PL83921B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL83921B1 PL83921B1 PL1973160372A PL16037273A PL83921B1 PL 83921 B1 PL83921 B1 PL 83921B1 PL 1973160372 A PL1973160372 A PL 1973160372A PL 16037273 A PL16037273 A PL 16037273A PL 83921 B1 PL83921 B1 PL 83921B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- defined above
- compounds
- thiophen
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 68
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003500 enol ether group Chemical group 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- MWWHYPORGYMFIP-UHFFFAOYSA-N cyclohepta[b]thiophen-4-one Chemical compound O=C1C=CC=CC2=C1C=CS2 MWWHYPORGYMFIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- MMTTWQAQUZDXSB-UHFFFAOYSA-N 2H-cyclohepta[b]thiophen-4-ol Chemical compound S1C=2C(=CC1)C(=CC=CC2)O MMTTWQAQUZDXSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- MYGXGCCFTPKWIH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCC(Cl)CC1 MYGXGCCFTPKWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAYKXJAFSKIHRK-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-10-(1-methylpiperidin-4-yl)benzo[1,2]cyclohepta[3,4-b]thiophen-10-ol Chemical compound C1=2C=CSC=2C(OC)=CC2=CC=CC=C2C1(O)C1CCN(C)CC1 AAYKXJAFSKIHRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000001558 histaminolytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOBWLFNYOWWARN-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-one Chemical compound O=C1CSC=C1 VOBWLFNYOWWARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 2
- AVEDXUCTNRSAQE-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,7-tetramethyl-1-(4-methylphenyl)sulfonylquinoline Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2C(C)=CC(C)(C)N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 AVEDXUCTNRSAQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHWQSPHEWLWVRJ-UHFFFAOYSA-N 4,7-dimethoxybenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]thiophen-10-one Chemical compound C=1C(OC)=CC=C(C2=O)C=1C=C(OC)C1=C2C=CS1 MHWQSPHEWLWVRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSSHUBKPVQTBEV-UHFFFAOYSA-N 4-butoxybenzo[1,2]cyclohepta[3,4-b]thiophen-10-one Chemical compound CCCCOC1=CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1SC=C2 CSSHUBKPVQTBEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSGIVIUNURDDJL-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzo[1,2]cyclohepta[3,4-b]thiophen-10-one Chemical compound COC1=CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1SC=C2 ZSGIVIUNURDDJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGKDFPWTQAWELY-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-methoxy-4,5-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[3,4-b]thiophen-10-one Chemical compound COC1C(Br)C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1SC=C2 XGKDFPWTQAWELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXKRMCEIJKKJI-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-10-(1-methylpiperidin-4-ylidene)-5h-benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]thiophen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC=C2C=1CC(=O)C=1SC=CC=1C2=C1CCN(C)CC1 NLXKRMCEIJKKJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFMRDQZLBYVUNZ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-4-methoxybenzo[3,4]cyclohepta[1,3-b]thiophen-10-one Chemical compound COC1=CC2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C2=C1SC=C2 AFMRDQZLBYVUNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040108 Serotonin syndrome Diseases 0.000 description 1
- JFYVDTXNJUUMRN-UHFFFAOYSA-N ac1lgxp2 Chemical compound C1=CC(C(OC(=O)C)=CS2)=C3C2=CC=CC3=C1 JFYVDTXNJUUMRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000001650 tertiary alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- HERSKCAGZCXYMC-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-ol Chemical compound OC=1C=CSC=1 HERSKCAGZCXYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
- C07D333/80—Seven-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wy¬ twarzania zwiazków heterocyklicznych o wzorze 1, w którym B^ oznacza atom wodoru lub podstawnik w pozycji 6 lub 7 oznaczajacy atom chlorowca lub nizsza grupe alkoksylowa, a R2 oznacza niz¬ szy rodnik alkilowy oraz ich soli addycyjnych z kwasami.W przypadku, gdy Ri oznacza atom chlorowca, to atom chlorowca stanowi zwlaszcza atom chloru lub bromu, korzystnie atom chloru.W przypadku, gdy R* oznacza nizsza grupe al¬ koksylowa, to zawiera ona zwlaszcza 1—4 atomów wegla i oznacza korzystnie grupe metoksylowa.Podstawnik R2 oznacza korzystnie nizszy rod¬ nik alkilowy zawierajacy 1—4 atomów wegla, a zwlaszcza rodnik metylowy.Znany sposób otrzymywania zwiazków o wzo¬ rze 1 polega na tym, ze zwiazki o wzorze 6, w którym R2 ma znaczenie wyzej podane, a Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu, poddaje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze 8, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chloru lub bromu i otrzymane produkty reakcji przeprowadza sie w zwiazki o wzorze 9, w którym Ri, R2 i X maja wyzej podane znaczenie, te ostat¬ nie traktuje sie alkoholanami potasowymi i roz¬ szczepia powstajacy eter enolowy.Decydujacym etapem tego sposobu jest reakcja zwiazków o wzorze 9 z alkoholanami, które prze¬ biega przejsciowo przez zwiazek z potrójnym wia¬ zaniem, wskutek czego powstaje glównie zwiazek z grupa enoloeterowa w pozycji 9 obok malych ilosci pozadanego 10-enoloeteru. Taka reakcja uboczna nie zachodzi w sposobie wedlug wyna- lazku, przy zastosowaniu nowych zwiazków o wzorze 4 i 5 w celu otrzymywania zwiazków o wzorze 1.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 oraz ich sole addycyjne z kwasami otrzymuje sie przez reakcje zwiazków o wzorze 2, w którym Rt i X maja wyzej podane znaczenie, z alikanolami o wzo¬ rze 3, w którym R3 oznacza nizszy rodnik alkilo¬ wy, a otrzymane zwiazki o wzorze 4, w którym Ri, Rg i X maja wyzej podane znaczenie, prze- prowadza sie w zwiazki o wzorze 5, w którym Ri i R3 maja wyzej podane znaczenie, przez od- szczepienie grupy HX, w której X ma wyzej po¬ dane znaczenie, zwiazki o wzorze 5 w warunkach stosowanych w reakcji Grignarda poddaje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze 6, w którym R2 i Hal maja wyzej podane znaczenie, przy czym otrzymuje sie zwiazki o wzorze 7, w którym R4, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a zwiazki o wzorze 7 przez hydrolize grupy enoloeterowej i odszczepienie wody przeprowadza sie w zwiazki o wzorze 1 i tak otrzymane zwiazki o wzorze 1 wyorebnia sie w postaci zasady lub soli addy¬ cyjnej z kwasami.W sposobie wedlug wynalazku reakcja Grignar- da zwiazków o wzorze 5 ze zwiazkami o wzorze 6 83 92183 921 3 przebiega bez przeszkód, przy czyni w minimal¬ nym stopniu zachodzi reakcja uboczna, wystepu¬ jaca w znanej reakcji zwiazków o wzorze 6 ze zwiazkami o wzorze 8.Symbol R3 oznacza zwlaszcza nizszy rodnik alki- 5 Iowy zawierajacy 1—4 atomów wegla, korzystnie rodnik metylowy.Sposobem wedlug wynalazku uzyskuje sie zwiaz¬ ki o wzorze 1, z doskonalymi wydajnosciami.Ponizej podaje sie szczególowy sposób postepo¬ wania.W celu wprowadzenia grupy eterowej do zwiaz¬ ków o wzorze 2 poddaje sie je reakcji ze zwiaz¬ kami o wzorze 3, korzystnie ogrzewajac, a zwla¬ szcza korzystnie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.Dodatek azotanu srebra, np. w iloci okolo 1 mola na 1 ml zwiazku o wzorze 2, przyspiesza reakcje, co pozwala na prowadzenie reakcji w niz¬ szej temperaturze, na przyklad w temperaturze pokojowej.W reakcji jako jednorodny produkt powstaja zwiazki o wzorze 4, grupa eterowa niespodziewa¬ nie wchodzi praktycznie tylko w pozycje 10 ukla¬ du trójpierscieniowego. ^ W celu przeprowadzenia zwiazków o wzorze 4 w eter enoiowy o wzorze 5 odszczepia sie kwas o wzorze HX w ajlKalicznych warunkach, na przy¬ klad przez potraktowanie zwiazków o wzorze 4 roztworem wodorotlenku potasowego w obojet¬ nym w warunkach reakcji rozpuszczalniku orga¬ nicznym, takim jak metanol.Wprowadzenie III-rzedowej grupy alkoholowej do eteru ketoenolowego o wzorze 5 nastepuje ^ zasadniczo wedlug metodyki reakcji Grignarda i przebiega w warunkach analogicznych stosowa¬ nych do otrzymywania analogicznych zwiazków.Praktycznie postepuje sie na przyklad tak, ze roztwór zwiazku o wzorze 5 w odpowiednim roz- 40 puszczalniku organicznym wkrapla sie do roztworu zwiazku o wzorze 6 w odpowiednim rozpuszczal¬ niku organicznym, a produkt reakcji pozostawia sie przez pewien okres czasu w temperaturze po¬ kojowej, nastepnie ewentualnie ogrzewa sie do 45 wrzenia i produkt reakcji wyodrebnia z roztworu i oczyszcza w znany sposób.Takze reakcje zwiazków o wzorze 7 w celu otrzymania zwiazków o wzorze 1 droga hydrolizy grupy enoloeterowej i odszczepiania wody mozna 50 prowadzic w analogiczny sposób, jak przy otrzy¬ mywaniu analogicznych zwiazków wedlug znanych metod. Obydwa etapy reakcji mozna prowadzic przy uzyciu wodnych roztworów kwasów.Podczas traktowania zwiazków o wzorze 7 sla- 55 bymi kwasami, takimi jak kwas octowy, zachodzi tylko hydroliza grupy enoloeterowej.Podczas traktowania zwiazków o wzorze 7 moc¬ nymi kwasami, na przyklad kwasami mineralny¬ mi, takimi jak kwas siarkowy, chlorowodorowy, w bromowodorowy, fosforowy lub mocnymi kwasami organicznymi, takimi jak kwas trójfluorooctowy, kwas trójchlorooctowy, alifatyczne lub aromatycz¬ ne kwasy sulfonowe, powstaja bezposrednio po¬ zadane zwiazki koncowe o wzorze 1. 65 S Zwiazki o wzorze 1 charakteryzuja sie wlasno¬ sciami histaminolitycznymi, 00 wynika z testów na toksycznosc histaminowa prowadzonych na swin¬ kach morskich. Ze wzgledu na powyzsze wlaoiwo- sci mozna zwiazki te stosowac do leczenia scho¬ rzen alergicznych róznego pochodzenia. Histamino- lityczne dzialanie tych zwiazków jest specyficzne, gdyz za pomoca testu na toksycznosc serotoninowa i testu na toksycznosc acetylocholinowa na swin¬ kach morskich nie mozna bylo stwierdzic zadnych wyraznych wlasnosci antagonistycznych wzgledem serotoniny i antycholinoergicznych.Szczególnie interesujacymi przedstawicielami tej klasy zwiazków sa 4^(lHmetylo-4-piperydylideno)- -4H-benzo [4,5] cyklofhepta [1, 2-b] tiofen-10<9H)-on, 6-chloro- i 7-chloro-4-(l-metylo-4-piperydylideho)- -4H-benzo [4,5]-cyklohepta [1, 24)] tiofen-10(9H)-on, W ponizszym przykladzie blizej wyjasniajacym wynalazek dane temperaturowe podane sa w stop¬ niach" Celsjusza.Przyklad. 4-(l-metylo-4-piperydylideno)-4H-benzo [4,5] cyklohepta [1, 2-b] tiofen-10(9H)-on. a) 9-bromo-9, 10-dwuwodoro-10-metoksy-4H-ben- zo [4,5] cyklohepta [1, 2-b] tiofen-4-on (zwiazek o wzorze 4).Zawiesine 20 g 9, 10-dwubromo-9, 10-dwuwodoro- -4H-benzo [4,5] cyklohepta [1, 2-b] tiofen-4-onu w 400 cm3 metanolu ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 5 godzin pod chlodnica zwrotna. Otrzymuje sie 9-bromo-9, 10-dwuwodoro-10-metolksy-4H-benzo [4,5] cyklohepta [1, 2-l] tiofen-4-on o temperatu¬ rze topnienia 103—106°.Analogicznie jak w punkcie a) stosujac odpo¬ wiednie zwiazki wyjsciowe otrzymuje sie naste¬ pujace zwiazki o wzorze 4: 9-bromo-6-ohloro-9, 10-dwuwodoro-10-metoksy-4H- -benzo [4,5] cyklohepta [1, 2-b] tiofen-4-on o tem¬ peraturze topnienia 134—136°, 9-bromo-7-chloro-9, -dwuwodoro-10-metoksy-4H-benzo [4,5] cyklohep¬ ta [1, 2-b]tiofen-4-on o temperaturze topnienia 135—137°, 6, 9-dwuibromo-9, 10-dlwuwodoro-lO-me- toksy-4H-benzo [4,5] cyklohepta [1, 2-b] tiofen-4-on (surowy w postaci oleju) 9nbromo-9, 10-dwuwodo- ro-7, 10-dwumeto(ksy-4H-benjzo [4,5] cyklohepta [1, 2-b] tiofen-4-on (surowy w postaci oleju), 9-chlo^ ro-9, 10-dwuwodoro-10Hmetoksy-4H-benzo [4,5] cyk¬ lohepta [1, 2-b] tiofen-4-on (surowy w postaci ole¬ ju), 5-bramo-10-butoksy-9, 10-dwuwodoro-4H-benizo [4,5] cyklohepta [1, 2-b] tiofen-4-on o temperaturze topnienia 90—91°, 9^bromo-10-etoksy-9, 10-dwu- wodoro-4H-benzo [4,5] cyklohepta [1, 2-b] tiofen- -4-on (surowy w postaci oleju). b) 10-metoksy-4HHbenzo [4,5] cyklohepta [1, 2-b] tiofen-4-on (zwiazek o wzorze 5).Do roztworu 17,5 g 9-bromo-9, 10-dwuwodoro- -metoksy-4H-benzo [4,5] cyklohepta [1, 2-b] tio- fen-4-onu w 400 cm3 metanolu dodaje sie 9 g wodorotlenku potasowego i ogrzewa sie do wrzenia roztwór w ciagu 6 godzin pod chlodnica zwrotna. £0 ochlodzeniu do temperatury 0—5° wydzielony osad krystaliczny odsacza sie i przekrystalizowuje z metanolu, otrzymujac czysty 10-metoksy-4H-ben- zo [4,5] cyklohepta [1, 2^b] tiofen-4-on o tempera-83 921 turze topnienia 164—166°. Mikroanaliza wskazuje na wzór C14H10O2S. Strukture ustalono za pomoca widm magnetycznego rezonansu jadrowego i spek¬ troskopii masowej.Analogicznie do punktu b) stosujac zwiazki o wzorze 4 wymienione w punkcie a) otrzymuje sie nastepujace zwiazki o wzorze 5: 6-chloro-10-metoksy-4-H-benzo [4,5] cyklohepta [1, 2-b] tiofen-4-on o temperaturze topnienia 220—222°; 7-cWoro-10-metoksy-4H-foenzo [4,5] cyk¬ lohepta [1, 2-b] tiofen-4-on o temperaturze top¬ nienia 216—218°; 6-bromo-10-metoksy-4H-benzo [4,5] cyklohepta [1, 2-b] tiofen-4-on (surowy w po¬ staci oleju), 7,10-dwumetoksy-4H-benzo [4,5] cyk¬ lohepta [1, 2-b] tiofen-4on, (surowy w postaci ole¬ ju), 10-butoksy-4H-benzo [4,5] cyklohepta [1, 2-b] tiofen-4-on o temperaturze topnienia 83—85°, -etoksy-4H-benzo [4,5] cyklohepta {1, 2-b] tio- fen-4-on o temperaturze topnienia 127—129°. c) I0-metoksy-4-(l-metylo-4-piperydylo)-4H-ben- zo [4,5] cyklohepta [1, 2-b] tiofen-4-oi (zwiazek o wzorze 7). 3,07 g wiórków magnezowych aktywowanych jo¬ dem pokrywa sie 25 cm3 absolutnego czterowodoro- furanu i zadaje oEblo 1/10 roztworu 17,7 g zasady 4-chloro-l-metylopiperydyny w 70 cm3 absolutnego czterowodorofuranu. Przez dodanie kilku kropli 1, 2-dwubromoatanu inicjuje sie reakcje Grignarda.Pozostaly roztwór 4-chloro-l-metylopiperydyny wkrapia sie tak szybko do magnezu, aby miesza¬ nina reakcyjna wrzala pod chlodnica zwrotna bez ogrzewania zewnetrznego. Nastepnie ogrzewa sie jeszcze w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna.W temperaturze 20° dodaje sie nastepnie, lekko chlodzac, porcjami w ciagu 40 minut 15,3 g -metoksy-4H-benzo [4,5] cyklohepta {1, 2-b] tio- fen-4-onu. Po 1,5-godzinnym mieszaniu w tempe- turze 20° roztwór reakcyjny wylewa sie do 180 g lodu i 20 g chlorku amonowego. Wolna zasade ekstrahuje sie chloroformem. Roztwór chlorofor¬ mowy zateza sie, a pozostalosc przekrystalizowuje sie z 270 om3 absolutnego etanolu. Otrzymuje sie czysta zasade 10-matoksy-4-(l-metylo-4-piperydylo)- -4H-benzo [4,5] cyklohepta [1, 2-b] tiofen-4-olu, która topi sie w temperaturze 194—196°. Mikro¬ analiza wskazuje na wzór C20H23NO2S.Analogicznie do punktu c), stosujac wymienione w punkcie b) zwiazki o wzorze 5, otrzymuje sie nastepujace zwiazki o wzorze 7: 6-chloro-10-metoksy-4-(l-metylo-4-piperydylo)-4H- -benzo [4,5] cyklohepta [1, 2-b] tiofen-4-ol o tem¬ peraturze topnienia 200—202°, 7-chloro-lO-metoksy- -4-(l-metylo-4-piperydylo)-4H-benzo (4,5] cyklohep¬ ta [1, 2-b] tiofen-4-ol o temperaturze topnienia 223—227° (rozklad), 6-bromo-10-metoksy-4-(l-mety- lo-4-piperydylo)-4H-benzo [4,5] cyklohepta £1, 2-b] tiofen-4-ol (surowy w postaci oleju), 7, 10-dwu- metoksy-4- cyklohepta [1, 2-b] tiofen-4-ol (surowy w postaci oleju), 10-ibutoksy-4- (l^metylo-4-piperydylo)-4H- ^benzo [4,5] cyklohepta [1, 2-b] tiofen-4-ol, 10-eto- ksy-4-(l-metylo-4npiperydylo)-4H-benzo [4,5] cyklo¬ hepta [1, 2-b] tiofen-4-oL d) 4-(l-metylo-4-piperydylideno)-4H-benzo [4,5] cyklohepta [1, 2-b] tiofen-10(9H)-on (zwiazek o wzorze 1).Mieszanine 3,4 g zasady 10-metoksy-4-(l-metylo- -4-piperydyló)-4H-benzo [4,5] cyklohepta [1, 2-b] tiofen-4-olu i 40 ml 3n kwasu solnego utrzymuje sie na wrzacej lazni wodnej w ciagu 1 godziny w temperaturze 95—100°. Nastepnie chlodzac w tem¬ peraturze 20° alkalizuje sie stezonym lugiem sodo- wym, a wolna zasade ekstrahuje chloroformem.Roztwór chloroformowy zateza sie, a pozostalosc przekrystalizowuje z mieszaniny etanol—woda w stosunku 1:1. Analogicznie otrzymuje sie czysta zasade 4-(l-metylo-4-piperydylideno)-4H-benzo [4,5] cyklohepta [1, 2-b] tiofen-10(9H)-onu, która topi sie w temperaturze 152—153°. Mikroanaliza wska¬ zuje na wzór C19H19NOS. Strukture ustalono za pomoca widma w podczerwieni oraz ma$metyczne- go rezonansu jadrowego i spektroskopii masowej.Analogicznie do punktu d) przez zastosowanie wymienionych w punkcie c) zwiazków o wzorze 7, otrzymuje sie nastepujace zwiazki o wzorze 1: 6-chloro-4-(l-metylo-4-piperydyilideno)-4H-benzo [4,5] cyklohepta [1, 2-b] tiofen-10(9H)-on o tempe- raturze topnienia 168—169°; 7-chloro-4- -4-piperydylideno)-4H-benzo [4,5] cyklohepta [1, 2-b] tiofen-10(9H)-on o temperaturze 150—151°; 64romo-4-(l-metylo-4-piperydylideno)-4H-benzo [4,5] cyklohepta [1, 2-b] tiofen-l peraturze topnienia 172—173°; 7-metoksy-4-(l-me- tylo-4-piperydylideno)-4H-benzo [4,5] cyklohepta [1, 2-b] tiofen-10(9H)-on o temperaturze topnienia 157—158°. PL
Claims (3)
- Zastrzezenia patentowe 35 1. Sposób wytwarzania zwiazków heterocyklicz¬ nych o wzorze 1, w którym Rt oznacza atom wo¬ doru lub podstawnik w pozycji 6 lub 7 oznaczaja¬ cy atom chlorowca albo nizsza grupe alkoksylowa, 40 a R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze 2, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chloru lub bromu, poddaje sie reakcji z alkanolami o wzorze 3, w któ- 45 rym R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy, po czym otrzymane zwiazki o wzorze 4, w którym Rt, R3 i X maja wyzej podane znaczenie, przeprowadza sie przez odszczepienie grupy HX, w której X ma wyzej podane znaczenie, w zwiazki o wzorze 5, w 5o którym R3 i 1^ maja wyzej podane znaczenie, a nastepnie zwiazki o wzorze 5 poddaje sie w warun¬ kach reakcji Grignarda reakcji ze zwiazkami o wzorze 6, w którym R2 ma wyzej podane znacze¬ nie, a Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu, 55 przy czym otrzymuje sie zwiazki o wzorze 7, w którym R^ R2 i R3 maja wyzej podane znacze¬ nie, które przez hydrolize grupy enoloeterowej i odszczepienie wody przeprowadza sie w zwiazki o wzorze 1 i tak otrzymane zwiazki o wzorze 1 M wyodrebnia sie w postaci zasady lub soli addy¬ cyjnej z kwasami.
- 2. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 4-{l-metylo-4-piperydylide- no)-4H-benzo [4,5] cyklohepta [1, 2-b] tiofen-10 m (9H)-onu i jego soli addycyjnych z kwasami,83 921 8 zwiazek o wzorze 2, w którym RA oznacza atom wodoru, a X oznacza atom chloru lub bromu, pod¬ daje sie reakcji z alikanolem o wzorze 3, w któ¬ rym R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 4, w którym R^ R3 i X maja znaczenie wyzej podane, przeprowadza sie droga odszczepienia HX, w którym X ma zna¬ czenie wyzej podane w zwiazek o wzorze 5, w którymi A i R3 maja znaczenie wyzej podane, a nastepnie zwiazek o wzorze 5 poddaje sie w wa¬ runkach reakcji Grignarda reakcji ze zwiazkiem o wzorze 6, w którym R2 oznacza rodnik metylowy, a Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu, otrzy¬ mujac zwiazek o wzorze 7, w którym Ri, R2 i R3 maja znaczenie wyzej podane, a zwiazek o wzo¬ rze 7 droga hydrolizy grupy enoloeterowej i od¬ szczepienia wody przeprowadza sie w 4-(l-metylo- -4Hpiperydylideno)-4H-ibenzo [4,5] cyklohepta [1, 2-ib] tiofen-lQ(9H)-on i tak otrzymany 4-(lnmetylo- -4ipiperydylideno)-4H-benzo [4,5] cyklohepta [1, 2-fo] tiofen-10(9H)-on uzyskuje w postaci zasady lulb jako sól addycyjna z kwasem.
- 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 7-chloro-4-(l-metylo-4-pi- 10 15 perydylideno)-4H-benzo [4,5] cyklohepta [1, 2-bJ tiofen-10(9H)-onu i jego soli addycyjnych z kwa¬ sami, zwiazek o wzorze 2, w którym Rx oznacza atom chloru, w pozycji 7, a X oznacza atom ahlo- ru lub bromu, podaje sie reakcji z alkanolem o wzorze 3, w którym R3 oznacza nizszy rodnik alki¬ lowy, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 4, w którym R^ R3 i X maja znaczenie wyzej po¬ dane, przeprowadza sie przez odszczepienie HX, w którym X ma znaczenie wyzej podane, w zwiazek o wzorze 5, w którym B^ i R3 maja znaczenie wy¬ zej podane, a nastepnie zwiazek o wzorze 5 w wa¬ runkach reakcji Grignarda poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 6, w którym R2 oznacza rod¬ nik metylowy, a Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu, otrzymujac zwiazek o wzorze 7, w któ¬ rym Ri, R2 i R3 maja znaczenie wyzej podane, a zwiazek o wzorze 7 droga hydrolizy grupy enolo¬ eterowej i odszczepiania wody przeprowadza sie w 7-chloro-4-(l-metylo-4-piperydylideno)-4H-ibenzo [4,5] cyklohepta [1, 2-b] tiofen-10(9H)on i 7^chloro- -4-(l^metylo-4-piperydylideno)-4H-benzo [4,5] cyk¬ lohepta [1, 2^b] tiofen-10(9H)-on uzyskuje w po¬ staci zasady lub jako sól addycyjna z kwasem. WZÓR 1 no r! WZÓR 7 R3OH WZÓR 3 -O' WZÓR 6 MgHal WZÓR 9 Druk WZKart. Zam. C-5165. Cena 10 zl PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH98572A CH568312A5 (pl) | 1972-01-24 | 1972-01-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL83921B1 true PL83921B1 (pl) | 1976-02-28 |
Family
ID=4199789
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1973160372A PL83921B1 (pl) | 1972-01-24 | 1973-01-22 |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS566997B2 (pl) |
| KR (1) | KR780000049B1 (pl) |
| AR (1) | AR202094A1 (pl) |
| AT (1) | AT334897B (pl) |
| AU (1) | AU477308B2 (pl) |
| BE (1) | BE794370A (pl) |
| CA (1) | CA1006523A (pl) |
| CH (1) | CH568312A5 (pl) |
| CS (1) | CS183674B2 (pl) |
| DD (1) | DD104084A5 (pl) |
| DE (2) | DE2302970C3 (pl) |
| DK (2) | DK154296C (pl) |
| ES (1) | ES410855A1 (pl) |
| FI (1) | FI60396C (pl) |
| FR (2) | FR2169091B1 (pl) |
| GB (2) | GB1422443A (pl) |
| HK (1) | HK53480A (pl) |
| HU (1) | HU164966B (pl) |
| IE (1) | IE38148B1 (pl) |
| IL (1) | IL41374A (pl) |
| LU (1) | LU66876A1 (pl) |
| NL (1) | NL178970C (pl) |
| NO (1) | NO136978C (pl) |
| PL (1) | PL83921B1 (pl) |
| RO (1) | RO63566A (pl) |
| SE (1) | SE395696B (pl) |
| SU (1) | SU509237A3 (pl) |
| YU (1) | YU36173B (pl) |
| ZA (1) | ZA73494B (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101932575B (zh) | 2008-01-30 | 2013-06-12 | 日本脏器制药株式会社 | 哌啶衍生物 |
| AU2009277496B2 (en) * | 2008-08-01 | 2013-09-26 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminopropylidene derivative |
| JP5083989B2 (ja) * | 2008-11-20 | 2012-11-28 | 日本臓器製薬株式会社 | ピペリジン誘導体を含有する医薬 |
| CN104817532B (zh) * | 2015-03-04 | 2017-07-25 | 浙江工业大学 | 一种10‑甲氧基‑4H‑苯并[4,5]环庚三烯[1,2‑b]噻唑‑4‑酮的制备方法 |
-
1972
- 1972-01-24 CH CH98572A patent/CH568312A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1973
- 1973-01-12 FI FI89/73A patent/FI60396C/fi active
- 1973-01-15 SE SE7300504A patent/SE395696B/xx unknown
- 1973-01-16 NO NO185/73A patent/NO136978C/no unknown
- 1973-01-19 FR FR7301856A patent/FR2169091B1/fr not_active Expired
- 1973-01-19 NL NLAANVRAGE7300797,A patent/NL178970C/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-01-22 BE BE794370D patent/BE794370A/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-01-22 DE DE2302970A patent/DE2302970C3/de not_active Expired
- 1973-01-22 AT AT47873*#A patent/AT334897B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-01-22 PL PL1973160372A patent/PL83921B1/pl unknown
- 1973-01-22 HU HUSA2446A patent/HU164966B/hu unknown
- 1973-01-22 KR KR7300110A patent/KR780000049B1/ko not_active Expired
- 1973-01-22 GB GB311973A patent/GB1422443A/en not_active Expired
- 1973-01-22 DD DD168384A patent/DD104084A5/xx unknown
- 1973-01-22 IE IE90/73A patent/IE38148B1/xx unknown
- 1973-01-22 ES ES410855A patent/ES410855A1/es not_active Expired
- 1973-01-22 GB GB2921475A patent/GB1422444A/en not_active Expired
- 1973-01-22 LU LU66876A patent/LU66876A1/xx unknown
- 1973-01-22 RO RO7300073573A patent/RO63566A/ro unknown
- 1973-01-22 DE DE2366394A patent/DE2366394C1/de not_active Expired
- 1973-01-22 CA CA161,801A patent/CA1006523A/en not_active Expired
- 1973-01-23 CS CS7300000503A patent/CS183674B2/cs unknown
- 1973-01-23 ZA ZA730494A patent/ZA73494B/xx unknown
- 1973-01-23 AU AU51378/73A patent/AU477308B2/en not_active Expired
- 1973-01-23 JP JP922773A patent/JPS566997B2/ja not_active Expired
- 1973-01-23 SU SU1874878A patent/SU509237A3/ru active
- 1973-01-23 IL IL41374A patent/IL41374A/en unknown
- 1973-01-27 AR AR246230A patent/AR202094A1/es active
- 1973-04-22 YU YU178/73A patent/YU36173B/xx unknown
-
1978
- 1978-10-04 FR FR7828336A patent/FR2401153A1/fr active Granted
-
1980
- 1980-02-29 JP JP2420780A patent/JPS55129282A/ja active Granted
- 1980-09-25 HK HK534/80A patent/HK53480A/xx unknown
- 1980-12-29 DK DK555680A patent/DK154296C/da not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-10-02 DK DK238090A patent/DK161324C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0306996B1 (en) | Process for the preparation of 3,5-dioxo cyclohexane carboxylic acid derivatives | |
| US8106218B2 (en) | Pharmaceutical compounds | |
| RU2040527C1 (ru) | Производные дипиридо-диазепина и их гидраты, обладающие биологической активностью | |
| KR20030015368A (ko) | 테트라히드로피리디노 또는 피페리디노 헤테로시클릭유도체 | |
| DE69713255T2 (de) | Pharmazeutische Pyridin-Derivate, ihre Herstellungsverfahren und Zwischenprodukte dafür | |
| PL94155B1 (pl) | ||
| PL83921B1 (pl) | ||
| CA2093646A1 (en) | Bis-benzo cyclohepta piperidylidene, piperidine and piperazine compounds, compositions and methods of use | |
| JP3930736B2 (ja) | ピリジンメタノール化合物の製造方法 | |
| WO1993013105A1 (en) | Condensed thiophene compound and pharmaceutical use thereof | |
| JPH07258250A (ja) | エステル誘導体 | |
| Bátori et al. | Synthesis and regiospecificity in methylation of pyrido [1, 2‐a] pyrazinium‐1‐and 3‐olates and pyrido [1, 2‐b] pyridazinium‐2‐and 4‐olates | |
| Bosch et al. | Benzomorphan related compounds. II. New synthesis route to thienomorphans | |
| WO1993020063A1 (en) | Unbridged bis-aryl carbinol derivatives, compositions and methods of use | |
| US4797482A (en) | Process for the preparation of oxazinobenzothiazine 6,6-dioxide derivatives | |
| US4128549A (en) | Precursors of 4-(1-alkyl-4-piperidylidene-4H-benzo[4,5]cyclohepta-[1,2-b]thiophen-10(9H)-ones | |
| AU665590B2 (en) | Heterocyclic compound and cardiotonic containing the same as active ingredient | |
| Lester et al. | Vilsmeier reaction with 14-hydroxydihydrocodeinone and derived enol ethers | |
| US4017490A (en) | Pyrido (3,4-d)pyridazines | |
| Strakova et al. | Synthesis and reactions of 1-(2-pyridyl)-3-methyl-4-chloro-5-formyl-6, 7-dihydroindazoles | |
| Brañ et al. | Synthesis of 4-(4-pyridyl) oxazoles | |
| JP2002518386A (ja) | ヘテロアリール化合物の製造 | |
| JPS6316384B2 (pl) | ||
| SU512711A3 (ru) | Способ получени производных бензо-(4,5)-циклогепта (1,2-в) -тиофена | |
| IE64402B1 (en) | Selenophen Derivatives |