AT219048B - Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer N-heterocyclischen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. 



   Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Derivate des Iminodibenzyls   (10, 1l-Dihydro-5H-   dibenzo [b, f] azepin) und Iminostilbens (5H-Dibenzo [b, f] azepin) der allgemeinen Formel 
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 worin X die   Äthylen- oder Vinylengruppe -CH2-CH2- bzw. -CH=CH-,   Y Wasserstoff, ein Halogenatom oder einen niedermolekularen Alkylrest, Z Wasserstoff, ein Halogenatom oder einen niedermolekularen Alkylrest, alkylen einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen, R einen niedermolekularen Alkyl- oder Alkenylrest oder einen Cycloalkylrest bedeutet bzw. deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiallergische, spasmolytische, anticonvulsive und sedative Wirksamkeit besitzen. 



   Zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man einen reaktionsfähigen Ester einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel 
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 worin X, Y, Z und alkylen die oben angegebene Bedeutung haben, insbesondere ein Halogenid, mit einem primären Amin der allgemeinen Formel   NIL-R, (III)    worin R die oben angegebene Bedeutung hat, um. Die Umsetzung kann z. B. bei mässig hohen Temperaturen von 70 bis   1200 C in   einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. einem niedermolekularen Alkanol, Benzol oder Toluol, unter Verwendung von mindestens einem zweiten Mol des umzusetzenden Amins als säurebindendem Mittel erfolgen. Je nach dem Siedepunkt des verwendeten Amins und des Lösungsmittels sowie der notwendigen Reaktionstemperatur ist die Umsetzung gegebenenfalls in geschlossenem Gefäss durchzuführen.

   Insbesondere bei Umsetzungen mit primären Aminen, deren Siedepunkt im Bereich der Reaktionstemperatur liegt, kann auch ein Überschuss derselben als alleiniges Verdünnungsmittel dienen. 



   Zu reaktionsfähigen Estern von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel II gelangt man beispielsweise durch Umsetzung von Alkalimetallverbindungen von gegebenenfalls entsprechend den Be- 
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 oder Methansulfochlorid, wobei man 5-Halogenalkyl-,   5-Arylsulfonyl-oxyalkyl-,   bzw.   5-Methansulfonyl-   oxyalkylderivate von gegebenenfalls substituiertem Iminodibenzyl oder Iminostilben erhält. 



   Als Beispiele von primären Aminen der allgemeinen Formel III seien Methylamin, Äthylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, Isobutylamin, sek. Butylamin, tert. Butylamin, n-Amylamin, Isoamylamin, 3-Amino-pentan, tert. Amylamin, n-Hexylamin, n-Heptylamin, n-Octylamin, Allylamin, Crotylamin und Methallylamin genannt. 



   Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Benzoesäure und Phthalsäure bilden die erfindungsgemäss erhältlichen sekundären Basen wasserlösliche Salze. 



   Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel 1 : 19 Teile Iminostilben und 20 Teile l-Chlor-3-brom-propan werden in 800 Volumteilen abs. Benzol gelöst und bei   50   unter   starkem Rühren innerhalb 1/2 Stunden 4, 4 Teile Natriumamid in Toluol zugetropft. Nach dem Zutropfen rührt man noch 3 Stunden bei   50-60   und   kocht anschliessend 3 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und die Benzolschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 400 Volumteilen Petroläther aufgenommen, allfälliges ungelöstes Iminostilben wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft, wobei das   5-(&gamma;-Chlor-propyl)-iminostilben   zurückbleibt, welches nach Umkristallisation aus abs. Äther bei   670 schmilzt.   



   30 Teile   5-(&gamma;-Chlor-propyl)-iminostilben   und 100 Volumteile einer bei   0-5'gesättigten   Lösung von Methylamin in Methanol werden im Autoklaven 12 Stunden auf   100-1100 erhitzt.   Hierauf wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen und dann mit 2-n. Salzsäure oder mit verdünnter Essigsäure extrahiert, der saure Extrakt mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Substanz in Petroläther aufgenommen. Nach Waschen der Lösung mit Wasser und Trocknen über Kaliumcarbonat wird der Petroläther abgedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert.

   Unter 0, 005 mm Druck geht das 5- (y-Methylamino-propyl)-iminostilben bei   150-152  über.   Hydrochlorid, Smp.   205-206 o.   



   In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 30 Teilen des öligen   5-(&gamma;-Chlor-propyl)-imino-   dibenzyls (analog dem   5-[&gamma;-Chlor-propyl]-iminostilben   hergestellt, jedoch öliger Rückstand der Benzolschicht direkt verwendet) das 5- (Y-Methyl-amino-propyl)-iminodibenzyl vom   Kpo, 172-174 ,   Smp. des Hydrochlorids   214-218 o.   



   Ebenfalls in analoger Weise erhält man ausgehend vom 5-(ss-Chlor-äthyl)-iminodibenzyl das 5- (ss-   Methylamino-äthyl)-iminodibenzyl,   dessen Hydrochlorid bei   214-2160 schmilzt.   



   Beispiel 2 : 40 Teile   5-(&gamma;-Chlor-propyl)-iminodibenzyl   werden mit 150 Volumteilen einer zirka 20%igen Lösung von Äthylamin in Benzol 15 Stunden im Autoklaven auf   110-1200 erhitzt.   Hierauf wird das Benzol samt überschüssigem Äthylamin abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen und dann mit 2-n. Essigsäure extrahiert. Die essigsaure Lösung wird mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt, die ausgeschiedene Substanz in Petroläther aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Bei der Destillation des Rückstandes erhält man das   5- (y-Athylamino-propyl)-iminodibenzyl   
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 wird. 



   Beispiel 3 : 30 Teile   5-(&gamma;-Chlor-propyl)-iminostilben   werden in 100 Volumteilen n-Butylamin 16 Stunden unter   Rückfluss   gekocht. Dann wird das überschüssige Amin abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und dann mit 2-n. Essigsäure ausgezogen. Der essigsaure Extrakt wird mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Substanz in Petroläther aufgenommen. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und mit Kaliumcarbonat getrocknet. Der nach Abdestillieren des Petroläthers verbleibende Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das   5- (y-Butylamino-propyl) -iminostilben   unter 0, 02 mm Druck bei   180-1820 übergeht.   Hydrochlorid, Smp. 153 . 



   In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 40 Teilen   5-(&gamma;-Chlor-propyl)-iminodibenzyl   das   5- (y-n-Butylaminopropy1) -iminodibenzyl   vom   Kpo, ol 177-1790,   Hydrochlorid Smp. 120  . 



   Beispiel 4 : 40 Teile   5-(&gamma;-Chlor-propyl)-iminodibenzyl   werden mit 100 Volumteilen Isopropylamin 16 Stunden im Autoklaven auf   100-110'erhitzt   und das Reaktionsgemisch wird analog Beispiel 3 aufgearbeitet. Man erhält das   5- (y-Isopropyl-amino-propyl)-iminodibenzyl   vom   Kpo. l 168-170 ,   Hydrochlorid Smp.   253 .   

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   Aus 40 Teilen   5-(y-Chlor-propyl)-iminostilben   und 100 Volumteilen Allylamin erhält man in analoger Weise das   5-(&gamma;-Allylamino-propyl)-iminostilben, KP0 > 01 171-173 .   Diese Base liefert mit   absolut-äthanoli-   scher Chlorwasserstofflösung das Hydrochlorid, welches nach Umkristallisation aus absolutem Äthanol bei   150-1520 schmilzt.   
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    5- (K-Äthylaminomethyl-isobutyl)-iminodibenzylMethylaminomethyl-äthyl)-iminodibenzyl   (Hydrochlorid Smp.   226 )   ; 2, 8-Dimethyl-5- (y-methylamino-   propyl)-iminostilben, 5-(&alpha;-Cyclopentylaminomethyl-isobutyl)-iminodibenzyl.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel EMI3.2 worin X die Äthylen- oder Vinylengruppe -CH2-CH2 bzw. -CH=CH-, Y Wasserstoff, ein Halogenatom oder einen niedermolekularen Alkylrest, Z Wasserstoff, ein Halogenatom oder einen niedermolekularen Alkylrest, alkylen einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen und R einen niedermolekularen Alkyl- oder Alkenylrest oder einen Cycloalkylrest bedeutet, bzw. deren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel EMI3.3 mit einem primären Amin der allgemeinen Formel NH,-R (III) umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen freien Basen mit anorganischen oder organischen Säuren in Salze überführt.