DE1297612B

DE1297612B - Verfahren zur Herstellung von Indolo[2, 3-f]morphanen

Info

Publication number: DE1297612B
Application number: DEW38121A
Authority: DE
Inventors: Morrison Glenn Curtis Dover; Shavel Jun John Mendham
Original assignee: Warner Lambert Pharmaceutical Co
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1963-12-09
Filing date: 1964-12-09
Publication date: 1969-06-19
Also published as: DK116366B; FR3886M; US3359273A; GB1035176A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Indolo[2,3-f]morphanen der allgemeinen Formel

N-R₂

IO

in der Ri eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder n-Hexylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, wie eine Cyclopropyl- oder Cyclobutylgruppe, oder eine gegebenenfalls durch ein Chloratom substituierte Aralkyl- oder Phenylgruppe, wie eine Phenyläthyl-, Chlorbenzyl-, Phenyl- oder Chlorphenylgruppe, R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder n-Hexylgruppe, eine Cycloalkylmethyl- oder Alkenylgruppe, wie eine Cyclopropylmethyl-, Dimethylallyl- oder Allylgruppe, oder eine gegebenenfalls durch ein Chloratom, eine Nitro- oder Aminogruppe substituierte Aralkylgruppe, wie eine Phenyläthyl-, p-Nitro-/?-phenyläthyl- oder p-Amino-jS-phenyläthylgruppe, und R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, wie ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder n-Hexylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, wie eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, oder eine Nitro-, Amino- oder Hydroxygruppe bedeutet, und von ihren Salzen und quartären Ammoniumsalzen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze und quartären Ammoniumsalze werden dadurch hergestellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

40

II

H R₂

45

III gewünschten Säure und Auskritallisieren des gebildeten Salzes herstellen lassen. Die quartären Salze werden durch Erhitzen einer Suspension der freien Base in einem Lösungsmittel, z. B. mit Methyljodid, Äthylbromid, n-Hexylbromid, Benzylchlorid oder Methylsulfonat, hergestellt.

Die neuen erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen eignen sich als Analgetika, Hustenstillmittel und Fiebersenkungsmittel. Darüber hinaus stellen sie wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Verbindungen der Indolomorphanreihe dar.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III lassen sich auf folgendem Wege herstellen:

Eine Verbindung der allgemeinen Formel

wird zunächst mit Phenyllithium und danach mit Diäthylbromacetal bei Raumtemperatur (15 bis 30⁰C) in einem organischen Lösungsmittel, wie Äthyläther, umgesetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂ — CH₂ — HC

OC₂H₅

^OC₂H₅

dann in der Hitze mit einer sauren wäßrigen Lösung des Hydrochlorids eines Phenylhydrazins der allgerr einen Formel

NH₂

zur Reaktion gebracht. Die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel

H R₂

oder ein Gemisch der isomeren Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III unter Ausschluß von Sauerstoff in Gegenwart eines sauren Mittels auf etwa 150 bis 175° C erwärmt und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base mit einer Säure in ein Salz oder mit einem Alkyl-halogenid, -sulfat oder -p-toluolsulfonat oder mit Benzylchlorid in ein quartäres Ammoniumsalz überführt.

Beispiele für Salze der Verbindungen der allgemeinen Formell mit Säuren sind die der Malein-, Fumar-, Bernstein-, Wein-, Zitronen-, Zimt-, Sulfon-, Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor- und Salpetersäure, die sich in üblicher Weise durch Behandeln einer Lösung oder Suspension der freien Base in einem organischen Lösungsmittel mit der wird bei Raumtemperatur in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Äthanol oder Aceton, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R2Y, in der Y für ein Halogenatom, wie ein Jod- oder Bromatom, oder für den p-Toluolsulfonsäurerest steht, in das quartäre Salz der allgemeinen Formel

H R₂

umgewandelt.

Dieses quartäre Salz wird in alkalischem Medium mit einem Alkaliborhydrid in der Wärme zu einem

Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III reduziert, die durch Chromatographie getrennt werden können.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

2,5-Dimethyl-indolo[2,3-f]morphan

IO

Eine Lösung von 35,Og eines Gemisches aus 1,2,3,6- und l,2,5,6-Tetrahydro-2-[indolyl-(3')-methyl]-l,4-dimethylpyridin in 350 ml 85%iger Phosphorsäure wird unter Stickstoff 18 Stunden auf 163 ⁰C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird anschließend in 1400 ml kaltes Wasser gegossen, mit 4O°/oiger Kalilauge basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Tonerde chromatographiert und mit Dichlormethan eluiert. Das Eluat liefert nach Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rückstands aus η-Hexan 8,9 g (25%) kristallines 2,5-Dimethylindolo[2,3-f]morphan; F. 141,5 bis 142,5°.

#™⁸¹: 720, 732, 742, 3400 cm-¹; &i^H£^b: 3470 cm¹; A§«m>h_: 227,5 πΐμ (35 700), 282 (6900), 290 (6000).

methyl]-4-methylpyridin als lederfarbene kristalline Substanz vom Schmelzpunkt 127 bis 129° aus. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man in einer Ausbeute von 20,3 g (26%) ein analysenreines Produkt; F. 130 bis 131°.

^paraffin*. 725, 1605cm"¹; #««*: 1605, 3340cm"¹; AS"¹⁰": 221 πΐμ (36 000), 267 (7900), 279 (7000), 290 (5500).

Analyse (Ci₅Hi₄N₂):

Berechnet ... C 81,05, H 6,35, N 12,60%;
gefunden ... C 81,03, H 6,53, N 12,39%.

b) 2-[Indolyl-(3')-methyl]-4-methylpyridinmethojodid

Eine Lösung der gemäß Stufe a) hergestellten Base in 200 ml Aceton wird mit 40 ml Methyljodid versetzt und durch Kratzen mit einem Glasstab die Kristallisation eingeleitet. Nach 5stündigem Stehen hat sich 2-[Indolyl-(3')-methyl]-4-methylpyridin-methojodid in kristalliner Form abgeschieden; F. 229 bis 234°. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man in einer Ausbeute von 32,4 g (98%) ein analysenreines Produkt vom Schmelzpunkt 235 bis 237°.

en««»«_: 752, 762, 781, 1570, 1635, 3200 cm"¹; ACÄOH. 212 πΐμ (57 000), 266 (12 500), 282 (Schulter bei 7500), 288 (6000).

Analyse (C16H20N2):

Berechnet ... C 79,95, H 8,39, N 11,66%; gefunden ... C 80,06, H 8,57, N 11,47%.

Das benötigte Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt:

a) 2-[Indolyl-(3')-methyl]-4-methylpyridin

In eine Suspension von 4,68 g Lithiumband in 135 ml Äther wird unter Umrühren eine Lösung von 58,0 g Brombenzol in 68 ml Äther so schnell eingegeben, daß ein leichtes Kochen unter Rückfluß auftritt. Die Lösung wird anschließend 2 Stunden weitergerührt und 18 bis 24 Stunden über Nacht stehengelassen. Dann werden 36,1 g 2,4-Lutidin in solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß die Lösung gerade unter Rückfluß kocht, und das Gemisch nach beendeter Zugabe noch weitere 90 Minuten gerührt. Anschließend wird unter Kühlen im Eisbad eine' Lösung von 73,2 g Diäthylbromacetal in 135 ml Äther so schnell zugesetzt, daß sich die Temperatur zwischen 15 und 20° hält, und die Lösung danach 90 Minuten gerührt. Nach 18- bis 24stündigem Stehen wird die Reaktionsmischung in ein Gemisch aus 180 g Eis und 270 ml Wasser gegossen, die ätherische Schicht abgezogen, mit 225 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Man erhält 40 g eines Öls vom Siedepunkt 87 bis 95° (0,02 mm), das 18 Stunden mit einer Mischung aus 26 g Phenylhydrazinhydrochlorid, 36 ml Schwefelsäure und 900 ml Wasser unter Rückfluß gekocht wird. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 40%iger Natronlauge basisch _> gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird in 200 ml heißem Benzol aufgelöst, und dieser Lösung werden 200 ml η-Hexan zugegeben. Beim Stehen fällt 2-[Indolyl-(3> Analyse (Ci₆Hi₇N₂J):

Berechnet ... C 52,76, H 4,71, N 7,69, J 34,84%; gefunden ... C 53,00, H 5,00, N 7,74, J 34,58%.

35

c) 1,2,3,6- und l,2,5,6-Tetrahydro-2-[indolyl-(3')-methyl]-1,4-dimethylpyridin

Einer Lösung von 5,14 g Natriumhydroxyd in 73,6 ml Wasser werden zunächst 124 ml Methanol und dann nach Einstellen der Temperatur auf 25° 34,4 g 2-[Indolyl-(3')-methyl]-4-methylpyridinmethojodid zugegeben. Diese Mischung wird zunächst 15 Minuten gerührt, dann mit 4,88 g Natriumborhydrid und nach 15 Minuten langem Rühren nochmals mit 4,88 g Natriumborhydrid versetzt. Es wird noch 45 Minuten gerührt und schließlich 2 Stunden auf 50 bis 60° erhitzt. Beim Abkühlen auf 20 bis 30° fällt ein Gemisch aus 1,2,3,6- und 1,2,5,6-Tetrahydro - 2 - [indolyl - (3') - methyl] -1,4 - dimethylpyridin in kristalliner Form aus; F. 143 bis 155°. Durch dreimaliges Umkristallisieren aus Benzol erhält man 20,0 g (87%) einer kristallinen Substanz vom Schmelzpunkt 147 bis 156°. Dieses Produkt wird an 1500 g Tonerde chromatographiert und mit Äther eluiert. Die ersten Ätherfraktionen ergaben nach Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Benzol das 1,2,5,6-Tetrahydroisomere in kristalliner Form; F. 172 bis 173,5°.

ίϊ^Μ: 7,40, 850 cm¹; *«"*: 1082, 3480 cm¹; Agj*°^H: 220 ηΐμ (37 900), 274 (Schulter bei 5750), 282 (6250), 290 (5500).

Analyse (Ci₆H₂₀N₂):

Berechnet ... C 79,95, H 8,39, N 11,66%;
gefunden ... C 80,01, H 8,55, N 11,68%.

Aus den später erhaltenen Ätherfraktionen erhielt man nach Umkristallisieren aus Benzol in einer Ausbeute von 2 g (9%) das 1,2,3,6-Tetrahydroisomere als kristalline Substanz vom Schmelzpunkt 163,5 bis 164,5°.

¹" : 742 cm-¹; «güf: 1088, 1135, 3470 cm¹; 222ΐημ (34 700), 274 (Schulter bei 5350), 282 (5920), 290 (5200).

Analyse (C16H20N2):

Berechnet ... C 79,95, H 8,39, N 11,66%;
gefunden ... C 79,80, H 8,47, N 11,47%.

Beispiel 2
5-Methyl-2-phenyläthyl-indolo[2,3-f]morphan

Eine Lösung von 2,0 g l,2,3,6-Tetrahydro-2-[indolyl - (3') - methyl] - 4 - methyl -1 - phenyläthyl - py ridin in 20 ml 85%iger Phosphorsäure wird 40 Stunden auf 165° erhitzt, die Reaktionsmischung anschließend in Wasser gegossen, mit Natronlauge basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Tonerde chromatographiert. Durch Eluieren mit Methylenchlorid erhält man 5-Methyl-2-phenyläthyl-indolo-[2,3-f]morphan, das man durch .Behandeln mit Bromwasserstoff in ätherischer Lösung in das Hydrobromid umwandelt, welches nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat und Abdampfen des Lösungsmittels bei 177 bis 180° schmilzt; Ausbeute: 0,56 g (23%).

Analyse (C₂₃H₂₇N₂Br):
Berechnet

C 67,15, H 6,62, N 6,81, Br 19,42%;
gefunden

C 67,33, H 6,63, N 6,63, Br 19,63%.

Der benötigte Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:

a) 2-[Indolyl-(3 >methyl]-4-methyl-l -phenyl-

äthyl-pyridinium-jodid

Eine Lösung von 6,69 g 2-[Indolyl-(3')-methyl]-4-methylpyridin und 6,96 g Phenyläthyljodid in 20 ml Äthanol wird 20 Stunden unter Rückfluß gekocht und in noch heißem Zustand mit 40 ml Äthylacetat versetzt. Beim Stehenlassen scheidet sich 2-[Indolyl-(3')-methyl]-4-methyl-l-phenyläthylpyridinium-jodid ab, das nach Umkristallisieren aus Äthanol—Äthylacetat bei 191,5 bis 192,5^C schmilzt; Ausbeute: 7,3 g (57%).

Analyse (C₂₃H₂₃N₂J):

Berechnet ... C 60,80, H 5,10, N 6,16%;
gefunden ... C 60,77, H 5,11, N 5,98%.

b) l,2,3,6-Tetrahydro-2-[indolyl-(3')-methyl]-

4-methyl-1 -phenyläthyl-pyrid in

Eine Lösung von 0,55 g Ätznatron in 8 ml Wasser wird mit 13 ml Äthanol verdünnt, auf 25° eingestellt, anschließend zunächst mit 4,55 g 2-[Indolyl-(3> methyl] - 4 - methyl -1 - phenyläthyl - pyridinium - jodid und danach mit 0,52 g Natriumborhydrid versetzt und schließlich 2 Stunden auf 50 bis 60° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Durch Chromatographieren an Tonerde, Eluieren mit Methylenchlorid und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 1,2,3,6-Tetrahydro-2 - [indolyl - (3') - methyl] - 4 - methyl -1 - phenyläthyl-

pyridin, das nach Umkristallisieren aus Benzol bei 138 bis 139° schmilzt; Ausbeute: 1,6 g (48%).

Analyse (C23H26N2):

Berechnet ... C 83,59, H 7,93, N 8,48%;
gefunden ... C 83,87, H 7,95, N 8,72%.

Beispiel 3
9-Chlor-2,5-dimethylindolo[2,3-f]morphan

11,5 g eines Gemisches aus 1,2,3,6- und 1,2,5,6-Tetrahydro - 2 - [5 - chlor - indolyl - (3') - methyl] - 1,4-dimethylpyridin werden mit 150 ml 85%iger Phosphorsäure unter Stickstoff erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in 1500 ml Wasser eingegossen, mit 40%iger Natronlauge basisch gemacht und mit 400 ml Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Tonerde chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 9-Chlor-2,5-dimethylindolo[2,3-f]morphan in kristalliner Form, das nach Umkristallisieren aus η-Hexan bei 165,5 bis 166,5° schmilzt; Ausbeute: 3,0 g (22%).

Analyse (Ci₆Hi₉N₂Cl):
Berechnet

C 66,94, H 6,97, N 10,19, Cl 12,90%;
gefunden

C 66,98, H 7,10, N 10,43, Cl 12,74%.

Das benötigte Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt:

a) 2-[5^/-Chlormdolyl-(3')-methyl]-4-methylpyridin

Zu einer Suspension von 4,68 g Lithiumband in 135 ml Äther wird eine Lösung von 58,0 g Brombenzol in 68 ml Äther so schnell zugegeben, daß das Gemisch schwach unter Rückfluß siedet. Das Reaktionsgemisch wird weitere 2 Stunden gerührt und die Lösung 18 bis 24 Stunden stehengelassen. Dann wird sie mit 36,1 g 2,4-Lutidin in solcher Geschwindigkeit versetzt, daß sie gerade unter Rückfluß siedet, und nach beendigter Zugabe weitere 90 Minuten gerührt. Danach wird sie unter Kühlen im Eisbad mit einer Lösung von 73,2 g Diäthylbromacetal in 135 ml Äther mit solcher Geschwindigkeit versetzt, daß eine Temperatur von 15 bis 20° aufrechterhalten wird, und anschließend 90 Minuten gerührt. Nach 18- bis 24stündigem Stehen wird die Reaktionsmischung in ein Gemisch aus 180 g Eis und 270 ml Wasser gegossen. Die sich abscheidende ätherische Schicht wird abgetrennt, mit 225 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Beim Destillieren des Rückstands erhält man 40 g eines Öls vom Siedepunkt 87 bis 95° (0,02 mm), das 18 Stunden mit einer Mischung aus 32,2 g p-Chlorphenylhydrazin-hydrochlorid, 36 ml Schwefelsäure und 900 ml Wasser unter Rückfluß gekocht wird. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit 40%iger Natronlauge basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wird mit Wasser ausgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml heißem Benzol aufgelöst. Aus dieser Lösung scheidet sich beim Stehen 2 - [5' - Chlorindolyl - (3') - methyl] - 4 - methylpyridin als kristalline Substanz vom Schmelzpunkt 159 bis

160,5° ab, die nach weiterem Umkristallisieren bei 161 bis 162° schmilzt; Ausbeute: 20,7 g (23%).

Analyse (Ci₅Hi₃N₂Cl):

Berechnet

• C 70,17, H 5,11, N 10,91, Cl 13,81%;

gefunden
C 70,34, H 5,24, N 10,71, Cl 14,02%.

b) 2-[5'-Chlorindolyl-(3')-methyl]-4-methyl-

pyridin-methojodid

Eine Lösung der gemäß Stufe a) erhaltenen Base in 200 ml Aceton wird mit 40 ml Methyljodid versetzt. Durch Kratzen mit einem Glasstab wird die Kristallisation eingeleitet. Nach 5stündigem Stehen hat sich 2-[5'-Chlorindolyl-(3')-methyl]-4-methylpyridin-methojodid in kristalliner Form abgeschieden; F. 188,5 bis 190°. Nach dem Umkristallisieren schmilzt eine Analysenprobe bei 190 bis 191^c; Ausbeute: 25,0 g (79%).

Analyse
Berechnet
gefunden

C 48,20, H 4,05, N 7,03%; C 48,25, H 3,83, N 6,92%.

Eine Lösung von 2,72 g Natriumhydroxyd in 39 ml Wasser wird mit 65 ml Methanol verdünnt, auf 25 ° eingestellt, anschließend mit 20,0 g 2-[5'-Chlorindolyl - (3') - methyl] - 4 - methylpyridin - methojodid und 2,58 g Natriumborhydrid versetzt und 2 Stunden gerührt. Es fallen 11,5g einer festen Substanz aus, die abfiltriert werden.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von Indolo[2,3-fJ-

morphanen der allgemeinen Formel

N-R₂

35

40

in der Ri eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Chloratom substituierte Aralkyl- oder Phenylgruppe, R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylmethyl- oder Alkenylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Chloratom, eine Nitro- oder Aminogruppe substituierte Aralkylgruppe und R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine niedere Alkoxygruppe oder eine Nitro-, Amino- oder Hydroxygruppe bedeutet, und von ihren Salzen und quartären Ammoniumsalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

H R₂

H R,

oder ein Gemisch der isomeren Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III unter Ausschluß von Sauerstoff in Gegenwart eines sauren Mittels auf etwa 150 bis 175⁰C erwärmt und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base mit einer Säure in ein Salz oder mit einem Alkyl-halogenid. -sulfat oder -p-toluolsulfonat oder mit Benzylchlorid in ein quartäres Ammoniumsalz überführt.

909525/467