DE2302970C3 - Verfahren zur Herstellung von 4-(1-subst.-4-piperidyliden)-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10(9H)-onen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 4-(1-subst.-4-piperidyliden)-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10(9H)-onenInfo
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Description
(II) jo
in der R1 die angegebene Bedeutung besitzt, und X
für Chlor oder Brom steht, mit Alkanolen der allgemeinen Formel III,
R3OH (HD
in der R3 niederes Alkyl bedeutet, umsetzt, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV,
40
(IV)
45
50
in der R1, R3 und X die angegebene Bedeutung besitzen, durch HX-Abspaltung, wobei X die angegebene Bedeutung besitzt, in die Verbindungen der
allgemeinen Formel V,
OR'
(V)
in der R1 und R3 die angegebene Bedeutung besitzen,
tiberführt, die Verbindungen der allgemeinen Formel V unter den Bedingungen einer Grignard-Reaktion
mit Verbindungen der allgemeinen Formel
R--N
-MgIIaI
(Vl)
in der R2 die angegeben^ Bedeutung besitzt, und
Hai für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt zu Verbindungen
der allgemeinen Formel VII,
OR'
(VII)
in der R1, R2 und R3 die angegebene Bedeutung besitzen
und diese entweder durch Hydrolyse der Enoläthergruppe mit schwachen Säuren zu Verbindungen der allgemeinen Formel VIII,
(VIII)
in der R1 und R2 die angegebene Bedeutung haben,
umsetzt und anschließend diese Ketone dehydrotisiert oder eine Verbindung der allgemeinen Formel VII durch Hydrolyse mit starken Säuren bei
gleichzeitiger Dehydratisierung zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umsetzt und diese gegebenenfalls in deren Säureadditionssalze überführt.
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 4-(l-subsL-4-PiperidyIiden)-4H-benzo[4,5]-cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-onen der allgemeinen Formel I,
60
in der R1 Wasserstoff oder einen in 6- oder 7-Stellung
ständigen Halogen- oder niederen Alkoxyrest bedeutet und R3 für niederes Alkyl steht, und ihrer Säureadditionssalze.
Stellt Ri Halogen dar, so steht Halogen insbesondere
für Chlor cder Brom, vorzugsweise für Chlor.
Stellt R' eine niedere Alkoxygruppe dar, so kann
diese insbesondere I bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und steht vorzugsweise für die Methoxygruppe.
Das Symbol R2 steht insbesondere für eine niedere
Aikylgruppe von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise für Methyl.
Erfindungsgemäß gelangt man zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihren Säureadditionssalzen,
indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II,
(II)
R1OH
(III) für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt zu Verbindungen
der allgemeinen Formel VII,
OR1
(VIII
in der R1 die angegebene Bedeutung besitzt, und X für
Chlor oder Brom steht, mit Alkanolen der allgemeinen Formel III,
in der R3 niederes Alkyl bedeutet, umsetzt, die erhaltenen
Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der R', R2 und R3 die angegebene Bedeutung besitzen
und die Verbindungen der allgemeinen Forme! VI!
durch Hydrolyse der Enoläthergruppe und Wasserabspaltung
in die Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt und die so erhaltenen Verbindungen
der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in deren Säureadditionssalze überführt
Das Symbol R3 steht insbesondere für eine Ci—Ca-Alkylgruppe,
vorzugsweise für Methyl.
Nach einem aus der DE-PS 21 11 071 bekannten Verfahren
werden Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß der Reaktionsfolge hergestellt:
OR1
(IV)
(II)
in der R1, R3 und X die angegebene Bedeutung besitzen,
durch HX-Abspaltung, wobei X die angegebene Bedeutung besitzt, in die Verbindungen der allgemeinen
Formel V,
OR'
(V)
in der R1 und R3 die angegebene Bedeutung besitzen,
überführt, diese unter den Bedingungen einer Grignard-Reaktion mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI1
KOH
(VIII)
K2-N
•Mglliil
(Vl)
in der R2 die angegebene Bedeutung besitzt, und Hai
MgIIaI (Vl)
KOR
OR
Hydrolyse
Die kritische Stufe dieses Verfahrens ist die Umsetzung cfer Verbindungen der allgemeinen Formell IX mit
Alkoholaten, die intermediär über eine Dreilachbindung verläuft, wodurch hauptsächlich 9-Enoläther —
neben einem geringeren Anteil an erwünschten lO-Enoläthern — entstehen. Derartige Nebenreaktionen werden bei Verwendung der Verbindungen der
allgemeinen Formeln IV und V zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Foiimel I nicht festgestellt.
Insbesondere die Grignard-Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel V mit den Verbindungen
der allgemeinen Formel Vl verläuft glatt und gibt weniger Anlaß zu Nebenreaktionen als die entsprechende
Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit deii Verbindungen der allgemeinen Formel VIII.
Das erfindungsgemäße Verfahren, das die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I in ausgezeichneten
Ausbeuten erlaubt, wird im folgenden im einzelnen dargelegt
ι Zur Einführung der Athergruppe in die Verbindungen
der allgemeinen Formel II setzt man sie mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III um, zweck (IX)
mäßig unter Erwärmen, vorzugsweise unter RückfiüQ-
temperatur. Die Zugabe von Silbernitrat, z. B. etwa
in 1 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung der allgemeinen
Formel II, beschleunigt die Reaktion und erlaubt eine Umsetzung bei niedriger Temperatur, z. B. bei Raumtemperatur.
Bei der Umsetzung entstehen als einheitliches Reaktionsprodukt Verbindungen der allgemeinen
ι "ι Formel IV: Die Athergruppe wird überraschenderweise
praktisch quantitativ in 10-SteIIung des Tricyclus eingeführt.
Zur Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV in die Enoläther der allgemeinen Formel V
.»π wird die Säure HX unter alkalischen Bedingungen abgespalten,
beispielsweise durch Behandlung der Verbindungen der allgemeinen Fotniel IV mit einer Lösung
von Kaüumhydroxid in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie
_'-, Methanol.
Die Einführung einer tert Alkoholfunktion in die Kcto-enoläther der allgemeinen Formel V ist im Prinzip
eine Grignard-Reaktion und kann unter für die Herstellung derartiger Verbindungen analogen Bedingungen
in erfolgen.
Zur praktischen Durchführung dieses Verfahrensschrittes geht man z. B. so vor, daß man die Lösung
einer Verbindung der allgemeinen Formel V in einem organischen Lösungsmittel zu der Lösung einer Verbin-
Γ) dung der allgemeinen Formel VI in einem organischen
Lösungsmittel zutropfen und das Reaktionsprodukt einige Zeit bei Raumtemperatur stehen läßt, anschließend
eventuell noch zum Sieden erhitzt und das Reaktionsprodukt aus der Lösung nach an sich bekannten
4i) Methoden isoliert und reinigt
Auch die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel VII zu den Verbindungen der allgemeinen
Formel I, durch Hydrolyse der Enoläthergruppe und Wasserabspaltung, kann analog zu für die Herstellung
analoger Verbindungen bekannten Methoden erfolgen. Beide Reaktionsstufen können mit Hilfe von
wäßrigen Säuren durchgeführt werden.
Bei Behandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel VII mit schwachen Säuren wie Essigsäure wird
nur die Enoläthergruppe hydrolysiert, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel XI
(XI)
entstehen, die durch Dehydratisierung in die Verbin-
düngen der allgemeinen Formel I übergeführt werden können.
Bei Behandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel VII mit starken Säuren, beispielsweise Mineralsäuren
wie Schwefelsäure. Chlorwasserstoffsäure. Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, oder mit starken
organischen Säuren wie Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure. aliphatische oder aromatische Sulfon
säuren, entstehen sofort die Salze der Endverbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich durch histaminolvtischc Eigenschaften aus, wie
aus den Resultaten im Histamin-Toxizitätstest am Meerschweinchen hervorgeht, und können aufgrund
dieser Eigenschaften bei allergischen Affektionen verschiedenster Genese eingesetzt werden. Die histaminolytische
Wirkung dieser Verbindungen ist spezifisch, da mit Hilfe der Serotonin l'oxizitätstests und des
Acetvlcholin-Toxizitätstests am Meerschweinchen
Keine MgMiiiKariitMi seiuiutmiiiMiagofiiMiM-ricii iinu nini·
cholinergen Eigenschaften festgestellt werden können.
Besonders interessante Vertreter dieser Verbindungsklasse
sind 4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4ll-
benzo[4.5)cyclohepta[l.2-b]thiophen-10(9H)-on,
6-C'hlor- und 7 Chlor-4(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-ben/(){4.5)cyclohepta[1.2-b]thiophen-IO(9H)-on.
6-C'hlor- und 7 Chlor-4(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-ben/(){4.5)cyclohepta[1.2-b]thiophen-IO(9H)-on.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und
V sind neu.
In den nachfolgenden Beispielen wird die Erfindung
erläutert.
B e ι s ρ ■ e 1 !
4-( i A1eth%l-'i-pipendyiic'.en)--iH-benzof4.5]cyclohepta-[1.2-o]thiophen-
>0(9H)-on
3.07 t· nut |od ,ikti.ierte Magnesiumspäne vverden
mit 25 cm! absolutem Tetrahydrofuran überschichtet
und mit ca. '■■■■■; e "er Lösung von 17.7 g 4-Chlor-1 -meth
>lpipendin-Ba->c .η 70 cm* absolutem Tetrahydrof'iran
versetz;. Durch Zugabe von einigen Tropfen 1.2-D!Dromä:har A,rd die Grignard-Reaktion ir. Gang
gebracht. D;e res'iiche ·*.chlor-1 -methylpiperidin-Lösung
wird nun so «■■jhneli zum Magnesium zugetropft,
daß das Reaktior.sgemisch ohne äußere Heizung dauernd
unter Rückfluß siedet. -Nnschheßend wird noch
i Stunde unter Rückfluß 'Ae;tergekoi.h:. Bei 20" C werden
darauf urne: leichtem Kuhlen 15.3 g 10-Methoxy-4H-benzo[4.5]c
>ci'.'heptai■..2-bjthiophen-'1-or. (für die
Herstellung si'he die Beispiele 2 und 3) portionenweise
während 40 Mir.uter. zugegeben. Nach ! ;stundigetr.
Rühren bei 20C wird die Rearüionsiosung auf ein Gemisch
aus 180 g Eis und 20 g Ammoniumchlorid eegossen.
Die freie Base wird mit Chloroform extrahiert. Die ChloroforrnlöSung wird eingeengt und der Rückstand
aus 270 cm3 absolutem Äthanol umknstailisiert. Auf
diese Weise wird die reine iO-Methoxy~t-{l-meth\!-
4-piperidyl)-4H-benzo[4.5]cyciohepia{1.2-b]thiophen-4-oi-Base
erhalten, weiche bei 194 bis ;96"C schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel CV.H-:.NO;S.
Ein Gemisch aus 3.4g 10-Methoxy-4-(i-rrie:hyl-4-nt-
peridyi)-4H-benzo[4j]cyc!or,ep*af i.2-b]thiopher.-4-o!-
3ase und 4O mi 3r: Salzsäure wird in siedendem Wasserbad
1 Stunde be: 95 bis !00'C gehalten. Anschließend
wird unter Kühlen bei 20'C rr.it konzentrierter Natron,
iauee alkaiisieri und die freie Base mit Chloroform
extrahiert. Die Chloroformlösung wird eingeengt und der Rückstand aus Äthanol/Wasser I : 1 umkristallisiert.
Auf diese Weise wird die reine 4-(l-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4.5]cyclohepta[l.2-b]th;ophen-IO(9HJ
on-Base erhalten, welche bei 152 bis I53°C schmilzt.
Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel CmHnNOS.
Die Struktur wurde mit Hilfe der IR-. NMR- und MS-Spektren ermittelt.
Analog zu Beispiel I erhält man unter Verwendung von
— 6-Chlor-l0-methoxy-4H-benzor4.51cyclohepta-[l,2-b]thiophen-4-on
das 6-Chlor-4-(l-methyl-4-pi· peridyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l.2-b]thiophen-IO(9H)-on
(F. 168 bis 169'C). (Das intermediär gebildete 6-Chlor-IO-methoxy
4-(l-methyl-4-piperidyl)-4H-benzo(4,5]cYclohcpta-[1,2-b]thiophen-4-ol
schmilzt bei 200 bis 202'C)
— 7-Chlor-10-methoxy-4H-benzo[4.5]cyclohepta-[l,2-b]thiophen-4-on
das 7-Chlor-4-(l-methyl-4-pi peridyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1.2-b]thiophen-IO(9H)-on(F.
150 bis 1 51 C). (Das intermediär gebildete 7-Chlor-IO-methoxy-4-(l-methyl-4-piperidyl)-4H-benzo[4.5]cyclohepta-[t,2-b]thiophen
4-ol schmilzt bei 223 bis 227"C)
— 6-Brom-10-methoxy-4H-benzo[4.5]cyclohepta-[l,2-b]thiophen-4-on
das 6-Broni-4-(l-methyl-4-pif^ridyliden)-4H-benzo[4.5]cyclohepta[1.2-b]thiophen-IO(9H)-on
(F. 172 bis 173'C)
— 7.10-Dimethoxy-4H-benzc[4,5]cyclohepta[l,2-b]·
thiophen-4-on das 7-Methoxy-4-(l-mcthyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4.5]cyclohepta(l.2b]thiophen-10(9H)-on
(F. 157 bis 158rC).
— 10-Butoxy-4H-benzo[4.5]cyclohepta[1.2-b]thiophen-4-on das 4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4.5]cyclohepta[1.2-b]thiophen-10(9H)-on
(F. 152 bis 153^C).
9-Brom-9,10-dihydro-10-methoxy-4H-benzo-[4.5]cyclohepta[1.2-b]thiophen-4-on
(Verbindung der Formel IV)
Eine Suspension von 20 g 9.10-Dibrom-9.10-dihydro-4H-benzo[4.5-c]cyc!ohepta(1,2-b]thiophen-4-on
in
-100 cm3 Methanol wird 5 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Man erhält 9-Brom-9.10-dihydro-'0-methox\-
4H-benzo[43]-cyclohepta(I.2-b]thiophen-4-on (F. 103
bis 1065C).
Analog zu Beispiel 2 erhält man unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen folgende
Verbindungen der Formel IV:
benzo[4.5]cyclohepta(1.2-b]thiophen-4-on (F. 134
bis 136'C).
9-Brcm-7-chlor-9.10-dihydro-10-methoxy-4H-benzo{4.5]cyclohepta[1.2-b]thiophen-4-on
(F. 135 bis 137'C),
9-Brom-10-butoxy-9.lO-dihydro-4H-benzo[4j]-cycloheptafl.2-b]thiophen-4-on
(F. 90 bis 9TC).
10-Methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta-
[l,2-b]thiophen-4-on (Vorbindung der Formel V)
Zu einer Lösung von 17,5 g 9-Brom-9,IO-dihydro-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[
1,2-b]thiophen-4-on in 400 cm3 Methanol werden 9 g Kaliumhydroxid
gegbuen und die Lösung 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf 0 bis 5°C wird das ausgefallene
Kristallisat abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Auf diese Weise wird das teine 10-Mcth
oxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1.2-b]thiophen-4-on erhalten,
welches bei 164 bis IS6"C schmilzt. Die Mikroanalyse
stimmt auf die Formel CuHmO>S. Die Struktur
wurde mit Hilfe der NMR- und MS-Spektren ermittelt.
Analog zu Beispiel 3 erhalt man unter Verwendung der in und unter Beispiel 2 angeführten Verbindungen
der [ ormel IV folgende Verbindungen der Formel V:
— 6-Chlor-IO-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophen-4-on
(F. 220 bis 222T).
— 7-Chlor-10methoxy-4Hbenzo[4,5]cyclohepta-[1.2-b]thiophen-4-on
(F. 216 bis 2180C),
— 7,10-Dimethoxy-4H-benzo[4.5]cyclohepta[1.2-b]-thiophen-4-on
(F. 8.3 bis 85'C), phen-4-on (F. 127 bis 1290C),
IO-Butoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on
(F. 83 bis 851C).
4-llydroxy-4-(l-methyl-4-piperidyl)-10-oxo-9,10-dihydro-4H-benzo[4.5]cyclohepta[1.2-b]thiophen
(Verbindung der Formel XI)
Fine Lösung von 30g 10-Methoxy-4-(1-methyl-4-piperidyl)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol.
65,9 g Weinsäure und 450 cm1 Wasser wird eine Stunde
bei 90°C gehalten. Nach dem Abkühlen auf OC wird
mit Natronlauge alkalisiert und die ausgeschiedene Base mit Chloroform extrahiert. Nach dem Einengen
erhalt man dar. Ί Hydrey.y^-C.-methyl-^-pipcpdylJ-ifloxo-9,10-dih)dro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]tniuphen
vom F. 179 bis I94°C. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel CnH2INO2S.
Durch Behandlung dieser Verbindung mit 3 n-Salzsäure
und '/2stündiges Erhitzen auf 1000C erhält man
das 4-( I -Methyl-4-piperidyliden)-4Hbenzo{4,5]cyclo·
hepta[1.2-b]thiophen-10(9H)-on vom F. 152 bis 153°C.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 4-(l-subsL-4-piperidyliden^H-benzo^Sjcycloheptatl^-bJthiophen-10(9H)-onen der allgemeinen Formel I,(I) Hlin der R1 Wasserstoff oder einen in 6- oder 7-Stellung ständigen Halogen- oder niederen Alkoxyrest bedeutet, und R2 für niederes Alkyl steht, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II,
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