CH615680A5 - - Google Patents
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- CH615680A5 CH615680A5 CH393679A CH393679A CH615680A5 CH 615680 A5 CH615680 A5 CH 615680A5 CH 393679 A CH393679 A CH 393679A CH 393679 A CH393679 A CH 393679A CH 615680 A5 CH615680 A5 CH 615680A5
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 5,9-disubstituierten 2-Tetrahydrofurfuryl-6,7-benzo-
morphanen der Formel I
N CH
(I)
HO
worin
R1 Methyl oder Phenyl bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen.
In den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I sind die Substituenten in 5- und 9-Stellung des carbo-cyclischen Ringes trans-ständig angeordnet.
Als besonders bevorzugt sind 2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5,9-ß-dimethyl-6,7-benzomorphan und dessen Stereoisomere zu erwähnen.
Bei der oben gegebenen Definition der Verbindungen der Formel I ergibt sich bezüglich der Stereochemie folgende Situation: Das den Verbindungen zugrunde liegende Norben-zomorphan der Formel II
H
•CH
besitzt drei Asymmetriezentren. Wegen des starren Einbaus der Asymmetriezentren C-l und C-5 in ein überbrücktes Ringsystem und wegen der Festlegung der Konfiguration am C-9 (Beschränkung auf die ß-Reihe) existieren die der Formel I zugrunde liegenden Norverbindungen der Formel II jedoch nur in einer einzigen racemischen Form und den zugehörigen optischen Antipoden:
Bezeichnung
Form von II
Konfiguration
(±)-ii racemisch
—
(—) —h linksdrehend
1 R, 5 R, 9 S
(+)-ii rechtsdrehend
1 S, 5 S, 9 R
Mit der N-Tetrahydrofurfuryl-Substitution tritt ein zusätzliches Asymmetriezentrum im Molekül auf (am C-2" im Tetra-hydrofuranring). Es ist daher zu erwarten, dass sich unter der oben definierten Formel I zwei Reihen (1,1) und (I, 2) von s
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racemischen Diastereomeren und die zugehörigen optischen Antipoden verbergen, die ihre Existenz folgenden Kombinationsmöglichkeiten verdanken:
Bezeichnung i,i
Konfiguration
Benzomorphan
N-Tetrahydro-furfuryl-Rest
1,2
1 R, 5 R, 9 S-(—) D-(-)
1S, 5 S, 9 R—(+) L-(+)
1R, 5 R, 9 S-(—) D-(+)
1S, 5 S, 9 R-(+) D-(-)
racemisches Diastereomeres
1
racemisches Diastereomeres
2
Welche der zu (1,1) bzw. zu (I, 2) gehörenden optischen Antipoden die linksdrehende und welche die rechtsdrehende Form ist, lässt sich grundsätzlich nicht allein aufgrund der Konfiguration angeben, sondern ergibt sich nur aus der Messung im Polarimeter. Soweit optische Drehungen gemessen wurden, hat sich gezeigt, dass die Drehrichtung des Grundkörpers II durch die Einführung des D-(—)- oder L-( 4 )-Tetrahy-drofurfuryl-Restes nicht verändert wird.
Bezüglich der Nomenklatur der Verbindungen der Formel I ergibt sich bei den optisch aktiven Verbindungen keine Schwierigkeit, wie aus der oben angeführten Tabelle ersichtlich ist. Verwendet man die Kennzeichnung 1 R, 5 R, 9 S bzw. 1 S,
5 S, 9 R, so ist damit die Konfiguration am C-9 eindeutig festgelegt und in der chemischen Bezeichnung kann das «ß» entfallen. Bei den racemischen Verbindungen kann man dagegen nicht vorhersagen, welches der beiden möglichen Diastereomeren vorliegt. In der Erfindungsbeschreibung werden beide racemischen Diastereomeren durch (±) gekennzeichnet und voneinander durch den Zusatz «Diastereomeres 1» bzw. «Diastereomeres 2» unterschieden, wobei 1 und 2 die Reihenfolge der Isolierung bedeutet.
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel III
Lösungsmittels, wobei das Alkalihydroxyd zweckmässigerweise im Überschuss eingesetzt wird.
Benzyläther lassen sich auch durch katalytische Hydrierung spalten. Methoxymethyläther sind sehr säurelabil und können s schon unter milden Bedingungen mit verdünnten Mineralsäuren gespalten werden.
Die erhaltenen Reaktionsprodukte können aus den Ansätzen mit Hilfe üblicher Methoden isoliert werden. Gegebenenfalls können die erhaltenen Rohprodukte unter Anwendung io besonderer Verfahren, z. B. der Säulenchromatographie, gereinigt werden, ehe man sie in Form der Basen oder geeigneter Säureadditionsverbindungen kristallisiert.
Je nach der Wahl der Reaktionsbedingungen und Reaktionspartner sind die gewonnenen Reaktionsprodukte entweis der sterisch einheitliche Verbindungen oder Gemische aus racemisch bzw. optisch aktiven Diastereomeren.
Diastereomere können aufgrund ihrer unterschiedlichen chemischen und physikalischen Eigenschaften nach bekannten Verfahren, z. B. durch fraktionierte Kristallisation, getrennt 20 werden. Racemische Verbindungen können mit Hilfe üblicher Methoden zur Racematspaltung in die entsprechenden optischen Antipoden aufgetrennt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III können hergestellt werden, indem man ein Norbenzomorphan der Formel 25 IV
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( HI) j
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(IV)
mit einer Verbindung der Formel V
X-CH,
J
(v),
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worin
Rs eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, einer Ätherspaltung unterwirft und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.
Bei der Durchführung der Ätherspaltung sollten die Reaktionsbedingungen so gewählt werden, dass der Tetrahydrofuran-ring erhalten bleibt. Besonders geeignet ist die selektive Spaltung der Phenoläthergruppierung mit Ätznatron oder Ätzkali in hochsiedenden Lösungsmitteln, wie Diäthylenglykol oder Triäthylenglykol. Man arbeitet dabei zweckmässigerweise bei Temperaturen im Bereich von 150°C bis zum Siedepunkt des
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worin X eine nucleophil entfernbare Gruppe, vorzugsweise ein Halogenatom, insbesondere Chlor, Brom oder Jod, oder eine Arylsulfonyloxy-, Aralkylsulfonyloxy- oder eine Alkylsulfonyl-oxygruppe, bedeutet, umsetzt.
Die optisch aktiven Tetrahydrofurfurylhalogenide der Formel V können aus den bekannten optisch aktiven Alkoholen (F. C. Hartmann und R. Barker, J. Org. Chem. 29 [1964], 873-877) durch Halogenierung, z. B. mit Phosphorpentachlorid oder Phosphorpentabromid (Org. Synth. 23, 88) hergestellt werden:
L-(+)-Tetrahydrofurfurylalkohol:
Md = + 15,3° (c = 5, Nitromethan)
Kp 76° / 16mmHg D-(—)-Tetrahydrofurfurylalkohol:
Md = —15,7° (c = 5, Nitromethan)
Kp76° / 16 mm Hg
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L-(+)-Tetrahydrofurfurylbromid:
[a]p = +3,9° (c = 5, Nitromethan)
Kp 66-67° / 16 mm Hg D-(—)-Tetrahydrofurfurylbromid [a]p5 = —3,8° (c = 5, Nitromethan)
Kp 67° / 16 mm Hg.
Durch Umsetzung der Tetrahydrofurfurylalkohole mit Sulfonsäurehalogeniden sind entsprechende Sulfonsäureester darstellbar.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der For- : mei I sind Basen und können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, oder organische Säuren, wie Essigsäure, Proprionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Pivalinsäure, Capronsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure,
Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Ascorbinsäure, 8-Chlortheophyllin, Methansulfonsäure und Äthanphosphonsäure.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze üben eine therapeutisch nutzbare Wirkung auf das Zentralnervensystem aus. Besonders ausgeprägt ist die analgetische Wirkung, die z. B. an der Maus im Writhing-Test, Hot-Plate-Test und Haffner-Test demonstriert werden kann. Die wirksamsten Vertreter erreichen bei subkutaner Injektion je nach Test das Zehn- bid Dreissigfache der Stärke des Morphins. Trotz dieser hohen Wirksamkeit fehlen die typischen Nebenwirkungen des Morphins, z. B. das Straub'sche Schwanzphänomen und der Manegetrieb. Das Fehlen dieser, insbesondere für Verbindungen mit Aktivität im Haffner-Test typischen Nebenwirkungen lässt auf Abwesenheit anderer unerwünschter Eigenschaften des Morphins, insbesondere auf das Fehlen der Suchtwirkung schlies-sen. Der Zusammenhang zwischen Straubschwanz und Sucht-Potential ist in der Literatur dokumentiert; vgl. hierzu I. She-mano und H. Wendel: A Rapid Screening Test for Potential Addiction Liability of New Analgesie Agents, Toxicol. Appi. Pharmacol. 6 (1964) 334-339. Die neuen Verbindungen zeichnen sich weiterhin durch eine im Vergleich zu Morphin grössere therapeutische Breite aus. Die Verbindungen zeigen darüber hinaus an der morphinsüchtigen Ratte keine morphinähnliche Wirkung.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze können enterai oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung für die enterale und parenterale Anwendung liegt bei etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise zwischen 1 und 20 mg. Die Verbindungen der Formel I bzw. deren Säureadditionssalze können mit anderen schmerzstillenden Mitteln oder mit andersartigen Wirkstoffen, z. B. Sedativa, Tranquilizer, Hypnotika, kombiniert werden. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen, Pulver oder Emulsionen; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depot-Wirkung Verwendung finden. Die Herstellung der Präparate kann nach den in der Galenik üblichen Methoden erfolgen.
Die Tabletten können aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragées durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Dra-géeûberzûgen verwendeten Mitteln hergestellt werden.
Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren
Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Dragéehûlle zur Erzielung einer Depotwirkung aus mehreren Schichten aufgebaut sein.
Säfte, welche die Verbindungen der Formel I und gegebenenfalls noch andere Wirkstoffe enthalten, können zusätzlich noch Süssungsmittel, geschmacksverbessernde Mittel, z. B. Aromastoffe, enthalten. Sie können ausserdem Suspendierhilfsstoffe, Dickungsmittel, Netzmittel und/oder Schutzstoffe enthalten.
Injektionslösungen können in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln oder Stabilisatoren hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt werden.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten herstellen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung in nicht beschränkender Weise.
Beispiel 1
(-)-2-(D-Tetrahydrofurfuryl)-[(l R, 5 R, 9 S)-2'-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan] 2,5 g (0,0795 Mol) (-)-2-(D-Tetrahydrofurfuryl)-[(l R,
5 R, 9 S,)-2/-methoxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan] werden mit 2,5 g fein gepulvertem Kaliumhydroxid in 25 ml Diäthylenglykol 4 Stunden auf 210°C erhitzt. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit 125 ml Wasser verdünnt, mit
6 ml konz. HQ angesäuert, mit 5 ml konz. Ammoniak versetzt und mit Chloroform dreimal (50, 25,25 ml) extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft. Der Rückstand wird aus wässrigem Methanol kristallisiert. Ausbeute 1,6 g = 66,8% der Theorie; Schmelzpunkt 142°C, [a]£5 = — 102° (c = 1, Methanol).
Auf analoge Weise können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(—)-2-(L-Tetrahydrofurfuryl)-[(l R, 5 R, 9 S)-2'-hydroxy-
5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan]
Fp. 171°C
[a]ßS = —112° (c = 1, Methanol) (+)-2-(L-Tetrahydrofurfuryl)-[(l S, 5 S, 9 R)-2'-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan]
Fp. 143 °C
[aß5 = +102° (c = 1, Methanol)
(+)-2-(D-Tetrahydrofurfuryl)-[(l S, 5 S, 9 R)-2'-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7 -benzomorphan]
Fp. 171°C
Md = + 112° (c= 1, Methanol)
2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5,9ß-dimethyl-benzomorphan (Gemisch der racemischen Diastereomeren I und II)
Fp. 144 bis 146 °C
2-(L-Tetrahydrofurfuryl)-[(l R, 5 R, 9 S)-2'-hydroxy-5-
phenyl-9-methyl-6,7-benzomorphan]
Fp. 193 bis 197°C
2-(D-Tetrahydrofurfuryl)-[(l R, 5 R, 9 S)-2'-hydroxy-5-
phenyl-9-methyl-6,7-benzomorphan]
Fp. 145 bis 146°C
Beispiel 2
(-)-2-(L-Tetrahydrofurfuryl)-[(l R, 5 R, 9 S)-2;-hydroxy-
5s9-dimethyl-6?7-benzomorphan]-hydrochlorid 15,3 g (- )-2-(L-Tetrahydrofurfuryl)-[(l R, 5 R, 9 S)-2'-hydroxy-5,9-dimethyl-6s7-benzomorphan] werden in 80 ml Äthanol und 40 ml 2 n äthanolischer Salzsäure gelöst und die Lösung mit 200 ml absolutem Äther versetzt. Es kristallisiert
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das Hydrochlorid der Substanz. Nach Stehen über Nacht im Kühlschrank wird abgesaugt und mit Äthanol/Äther 1:1, danach mit Äther gewaschen und an der Luft und zuletzt bei 80°C getrocknet. Ausbeute 15,7 g = 81,5% d. Th.; Schmelzpunkt 257°C unverändert nach Umkristallisieren aus Äthanol/ Äther.
Beispiel 3
(+)-2-(D-Tetrahydrofurfuryl)-[(l S, 5 S, 9 R)-2'-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan]-hydrochlorid Ausgehend von 8,2 g (+)-2-(D-Tetrahydrofurfuryl)-[(l S, 5 S, 9 R)-2'-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan] erhält man analog Beispiel 2 8,0 g (79,1% d. Th.) des entsprechenden Hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 257°C, der sich nach Umkristallisieren nicht ändert.
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Beispiel 4
(—)-2-(D-Tetrahydrofurfuryl)-[(l R, 5 R, 9 S)-2'-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan]-hydrochlorid Ausgehend von 14,7 g (-)-2-(D-Tetrahydrofurfuryl)-[(l R, s 5 R, 9 S)-2/-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan] erhält man analog Beispiel 2 14,8 g (79,6% d. Th.) des entsprechenden Hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 290 bis 291°C, der sich nach Umkristallisieren nicht ändert.
io Beispiel 5
(+)-2-(L-Tetrahydrofurfuryl)-[(l S, 5 S, 9 R)-2'-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan]-hydrochlorid Ausgehend von 5,0 g (+)-2-(L-Tetrahydrofurfuryl)-[(l S, 5 S, 9 R)-2/-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan] erhält m man analog Beispiel 2 5,4 g (79,5 % d. Th.) des entsprechenden Hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 290 bis 291°C, der sich nach Umkristallisieren nicht ändert.
B
Claims (6)
- 615 680
- 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel III in Form der Racemate einsetzt.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 5,9-disubstituierten 2-Tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphaneirder Formel ICH(I)worinR1 Methyl oder Phenyl bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbin dung der Formel IIIN CHIII)
- 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel III in Form der optisch aktiven Verbindungen einsetzt.
- 4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III mit racemi-schem Tetrahydrofurfurylrest verwendet.
- 5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III mit optisch aktivem Tetrahydrofurfurylrest verwendet.5Rworin R5 eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, einer Ätherspaltung unterwirft und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.
- 6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ätherspaltung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels oder eines Lösungsmittelgemisches durchführt.
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