DE2302970B2 - Verfahren zur Herstellung von 4-(1-subst.-4-piperidyliden)-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10(9H)-onen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 4-(1-subst.-4-piperidyliden)-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10(9H)-onenInfo
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Description
(in
in der R1 die angegebene Bedeutung besitzt, und X für Chlor oder Brom steht, mit Alkanolen der allgemeinen
Formel III,
R3OH (»'Ι
in der R3 niederes Alkyl bedeutet, umsetzt, die erhaltenen
Verbindungen der allgemeinen Formel IV,
(IV)
in der R1, R3 und X die angegebene Bedeutung besitzen,
durch HX-Abspaltung, wobei X die angegebene Bedeutung besitzt, in die Verbindungen der
allgemeinen Formel V,
O R3
(V)
in der R1 und R3 die angegebene Bedeutung besitzen,
überführt, die Verbindungen der allgemeinen
■to Formel V unter den Bedingungen einer Grignard-Reaktion
mit Verbindungen der allgemeinen Formel
R2—N
MgHaI
(VI)
in der R2 die angegebene Bedeutung besitzt, und
Hai für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt zu Verbindungen
der allgemeinen Formel VII,
OR3
(VlI)
in der R1, RJ und R3 die angegebene Bedeutung besitzen
und diese entweder durch Hydrolyse der Enoläthergruppe mit schwachen Säuren zu Verbindungen
der allgemeinen Formel VIII,
(VIII)
in der R1 und R2 die angegebene Bedeutung haben,
umsetzt und anschließend diese Ketone dehydrotisiert oder eine Verbindung der allgemeinen Formel
VII durch Hydrolyse mit starken Säuren bei gleichzeitiger Dehydratisierung zu Verbindungen
der allgemeinen Formel I umsetzt und diese gegebenenfalls in deren Säureadditionssalze überführt.
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 4-(l-subst-4-Piperidyliden)-4H-benzo[4,5]-cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-onen
der allgemeinen Formel I,
in der R1 Wasserstoff oder einen in 6- oder 7-Stellung
ständigen Halogen- oder niederen Alkoxyrest bedeutet
und R2 für niederes Alkyl steht, und ihrer Säureadditionssalze.
Stellt R* Halogen dar, so steht Halogen insbesondere für Chlor oder Brom, vorzugsweise für Chlor.
Stellt R1 eine niedere Alkoxygruppe dar, so kann diese insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten
und steht vorzugsweise für die Methoxygruppe.
Das Symbol R2 steht insbesondere für eine niedere
Alkylgruppe von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise für MethyL
Erfindungsgemäß gelangt man zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihren Säureadditionssalzen,
indem man Verbindungen der allgemeinen Formel H,
(H)
R3OII
(HI)
in der R3 niederes Alkyl bedeutet, umsetzt, die erhaltenen
Verbindungen der allgemeinen Formel IV, für Chlor, Brom oder jod steht, umsetzt zu Verbindungen
der allgemeinen Formel VH,
OR'
IO
(VII)
20
in der R1 die angegebene Bedeutung besitzt, und X für
Chlor oder Brom steht, mit Alkanolen der allgemeinen
Formel III,
jo in der R1, R2 und RJ die angegebene Bedeutung besitzen
und die Verbindungen der allgemeinen Forme! VlI durch Hydrolyse der Enoläthergruppe und Wasserabspaltung
in die Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt und die so erhaltenen Verbindungen
der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in deren Säureadditionssalze überführt.
Das Symbol R:3 steht insbesondere für eine Q—C4-Alkylgruppe,
vorzugsweise für Methyl.
Nach einem aus der DE-PS 21 11 071 bekannten Verfahren
werden Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß der Reaktionsfolge hergestellt:
O R1
(IV)
40
(11)
in der R1, R3 und X die angegebene Bedeutung besitzen,
durch HX-Abspaltung, wobei X die angegebene Bedeutung besitzt, in die Verbindungen der allgemeinen
Formel V,
O K ·' ·
R1—
(V)
in der R1 und R3 die angegebene Bedeutung besitzen,
überführt, diese unter den Bedingungen einer Grignard- mi Reaktion mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI,
KOlI
(VIII)
R, — N
-Mglliil
(Vl)
in der R2 die angegebene Bedeutung besitzt, und Hai
K' N
MgI kil (Vl)
KOR
OR
Hydrolyse
Die kritische Stufe dieses Verfahrens ist die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel IX mit
Alkoholaten, die intermediär Ober eine Dreifachbindung verläuft, wodurch hauptsächlich 9-F,noläther —
neben einem geringeren Anteil an erwünschten 10-Enoläthern — entstehen. Derartige Nebenreaktionen
werden bei Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V zur Herstellung der
Verbindungen der allgemeinen Formel I nicht festgestellt
Insbesondere die Grignard-Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel V mit den Verbindungen
der allgemeinen Formel VI verläuft glatt und gibt weniger AnIaB zu Nebenreaktionen als die entsprechende
Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit den Verbindungen der allgemeinen Formel
VIII.
Das erfindungsgemaße Verfahren, das die Synthese
der Verbindungen der allgemeinen Formel I in ausgezeichneten Ausbeuten erlaubt, wird im folgenden im
einzelnen dargelegt.
Zur Einführung der Äthergruppe in die Verbindungen
der allgemeinen Forme! II setzt man sie mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III um, zweck-(IX)
mäßig unter Erwärmen, vorzugsweise unter Rückflußtemperatur. Die Zugabe von Silbernitrat, z.B. etwa
ίο 1 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung der allgemeinen
Formel II, beschleunigt die Reaktion und erlaubt eine Umsetzung bei niedriger Temperatur, z. B. bei Raumtemperatur.
Bei der Umsetzung entstehen als einheitliches Reaktionsprodukt Verbindungen der allgemeinen
Formel IV: Die Athergruppe wird überraschenderweise
praktisch quantitativ in 10-Stellung des Tricydus eingeführt.
Zur Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV in die Enoläther der allgemeinen Formel V
wird die Säure HX unter alkalischen Bedingungen abgespalten, beispielsweise durch Behandlung der Verbindungen
der allgemeinen Formel IV mit einer Lösung von Kaliumhydroxid in einem unter den herrschenden
Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Methanol.
Die Einführung einer tert Alkoholfunktion in die Keto-enoläther der allgemeinen Formel V ist im Prinzip
eine Grignard-Reaktion und kann unter für die Herstellung derartiger Verbindungen analogen Bedingungen
«ι erfolgen.
Zur praktischen Durchführung dieses Verfahrensschrittes geht man z. B. so vor, daß man die Lösung
einer Verbindung der allgemeinen Formel V in einem organischen Lösungsmittel zu der Lösung einer Verbin-
n dung der allgemeinen Formel VI in einem organischen Lösungsmittel zutropfen und das Reaktionsprodukt
einige Zeit bei Raumtemperatur stehen läßt, anschließend eventuell noch zum Sieden erhitzt und das Reaktionsprodukt
aus der Lösung nach an sich bekannten
4Ii Methoden isoliert und reinigt.
Auch die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel VII zu den Verbindungen der allgemeinen
Formel I, durch Hydrolyse der Enoläthergruppe und Wasserabspaltung, kann analog zu für die Herstel-
4i lung analoger Verbindungen bekannten Methoden erfolgen.
Beide Reaktionsstufen können mit Hilfe von wäßrigen Säuren durchgeführt werden.
Bei Behandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel VII mit schwachen Säuren wie Essigsäure wird
-.(ι nur die Enoläthergruppe hydrolysiert, wobei Verbindungen
der allgemeinen Formel XI
(Xl)
entstehen, die durch Dehvdratisierune in die Verbin-
düngen der allgemeinen Formel I übergeführt werden
können.
Bei Behandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel VH mit starken Säuren, beispielsweise Mineralsäuren
wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, oder mit starken
organischen Säuren wie Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure, aliphatische oder aromatische Sulfonsäuren,
entstehen sofort die Salze der Endverbindungen der allgemeinen Formel I. i<
>
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich durch histaminolytische Eigenschaften aus, wie
aus den Resultaten im Histamin-Toxizitätstest am Meerschweinchen hervorgeht, und können aufgrund
dieser Eigenschaften bei allergischen Affektionen verschiedenster Genese eingesetzt werden. Die histaminolytische
Wirkung dieser Verbindungen ist spezifisch, da mit Hilfe der Serotonin-Toxizitätstests und des
Acetylcholin-Toxizitätstests am Meerschweinchen keine signifikanten serotoninantagonistischen und Anticholinergen
Eigenschaften festgestellt werden können.
Besonders interessante Vertreter dieser Verbindungsklasse sind 4-(l-MethyI-4-piperidyliden)-4H-
benzo[4,5]cyclohepta[l ,2-b]thiophen-10(9H)-on,
6-Chlor- und 7-Chlor-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzoO.Sjcycloheptafl^-bJthiophen-loi^HJ-on.
6-Chlor- und 7-Chlor-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzoO.Sjcycloheptafl^-bJthiophen-loi^HJ-on.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V sind neu.
In den nachfolgenden Beispielen wird die Erfindung erläutert.
v
4-(l-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta-[1,2-b]thiophen-10(9H)-on
3,07 g mit Jod aktivierte Magnesiumspäne werden mit 25 cm3 absolutem Tetrahydrofuran überschichtet
und mit ca. 1/10 einer Lösung von 17,7 g 4-Chlor-1-methylpiperidin-Base
in 70 cm3 absolutem Tetrahydrofuran versetzt Durch Zugabe von einigen Tropfen
1,2-Dibromäthan wird die Grignard-Reaktion in Gang
gebracht Die restliche 4-Chlor-l-methylpiperidin-Lö- 4i
sung wird nun so schnell zum Magnesium zugetropft, daß das Reaktionsgemisch ohne äußere Heizung dauernd
unter Rückfluß siedet Anschließend wird noch 1 Stunde unter Rückfluß weitergekocht. Bei 200C werden
darauf unter leichtem Kühlen 153 g 10-Methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on
(für die Herstellung siehe die Beispiele 2 und 3) portionenweise während 40 Minuten zugegeben. Nach l'/Ktündigem
Rühren bei 20° C wird die Reaktionslösung auf ein Gemisch aus 180 g Eis und 20 g Ammoniumchlorid gegossen.
Die freie Base wird mit Chloroform extrahiert Die Chloroformlösung wird eingeengt und der Rückstand
aus 270 cm3 absolutem Äthanol umkristallisiert Auf diese Weise wird die reine 10-Methoxy-4-(l-methyI-
4-piperidyl)-4H-benzo[4^]cyclohepta[l^-b]thiophen- m>
4-ol-Base erhalten, welche bei 194 bis 196°C schmilzt
Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C20H23NO2S.
Ein Gemisch aus 3,4 g 10-Methoxy-4-(l-methyl-4-piperidyI)-4H-benzc{4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-ol-Base
und 40 ml 3n Salzsäure wird in siedendem Wasserbad 1 Stunde bei 95 bis 1000C gehalten. Anschließend
wird unter Kuhlen bei 200C mit konzentrierter Natronlauge
alkalisiert und die freie Base mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird eingeengt und
der Rückstand aus Äthanol/Wasser 1 :1 umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine 4-(l-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[
1,2-b]thiophen-10(9H)-on-Base erhalten, welche bei 152 bis 153°C schmilzt.
Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C19H19NOS.
Die Struktur wurde mit Hilfe der IR-, NMR- und MS-Spektren ermittelt.
Analog zu Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von
— 6-Chlor-10-methoxy-4H-benzo[4^]cyclohepta-[l,2-b]thiophen-4-on
das 6-Chlor-4-(l-methyl-4-pi-
• peridyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l ,2-b]thiophen-10(9H)-on
(F. 168 bis 169° C). (Das intermediär gebildete 6-Chlor-lO-methoxy-4-(l-methyl-4-piperidyl)-4H-benzo[4,5]cyclohepta-[U-b]thiophen-4-ol
schmilzt bei 200 bis 202°C)
— 7-Chlor-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta-[I,2-b]thiophen-4-on
das 7-Chlor-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[li-b]thiophen-10(9H)-on
(F. 150 bis 151°C).
(Das intermediär gebildete 7-Chlor-lO-methoxy-4-(l-methyl-4-piperidyl)-4H-benzo[43]cyclohepta-[U-b]thiophen-4-ol
schmilzt bei 223 bis 227°C)
— 6-Brom-10-methoxy-4H-benzot4^]cyclohepta-[l,2-b]thiophen-4-on
das 6-Brom-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4^]cyclohepta[l^-b]thiophen-10(9H)-on
(F. 172 bis 173°C)
— 7,10-Dimethoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]-thiophen-4-on
das 7-Methoxy-4-(l-methyl-4-piperidylidenHH-benzoO.Sjcycloheptarj^-bJthiophen-10(9H)-on
(F. 157 bis 158° C).
10-Butoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l ^2-b
phen-4-on das 4-(l-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-on
(F. 152 bis 153-C).
9-Brom-9,l 0-dihydro-10-methoxy-4H-benzo-[4,5]cyclohepta[
1,2-b]thiophen-4-on
(Verbindung der Formel IV)
Eine Suspension von 20 g 9,10-Dibrom-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5-c]cyclohepta[l
,2-bJthiophen-4-on in
cm3 Methanol wird 5 Stunden unter Rückfluß gekocht Man erhält g-Brom-^lO-dihydro-lO-methoxy-4H-benzo[4,5]-cyclohepta[l,2-b]triiophen-4-on
(F. 103 bis 1060Q.
Analog zu Beispiel 2 erhält man unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen folgende
Verbindungen der Formel IV:
— 9-Brom-6-chloΓ-9,10-dihydΓo-10-methoxy-4H-benzc{4£]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on
(F. 134 bis 1360Q,
benzo[4^]cydohepta[l^-b]thiophen-4-on (F. 135
bis 137°Q,
9-Brom-10-butoxy-9,10-dihydro-4H-benzo[4^]-cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on
(F. 90 bis 91°Q
10-Methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta-
[l,2-b]thiophen-4-on (Verbindung der Formel V)
Zu einer Lösung von 17,5 g 9-Brom-9,10-dihydrolO-methoxy^H-benzoT^t.Sjcycloheptatl^-bJthiophen-4-on
in 400 cm3 Methanol werden 9 g Kaliumhydroxid gegeben und die Lösung 6 Stunden unter Rückfluß gekocht
Nach dem Abkühlen auf 0 bis 5° C wird das ausgefallene Kristallisat abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert
Auf diese Weise wird das reine 10-Methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on
erhalten, welches bei 164 bis 1660C schmilzt Die Mikroanalyse
stimmt auf die Formel C14H10O2S. Die Struktur
wurde mit Hilfe der NMR- und MS-Spektren ermittelt.
Analog zu Beispiel 3 erhält man unter Verwendung der in und unter Beispiel 2 angeführten Verbindungen
der Formel IV folgende Verbindungen der Formel V:
— e-Chlor-lO-methoxy^H-benzoO.Sjcyclohepta-[U-b]thiophen-4-on
(F. 220 bis 222°C),
— 7-Chlor-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta-[U-b]thiophen-4-on
(F. 216 bis 218°C),
— 7,10-Dimethoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l ,2-b]-thiophen-4-on
(F. 83 bis 850C),
- 10-Äthoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l ,2-b]thiophen-4-on(F.
127 bis 1290C),
- lO-Butoxy^H-benz^Sjcycloheptafl^-bjthiophen-4-on
(F. 83 bis 85° C).
4-Hydroxy-4-(l-methyl-4-piperidyl)-10-oxo-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen
(Verbindung der Formel XI)
Eine Lösung von 30 g 10-Methoxy-4-(l-methyl-4-piperidyl)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-ol,
65,9 g Weinsäure und 4-50 cm3 Wasser wird eine Stunde bei 900C gehalten. Nach dem Abkühlen auf 00C wird
mit Natronlauge alkalisiert und die ausgeschiedene Base mit Chloroform extrahiert Nach dem Einengen
erhäit man das 4-Hydroxy-4-(l-methyl-4-piperidyl)-10-dihdbfrjlhjMbihi
phen vom F. 179 bis 194°C. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C19H21NO2S.
Durch Behandlung dieser Verbindung mit 3 n-Salzsäure
und </2stündiges Erhitzen auf 100° C erhält man
das 4-(l -MethyM-piperidylidenHH-benzofySlcyclohepta[U-b]thiophen-10(9H)-on
vom F. 152 bis 153°C.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 4-(l-subst-4-piperidyliden-4H-benzo[43]cyclohepta[i^-b]thiophen-10(9H)-onen der allgemeinen Formel i.(1) ίοin der R1 Wasserstoff oder einen in 6- oder 7-Stellung ständigen Halogen- oder niederen Alkoxyrest bedeutet, und R2 für niederes Alkyl steht, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II, <
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