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Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinverbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinverbindungen der allgemeinen Formel I :
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ihren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen. In der Formel (I) bedeuten X ein Was- serstoff- oder Halogenatom oder einen niedermolekularen Alkyl-, Alkoxy- oder Acylrest, einen Cyano-, Methylthio-, Methylsulfonyl-, Dimethylsulfamido- oder Trifluormethylrest, Rein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und Ri einen niedermolekularen Alkylrest. Unter einem niedermolekularen Rest soll ein Rest verstanden werden, der 1-4 Kohlenstoffatome enthält.
Die neuen Verbindungen können durch Kondensation nach einer der folgenden Verfahrensvarianten hergestellt werden : 1. Kondensation eines reaktiven Esters der allgemeinen Formel II :
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in der Y den Rest eines reaktiven Esters, wie ein Halogenatom oder den Rest eines Schwefelsäureesters oder eines Sulfonsäureesters bedeutet, mit einem Phenthiazin der allgemeinen Formel III :
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Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt werden.
Vorteilhaft arbeitet man in einem aromatischen Kohlenwasser- stoff als Lösungsmittel, beispielsweise in Toluol oder Xylol, und in Gegenwart eines Kondensa- tionsmi1 ; tels, vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetalls oder eines Derivates hievon, wie eines Hydrids, Amids, Hydroxyds, Alkoholats, Metallalkyls oder-aryls. Besonders bevorzugt werden metallisches Natrium, Natriumamid, gepulvertes Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Lithiumhydrid, Natrium-tert.-butylat, Butyllithium und Phenyllithium. Am besten arbeitet man bei Siedetemperatur des Lösungsmittels.
Vorteilhaft verwendet man den reaktiven Ester in Form der freien Base in Lösung, beispielsweise in Benzol, Toluol oder Xylol, und fügt ihn der Mischung der andern Reaktionskomponenten, in der das verwendete Phenthiazin bereits, wenigstens teilweise, in Form des Alkalisalzes vorliegen kann, zu. Die Reaktion kann ebensogut mit einem Salz des reaktiven Esters vorgenommen werden ; in diesem Fall ist es jedoch erforderlich, eine grö- ssere Menge Kondensationsmittel zu verwenden, um die Säure des verwendeten Salzes zu neutralisieren.
2. Kondenastion eines reaktiven Esters der allgemeinen Formel IV :
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mit einem Piperazin der allgemeinen Formel V :
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Die Reaktion wird vorzugsweise in inertem, organischem Milieu, beispielsweise in einem Lösungsmittel, wie Alkohol, vorgenommen.
3. Kondensation eines Piperazins der allgemeinen Formel VI :
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chlorid zu einer Lösung von 8, 8 g 3-Cyano-10- (3'-piperazinopropyl)-phenthiazin in 50 cm3 Toluol und 2, 1 g wasserfreiem Pyridin. Man erhitzte 3 Stunden auf dem Wasserbad. Danach behandelte man mit 50 cm 8"/olger Natronlauge und 50 cm3 Chloroform. Man dekantierte und schüttelte die wässerige Schicht zweimal mit je 20 cm3 Chloroform aus. Die Chloroformlösung wusch man mit Wasser, trocknete über Kaliumkarbonat und konzentrierte im Vakuum. Man erhielt 9, 5 g
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Cyano-l0- [3'- (4"-methylsulfonylpiperazino) -aus Benzol bei 166-1680 C schmolz.
Beispiel 4 : Man fügte in 5 Minuten unter Rühren 6 g Methylsulfochlorid zu einer Lösung von 17, 9 g 3-Chlor-10- (3'-piperazino-propyl)- phenthiazin in 120 cm3 Toluol und 4, 2 g wasserfreiem Pyridin. Man liess über Nacht bei 200 C stehen und erhitzte dann 21/2 Stunden auf dem Wasserbad. Man fügte 100 cm3 8"/oigne Natronlauge und 100 cm3 Chloroform zu. Man wusch mit Wasser, trocknete über Kaliumkarbonat, konzentrierte im Vakuum und erhielt 20 g 3-Chlor- 10- [3'- (4"-methylsulfonylpiperazino)-propyl]phenthiazin, das nach Umkristallisation aus Ath- anol. bei 1380 C schmolz.
Beispiel 5 : Man arbeitete wie in Beispiel 4, wobei man von 1, 9 g Methylsulfochlorid und
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5stallisation aus Methanol bei 1660 C schmolz.
Beispiel 6 : Man gab innerhalb von 5 Minuten eine Lösung von 3, 43 g Methylsulfochlorid in 10 cm3 Chloroform zu einer Lösung von 8, 1 g 10-(3'-piperazinopropyl)-phenthiazin in 50 cm3 Chloroform und 2, 4 g wasserfreiem Pyridin. Man erhitzte unter Rückfluss und Rühren 5 Stunden lang. Danach liess man abkühlen und schüttelte zweimal mit je 25 cm3 gesättigter Kaliumkarbonatlösung aus. Man wusch dreimal mit je 20 cm3 Wasser und trocknete über Kaliumkarbonat. Man konzentrierte im Vakuum und löste in Benzol.
Man reinigte durch Chromatographie an einer Aluminiumoxydsäule. Nach Umkristallisation der Fraktionen aus 160 cm3 Äthanol erhielt man 5 g 10- [3'- (4"-iMethylsulfonyl-piperazino) -pro- pyl]-phenthiazin vom F. =120-122"C.
Beispiel 7 : Nach der Verfahrensweise des Beispiels 6 und unter Verwendung von 8, 5 g 3-Methyl-10- (3'-piperazino-propyl)-phenthiazin
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thiazin vom F. = 121-123OC.
Beispiel 8 : Nach der Verfahrensweise des Beispiels 6 unter Verwendung von 8, 8 g 3-Athyl- 10-(3'-piperazinopropyl)-phenthiazin als Ausgangsstoff und Umkristallisation aus Äthanol er-
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hielt man 7, 5 g 3-Äthyl-10-[3'(4"-methylsulfonylpiperazino)-propyl]-phenthiazin vom F. = 131-1330 C.
Beispiel 9 : Gemäss der Verfahrensweise des Beispiels 6 unter Verwendung von 10, 6 g 3Methoxy-10- (3'-piperazinopropyl)-phenthiazin und 3, 8 g Methylsulfochlorid als Ausgangsstoffe und Umkristallisation aus Äthanol erhielt man
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g 3-Methoxy-l 0- [3'- (4"-methyBeispiel 10 : Nach der Verfahrensweise des
Beispiels 6 unter Verwendung von 6 g 3-Methylsulfonyl-10- (3'-piperazinopropyl)-phenthiazin in Toluol und 1, 7 g Methylsulfochlorid als Ausgangsstoffe und Umkristallisation aus Essigsäure- äthylester und Aceton erhielt man 5, 1 g 3-Methylsulfonyl-10- [3'-(4"-methyl-sulfonylpiperazino)propyl]-phenthiazin vom F. = 180-1820 C.
Beispiel 11 : Gemäss der Verfahrensweise des Beispiels 6 unter Verwendung von 15, 3 g 3-Iso- propoxy-10- (3'-piperazinopropyl)-phenthiazin und 5, 45 g Methylsulfochlorid als Ausgangsstoffe erhielt man 3-Isopropoxy-10- [3'- (4"-methylsul- fonylpiperazino)-propyl]-phenthiazin, dessen saures Maleat, hergestellt in Essigsäureäthylester, bei 144-1460 C schmolz.
Beispiel 12 : Gemäss der Verfahrensweise des Beispiels 6 unter Verwendung von 7, 4 g 3-Me- thyllthio (3'-piperazinopropyl)-phenthiazin und 2, 5 g Methylsulfochlorid als Ausgangsprodukte und Umkristallisation aus Essigsäureäthylester erhielt man 5, 5g 3-Methylthio-10-[3'-(4"methylsulfonylpiperazino) - propyl] - phenthiazin vom F. = 1480 C.
Beispiel 13 : Gemäss der Verfahrensweise des Beispiels 6 unter Verwendung von 8, 9 g 3-Di-
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Hydrochlorid, hergestellt in Methanol, bei ungefähr 252 C unter Zersetzung schmolz.
Beispiel 14 : Gemäss der Verfahrensweise des Beispiels 6 unter Verwendung von 19 g 3-Chlor- 10-(3'-piperazinopropyl)-phenthiazïn und 7,7 g Xthylsulfochlorid als Ausgangsprodukte und Umkristallisation aus Äthanol erhielt man 13, 1 g 3-Chlor-10- [3'-(4"-äthylsulfonylpiperazino)-propyl]-phenthiazin vom F. = 930 C.
Beispiel 15 : Gemäss der Verfahrensweise des Beispiels 6 unter Verwendung von 17, 5 g 3-Cyano-10- (3'-piperazinopropyl)-phenthiazinund 5,4 g Äthylsulfochlorid als Ausgangsprodukte und Umkristallisation aus Essigsäureäthylester erhielt nan13,5g3-Cyano-10-[3'-(4"-äthylsulfonylpi- perazino)-propyl]-phenthiazin vom F. = 128- 130 C Beispiel 16: Gemäss der Verfahrensweise des Beispiels 6 unter Verwendung von 6, 5 g 3-Dime-
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vom F. =119"C.
Beispiel 17 : Man gab innerhalb 15 Minuten eine Lösung von 3, 1 g Methylsulfochlorid in
5 cm3 Chloroform zu einer Lösung von 9, 9 g
3-Trifluormethyl-10- (3'-piperazlinopropyl)-phenthiazin in 50 cm3 Chloroform und 2, 1 g wasserfreiem Pyridin. Man erhitzte unter Rückfluss und Rühren 2 Stunden. Danach liess man abkühlen und verrührte mit 40 cm3 einer gesättigten Kaliumkarbonatlösung. Man destillierte das Chloroform ab und reinigte eine Benzollösung des Produkts, die 25% Cyclohexan enthielt, durch Chromatographie an einer Aluminiumoxydkolonne.
Man erhielt 10, 5g 3-Trifluormethyl-10-[3'- (4"-methyl-sulfonyl-piperazino)-propyl]-phen- thiazin, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 157 C schmolz.
Beispiel 18 : Gemäss der Verfahrensweise des Beispiels 17 unter Verwendung von 12, 5 g 3-Methylthio-10- (3'-piperazino-2'-methylpropyl)-phenthiazin und 3, 8 g Methylsulfochlorid als Ausgangsprodukte erhielt man 8, 6 g 3-Methylthio- 10- [3'- (4"-methylsulfonylpiperazino)-2'-methylpropyl]-phenthiazin vom F. = 1770 C.
Beispiel 19: Gemäss der Verfahrensweise des Beispiels 17 unter Verwendung von 12, 5 g 3-Me-
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1-1 0- (3' -piperazino-2'-methyl-propyl) -methylpropyl]-phenthiazin, das nach Umkristal- lisation aus Essigsäureäthylester : bei 1780 C schmolz.
Beispiel 20 : Gemäss der Verfahrensweise des Beispiels 17 unter Verwendung von 10, 8 g 3-1
Chlor-10- [3'-piperazino-propyl)-phenthiazin und 6, 6 g Butylsulfobromid als Ausgangsstoffe erhielt man nach Reinigung durch Chromatographie und Umkristallisation aus Äthanol 8, 6 g 3-Chlor-10- [3'-(4"-butyl-sulfonylpiperazino)-pro-; pyl]-phenthiazin vom F. = 960 C.
Beispiel 21 : Gemäss der Verfahrensweise des Beispiels 17 unter Verwendung von 13 g 3-Dimethylsulfamido-10- (3'-piperazinopropyl)-phenthiazin und 6, 6 g Butylsulfobromid als Ausgangs- 1 stoffe erhielt man nach Umkristallisation aus Äthanol 11, 6g 3-Dimethylsulfamido-10- [3'- (4"-bu- tylsulfonyl-piperazino)-propyl]-phenthiazin vom F. = 136-1380 C.
Beispiel 22 : Gemäss der Verfahrensweise des : Beispiels 17 unter Verwendung von 10, 8 g 3Chlor-10- (3'-piperazinopropyl)-phenthiazinund 6,2 g Propylsulfobromid als Ausgangsstoffe erhielt man nach Chromatographie und Umkri-
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zin vom F. = 1120 C.
Beispiel 23 : Gemäss der Verfahrensweise des Beispiels 17 unter Verwendung von 13 g 3-Dime-
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(3', piperazinopropyl)-p-henthia-stoffe erhielt man nach Chromatographie und Umkristallisation aus Äthanol 10, 6 g 3-'Dime- thylsulfamido-10-[3'-(4"-propylsulfonylpiperazino)-propyl]-phenthiazin vom F. = 1340 C.
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s pie 1 24 : 5, 1 g 3-Dimethylsulfamido-10-lang erhitzt. Nach Abdestillation des Lösungsmittels kristallisierte man aus 450 cm ? Äthanol um und erhielt 6 g Jodmethylat des 3-Dimethyl-
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