CH615678A5

CH615678A5 -

Info

Publication number: CH615678A5
Application number: CH393279A
Authority: CH
Inventors: Herbert Dr Merz; Adolf Dr Langbein; Gerhard Dr Walther; Klaus Dr Stockhaus
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1974-08-05
Filing date: 1979-04-26
Publication date: 1980-02-15
Also published as: AT348140B; ES452768A1; SU587858A3; DK352875A; HU177952B; JPS60358B2; ZA754997B; PL99816B1; FR2320096B2; CA1049008A; CH615677A5; BG25090A3; SE7508789L; SU587859A3; IL47860A0; CH613963A5; LU73138A1; DD122685A5; CH616421A5; ATA523775A

Description

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PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von neuen 5,9-disubstituierten 2- Tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphanen der Forme] I

(I),

worin

R Wasserstoff, Methyl oder Acetyl; und R1 Methyl oder Phenyl _

bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III

( + )

worin

Y Sauerstoff oder Schwefel;

R2 Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; und AH das Anion einer anorganischen oder organischen Säure bedeuten, reduziert und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.

A

(")

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 5,9-disubstituierten 2-Tetrahydrofurfuryl-6,7-benzo-morphanen der Formel I

50

(III)3

worin

R Wasserstoff, Methyl oder Acetyl; und R1 Methyl oder Phenyl bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen.

In den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der t Formel I sind die Substituenten in 5- und 9-Stellung des carbo-cyclischen Ringes trans-ständig angeordnet.

Von den Verbindungen der Formel I sind diejenigen bevorzugt, worin R Wasserstoff bedeutet. Als besonders bevorzugt sind 2-Tetrahydrofurfuryl-2/-hydroxy-5,9-ß-dimethyl-6,7-benzomorphan und dessen Stereoisomere zu erwähnen.

Bei der oben gegebenen Definition der Verbindungen der Formel I ergibt sich bezüglich der Stereochemie folgende Situation: Das den Verbindungen zugrunde liegende Norben-zomorphan der Formel II

// \

(I),

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(II)

3

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besitzt drei Symmetriezentren. Wegen des starren Einbaus der Asymmetriezentren C-l und C5 in ein überbriicktes Ringsystem und wegen der Festlegung der Konfiguration am C-9 (Beschränkung auf die ß-Reihe) existieren die der Formel I

zugrunde liegenden Norverbindungen der Formel II jedoch nur in einer einzigen racemischen Form und den zugehörigen optischen Antipoden:

Bezeichnung Form von II Konfiguration

,(±) - II racemisch -

( - ) - II linksdrehend 1R, 5 R, 9 S

(+) - II rechtsdrehend 1 S, 5 S, 9 R

Mit der N-Tetrahydrofurfuryl-Substitution tritt ein zusätzliches Asymmetriezentrum im Molekül auf (am C-2" im Tetra-hydrofuranring). Es ist daher zu erwarten, dass sich unter der oben definierten Formel I zwei Reihen (1,1) und (1,2) von

Bezeichnung

1,1

1,2

Welche der zu (1,1) bzw. zu (1,2) gehörenden optischen Antipoden die linksdrehende und welche die rechtsdrehende Form ist, lässt sich grundsätzlich nicht allein aufgrund der Konfiguration angeben, sondern ergibt sich nur aus der Messung im Polarimeter. Soweit optische Drehungen gemessen wurden, hat sich gezeigt, dass die Drehrichtung des Grundkörpers II durch die Einführung des D-(-)- oder L-(+)-Tetrahy-drofurfuryl-Restes nicht verändert wird.

Bezüglich der Nomenklatur der Verbindungen der Forme] I ergibt sich bei den optisch aktiven Verbindungen keine Schwierigkeit, wie aus der oben angeführten Tabelle ersichtlich ist. Verwendet man die Kennzeichnung 1 R, 5 R, 9 S bzw. 1 S,

worin

Y Sauerstoff oder Schwefel;

Die Reduktion kann nach verschiedenen Methoden erfolgen; so kann man beispielsweise die für die Reduktion von racemischen Diastereomeren und die zugehörigen optischen Antipoden verbergen, die ihre Existenz folgenden Kombinationsmöglichkeiten verdanken:

racemisches Diastereomeres

1

racemisches Diastereomeres

2

5 S, 9 R, so ist damit die Konfiguration am C-9 eindeutig festgelegt und in der chemischen Bezeichnung kann das «ß» 30 entfallen. Bei den racemischen Verbindungen kann man dagegen nicht vorhersagen, welches der beiden möglichen Diastereomeren vorliegt. In der Eriindungsbeschreibung werden beide racemischen Diastereomeren durch (±) gekennzeichnet und voneinander durch den Zusatz «Diastereomeres 1» bzw. 3s «Diastereomeres 2» unterschieden, wobei 1 und 2 die Reihenfolge der Isolierung bedeutet.

Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel III

( + )

(III),

60 Thiocarbonaraiden üblichen Massnahmen anwenden. Eine Einschränkung ist jedoch durch die leichte Zersetzlichkeit der Verbindungen der Formel III und ihre Neigung zu Nebenreaktionen, wie Hydrolyse oder Aminolyse, gegeben. Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, die Verbindungen der Formel III in 6S situ herzustellen und ohne Zwischenisolierung der Reduktion zu unterwerfen.

Die Reduktion wird vorteilhafterweise unter Verwendung komplexer Metallhydride mit verminderter Reduktionskraft,

Konfiguration

Benzomorphan N-Tetrahydro-

furfuryl-Rest

1R, 5 R, 9 S—(—) D-(-)

1 S, 5S, 9 R-(+) L-(+)

1R, 5 R, 9 S—(—) M»

1 S, 5 S, 9R-(+) D-(-)

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z. B. Natriumborhydrid, durchgeführt. Es ist ferner möglich, die Reduktion durch naszierenden Wasserstoff oder durch Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, z. B.Raney-Nickel, zu bewirken. Je nach Wahl der Reaktionsbedingungen können vorhandene O-Acylgruppen (R = Acetyl) gleichzeitig reduktiv gespalten werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formel III sind durch Acy-lierung der literaturbekannten Norbenzomorphane der Formel II mit Tetrahydrofurfuroylchloriden und anschliessende Alky-lierung mit Verbindungen der Formel R2-X, wobei R2 die oben angegebene Bedeutung hat und X ein Chlor-, Bromoder Jodatom darstellt, herstellbar.

Aus den Tetrahydrofuroyl-benzomorphanen sind durch Umsetzung mit Phosphorpentasulfid die entsprechenden Thio-carbonamide darstellbar, welche durch Alkylierung mit Verbindungen der Formel R2-X in Ausgangsverbindungen der Formel III, worin Y Schwefel bedeutet, übergeführt werden können.

Die erhaltenen Reaktionsprodukte können aus den Ansätzen mit Hilfe üblicher Methoden isoliert werden. Gegebenenfalls können die erhaltenen Rohprodukte unter Anwendung besonderer Verfahren, z. B. der Säulenchromatographie, gereinigt werden, ehe man sie in Form der Basen oder geeigneter Säureadditionsverbindungen kristallisiert.

Je nach der Wahl der Reaktionsbedingungen und Reaktionspartner sind die gewonnenen Reaktionsprodukte entweder sterisch einheitliche Verbindungen oder Gemische aus racemisch bzw. optisch aktiven Diastereomeren.

Diastereomere können aufgrund ihrer unterschiedlichen chemischen und physikalischen Eigenschaften nach bekannten Verfahren, z. B. durch fraktionierte Kristallisation, getrennt werden. Racemische Verbindungen können mit Hilfe üblicher Methoden zur Racematspaltung in die entsprechenden optischen Antipoden aufgetrennt werden.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I sind Basen und können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, oder organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Pivalinsäure, Capronsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxy-benzoesäure, Salicylsäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Ascorbinsäure, 8-Chlortheophyllin, Methansulfon-säure und Äthanphosphonsäure.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze üben eine therapeutisch nutzbare Wirkung auf das Zentralnervensystem aus. Besonders ausgeprägt ist die analgetische Wirkung, die z. B. an der Maus im Writhing-Test, Hot-Plate-Test und Haffner-Test demonstriert werden kann. Die wirksamsten Vertreter erreichen bei subkutaner Injektion je nach Test das Zehn- bis Dreissigfache der Stärke des Morphins. Trotz dieser hohen Wirksamkeit fehlen die typischen Nebenwirkungen des Morphins, z. B. das Straub'sche Schwanzphänomen und der Manegetrieb. Das Fehlen dieser, insbesondere für Verbindungen mit Aktivität im Haffner-Test typischen Nebenwirkungen lässt auf Abwesenheit anderer unerwünschter Eigenschaften des Morphins, insbesondere auf das Fehlen der Suchtwirkung schlies-sen. Der Zusammenhang zwischen Straubschwanz und Sucht-Potential ist in der Literatur dokumentiert; vgl. hierzu I. Shemano und H. Wendel: A Rapid Screening Test for Potential Addiction Liability of New Analgesie Agents, Toxicol. Appi. Pharmacol. 6 (1964) 334-339. Die neuen Verbindungen zeichnen sich weiterhin durch eine im Vergleich zu Morphin grössere therapeutische Breite aus. Die Verbindungen zeigen darüber hinaus an der morphinsüchtigen Ratte keine morphinähnliche Wirkung.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze können enterai oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung für die enterale und parenterale Anwendung liegt bei etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise zwischen 1 und 20 mg. Die Verbindungen der Formel I bzw. deren Säureadditionssalze können mit anderen schmerzstillenden Mitteln oder mit andersartigen Wirkstoffen, z. B. Sedativa, Tranquilizer, Hypnotika, kombiniert werden. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen, Pulver oder Emulsionen; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depot-Wirkung Verwendung finden. Die Herstellung der Präparate kann nach den in der Galenik üblichen Methoden erfolgen.

Die Tabletten können aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können dragées durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Dra-géeûberzûgen verwendeten Mitteln hergestellt werden.

Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Dragéehûlle zur Erzielung einer Depotwirkung aus mehreren Schichten aufgebaut sein.

Säfte, welche die Verbindungen der Formel I und gegebenenfalls noch andere Wirkstoffe enthalten, können zusätzlich noch Süssungsmittel, geschmacksverbessernde Mittel, z. B. Aromastoffe, enthalten. Sie können ausserdem Suspendierhilf sstoffe, Dickungsmittel, Netzmittel und/oder Schutzstoffe enthalten.

Injektionslösungen können in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln oder Stabilisatoren hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt werden.

Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung in nicht beschränkender Weise.

Beispiel 1

(-)-2-(L-Tetrahydrofurfuryl)-[(lR,5R,9S)-2/-hydroxy-

5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan] und (-)-2-(D-Tetrahydrofurfuryl)-[(lR,5R,9S)-2'-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan] A. Herstellung der Ausgangsverbindung

4,34 g (0,02 Mol) (lR,5R,9S)-(-)-2'-Hydroxy-5,9-dime-thyl-6,7-benzomorphan werden unter Erwärmen in 80 ml Methanol gelöst und die Lösung bei Raumtemperatur und unter kräftigem Rühren mit 5 g in 8 ml Wasser gelöstem Kali-umearbonat versetzt. Dabei fällt ein feinkristallines Gemisch eines Teils der organischen Base und des Carbonats aus. Unter weiterem kräftigem Rühren tropft man zu der Suspension innerhalb von 30 Minuten 4,44 g (0,33 Mol) D,L-Tetrahydro-furan-2-carbonsäurechlorid und rührt anschliessend noch 1 Stunde weiter. Dann wird i. V. eingedampft und der Rückstand mit 70 ml Chloroform und 30 ml Wasser ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird nach der Abtrennung im Scheidetrichter und noch einmal mit 20 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform-Extrakte werden nacheinander mit 20 ml In HCl und 20 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i. V. eingedampft. Der Rückstand besteht aus einem Gemisch von (-)-2-(L-Tetrahydro-2-furoyl)- und (-)-2-

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(D-Tetrahydro-2-furoyl)-(lR,5R,9S)-2/-hydroxy-5,9-dime-thyl-6,7-benzomorphan.

Das erhaltene Amidgemisch wird in 100 ml absolutem Pyridin gelöst und die Lösung mit 4 g Phosphorpentasulfid 3 Stunden unter Riickfluss gekocht.

Anschliessend wird i. V. eingedampft und der Rückstand mit 150 ml Methylenchlorid und 150 ml Wasser geschüttelt. Nach Trennen im Scheidetrichter wird die wässrige Phase noch einmal mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Lösungen werden nacheinander in Gegenwart von Eis mit 50 ml 2n HCl und 3mal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat und Eindampfen i. V. hinterbleibt ein Rückstand, der aus einem rohen Gemisch aus (-)-2-(D-Tetrahydro-2-thiofuroyl)- und (-)-2-(L-Tetrahy-dro-2-thiofuroyl)-(lR,5R,9S)-2/-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan besteht.

Dieses wird in absolutem Aceton mit 7,5 g Methyljodid 2 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluss und Rückfluss gekocht. Anschliessend wird das Reaktionsprodukt durch Zugabe von 600 ml absolutem Äther ausgefällt und die überstehende Lösung nach Klärung dekantiert. Man erhält auf diese Weise ein Gemisch aus (-)-2-(D-Tetrahydro-2-thiofuroyl)- und (-)-2-(Tetrahydro-2-thiofuroyl)-(lR,5R,9S)-2'-hydroxy-5,9-dime-thyl-6,7-benzomorphan-methojodid. Dieses Gemisch wird mit Natriumborhydrid reduziert.

B. Herstellung des Endproduktes Dazu löst man das Fällungsprodukt mit 40 ml absolutem 'Äthanol und versetzt die Lösung unter Rühren innerhalb von 5 Minuten mit 2,3 g fein pulverisiertem Natriumhydrid in 5 Portionen. Die Temperatur steigt dabei auf 50°C. Nach einer Reaktionszeit von insgesamt 1 Stunde wird gekühlt und tropfenweise mit 100 ml 2n HCl versetzt. Dann erhitzt man 30 Minuten unter Rückfluss. Anschliessend wird gekühlt, mit konz. Ammoniak ammoniakalisch gestellt und mit 100 ml, danach noch einmal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform-Lösungen werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i. V. eingedampft. Der Rückstand wird an Aluminiumoxyd gereinigt und danach aus wässrigem Methanol kristallisiert. Ausbeute 0,45 g; Schmelzpunkt 164 bis 165°C.

Auf analoge Weise können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(—)-2-(L-Tetrahydrofurfuryl)-[(lR,5R,9S)-2'-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan]

Fp. 171°C

Md = —112° (c = 1, Methanol)

(+)-2-(L-Tetrahydrofurfuryl)-[(lS,5S,9R)-2'-hydroxy-

5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan]

Fp. 143 °C

Md = +1^2° (c = 1, Methanol)

(-)-2-(D-Tetrahydrofurfuryl)-[(lR,5R,9S)-2'-hydroxy-

5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan]

Fp. 144 °C

Md = —102° (c = 1, Methanol)

(+)-2-(D-Tetrahydrofurfuryl)-[(lS,5S,9R)-2'-hydroxy-

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5,9-dimethyl-6,7 -benzomorphan]

Fp.171°C

[ch]q5 = +112° (c = 1, Methanol)

2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5,9ß-dimethyl-benzomorphan (Gemisch der racemischen Diastereomeren I und II)

Fp. 144 bis 146°C

2-(L-Tetrahydrofurfuryl)-[(lR,5R,9S)-2'-hydroxy-5-phenyl-9 -methyl-6,7 -benzomorphan]

Fp. 193 bis 197° C

2-(D-Tetrahydrofurfuryl)-[(lR,5R,9S)-2'-hydroxy-5-phenyl-

9-methyI-6,7-benzomorphan]

Fp. 145 bis 146 °C

Beispiel 2

(-)-2-(L-Tetrahydrofurfuryl)-[(lR,5R,9S)-2/-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan]-hydrochlorid 15,3 g (-)-2-(L-Tetrahydrofurfuryl)-(lR,5R,9S)-2;-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan werden in 80 ml Äthanol und 40 ml 2n äthanolischer Salzsäure gelöst und die Lösung mit 200 ml absolutem Äther versetzt. Es kristallisiert das Hydrochlorid der Substanz. Nach Stehen über Nacht im Kühlschrank wird abgesaugt und mit Äthanol/Äther 1:1, danach mit Äther gewaschen und an der Luft und zuletzt bei ' 80°C getrocknet. Ausbeute 15,7 g = 81,5% d. Th.; Schmelzpunkt 257°C, unverändert nach Umkristallisieren aus Äthanol/ Äther.

Beispiel 3

(+)-2-(D-Tetrahydrofurfuryl)-[( lS,5S,9R)-2'-hydroxy-

5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan]-hydrochlorid Ausgehend von 8,2 g (+)-2-(D-Tetrahydrofurfuryl)-(lS,5S,9R)-2/-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan erhält man analog Beispiel 2 8,0 g (79,1% d. Th.) des entsprechenden Hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 257°C, der sich nach Umkristallisieren nicht ändert.

Beispiel 4

(-)-2-(D-Tetrahydrofurfuryl)-[(lR,5R,9S)-2/-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan]-hydrochlorid Ausgehend von 14,7 g (-)-2-(D-Tetrahydrofurfuryl)-lR,5R,9S)-2/-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan erhält man analog Beispiel 2 14,8 g (79,6% d. Th.) des entsprechenden Hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 290 bis 291°C, der sich nach Umkristallisieren nicht ändert.

Beispiel 5

(+)-2-(L-Tetrahydrofurf uryl)-[( lS,5S,9R)-2/-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan]-hydrochlorid Ausgehend von 5,0 g (+)-2-(L-Tetrahydrofurfuryl)-(lS,5S,9R)-2/-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan erhält man analog Beispiel 2 5,4 g (79,5% d. Th.) des entsprechenden Hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 290 bis 291°C, der sich nach Umkristallisieren nicht ändert.

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