DE2630260A1

DE2630260A1 - Verfahren zur umlagerung von alkaloiden aus der gruppe der heteroyohimbane

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Publication number: DE2630260A1
Application number: DE19762630260
Authority: DE
Inventors: Auf Nichtnennung Antrag
Original assignee: Siphar SA
Current assignee: Siphar SA
Priority date: 1975-07-07
Filing date: 1976-07-06
Publication date: 1977-01-27
Also published as: GB1532021A; BE843870A; FR2317255B1; US4029664A; FR2317255A1

Description

PATENTANWÄLTE

DipL-lng. P. WfRTH ■ Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK DfpHng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD - Dr. D. GUDEL

TELEFON ««D ^ ^{β FBANKFURT AM MAIN}

287014 GR. ESCHENHEIMER STRASSE

SK/Hk Case 40355

SIPHAR S.A.

Corso Pestalozzi 9

Lugano, Schweiz

Verfahren zur Umlagerung von Alkaloiden aus der Gruppe der Heteroyohimbane

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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Umlagerung von Alkaloiden aus der Gruppe der Heteroyohimbane durch Inversion des asymmetrischen Zentrums am C-20-Atom gemäß den folgenden Formeln 1 und 2:

CH3OOC

__worin R^ und Rp_.für Wasserstoff oder die Methoxygruppe stehen und die sterisch nicht bestimmten Bindungen der Substituenten am C-19-Atom entweder die ß-Orientierung des ¥asserstoffatoms und die-i>£-Orientierung der-Methylgruppe^-^wie in der Teilformel 3 gezeigt, oder die ß-Orientierung der Methylgruppe und die cC-Orientierung des Wasserstoffatoms, wie in der Teilformel 4

—aufgezeigt,--bedeuten können.

Das Verfahren, das aus mehreren Stufen besteht, beruht grund sätzlich auf den folgenden Stufen:

a) Öffnung des Rings E;

b) Einführung einer Carbonylgruppe am C-19-Atom zur Erleichterung der Inversion am· C-20-Atom;.

&09884/11 SO

c) Inversion des C-20-Atoms mit Überführung der Substituenten am C-15 und C-20-Atom in die Trans orientierung, die thermodynamisch stabiler ist;

d) stereospezifische Reduktion der Carbonylgruppe am C-19-Atom, um so die gewünschte. sterische Orientierung der Substituenten an diesem Atom zu erhalten;

e) Wiederherstellung des Rings E.

Das erfindungsgemäße Terfahren eignet sich zur Herstellung der Heteroyohimbane der normalen Reihe, wie z.B. Tetraphyllin, Raumitorin und Rauvanin und wird bevorzugt für die Umwandlung von Tetrahydroalstonin in Raubasin (Aymalicin) angewendet.

Tatsächlich findet man Tetrahydroalstonin und Alstonin, welche letztere Verbindung durch Reduktion leicht in Tetrahydroalstonin tiberführt werden kann, in beträchtlichen Mengen in einigen Pflanzen der Familie der Apocinaceae, aber man fand bis heute keine praktische Yerweridüng für ^Xese "Verbindungen. Raubasin „dagegen ist als Vasodilator yon großer, therapeutischer Wichtigkeit. Tetrahydroalstonin und Raubasin werden durch die Formeln 1 und 2 dargestellt, wobei R₁ = R₂ = H"und C-19 = ß-H und C-19 = cO -CU-? ·

Es wurde gefunden, daß die Konversion der Alkaloide der Formel 3 zu den Alkaloiden der Formel 2 gemäß dem folgenden Formelschema durchgeführt werden' lcänn~,~~wöb"ei die Teilformeln den Teil des Moleküls (Ring E) darstellen, der an der Konversion teilnimmt.

CH2 OH CH

Θ0988Α/1180

COCH₃"*"

CH₂
CN

COCH:

CH₂ CN

In den Formeln des Fonnelschemas haben die Reste R* und R₂ und die-sterisch nicht. bestimmten-Bindungen der Substituenten am C-19-Atom die oben angegebene Bedeutung und Zi steht für eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylaminogruppe, deren Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält.

Bei der Behandlung eines Alkaloids der Formel 1 mit Alkali- oder Erdalkalihydroxiden in wässriger oder alkoholischer Lösung bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 10O⁰C wird die Estergruppe zur Carboxylgruppe verseift, dann wird mit Mineralsäuren in wässrigen oder wäßrig-alkoholischen Lösungen auf Temperaturen zwi-

sehen etwa 80 und 100 C erhitzt, wobei Decarboxylierung ei worauf das Rohprodukt der Decarboxylierung weiter mit Hydroxylamin behandelt wird und man ein Oxim der Formel 4 erhält; das Oxim wird mit einem reaktionsfähigen Derivat einer organischen Säure (Anhydrid, Chlorid usw.), wie z.B. Essigsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid, Benzoylchlorid, Äthylchlorcarbonat,

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Phenylchlorbarbonat, p-Toluolsulfonylchlorid, Cyanurylchlorid, Phosphonitrylchlorid oder sogar mit anderen dehydratisierenden Mitteln, wie Dicyclohexylhamstoff, Carbonylimidazol, TitantetraChlorid usw. behandelt, wobei man das Hydroxynitril der Formel 5 (oder ein Derivat desselben, dessen Hydroxylgruppe am C-19-Atom durch das bei der Dehydratisierung verwendete Reaktionsmittel verestert worden war; solch ein Derivat kann durch Hydrolyse unter milden Bedingungen nach an sich bekannten Verfahren wieder in das gewünschte Nitril der Formel 5 überführt werden) erhält; das Hydroxynitril der Formel 5 wird bei Temperaturen zwischen etwa minus 10 bis minus 30 C mit einem Komplex oxidiert, der erhalten worden war, indem man ein Alkylsulfid mit einem Halogen oder einem reaktionsfähigen halogenierten Derivat kombinierte, wie z.B.

(CH₀) -S-Cl Cl" odfr (CH.) - S - N(" j Cl 3 2 3 2 >g

-vrobei man ein Ketonitril der Formel 6 erhält, das zu einem Ketonitril der Formel 7 epimerisiert wird, indem man es mit starken organischen oder anorganischen Basen, wie z.B. die Hydroxide und Alkoholate-von-Alkalimetallen, Benzyltrimethylammoniumhydroxid oder 1,5-Diazabicyclo-/^, 4,o7-undecen, bei Temperaturen von zwischen etwa 10 und 100⁰C behandelt; das Ketonitril.der Formel 7 wird auf stereoselektive Art zur Gewinnung des Hydronitrils der Formel 8 reduziert,' wobei man ein Metalhydrid, wie z.B. Natrium- und 3orhydrid oder lithium- und Aluminiumhydrid ·.. verwendet^ wenn die sterische

Orientierung der Formel 11 gewünscht >7ird_;

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oder unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators aus der Gruppe der Platinmetalle, wie z.B. 10$ Pd auf Kohlenstoff, bei Temperaturen von zwischen etwa 20 und 50 C und einem. Wasserstoff druck von zwischen etwa 1 und 5 Atmosphären, wenn die sterische Orientierung nach Formel 12 gewünscht wird;, das Hydroxynitril der Formel 8 wird mit einem Orthoameisensäure-Derivat, wie z.B.

I ³

HC(OCH ), HC(OC H_)._-N(H.la3er HC(NCHj₀-O-C-CH ^Do a $ δ ^d. 32 ι 3

CH₃

gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Eatalysators zur Gewinnung der Verbindung der Formel 9 umgesetzt; die Verbindung der Formel 9 wird in Gegenwart von wasserfreien Mineralsäuren, wie z.B. Salzsäure, zur Gewinnung eines Alkaloids der Formel 2 mit Methylalkohol umgesetzt.

Andererseits kann das Hydroxynitril der Formel 3 auch in das "'entsprechende "lacton der Formel -10 überführt werden, indem man es mit Alkalihydroxiden in wässriger oder alkoholischer lösung bei Temperaturen von zwischen etwa 70 und 100⁰C und nachfolgendem Ansäuern behandelt; das erhaltene Lacton der Formel 10 wird in das Alkaloid der Formel 2 überführt, indem man es mit einem Alkylformiat (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie z.B. tert. Kaliumbutylat, Natriumtriphenylmethyl, Natriumhydrid, Natriumamid, kondensiert und danach in Gegenwart von wasserfreien Mineralsäuren mit Methylalkohol umsetzt.

Wie schon erwähnt, ist die Umsetzung von Tetrahydroalstonin zu Raubasin eine wichtige Ausführungsform der Erfindung, die nach dem folgenden Formelschema und Ausführungen durchgeführt wird.

180

6 0 9 8 8 h / 1 1

Tetrahydroalstonin (13) wird mit einer alkoholischen Lösung von Kaliumhydroxid "bis zur Verseifung erhitzt, dann weiter mit 2N Salzsäure behandelt "bis decarboxyliert ist und das erhaltene Rohprodukt wird durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid und Natriumacetat in kochendem Alkohol in das Oxim überführt. Das Oxim (14) wird so in einer Ausbeute τοη 90$ erhalten. Das Oxim (14) wird mit Essigsäureanhydrid umgesetzt und man erhält so das Acetylnitril (15), das mittels Natriumäthylat in Alkohol zum Hydroxynitril (16) hydrolysiert wird; andererseits ergibt die Reaktion der Verbindung (14) mit Trifluoressigsäureanhydrid mit darauffolgender Neutralisation mit wässrigem Ammoniak direkt das Hydroxynitril (16); die Verbindung wird dann bei minus 25 C in Chloroform behandelt, zuerst mit dem Komplex aus Dimethylsulfid und N-ChlorsucciniTTiid und dann mit Triäthylamin, wobei man das Eetonitril (17) erhält, das mit Hilfe von Natriummethylat in Methylalkohol in das Epimere (18) überführt wird. Die Reduktion dieser Verbindung mit Natriumborhydrid in Methanol bei 15°C ergibt das Hydroxynitril (19), das durch Kochen in alkoholischem Kaliumhydroxid und "Behandlung mit 2N Salzsäure in das lacton (20) überführt wird. Aus dem Lacton erhält man durch Kondensation mit Äthylf ormiat in Dioxan das Hydroxymethylen-Derivat (21), das durch Behandlung mit kochendem Methanol, das wasserfreie Salzsäure enthält, bei 8O⁰C und darauffolgende Behandlung mit Dioxan, das PoIyphosphorsäure enthält,bei gleicher Temperatur direkt in das Raubasin (22) überführt wird.

Beispiel 1

Unter einem inerten Gas werden 200 g Tetrahydroalstonin und Π50" g "Natriumhydroxid in 1,5 "1 ""Alkohol "~4,"5 Std. lang - zum -Rückfluß erhitzt; die Mischungwird mit Salzsäure neutralisiert, das Methanol abgedampft, der Rückstand mit 7 1 Wasser und 850 ecm konz. Salzsäure verdünnt und die Mischung wird dann 4 Std. lang auf 1OQ⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Ammoniak zugefügt bis ein pH-Wert von 8,5 erreicht ist. Der Niederschlag wird gewonnen und 2 Std. lang in 1,8 1 Alkohol und

0,8 1 Wasser

' · 809884/1 160

mit 17Og Hydroxylamin und 360 g hydratisiertem Natriumacetat zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird mit Ammoniak und ¥asser verdünnt, mit Chloroform extrahiert, die Extrakte werden verdampft und der Rückstand aus Methanol auskristallisiert. Man erhält so das Oxim (14) in einer Ausbeute von 90$ und mit einem Fp.. von 136-138⁰C.

Beispiel 2

/200 g des Oxims (H) in 2 1 Chloroform werden 200 ecm Trifluoressigsäureanhydrid zugefügt. Die Mischung wird 2 Std. lang auf

• 40⁰C gehalten, dann mit Wasser verdünnt und mit Ammoniak neutralisiert. Die Chloroformphase wird wiederholt mit verdünntem Natriumhydroxid gewaschen, dann mit wasserfreiem Natriumsulfat und neutraler Tonerde behandelt und abgedampft.Der Rückstand wird aus Äther auskristallisiert. Man erhält so das Hydroxynitril (16) mit einem Fp. von 197-199⁰C.

Beispiel 3

100 g des Oxims (14) werden mit 400 ecm Pyridin und 150 ecm Essigsäureanhydrid-behandelt. Die Mischung wird 48 -Std. auf Zimmertemperatur gehalten und dann mit Wasser und Eis ver- *dünnt. Darauf wird Ammoniak zugefügt bis ein pH-Wert von 8,5 erhalten wird. Der Niederschlag wird gewonnen, getrocknet und durch eine Kolonne mit neutraler Tonerde (Aktivität II der Brockmann-Skala) geführt; dabei wird Chloroform als Eluiermit-tel -verwendet. Man erhält so -das Acetonitril (15) mit einem Schmelzpunkt von 232⁰C (Zers.) (aus Alkohol), das dann in 750 ecm Dioxan gelöst und mit einer Lösung aus Natriumäthylat, die aus 1,7 gNatrium und 75 ecm abs. Alkohol erhalten wurde, behandelt wird. Nach 3-stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird mit Wasser verdünnt und dann wird Essigsäure zugefügt, bis man einen pH-Wert von 8,5 erhält. Man gewinnt so das Hydroxynitril (16) mit einem Schmelzpunkt von 197-199⁰C (aus Äther).

9.8 8 4./1 160

Beispiel 4

Der aus 42 g N-Chlorsuccinimid und 23 ecm Dimethylsulfid in 750 ecm reinem Chloroform hergestellte Komplex wird bei minus 25°C 60 g des Hydroxynitrils (16), das in 300 ecm reinem Chloroform suspendiert ist, zugefügt. Die Mischung wird unter einer inerten Atmosphäre 45 Min. lang bei minus 25°C gerührt, dann werden 50 ecm Triäthylamin zugefügt, die Mischung wird 20 Min,- lang gerührt und mit Wasser verdünnt. Die organische Phase wird abgedampft, mit 2N Salzsäure verdünnt und 3 Std. lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Ammoniak wird zugefügt bis ein pH-Wert von 8,5 erreicht ist und die Mischung wird mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, über 300 g neutrale Tonerde (Aktivität II der Brockmann-Skala) geführt und abgedampft;so erhält man das Eetonitril (17) mit einem Fp. von 157-159⁰C (aus Äther). Durch Eluieren der Tonerde mit 2$ Methanol enthaltendem Chloroform wird eine gewisse Menge an Hydroxynitrii (16) zurückgewonnen, das dann wieder in der Oxidations stufe eingesetzt werden kann.

Beispiel 5

60 g des Eetonitrils (17) werden mit 4,6 g Natrium,gelöst in 600 ecm Methanol,behandelt. Es wird 2.Std. lang auf 3O°C gehalten, dann wird die Mischung mit Essigsäure neutralisiert und der Großteil des Methanols abgedampft.

Man erhält so das Ketonitril-Epimere (18) mit einem Fp. von 225 Ms 227°C.

Beispiel 6

Eine Suspension von 100 g Ketonitril (18) in 2 1 Methanol wird bei 15°C ansatzweise mit Natriumborhydrid behandelt. Die Mischung wird 30 Min. lang gerührt, mit Essigsäure auf einen -pH-Wert von 8 gebracht, mit Wasser verdünnt und nach dem Abdampfen des Methanols mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte

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werden getrocknet, verdampft und der Rückstand wird aus Äthylacetat auskristallisiert; man erhält so das Hydroxynitril (19) mit einem Fp. von 206 bis 208⁰C.

Beispiel 7

50 g des Hydroxynitrils (19) und 50 g Kaliumhydroxid werden unter einer inerten Atmosphäre 15 Std. lang zum Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen wird 1 1 2N Salzsäure zugefügt und die Mischung wird 4 Std. lang auf Zimmertemperatur gehalten. Man erhält so das Hydrochlorid des Lactons (20), das durch Zufügen von Wasser und Ammoniak die entsprechende Base mit einem Fp. von 265°C (Zers.) ergibt.

Beispiel 8

Eine Lösung aus 300 g des lactons (20) in 7 1 Dioxan wird mit 65 g Natriumhydrid behandelt und nach 30-minütigem Rühren unter einem inerten Gas werden 200 ecm Methylformiat zugefügt. Die Mischung wird 24 Std. lang auf Zimmertemperatur gehalten, mit Wasser verdünnt, mit Essigsäure auf einem pH-Wert von 8 gebracht und -dann wird der Großteil des Lösungsmittels abgedampft und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und abgedampft. Der Rückstand der das Hydroxymethylenlacton (21) enthält wird 30 Min. lang mit 3 1 Methylalkohol, enthaltend 5 $> wasserfreier Salzsäure, erhitzt. Dann wird das Methanol abgedampft, 3 1 Dioxan, enthaltend 300g Polyphosphorsäure, zuge-"iügt"und"die Mischung 3 Std. lang auf 80⁰C erhitzt. Daraufhin wird Wasser zugefügt, die Mischung durch Zugabe von Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert.

Die Extrakte werden verdampft und der Rückstand aus Äthylalkohol kristailisert.· Das so erhaltene Raubasin (22) besitzt einen Fp. von 247-249°C, der mit dem der natürlichen Substanz identisch ist.

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Claims

Patentansprüche

, Λ γ Verfahren zur Umlagerung ' von Alkaloiden aus der Gruppe der Heteroyohimbane■der allgemeinen Formeln

worin R^ und R« für Wasserstoff oder eine Methoxygruppe stehen und die Substituenten am C-19-Atom entweder die ΊΒ-Orientierung des Wasserst off atoms oder die 06-Orientierung der Methylgruppe,oder umgekehrt anzeigen, zur Herstellung der entsprechenden Alkaloide der folgenden. Formeln

H -CH₃

die beim C-20-Atom ein invertiertes Asymmetriezentrum aufweisen,

dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren in den folgenden Stufen durchgeführt wird:

a) Öffnung des Rings E;

b) Oxidation des Kohlenstoffatoms am C-19-Atom zu einer Carboxylgruppe;

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c) Epiinerisierung mit Inversion am Zentrum C-20;

d) Wiederherstellung des Rings E.

2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß vor der Stufe d) eine stereospezifische Reduktion der Carbonylgruppe am C-19-Atoin durchgeführt wird, um damit die gewünschte sterische Orientierung der Substituenten an dem genannten Kohlenstoffatom zu erhalten.

3) Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die öffnung des Ringes erfolgt, in dem man

1) das Ausgangsalkaloid der Formel 1 mit einem Alkali- oder Erdalkalihydroxid in wässriger oder alkoholischer lösung ■bei Temperaturen von zwischen etwa 20 und 100⁰C behandelt;

2) danach eine Behandlung mit einer Mineralsäure in wässriger oder wässrig-alkoholischer Lösung bei einer Temperatur von zwischen etwa 70 und 100⁰C durchführt;

3) dann mit Hydroxylamin umsetzt,

wobei man das Oxim der obigen Formel 4 erhält.

4) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man für die Stufe b) das Oxim der Formel 4 zuerst durch Behandeln mit einem dehydraüsierendem Mittel in das entsprechende Hydroxynitril der Formel 5

H H-

zum Ketonitril der Formel 6

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COCH₃ CH₂ CN

oxidiert.

5) Verfahren nach Anspruch 4-, dadurch gekennzeichnet, daß als dehydratisierendes Mittel eine Verbindung aus der Gruppe der Anhydride und Chloride organischer Säuren,vorzugsweise Essigsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid, Äthyloder Phenylchlorcarbonat, p-Toluolsulfonylchlorid, Dicyclohexylcarbondiimid oder Carbonylimidazol verwendet wird.

6) Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxidation mit einem Komplex aus einem Alkylsulfid, vorzugsweise Methylsulfid, mit Chlor oder N-Chlorsuccinimid bei einer Temperatur von zwischen etwa minus 30 und minus 10 C

durchgeführt.wird.

~~7)"Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Epimerisierung durch Behandlung des Ketonitrils der obigen Formel 6 mit einer organischen oder anorganischen - -starken Base, vorzugsweise dem Hydroxid oder dem Alkoholat eines Alkalimetalls oder Benzyltrimethyl-

ammoniumhydroxid, durchgeführt wird, wobei man das Eetonitril de'r folgenden Formel 7

HT CH₂

■■ 1

CN

COCH₃

erhält.

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8) Verfahren nach Anspruch .2, dadurch gekennzeichnet, daß das Ketonitril der obigen Formel 7 zu einem Hydroxynitril der Formel 8

reduziert wird, wobei man durch Reaktion mit einem Metallhydrid, vorzugsweise Natriumborhydrid, die sterische Konfiguration am C-19-Atom gemäß der folgenden Formel 11

erhält. "~

~ahren nach Anspruch -2, dadurch gekennzeichnet, daß man ■ das Ketonitril der obigen Formel 7 zunHydroxynitril der obigen Formel 8 durch Hydrieren in Gegenwart eines Metallkatalysators aus der Gruppe der Platinmetalle, vorzugsweise 10 io Pd auf Kohlenstoff, reduziert und so die sterische

—~3Eonf±guration am C-19-Atom gemäß der folgenden Formel 12

erhält.

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ORIGINAL INSPECTED

Ib

10) Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydroxynitril der obigen Formel 3 in die Verbindung der Formel 9

worin X eine Alkoxy- oder Dialkylaminogruppe bedeutet, deren Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoff atome aufweist, durch Kondensation mit einem Orthoameisensäure-Derrvat, vorzugsweise HC(OC₂H₅)₃, HC(OC₂H₅)₂-N <£|3, HC(N ^3^-0-C(CH^),, gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators, übergeführt wird.

11) Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydroxynitril der obigen Formel 8 durch Behandlung mitlCLkälihydroxiden in wässriger oder alkoholischer lösung . Jbei_.Temperaturen .von etwa 70 bis 100⁰C mit darauffolgenden Ansäuern in das entsprechende Lacton der Formel 10

überführt wird und das iacton der Formel 10 mit einem Alkyl- -formiat in einem inerten lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Katalysators kondensiert wird.

12) Verfahren mach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß das erhaltene Produkt zur Herstellung des gewünschten Alkaloids 2 mit Methylalkohol in Gegenwart einer wasserfreien Mineralsäure, vorzugsweise Salzsäure,umgesetzt wird.

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13) Verfahren zur Umwandlung von Tetrahydroalstonin in Raubasin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Tetrahydroalstonin der Formel 13

CH3OOC

zuerst mit einer alkoholischen ijösung von Kaliumhydroxid und dann mit 2N Salzsäure zum Rückfluß erhitzt, das erhaltene Rohprodukt mit Hydroxylaminhydrochlorid und Natriumacetat in kochendem Alkohol unter Bildung des Oxims 14 umsetzt,

worauf man das Oxim I4 mit Essigsäureanhydrid umsetzt und so das Acetylnitril 15

erhält, das durch Reaktion mit Natriumäthylat in Alkohol oder andererseits durch Reaktion mit Trifluoressigsäureanhydrid und nachfolgender Neutralisation mit wässrigem Ammoniak in das Hydroxynitril 16

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übergeführt wird, worauf das Hydroxynitril durch Behandlung in Chloroform "bei minus 25⁰C oxidiert wird, - indem man es erst mit einem Komplex aus Dimethylsulf id und N-Chlorsuccinimid und dann mit Träthylamin zur Herstellung des Ketonitrils 17

COCH₃

umsetzt, worauf dieses durch Behandlung mit Natriummethylat in Methylalkohol zum entsprechenden Ketonitril-Epimeren 18

COCH₃

epimerisiert wird, welches dann mit Natriumborhydrid zum Hydroxynitril 19

f"2 OH

CN

reduziert wird, worauf man das Hydroxynitril durch Eochen mit alkoholischen Kaliumhydroxid und darauf ff olgendem Ansäuern mit 2N Salzsäure in das Lacton 20

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überführt, dieses dann mit Methylformiat in Dioxan in Gegenwart eines basischen Katalysators kondensiert und die erhaltene Verbindung 21

\H

-CH3

durch Umsetzen mit kochendem Methanol, das -wasserfreie Salzsäure enthält und darauffolgende Reaktion mit Dioxan, das
Polyphosphorsäure enthält, wobei die Reaktionen jeweils bei 80⁰C äurchgeführt" werden, in" Raubas in der Formel 22

CH₃OOC

22

überführt.

Der Patentanwalt

(Dr. Y//

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ORIGINAL WSPECTED