AT208869B

AT208869B - Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten Azepinen

Info

Publication number: AT208869B
Application number: AT879058A
Authority: AT
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1957-12-20
Filing date: 1958-12-19
Publication date: 1960-05-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten Azepinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten Azepinen mit wertvollen phartnakologischen Eigenschaften, insbesondere von spasmolytischer, antiallergischer und hypnotischer Wirksamkeit, die der allgemeinen Formel
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entsprechen, worin X und Y Wasserstoff oder Halogenatome und Am einen niedermolekularen Dialkylaminorest, wobei die beiden Alkylreste auch direkt oder ober ein Sauertsoffatom miteinander verbunden sein können, bedeuten, sowie von ihren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen.

Die neuen Verbindungen können ausser in der angegebenen Wirkung überdies zur Potenzierung der Wirkung von Arzneimitteln, sowie zur Behandlung von Geisteskrankheiten, im speziellen von Depressionen, Verwendung finden.

Man kann die neuen Verbindungen nach einer an sich bekannten Methode herstellen, indem man ein 5- (2', 3'-Epoxy-propyl) -azepin der allgemeinen Formel :
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mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel
H-Am (III), worin X, Y und Am die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und die erhaltenen Reak- tionsprodukte gewünschtenfalls durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Salze, oder durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern von aliphatischen oder araliphatischen Alkoholen in quaternäre Ammonium-
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Die Umsetzungen der Epoxypropylverblndun- gen mit. den sekundären Aminen können in Anoder Abwesenheit von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln durchgeführt werden. Man kann als Verdünnungsmittel beispielsweise einen Oberschuss an dem umzusetzenden sekundären Amin verwenden und die Reaktion in diesem Falle z. B. bei der Siedetemperatur des Amins unter Normaldruck durchführen. Ferner kann man die Reaktion auch durch Erwärmen der Komponenten in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluol oder Xylol, ferner Äthanol oder Methanol, ausführen. Insbesondere bei Verwendung leichflüchtiger Amine, wie z. B. Dimethylamin, kommt auch die Umsetzung der Komponenten in einem geeigneten inerten Lösungsmit- tel im Autoklaven in Betracht.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können aus dem 54Dibenzo [b, flazepin, welclws im folgenden als Iminostilben bezeichnet wird, oder dessen C-Substitutionsprodukten durch Umsetzung ihrer Alkalimeullverbindungen, insbesondere ihrer Natriumverbindungen, mit Epichlorhydrin erhalten werden. Das Iminostilben
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11-Dihydro-5-dibenzo [b, f] azepin(Iminodibenzyl) bzw. dessen C-Substitutionspro- dukten durch N-Acylierung, Bromierung in 10Stellung mittels Bromsuccinimid und aufeinanderfolgende oder gleichzeitige Bromwasserstoffabspaltung und Hydrolyse, z. B. mittels Alkalilaugen, erhältlich. Geeignete Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind z.

B. das 5- (2', 3'-
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-iminostiLben und das 5- (2"3'-Epoxypropyl-verbindungen können beispielsweise mit Dimethylamin, Methyl-äthylamin, Diäthyl-
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amin, Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin umgesetzt werden.

Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Athan- disulfonsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure und Phthalsäure bil- den die tertiären Basen Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind.

Durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern, insbesondere Halogeniden oder Sulfaten von aliphatischen oder araliphatischen Alkoholen, z. B. von Methyljodid, Dimethylsulfat, Athylbromid, Äthyljodid, Diäthylsulfat,n-Propylbromid,n-Butylbromid, Allylbromid, Allyljodid, Benzylchlorid, Benzylbromid oder p-Chlor-benzylchlorid entstehen aus den tertiären Aminen der allgemeinen Formel I monoquaternäre Ammoniumverbindungen, wobei das aliphatisch gebundene Stickstoffatom reagiert.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutern. Teile bedeuten. darin Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die
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Beispiel 1 : 38, 6 Teile Iminostilben werden - in 400 Vorteilen abs. Benzol unter Erwärmen gelöst und 20 Teile Epichlorhydrin zugegeben.

Hierauf lässt man unter starkem Rühren bei 50-600 innerhalb einer halben Stunde eine Suspension von 8 Teilen Natriumamid in Toluol zutropfen. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluss gekocht, hierauf abgekühlt und im Vakuum von den Lösungsmitteln befreit. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit Ather erschöpfend extrahiert. Die ätherische Lösung wird gründlich mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Bei der Destillation des Rückstandes im Hochvakuum aus einem Hickmann-Kolben geht das 5- (2', 3'-Epoxy-pro- pyl)-iminostilben unter 0, 02mm Druck'bei 150- 1600 über.

24, 9 Teile 5-(2',3'-Epoxy-propyl)-iminostilben werden mit 75 Teilen reinem Diäthylamin 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird der Überschuss an Diäthylamin im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Äther aufgenommen. Der ätherischen Lösung werden die basischen Anteile mit 30"/elger Essigsäure entzogen, die essigsaure Lösung wird mittels konz. Natronlauge alkalisch gestellt und das ausgeschiedene öl in Petroläther aufgenommen. Nach dem Trocknen engt man. diese Lösung auf ein
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das 5- (3'-Diäthyl-Schmelzpunkt 105-1060 auskristallisiert.

Durch Erwärmen dieses Iminostilbenderivates in trockenem Essigester mit einem Moläquivalent Dimethylsulfat wird das 5-' (3'-Diäthylamino-2'- hydroxypropyl)-iminostilben-methosulfat erhalten.

Bei Zusatz von abs. alkoholischer Salzsäure zur ätherischen Lösung obigen Iminostilbenderivate ! fällt das Hydrochlorid. dieser Verbindung aus, welches aus Alkohol-Äther umkristallisiert wird.
In analoger Weise erhält man das 5- (3'-Di- äthylamino-2'-hydroxy-propyl)-3, 7- dichlor-iminostilben, dessen Chlorhydrat bei 268-27qat schmilzt.

B e i s p i e 1 2 : 24, 9 Teile des nach Beispiel 1 er-
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den unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abküh- len wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und erschöpfend mit Ather extrahiert. Die 1\therlösung wird mit 2-n. Salzsäure ausgezogen, und die darin übergegangen basischen Anteile werden durch Alkalischstellen mittels konz. Natronlauge wiederum ausgefällt und in Other aufgenommen. Die Atherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Bei der Destillation des Rückstandes im Hochvakuum erhält man das 5- (3'-Piperidino-2'-hydroxy-pro- pyl)-iminostilben vom Kpo. ooz 186-1880.

In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 50 Teilen Pyrrolidin an Stelle des Piperidins das 5- (3'-Pyrrolidino-2'-hyd]-oxy-pro- pyl) -iminostilbenVomKp0.002185 .

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten Azepinen der allgemeinen Formel : EMI2.4 worin X und Y Wasserstoff oder Halogenatome und Am einen niedermolekularen Dialkylaminrest, wobei die beiden Alkylreste auch direkt oder über ein Sauerstoffatom miteinander verbunden sein können, bedeuten, sowie von deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5- (2', 3'-Epoxy-propyl)-5-dibenzo [b, f]-azepin der allgemeinen Formel :

EMI2.5 <Desc/Clms Page number 3> mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel : H-Am (III) umsetzt, wobei in den Formeln II und III die Symbole X, Y und Am die obige Bedeutung haben, und dass man das erhaltene Reaktionspro- dukt gewünschtenfalls durch Behandlung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz, oder durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester eines aliphatischen oder arali- phatischen Alkohols in eine quaternäre Ammoniumverbindung überführt.