DE2646445A1 - Bicycloheptan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Bicycloheptan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

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DE2646445A1
DE2646445A1 DE19762646445 DE2646445A DE2646445A1 DE 2646445 A1 DE2646445 A1 DE 2646445A1 DE 19762646445 DE19762646445 DE 19762646445 DE 2646445 A DE2646445 A DE 2646445A DE 2646445 A1 DE2646445 A1 DE 2646445A1
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propyl
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Description

GLAXO LABORATORIES LIMITED, Greenford, Middlesex/Großbritannien Bicycloheptan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung
SS SS SS SSSSSSh SSSS SS S SSSS SSSS SS SS^SSSSS SS SSZS SSSS SSSS SSSS S SSSISS SS SS SSSS SSIS! SS SS SS SS^S SS S — SSSSSS SS SS SS S
und diese enthaltende Arzneimittel
CSSSSSS5SSSS S SSSS SSSSSS ST SSSSSS SS SSS3 SSSj SS SSSS SSSSSSSSSS SS SI SS SS
Die Erfindung betrifft neue Derivate des 7,7-Dimethylnorbornans (d.h. des 7,7-Dimethyl[2.2.l]bicycloheptans).
1-Aminoäthyl-, 1-Aminopropyl- und l-Aminobutyl-7,7-dimethylnorbornan und seine nachstehend beschriebenen Derivate sind neue Verbindungen, und es wurde gefunden, daß die Verbindungen dieser Reihen eine interessante Wirkung auf das Zentralnervensystem aufweisen.
Gemäß einem Merkmal der Erfindung werden daher 7,7-DimethyI-[2.2.l]bicycloheptane der Formel
geschaffen, worin
1 2
A die Bedeutung von -(CHp)nNR R hat, wobei η = 2, 3 oder 4
(d.h. -10CH2 11CH2NR1R2, -10CH2 11CH2 12CH2-NR1R2 oder -10CH2 11CH2 12CH2 13CH2NR1R2);
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1 2
R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasser stoff atome oder C1_ß-Alkyl- oder Cp ß-Alkenyl-Gruppen bedeuten oder zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der unsubstituiert ist oder substituiert ist durch eine C^g-Alkylgruppe; und
3
R ein Wasserstoff- oder Chloratom in der endo-Konfiguration
ist;
wobei diese Verbindungen gegebenenfalls zusätzlich durch eine C^^-Alkylgruppe in jeglicher Stellung der Alkylenkette von A oder durch eine Oxo- oder Hydroxygruppe in der ß-Stellung der Alkylenkette von A, bezogen auf das Stickstoffatom (d.h. in der 10-Stellung, wenn η = 2, in der 11-Stellung, wenn η = 3, oder in der 12-Stellung, wenn η = 4), substituiert sein können,
sowie deren Salze. Diese eben definierten Verbindungen werden im folgenden als Verbindungen der Formel I bezeichnet.
An Mäusen durchgeführte Untersuchungen (die den Anti-Nicotin-, Anti-Aufregungs- und maximalen Elektroschock-Test umfaßten) haben gezeigt, daß die Verbindungen der Formel I eine ZNS-Wirkung aufweisen. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen zeigen, daß diese Verbindungen von besonderem Interesse als Anti-Par— kinson-Mittel und/oder Tranquillizer sind. Der Anti-Nicotin-Test basiert auf den Methoden von Bianchi und Tomasi (Pharmacology, 1973, 10, 226-237) und Aceto, Bentley & Dembinski (Brit.J.Pharmacology, 1969, 37_, 104-111). Bei Mäusen werden durch intravenöse (iv) oder intracerebrale (ic) Injektion von Nicotin Krämpfe erzeugt, wobei als Endpunkt dieser Untersuchung die tonische Strecker-Verkrampfung bei iv-Untersuchungen der klonische Krampf bei ic-Untersuchungen dient. Der angewendete Anti-Aufregungstest war der von Tedeschi et al. (J.Pharmac.Exp.Ther. 125, 28-34) und der maximale Elektroschock-Test der von Swinyard et al. (J.Pharmac.Exp.Ther. 106, 319-330).
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2646U5 V
Die Erfindung umfaßt so auch pharmazeutische (einschließlich veterinärmedizinische) Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein physiologisch brauchbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Excipienten umfassen.
1 2 In den erfindungsgemäßen Verbindungen können R und R beispielsweise C1^4-AIkVl- oder C2_4-Alkenyl-Gruppen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, η-Butyl und Allyl sein. Stellen R1 und R zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring dar, so weist diese Gruppe vorzugsweise 5 oder 6 Ringglieder auf und kann beispielsweise eine Piperidino- oder Pyrrolidino-Gruppe sein; derartige Gruppen können durch eine oder mehrere C^g-Alkylgruppen (z.B. Methyl) substituiert sein. Beispiele für Alkylgruppen, die an der Alkylenkette von A vorhanden sein können, sind Methyl, Äthyl, n-Propyl und n-Butyl.
Im allgemeinen sind solche Verbindungen bevorzugt, worin so-
1 2
wohl R als auch R Wasserstoffatome darstellen, sowie auch solche, in denen die Alkylenkette von A unsubstituiert ist. Verbindungen, worin η = 3 (d.h. Aminopropylverbindungen) werden im allgemeinen ebenfalls bevorzugt, wie diejenigen, worin
3 R ein Chloratom bedeutet.
1 2
Stellt -NR R eine substituierte Aminogruppe dar, so ist diese vorzugsweise eine Monomethylaminogruppe oder (insbesondere,
3 wenn R ein Chloratom ist) eine Dimethylaminogruppe. Ist
1 2
-NR R eine heterocyclische Aminogruppe, so weist der Ring
3 vorzugsweise 5 oder 6 Glieder auf, und R stellt in solchen Verbindungen vorzugsweise ein Chloratom dar. Ist die Alkylenkette von A durch eine Alkylgruppe substituiert, so ist der Substituent vorzugsweise eine Methylgruppe in der α- oder ß-Stellung, bezogen auf das Stickstoffatom.
Spezielle Verbindungen, die auf Grund ihrer Aktivität bevorzugt sind, die sie in den durchgeführten Untersuchungen zeigten, sind:
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1) 1-(2-Aminoäthyl)-7,7-dimethylnorbornan,
2) 1-(2-Aminoäthyl)-2-endo-chlor-7,7-dimethylnorbornan,
3) l-(2-Methylaminoäthyl)-7,7-dimethylnorbornan,
4) l-(2-Dimethylaminoäthyl)-7,7-dimethylnorbornan,
5) 1- (2-Dimethylaminoäthyl)-2-endo-chlor- 7, 7-dimethylnorbornan,..
6) 1-(2-Pyrrolidinoäthyl)-2-endo-chlor-7,7-dimethylnorbornan,
7) 1-(2-Piperidinoäthyl)-2-endo-chlor-7,7-dimethylnorbornan,
8) 1-(2-Amino-n-propyl)-7,7-dimethylnorbornan,
9) l-(2-Amino-n-propyl)-2-endo-chlor-7,7-dimethylnorbornan,
10) 1-(l-Oxo-2-dimethylaminoäthyl)-7,7-dimethylnorbornan,
11) l-(3-Amino-n-propyl)-7,7-dimethylnorbornan,
12) l-(3-Amino-n-propyl)-2-endo-chlor-7,7-dimethylnorbornan,
13) 1-(3-Methylamino-n-propyl)-7,7-dimethylnorbornan,
14) l-(3-Methylamino-n-propyl)-2-endo-chlor-7,7-dimethylnorbornan ,
15) l-(3-Dimethylamino-n-propyl)-2-endo-chlor-7,7-dimethylnorbornan,
16) 1-(2-Oxo-3-methylamino-n-propyl)-2-endo-chlor-7,7-dimethylnorbornan ,
17) l-(2-Hydroxy-3-amino-n-propyl)-7,7-dimethylnorbornan,
18) 1-(2-Hydroxy-3-amino-n-propyl)-2-endo-chlor-7,7-dimethylnorbornan,
19) i-(4-Amino-n-butyl)-7,7-dimethylnorbornan,
20) l-(4-Methylamino-n-butyl)-7,7-dimethylnorbornan,
21) l-(2-Pyrrolidinoäthyl)-7,7-dimethylnorbornan,
22) l-(2-Piperidinoäthyl)-7,7-dimethylnorbornan und
23) 1-(2-Hexamethylen-iminoätayl)-7,7-dimethylnorbornan.
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Diese Verbindungen können In Form Ihrer Salze, insbesondere der Hydrochloride, vorliegen.
Beispiele für physiologisch brauchbare bzw. verträgliche Additionssalze, die von der Erfindung umfaßt werden, sind Hydrochloride, Hydrobrotnide, Phosphate, Sulfate, p-Toluolsulfonate, Methansulfonate, Citrate, Tartrate, Acetate, Ascorbate, I*actäte, Maleate und Succinate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Verabreichung mit einem oder mehreren üblichen Trägern oder Excipienten formuliert werden, gegebenenfalls zusammen mit anderen medizinisch wirksamen Mitteln, in einer zur oralen, rektalen oder parenteralen Verabreichung geeigneten Form. Gegebenenfalls können die Verbindungen zur verzögerten oder langwirksamen bzw. andauernden Freisetzung der aktiven Verbindung formuliert werden.
So können die Verbindungen beispielsweise in der Form von Tabletten, Kapseln, Suppositorien und wäßrigen oder öligen Lösungen zur Injektion, beispielsweise in Ampullen, formuliert werden. Die Verbindungen werden vorzugsweise in Dosiseinheitsform formuliert, wobei die Einheiten beispeilsweise derart
hergestellt werden, daß 10 bis 500 mg der aktiven Verbindung pro Tag (für den durchschnittlichen Erwachsenen mit einem Körpergewicht von 70 kg) erhalten werden. Diese Dosierungen können selbstverständlich für Kinder oder Tiere, je nach dem Gewicht, variiert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die in der α-Stellung zum Stickstoffatom unsubstituiert sind, werden zweckmäßig durch Reduktion des entsprechenden Carbonamids hergestellt, d.h. einer Verbindung der Formel I, worin in entsprechender Weise die 11-, 12- oder 13-Stellung durch eine Oxogruppe substituiert ist (Verbindungen der Formel I, wobei jedoch A die Gruppe -(CH2)n_1CONR1R2 ist).
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26Λ64Α5
-Hr-
JlO
Diese Reaktion kann beispielsweise mit einem Hydrid-Reagens durchgeführt werden, das dazu geeignet ist, Amide zu Aminen zu reduzieren, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran, in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, oder einem Äther-Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran. Die Umsetzung mit Lithiumaluminiumhydrid wird zweckmäßig bei der Rückflußtemperatür der Reaktionsmischung durchgeführt, obwohl gegebenenfalls auch niedrigere Temperaturen angewendet werden können. Die Umsetzung mit Diboran kann beispielsweise bei Temperaturen von -10 bis +30 C, zweckmäßig bei Raumtemperatur, erfolgen. Das Aminprodukt wird zweckmäßig in Form eines Salzes, z.B. des Hydrochlorids, isoliert.
Die als Zwischenprodukte für die Reaktion erforderlichen Amide sind neue Verbindungen und stellen ein weiteres Merkmal der Erfindung dar.
Die für die Reduktionsreaktion erforderlichen Amide können aus dem entsprechenden Carbonsäuresalz hergestellt werden, d.h. Verbindungen der Formel I, worin A die Bedeutung von -CHpCOOH, -C2H4COOH oder -C3HgCOOH oder einer Gruppe hat, worin die Alkylenkette durch eine Alkylgruppe substituiert ist.
Die Amide können durch Umsetzen der Säure selbst oder eines reaktiven Derivats davon (z.B. eines Säurehalogenids, wie ein Säurechlorid) mit Ammoniak oder einem Amin der Formel HNR1R2 hergestellt werden.
Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer niedrigen Temperatur (z.B. -80 bis +100C) in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels (z.B. einer Base, die zweckmäßig durch einen Überschuß des Amins gebildet wird) durchgeführt. Zweckmäßig wird die Umsetzung in einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Toluol, oder einem Äther-Lösungsmittel, wie Diäthyläther, durchgeführt.
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Wird für die Umsetzung ein Säurehalogenid gewählt, so kann es nach üblichen Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung der Säure mit Thionylchlorid.
Die vorstehend beschriebene Herstellung des Amids ist eine besonders geeignete Methode zur Herstellung von Amiden der
1 2 Formel I, worin A die Bedeutung von -CHpCONR R ,
-C2H4CONR1R2 oder -C3HgCONR1R2 hat, wobei die Alkylengruppen unsubstituiert sind oder substituiert sind durch eine C.^-Alkylgruppe.
Was die Carbonsäuren betrifft, die als Ausgangsmaterialien für die Herstellung der Amide benötigt werden, so stellt die Verbindung, worin A die Bedeutung von -CHpCOOH hat, eine bekannte Verbindung dar (d.h. die 1-Apocamphanessigsäure), so wie auch ihr 2-Chlor-Derivat bekannt ist. Die Verbindungen, worin A = -CpH-COOH, werden beispielsweise zweckmäßig aus einer Verbindung der Formel I hergestellt, worin A = CpH4OH (z.B. l-(2-Hydroxyäthyl)-7,7-dimethylnorbornan) , wobei man zuerst die entsprechende 11-Brom-Verbindung, beispielsweise durch Rückfluß mit Bromwasserstoffsäure in Anwesenheit einer starke Säure, z.B. Schwefelsäure, bildet. Die Bromverbindung kann anschließend in die gewünschte Säure entweder durch Umsetzung mit Magnesium und Kohlendioxid oder durch Reaktion mit einem Alkalimetallcyanid (z.B. KCN), gefolgt von der Behandlung mit einer starken Base, z.B. einem Alkalimetallhydroxid, wie KOH, umgewandelt werden.
Die Carbonsäure-Ausgangsmaterialien, worin A = -C3HgCOOH (oder eine derartige, durch Alkyl substituierte Gruppe), können beispielsweise durch Behandeln einer entsprechenden Bromäthyl-Verbindung mit einem Alkalimetalldialkylmalonat (z.B. Natriumdiäthylmalonat) und anschließende Hydrolyse des Produkts (z.B. mit KOH) hergestellt werden. Die hergestellte Dicarbonsäure kann anschließend decarboxyliert werden (z.B. durch Erwärmen auf 170-180 C), wobei man das gewünschte Zwischenprodukt erhält.
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Die Amide der Formel I, worin A = -C2H4CONR1R2 oder C3H6CONR1R2 können auch durch Umsetzung einer ß-Ketodiazo-Verbindung (d.h. einer Verbindung der Formel I, worin jedoch A = -CH2COCHN2 oder -C2H4COCHN2) mit Ammoniak oder einem Amin der Formel HNR R in Anwesenheit von Silbernitrat hergestellt werden. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in wäßriger Dioxanlösung bei mäßiger Temperatur (z.B. 60-800C) durchgeführt.
Die für diese letztgenannte Reaktion erforderlichen ß-Ketodiazo-Verbindungen (sowie die, worin A = -COCHN2) können selbst durch Umsetzung eines entsprechenden Carbonsäurehalogenids (d.h. einer Verbindung der Formel I, worin A = -COX, -CH2COX oder -C2H4COX, wobei X = Halogen, z.B. Chlor) mit Diazomethan hergestellt werden. Diese Umsetzung wird vorzugsweise bei einer niedrigen Temperatur (z.B. 00C) in einem Äther-Lösungsmittel (z.B. Diäthyläther) unter Anwendung eines Diazomethan-Überschusses durchgeführt. Säurehalogenide, die als Ausgangsmaterialien bei dieser Umsetzung verwendet werden, können wiederum nach üblichen Techniken erhalten werden.
Verbindungen, die in der ß-Stellung zum Stickstoffatom durch eine Oxo- oder Hydroxy-Gruppe substituiert sind (d.h. 10-sub-
1 2 stituierte Verbindungen, wenn A = -C0HvNR R , 11-substituier-
12 te Verbindungen, wenn A = -C3HgNR R , oder 12-substituierte Verbindungen, wenn A = -C4HgNR1R ), können auch aus den eben beschriebenen ß-Ketodiazo-Verbindungen hergestellt werden.
Die ß-Ketoamine können beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß man zunächst die Diazo-Verbindung in die entsprechende Halogen-Verbindung umwandelt (z.B. eine Verbindung der Formel I, worin A » -COCH2Cl, -CH2COCH2Cl oder -C2H4COCH2Cl) und anschließend die Halogen-Verbindung mit einem Amin der
1 2
Formel HNR R umsetzt. Die erste Stufe dieser Reaktion kann
durch Umsetzung der Diazo-Verbindung mit einem Halogenwasserstoff (z.B. HCl), z.B. bei einer niedrigen Temperatur (z.B. 0 C) in einem Äther-Lösungsmittel durchgeführt werden. Die zweite Stufe kann im· allgemeinen,wie vorstehend im Hinblick auf die Herstellung von Amiden aus Saurehalogeniden beschrie-
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ben, durchgeführt werden,
Wird eine ß-Hydroxy-Verbindung gewünscht, so kann sie beispielsweise durch anschließende Reduktion des ß-Ketoarains, beispielsweise, wie vorstehend für die Reduktion von Amiden zu Aminen beschrieben, hergestellt werden.
1 2 ß-Hydroxy-Verbindungen, worin -NR R eine unsubstxtuierte Aminogruppe ist, können durch Reduktion der entsprechenden ß-Ketodiazo-Verbindungen hergestellt werden. Die Reduktion kann erneut mit Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran, wie vorstehend beschrieben, durchgeführt werden. Die Diazo-Ausgangsmaterialien können, wie vorstehend beschrieben, hergestellt
4 4
werden, und sie weisen die Formel R COCHNp auf, worin R die Gruppe der Formel I ist, die man durch Entfernung der endständigen Gruppe -CH2CH2NR1R2 erhält.
Verbindungen mit einer C-1 ,-Alkylgruppe in der ß-Stellung kön-
4 5 nen durch Umsetzung eines Esters der Formel R CH0COOR (worin
5 »4
R eine Alkylgruppe ist, z.B. Äthyl, und R wie vorstehend definiert ist) zunächst mit einem N-Cyclohexyl-N-isopropylaminolithium und anschließend mit einem Alkylhalogenid (z.B. Methyl jodid) unter Bildung der Verbindung der Formel
4 5 6
R CH.COOR , worin R die Alkylgruppe darstellt, hergestellt
werden. Dieser Ester kann anschließend in seine Stammsäure, beispielsweise mit Bortribroraid, umgewandelt werden; die Säure kann anschließend in die gewünschte Aminoverbindung, wie vorstehend beschrieben, d.h. über das Säurehalogenid und Amid,
4 5 umgewandelt werden. Alternativ kann der Ester R CH.COOR zu-
i6
erst in eine Hydroxyäthyl-, Hydroxypropyl- oder Hydroxybutyl-
4
Verbindung (d.h. R .CH.CHpOH) durch Reduktion mit beispiels-
i6
weise Lithiumaluminiumhydrid umgewandelt werden. Diese Hydroxyalkyl-Verbindung kann anschließend in die entsprechende
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- Vär-
Af
Halogenalkyl-Verbindung, beispielsweise durch Behandeln mit einer Halogenwasserstoffsäure, umgewandelt werden· Das gewünschte Amin kann anschließend aus dieser Halogenalkyl-Verbindung nach der nachstehend allgemein beschriebenen Methode umgewandelt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch Umsetzen der entsprechenden Halogenalkyl-Verbindung mit Ammoniak oder
1 2
einem Amin der Formel HNR R hergestellt werden. Diese Umsetzung kann beispielsweise durch Erwärmen unter Rückfluß der Halogenverbindung mit dem Amin in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. dem Amin selbst, einem Kohlenwasserstoff, wie Toluol, oder einem Alkohol) in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels (z.B. Kaliumcarbonat oder einem Überschuß des Amins) durchgeführt werden. Dieses Verfahren ist besonders zur Herstellung von Verbindungen geeignet, die entweder in der Alkylenkette A unsubstituiert sind oder die durch eine Alkylgruppe in der ß-Stellung substituiert sind.
Die für diese Herstellung verwendeten Halogenverbindungen (z.B. die 2-Bromäthyl-Verbindungen) sind neu.
Verbindungen, worin die α-Stellung durch eine Alkylgruppe substituiert ist, können durch reduktive Aminierung eines ent-
4 7 sprechenden Ketons (d.h. einer Verbindung der Formel R CH0COR ,
worin R die Alkylgruppe ist) hergestellt werden. Diese Umsetzung kann beispielsweise durch Reaktion des Ketons mit Ammoniak
1 2
oder einem Amin der Formel HNR R entweder in Anwesenheit von Wasserstoff (unter einem Druck von beispielsweise 4 atm) oder eines Platinoxid-Katalysators (z.B. Adams-Katalysator) oder in Anwesenheit von Natriumcyanoborhydrid durchgeführt werden. Bei der erstgenannten Methode ist das Reaktionslösungsmittel zweckmäßig eine Mischung von Essigsäure und Äthanol, und bei der letztgenannten Methode kann ein Alkohol, wie Methanol, verwendet werden. Die Ausgangsmaterialien für die Umsetzung können
4
aus der Säure R CH2COOH durch Reaktion mit einem Alkyllithium
hergestellt werden.
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Die Verbindungen, worin R eine Alkylgruppe (z.B. Methyl) ist
2
und R eine C^g-Alkyl- oder Alkenyl-Gruppe ist, können durch Alkylieren der entsprechenden monosubstituierten Verbindung (d.h. R = H) hergestellt werden; Verbindungen, worin R eine Methylgruppe ist, können so beispielsweise durch Umsetzen der entsprechenden monosubstituierten Verbindung mit Formaldehyd und Ameisensäure hergestellt werden. In gleicher Weise können die entsprechenden unsubstituierten Amine unter Bildung von disubstituierten Aminen alkyliert werden.
1 2
Die Verbindungen der Formel I, worin R und R beide Wasserstoff sind und die α-Stellung zum Stickstoffatom unsubstituiert ist, können auch durch Reduktion der entsprechenden Cyano-
4 alkyl-Verbindung (d.h. einer Verbindung der Formel R CHpCN) hergestellt werden. Die Reduktion kann beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid unter Anwendung der vorstehend beschriebenen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
Die als Ausgangsmaterialien für diese letztgenannte Reaktion benötigten Verbindungen können beispielsweise aus der entsprechenden Hydroxyalkyl-Verbindung dadurch hergestellt werden, daß man:
(1) die Hydroxyalkyl-Verbindung mit einem Kohlenwasserstoffsulf onylhalogenid (z.B. p-Toluolsulfonylchlorid oder vorzugsweise Methansulfonylchlorid) in Anwesenheit von Triäthylamin z.B. bei etwa O0C in einem Äther-Lösungsmittel umsetzt und
(2) das Kohlenwasserstoffsulfonat, das gebildet wurde, mit einem Alkalimetallcyanid (z.B. NaCN) bei erhöhten Temperaturen in einem Lösungsmittel (z.B. Dimethylformamid oder DimethylsuIfoxid) behandelt.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, Die Temperaturen sind in C angegeben; Dünnschichtchromatogramme wurden an Siliciumdioxid durchgeführt.
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/6
Beispiele 1 bis 6 Herstellung von 7,7-Dimethylnorborn-l-yl-aminoketonen
Die Aminoketone, deren Eigenschaften in der Tabelle I aufgeführt sind, wurden nach der folgenden allgemeinen Methode hergestellt.
Die entsprechende Carbonsäure und überschüssiges Thionylchlorid wurden auf einem Dampfbad erwärmt und im Vakuum zu einem Öl verdampft. Eine Lösung des Öls in trockenem Äther wurde tropfenweise unter Rühren zu einer eisgekühlten Lösung von Diazomethan (etwa 2 Äquivalente) in Äther gefügt. Die Mischung wurde 2 Stunden bei 0° gerührt, und anschließend wurde durch die gekühlte Lösung während 1 Stunde Chlorwasserstoff geleitet. Nach dem Stehen bei Raumtemperatur über Nacht wurde die Lösung auf Eis/Wasser gegossen, und die ätherische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde erneut mit Äther extrahiert, und die ätherischen Lösungen wurden vereint. Die Extrakte wurden mit Wasser, verdünntem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum verdampft, wobei man das rohe a-Chlorketon erhielt, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Eine Lösung des a-Chlorketons und des entsprechenden Amins (2,2 Äquivalente) in Toluol wurde während der in Tabelle I angegebenen Zeiträume bei Raumtemperatur stehengelassen und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum verdampft, in trockenem Äther gelöst und gekühlt. Eine kalte Lösung von Chlorwasserstoff in Äther wurde zugesetzt, das Hydrochlorid wurde filtriert und aus dem angegebenen Lösungsmittel umkristallisiert.
709816/1218
Tabelle I 7, 7-Dimethylnorborn-l-yl-aminoketone
XNR] ■R2 R3 ■μ
•si 		F
0C		 Lösungs
mittel		 Empirische
Formel		 < Gef. Ber. H . Gef. Ber. Cl Ber. N Gef. Ber.
ς
„—-R- 		H ionsz
iden)		 zur Um-
kristal-
Iisation		 62,2 62,2 9,4 9,6 15,3 6f3 6,0
1V HCl H Reakt
(Stun		 303-4 (d) C12H22Cl NO 62,7 63,5 9,9 9,8 Gef. 14,4 5,6 5,7
Bei
spiel
Nr.		 NR1R2 18 258-9 (d) I.M.S. C1^H9-Cl NO 15,2
1 NHMe H 17 Äthyl
acetat/
Propan-		 65,0 64,7 10,2 10,1 14,4 13,6 5,1 5,4
2 NMe0 Cl 232-4· 2-ol Vj- . tlrt^-Vji. JNU 57,2 57,1 8,8 8,6 24,1 4,4 4,8
Cl 18 200-2 .Propan-
2-ol		 C14H25Cl2NO 60,9 61,0 8,7 8;7 13,1 21,2 4,0 4,2
3 NMe2 Cl 18 238 (d) ,Methyl-
'acetat		 C17H29Cl2NO 56,0 55,7 8,3 8,3 24,1 25,3 4,8 5,0
4 NMe2 18 245-7 (d) Propan-
2-ol		 C13H23Cl2NO, 21,4
5 P 1,5 Propan-
2-ol		 25,4
6 NHMe
I.M.S. = industrielle- vergällte Alkohole P = Piperidino d = Zersetzung X = -COCH2 in den Beispielen 1 und 2, -CH2COCH2 in den Beispielen 3 bis
Beispiele 7 bis 40
Herstellung von !-(Alkylamino)- und 1-(Hydroxyalkyland.no )-7,7-dimethylnorbornanen
Die Amine, deren Eigenschaften in der Tabelle II angegeben sind, wurden nach der folgenden allgemeinen Methode hergestellt.
Eine Lösung des geeigneten Aminoketons oder Carbonamids in Tetrahydrofuran wurde vorsichtig zu einer gerührten Suspension eines Überschusses von Lithiumaluminiumhydrid in dem gleichen Lösungsmittel gefügt, und die resultierende Mischung wurde unter Rückfluß erwärmt, bis die Reaktion vollständig war, was durch Dünnschichtchromatographie beurteilt wurde. Überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wurde durch vorsichtige Zugabe von Wasser und verdünnter Natriumhydroxidlösung zerstört. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 0,5 Stunden lang gerührt, und unlösliches Material wurde abfiltriert. Das Piltrat wurde verdampft, in Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO-) und im Vakuum verdampft. Das zurückbleibende rohe Amin wurde in Äther gelöst,und durch Zugabe einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoff fiel das HydiTücliloirid au5. Dd.s Hyui"ucxilüi"iu wurde durch Filtrieren gewonnen, aus dem angegebenen Lösungsmittel umkristalli— siert und getrocknet.
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Tabelle II
^^J .HCl X 1 9 R3 !-(Alkylamino)- und · Lösungs
mittel
zur Um-
kristal-
lisation		 1-(Hydroxyalkylamino)-7, C Gef. Ber. 7-dimethylnorbornane Gef. Ber. C1 Gef. Ber. Gef. I Ber.
Bspl. CH? NR1Ir H F
0C		 Propan-2-ol Empirische
Formel		 64,7 64T7 H 11,0 10,9 17r5 17,4 7,0 6,9
Nr. CH? NHf7 H >350 I.M.S. CnH22ClN 66,2 66,2 11,15 11,1 16,3 16r3 6,0 6,4
7 CH2 NHMe Cl >350 I.M-.S. C12H24ClN 57,6 57,1 9,4 9,2 27,9 28,1 5,2 5,55
-4
O		 8 CH? NHMe H 287(d) I.M.S. C12H23Cl2N 67,1 67,3 11,5 11,3 15,55 15,3 5,8 6,0
CO
co		 9 CH ? NMe2 Cl 310(d) M.A. C13H26ClN 58,6 58,7 9,5 9,5 26r5 26,6 5,15 5,3
—Λ 10 CH? NMe2 H 236-8 I.M.S. C13H25Cl2N 70,6 70,7 11,2 11,1 13,05 13,0 4,8 5,15
■*-«. "11 CH? P Cl 349(d) Propan-2-ol C16H30ClN 62,6 62,7 9,3 9,5 23,6 23,2 4,2 4,6
rfi 12 OH
CH		 P H 281(d) I.M.S. C16H29Cl2N 60,0 60,1 10,3 10,1 15,95 16,1 6,4 6,6
13 OH
CH		 NH2 H 332(d) Propan-
2-ol		 C11H22Cl NO 63,0 63,0 10,8 10,6 14,1 14,3 5,45 5,7
14 QH
CH		 NMe2 H 280(d) Propan-
2-ol		 C13H26Cl NO 66,7 66,71 10,5 10,5 12,4 12,3 4,6 4,9
15 P 322-3(d) C16H30Cl NO
16
Tabelle II (PortSetzung) !-(Alkylamino)- und 1-(Hydroxyalkylamino)-7,7-dimethylnorbornane
XCH ir3
.HCl 		NR1R2 R3 F
0C		 Lösungs
mittel
zur Um-
kristal-
lisation		 Empirische
Formel		 C Gef. Ber. H Gef. Ber. Cl Gef. Ber. N Gef. Ber.
Bspl.
Nr.		 X NMe2
O
O 		H
H
Cl 		251-5
322 (d)
259-260(d)		 Propan-.
2-ol
Propan-
2-ol
Propan-
2-ol		 C14H28Cl N
Γ H PI M
ν», -tlrtQVjX IN 		68,4
69,8
63,5 		68,4
69,9
63,7 		11,5
10,9
9,8 		11,5
LO,95
9,8 		14,3
13,9
22,0 		14,4
.3,75
22,1		 5,6
5,35
4,4		 5,7
5,4
4,4
17
18
19 		CH3
CH2
CH2
Tabelle II (PortSetzung) !-(Alkylamino)- und 1-(Hvdroxvalkvlamino)-7,7-dimethylnorbornane
XCH0-NR1R2 J
.HCl		 3 H P Lösungs
mittel
zur Um-
kristal-
Iisation		 Empirisqhe
Formel		 C Gef. Ber. H Gef. Ber. < Gef. :i N . Gef. Ber.
1 NR1R2 H ■ ■ 66,4 66,1 11,4 11,1 16,25 6t4 6,4
Bspl.
Nr.		 χ NH2 H 320-4(d) I. M. S./Äther C12H24ClN 67,6 67,4 11,05 11,3 15,6 Ber. 5,8 6,0
20 (CH2)2 NHMe H 255(d) I. R S./Äther C13H26ClN 71,3 71,4 11,0 11,3 12,4 16,3 4,9 4,9
21 (CH2)2 P Cl 324(d) Propan-2-ol C17H32ClN 68,0 67,6 10,7 10,7 11,8 15,3 4,5 4,6
22 (CH2)2 P 292-4(d) I-M. S, C17H32ClNO 60,8 60,7 9,5 9r3 21,4 12,4 4,05 4,2
.CH(OH) P 222-4(d) I.M.S. C17H31Cl2NO 11,7
24CH,
1 		.CH(OH) 21/1
Tabelle II (Fortsetzung)
l-(Alkylamino)- und 1-(Hydroxyalkylanri.no)-7,7-dimethylnorbornane
XCH2NR1R2
X^J .HCl		 X NR1R2 R3' F
0C		 Lo sung s.-
mittel
zur Um-
kristal-
lisation		 Empirische
Formel		 C Gef. Ber. H Gef. Ber. Cl Gef. Ber. Ge£. Ber.
B.
Nr.		 /ΓΊΙ N
NO / η
(CH2)2
f CU \
\ Vj" η J ry 		NK2
NHMe
NMe2
P
NH2
NHMe
P		 Cl
Cl
Cl
Cl
H
H
H
H		 223-4(d)
233 (d)
221-3
273(d)
245-7(d)
195-200
(d)
233-5
308-9		 E.A.
M.A.
I.M.S.
Propan-
2-ol
Äthanol/
Äther
E.A.
E.A.
Propan-
2-ol		 O1Jh2O 2'
C13H25Cl2N
C14H27Cl2N
C13H26ClN.
0,25H2O
C15H30ClN
C18H34ClN 		55,6
58,4
59,7
63,8
66,1
68,9
•68, 9
72,0		 55,1
58,65
59,95
63,8
>5,95
>8,4
'2,2		 9,3
9,8
9,85
11,4
11,6
11,8
11,5		 9,3
9,5
9,7
9,8
11,3
11,4
11,6
11,4		 27,4
26,4
25,1
22,0
14,7
14,3
13,55
11,9		 27,15
26,6
25,3
22,1
15,0
14,4
13,6
11,8		 5,4
5'5.
4,5
6,0
5,4
4,9
4,5		 5,4
5,3
5,0
4,4
5,9
5,7
5,4
4,7
25
26
27
28
29
30
31
32
Cn UTf
Tabelle II (Portsetzung)
l-(Alkylamino)- und I-(Hydroxyalkylamino)-7,7-dimethylnorbornane
I XCH ..NR
ir 		1R2
3
.HCl 		R3 F
0C		 Lösungs
mittel
zur'Um-
kri st al
ii sation		 Empirische
Formel		 C Gef. Ber. i Gef. ι ■ I Gef. Sl ■ N
B.
Nr.		 x NR1R2 Cl 210-3(d) Propan-
2-ol/
&ther		 C H Cl N 61,4 61,2 10,1 Ber. 24;2 Ber. Gef. Ber,
-J 33 (CH2)3 NMe2 Cl 270-5(d) Propan-
2-ol		 C18H33Cl2N 65,0 64,7 10,0 9,9 20,7 24,1 4,6 4,8
CD 34 (CH2)3 P Cl
Cl		 142-3
217-9		 E.A.
Pro-
pan-
2-ol		 C15H29Cl2N
0.5 H2O		 59,2
64,0		 59,4
63,7		 9,7
10,1		 10,0 23,3
22,25		 21;2
T> 35
36 .		 CH2
CH2 		NEt2 Cl 217 Propan-
2-ol/		 C17H31Cl2N 63,6 63,7 9,7 10,0
9,8		 22,4 23,4
22,1		 4,3
4,2		 4,6
4,4
CD 37 CH2 cT3 Cl 267(d) C17H31C12N 64,4 63,7 9,7 9,8 22,3 22,1 4,6 4,4
38 CH2 Cl 58-260(d Propan-
2.—Ox 		C15H27Cl2N 61,5 61,6 9,4 9,8 24,1 22fl 4,1 4,4
39 CH2 €■' H 313-6(d) Propan-
2-ol		 C17H32C1 N 71,3 71,4 11,1 V 12,2 24,3 4,6 4,8
40 CH, O 11,3 12,4 4,8 4,9
P = Piperidino; M.A. = Methylacetat; E.A. = Äthylacetat
I.M.S. = industrielle vergällte Alkohole; d = Zersetzung
Beispiel 41
l~(2~Aminoäthvl)-2-endo-chlor-7< 7-dimethylnorbornan-hydrochlorid
Eine Lösung von 26-, 8 ml Bortrifiuorid-diäthylätherat in 20 ml Tetrahydrofuran wurde während 10 Minuten zu einer gerührten Suspension von 5,40 g Natriumborhydrid in 80 ml Tetrahydrofuran bei 0° gefügt, und die resultierende Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 2,58 g l-(2-Amino-2-oxo)-äthyl-2-endo-chlor-7,7-dimethylnorbornan in 20 ml Tetrahydrofuran wurde zu der gerührten Mischung gefügt, und es wurde weitere 20 Stunden gerührt. Die resultierende Mischung wurde sorgfältig in 200 ml Eiswasser gegossen, und 40 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden zu der Mischung gefügt. Die Mischung wurde anschließend 0,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt, gekühlt und zwischen Äther und Wasser aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit 30%-iger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO-) und im Vakuum verdampft. Das zurückbleibende rohe Amin (0,89 g) wurde in Äther gelöst und das Hydrochlorid durch Zugabe einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoff ausgefällt. Durch. Filtrieren erhielt man 0,68 g der Titelverbindung, die man aus Propan-2-ol umkristallisierte;.F = 283-284^ (Zers.).
Analyse: C11H21Cl2N-O^SH2O Berechnet: C 54,3 H 8,9 Cl 29,2 N 5,8 % Gefunden: . 54,3 9,1 29,2 5,7 %
Beispiele 42 bis 50 Herstellung von l-(2-Methyl)-alkylamino-7,7-dimethylnorbornanen
Methode A
1-(2-Methylamino-n-propyl)-7,7-dimethylnorbornan
Eine Mischung von 4,69 g 7,7-Dimethyl-l-(2-oxo-n-propyl)-norbornan, 10 ml Eisessig, 10 g Methylamin und 100 ml Äthanol wurde unter'Rückfluß 1 Stunde erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und 4 Stunden bei 4 atm unter Verwendung von 0,25 g
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is
Platinoxid als Katalysator hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat auf ein geringes Volumen verdampft, wonach mit Äther extrahiert wurde. Die wäßrige Phase wurde mit 2n-Natriumhydroxid-Lösung basisch gemacht, und die freigesetzte Base wurde in Äther extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum verdampft, wobei man 4,15 g der Titelverbindung erhielt, die als Hydrochloridsalz charakterisiert wurde.
Methode B
Eine Lösung von 1,25 Äquivalenten des entsprechenden Amins oder 1,25 Äquivalenten des entsprechenden Amin-hydrochlorids in Methanol wurde unter Verwendung von 5n-methanolischer Chlorwasserstoff-Lösung bzw. von Kaliumhydroxid auf den pH-Wert 7-8 eingestellt. Zu dieser Lösung fügte man 1 Äquivalent 7,7-Dimethyl-l-(2-oxo-n-propyl)-norbornan (oder, falls geeignet, sein 2-Chlor-Derivat), und die resultierende Mischung wurde 0,25 Stunden gerührt. Eine Lösung von 2 Äquivalenten Natriumcyan^borhydrid in Methanol wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde während einer von dem verwendeten Amin abhängenden Zeitdauer gerührt. Anschließend wurde die Mischung mit Kaliumhydroxid basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit 2n-Chlorwasserstoffsäure gewaschen, und die vereinten Waschlösungen wurden mit 2n-Natriumhydroxid-Lösung basisch gemacht. Die freigesetzte Base wurde erneut in Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und verdampft, wobei man die freie Base erhielt, die in das Hydrochloridsalz umgewandelt wurde.
Methode C
Alternative Herstellung von 1-(2-Dimethylamino-n-propyl)-7,7-dimethylnorbornan-hydrochlorid
Eine Mischung von 2,93 g l-(2-Methylamino-n-propyl)-7,7-dimethylnorbornan, 3,75 ml 37%-iger wäßriger Formaldehyd-Lösung und 2,1 ml 98%-iger Ameisensäure wurde 23 Stunden auf einem Dampfbad erwärmt, gekühlt und in 100 ml Wasser gegossen. Die
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2S46445
Mischung wurde mit 2n-Natriumhydroxid-Lösung basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die vereinten Extrakte wur den mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu 2,93 g eines Öls verdampft.
Eine Lösung von Chlorwasserstoff in Äther wurde zu einer
eisgekühlten Lösung der freien Base in 50 ml Äther gefügt, und die Titelverbindung wurde abfiltriert. Das Rohmaterial wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute: 2,24 g.
Diese Beispiele und die Produkte sind in der nachstehenden Tabelle III zusammengefaßt.
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Tabelle III 1-(2-Methyl)-alky!amino-7,7-dimethylnorbornane
Ci r9 JR R HCl T?3 ■ F Lö Empirische C Gef. 3er. I Gef. i Cl Gef. Ber. Gef. N
Γ 1 CHf r> K W 0C sungs Formel
rv 2 ,j c? mittel 66, It 66,2 11,1 16,4 16,3 6,1
4 H zur 67,5 67,35 11,5 Ber. 15,0 15,3 5,9 Ber.
Λ -INK K H H
H <D		 Umkri- 64,9 64,8 11,5 14,2 13,7 5,3
J H (D Ό
-P O		 > 250 stal- C12H24C1 N 11,1 6,4
NH2 W £ 208-210 Ii sa C13H26Cl N 71/3 71,4 11,2 11,3 12,3 12,4 4,7 6,0
3SD. NHCH3 H αϊ α) 155-7 tion C14H28Cl N 56,1 56,1 9,0 11,5 28,1 27,6 5'7 5,4
Nr. N(CH3)2 Cl 0.75 HO
CD
X) 		K B 223-6(d) C17H32Cl N 60,2 60,0 9,9 11,3 25,2 25,3 ζΐ 7 4,9
42 P Cl A 197-9 Propan- C12H23Cl2N 63,0 62,7 9,7 9,2 23,2 23T15 5,5
O) 43 CH3 NH2 Cl B,C 2-ol 0.25 H2O 63,3 63,7 9,7 21,6 22,1 4,4
a 44 CH3 Cl 167-170 Äthanol/
Äther		 C14H27Cl2N 70,4 70,7 11,1 9,7 13,45 13,0 4,9 5,0
JI CH N(CH3)2 H B' 166-8 Äthyl
acetat		 c16H29cl2N 9,5 4,6
45 Py B 168-171 Ci7H31Cl2N 9,8 4,4
46 CH3 P 193-5 Äthylτ
acetyt		 C16H30Cl N 11,1 5,15
CH3 Py B Äthanol/
Äther
47 B
48 CH3 B Äthyl-
acetyt
49 B Äthyl
acetat
50 CH3 Athyl-
acetat
CH3 Äthyl
acetat
d = Zersetzung; P = Piperidino; Py = Pyrrolidino
Beispiel 51
l-(3-Amino-2-hydroxy)-n-propyl-2-endo-chlor~7,7-dimethylnorbornan-hydrochlorid
Eine Lösung von 4,81 g 2-endo-Chlor-l-(3-diazo-2-oxo)-propyl-7,7-dimethylnorbornan in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde zu einer gerührten Suspension von 1,9 g Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml Tetrahydrofuran während 0,3 Stunden gefügt. Die resultierende Mischung wurde anschließend bei Raumtemperatur während 0,25 Stunden gerührt und in einem Eisbad gekühlt. 5 ml Wasser und 10 ml 2n-Natriumhydroxid wurde zugesetzt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 0,5 Stunden gerührt und anschließend durch Kieselgur filtriert. Das Piltrat wurde auf ein geringes Volumen verdampft, zwischen Äther und Wasser aufgeteilt, und die ätherische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Lösung wurde mit einem weiteren Anteil an Äther extrahiert, und die Extrakte wurden vereint. Nach dem Waschen mit Wasser wurde die ätherische Lösung mit 2n-Chlorwasserstoffsäure extrahiert, und die vereinten sauren Lösungen wurden mit 2n-Natriumhydroxid basisch gemacht. Die freigesetzte Base wurde mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO4). Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man die freie Base, die in die TiLelverbindimg umgewandelt wurde (0,589 g), F = 176-179° (Zers.) (aus Propan-2-ol).
Analyse: C12H22ClNO-HCl
Berechnet: C 53,7 H 8,6 Cl 26,4 N 5,2 % Gefunden: 53,8 8,7 26,1 5,6 %
Beispiel 52
l-(3-Amino-2-hvdroxy)-n-propyl-7,7-dimethylnorbornan-hydrochlorid
Unter Anwendung der in Beispiel 40 beschriebenen Methode ergaben 10,31 g l-(3-Diazo-2-oxo)-n-propyl-7,7-dimethylnorbornan 0,67 g der Titelverbindung vom F = 268° (Zers.) (aus absolutem Äthanol/Äther).
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Analyse; C12H24
Berechnet: C 61,65 H 10,35 Cl 15,2 N 6,0 % Gefunden: 61,5 10,5 15,0 5,95 %
Beispiel 53
Alternative Herstellung,von 1—(3^Ami-nQ~a-prop¥l)—.2--endochlor-7,7-dimethylnorbornan-hydrochlorid
(1) 2-endo-Chlor-l-apocamphan-ß-äthyl-methansulfonat
Eine Lösung von 0,43 ral Methansulfonylchlorid in 5 ml Methylenchlorid wurde während 10 Minuten zu einer gerührten Lösung von 1 g 2-endo-Chlor-l-apocamphan-ß-äthanol und 1 ml Triethylamin in 20 ml Methylenchlorid bei 0° gefugt. Nach 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung nacheinander mit Eiswasser, gekühlter ln-Chlorwasserstoffsäure-Lösung, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand (1,28 g) wurde durch präparative Schichtchromatographie gereinigt, wobei man 1,1 g der Titelverbindung als Öl erhielt.
Analyse: Q10H^ClO3S 7,5 Cl 12, 6 S 11,4 %
Berechnet: C 51,3 H 7,6 12, 4 11,4 %
Gefunden: 51,7 2-cyanoäthvl 7-dimeth ylnorbornan
(2) 2-endo-Chlor-l-(
Eine Mischung von 0,9 g 2-endo-Chlor-l-apocamphan-ß-äthylmethansulf onat, 0,45 g Natriumcyanid und 8 ml Dimethylformamid wurde 4 Stunden bei 50-60° gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend gekühlt und zwischen Äther und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand (0,74 g) wurde durch präparative Schichtchromatographie gereinigt, wobei man 0,57 g der Titelverbindung als Öl (0,57 g) erhielt.
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- 26" -
Analyse; C12H13
Berechnet: C 68,1 H 8,6 Cl 16,75 N 6,6 %
Gefunden: 68,1 8,55 16,7 6,6 %
(3) l-(3-Amino-n-propyl)-2-endo-chlor-7,7-dimethylnorbornanhydrο chlorid
Eine Lösung von 0,5 g 2-endo-Chlor-l-(2-cyano-äthyl)-7,7-dimethylnorbornan in 15 ml wasserfreiem Äther wurde langsam zu einer gerührten Suspension von 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 15 ml Äther gefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt und anschließend in Eis gekühlt. Wasser wurde vorsichtig zugesetzt, und die Suspension wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand (0,46 g) wurde in 15 ml Äther mit einem leichten Überschuß einer 8näthanolischen Chlorwasserstofflösung behandelt, und das Salz (0,38 g) wurde durch Filtrieren gewonnen. Durch Kristallisieren aus Äthanol/Äther erhielt man 0,34 g (57 %) der Titelverbindung vom F = 248 (Zers.).
Beispiel 54
1. Tabletten, enthaltend 40 mg aktiven Bestandteil (pro Tablette)
Aktiver Bestandteil 40,0 mg
Lactose 201,5 mg
Maisstärke (trocken) 45,0 mg
Aerosil 200 6,0 mg
Polyvinylpyrrolidon (p.v.p.) 6,0 mg
Magnesiumstearat 1,5 mg
Tablettengewicht: 300,0 mg
Die Verbindung wird gesiebt (lichte Maschenweite 0,149mm = 100 mesh), mit Lactose, Stärke und Aerosil vermischt und erneut gesiebt dichte Maschenweite 0,25mm = 60 mesh). Das p.v.p. wird in I.M.S. gelöst und zur Granulierung der Pulvermischung verwendet. Das nasse Granulat wird durch ein
Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,41 mm (12 mesh)
709816/1218
264644$
It
geführt und vor dem Sieben auf eine lichte Maschenweite von 0,84 mm (20 mesh) getrocknet, mit Magnesiumstearat gleitfähig gemacht und gepreßt.
2. Alternative Formulierung für eine Tablette mit einem Gehalt
von 500 mg aktivem Bestandteil
Aktiver Bestandteil 500,0 mg
Eiszucker (icing sugar) 82,0 mg
Polyvinylpyrrolidon (p.v.p.) 12,0 mg
Magnesiumstearat 6,0 mg
Tablettengewicht: 600,0 mg
Die Tabletten wurden wie unter 1. beschrieben hergestellt, d.h. die Pulverirdschung wurde mit einer I.M.S.-Lösung von p.v.p. granuliert.
Im folgenden wird die Herstellung der für die vorstehenden Beispiele erforderlichen Zwischenprodukte beschrieben.
Herstellung 1 Äthylapocamphanacetat
9j 13 g Apocamphanessigsäure und 10 ml Thionylchlorid wurden 1 Stunde auf einem Dampfbad erwärmt und im Vakuum verdampft. 6 ml absolutes Äthanol wurden während 0,25 Stunden zu einer gekühlten gerührten Lösung des Rückstands in 25 ml von über Natrium getrocknetem Äther gefügt. Die Lösung wurde anschließend bei Raumtemperatur während 1,5 Stunden gerührt und in 150 ml Wasser gegossen. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert, und die vereinten Extrakte wurden nacheinander mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die ätherische Lösung wurde getrocknet (MgSO-) und im Vakuum verdampft, wobei man das Titelprodukt erhielt, das bei 65° und 0,3 mm Hg destilliert wurde. Ausbeute: 9,10 g.
Analyse: C^*^^
Berechnet: C 74,2 H 10,5 %
Gefunden: 73,9 10,7 %
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Herstellung 2 Äthyl-2-(7,7-dimethylnorborn-l-yl)-propionat
10,5 ml einer 2^m-Losung von Butyllithium in Hexan wurden zu einer gerührten Lösung von 3,11 g N-Isopropylcyclohexylamin in 20 ml auf -78 gekühltem trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff getropft. Die resultierende blaßgelbe Lösung wurde 0,25 Stunden bei -78° gerührt, worauf 4,20 g Äthylapocamphanacetat zugefügt wurden und die Mischung 0,75 Stunden bei -78 gerührt wurde. 1,87 ml Jodmethan wurden zu der gerührten Mischung zugegeben, und die Temperatur wurde 0,25 Stunden bei -78 gehalten, wonach die Temperatur während 0,75 Stunden auf -20 ansteigen konnte. Die resultierende Mischung wurde anschließend mit 5n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert mit Äther extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mehrfach mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO-) und verdampft, wobei man 4,33 g des Rohprodukts erhielt. Das Öl wurde bei 60 und 0,2 mm Hg destilliert, wobei man 2,92 g der Titelverbindung als blaßgelbe Flüssigkeit erhielt.
Analyse: C14H34O2 Berechnet: C 75,0 H 10,8 % Gefundenj 75,6 11,2 %
Herstellung 3
2-(7,7-Dimethylnorborn-l-yl)-propionsäure
38,0 ml Bortribromid wurden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 22,4 g Äthyl-2-(7,7-dimethylnorborn-l-yD-propionat in 170 ml Methylenchlorid, gekühlt auf -78°, gefügt. War die Zugabe beendet, so wurde die Temperatur 1 Stunde bei -78 gehalten, worauf sie auf Raumtemperatur zurückkehren konnte und über Nacht gerührt wurde. Die Mischung wurde anschließend in 1 1 Eis/Wasser gegossen und mit MethylenChlorid extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum verdampft, wobei man 20,66 g eines Öls erhielt.
703816/121P
Sb
Eine Lösung des Öls in Äther wurde mehrfach mit 2n-Natriumhydroxid extrahiert. Die zurückbleibende ätherische Lösung würde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO-) und im Vakuum verdampft, wobei man 15,01 g eines Öls erhielt, das durch Infrarot-Spektrum und kernmagnetisches ResonanzSpektrum als 2-(7,7-Dimethylnorborn-l-yl)-propionsäure-anhydrid identifiziert wurde. Die alkalischen Extrakte wurden mit 2n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und die freie Säure wurde in Äther extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum verdampft, wobei man 4,80 g der Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff vom P a 93-95° (aus Petroläther vom Kp. 40-60°) erhielt.
Analyse: C12H20O2 Berechnet: C 73,4 H 10,3 % Gefunden: 73,6 10,25 %
Eine Mischung von 14,72 g des vorstehenden Anhydrids und 59 ml 2n-Natriumhydroxid wurde gerührt, 2 Stunden auf 100° erhitzt und gekühlt. Die gekühlte Lösung wurde mit Äther extrahiert, und die Extrakte wurden verworfen. Die zurückbleibende alkalische Lösung wurde mit 5n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden vereint, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum verdampft, wobei man 12,36 g der Titelverbindung erhielt, die mit einer authentischen Probe identisch war.
Herstellung 4
7,7-Dimethyl-l-(2-oxo-n-propyl)-norbornan
Eine Lösung von 9,12 g 1-Apocamphanessigsäure in 50 ml über Natrium getrocknetem Äther wurde in einem Eisbad gekühlt und unter Stickstoff gerührt, während 58 ml einer l,9m-Lösung von Methyllithium zugetropft wurden. Nach beendeter Zugabe wurde die Mischung unter Rückfluß 2 Stunden erwärmt, auf einem Eisbad gekühlt und mit 2n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Nach 0,5-stündigem Rühren wurde die Mischung mit Äther extrahiert, und die vereinten Extrakte wurden mit Wasser,
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30 —
verdünnter Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Die ätherische Lösung wurde getrocknet (MgSO.), im Vakuum verdampft, und das zurückbleibende Öl wurde bei 0,1 mm destilliert. Die bei 44,5 - 47° siedende Fraktion, die Titelverbindung, wurde gesammelt. Ausbeute 5,1 g.
Analyse-: c 12H2O°
Berechnet: C 79,9 H 11,3 % Gefunden: 80,3 11,3 %
Herstellung 5
1-(2-Bromäthyl)-7,7-dimethylnorbornan
Eine gerührte Mischung von 42,0 g (0,25 Mol) 1-(2-Hydroxyäthyl>7,7-dimethylnorbornan, 63,0 ml 48%-iger Bromwasserstoffsäure und 14 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt, gekühlt, in 500 ml Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO4) wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, wobei man 50,9 g des Titelprodukts vom P = 68-71° (aus Petroläther vom Kp. 40-60°) erhielt.
Analyse: C11H19Br
Berechnet: C 57,0 H 8,3 Br 34,5 % Gefunden: 57,0 8,1 34,2 %
Herstellungen 6 bis 36 Herstellung von 7,7-Dimethylnorborn-l-yl-alkylcarbonamiden
Die Amide, deren Eigenschaften in der Tabelle ZV aufgeführt sind,, wurden nach einer öder beiden der folgenden Methoden hergestellt.
Die entsprechende Carbonsäure und überschüssiges Thionylchlorid wurden 1 Stunde auf einem Dampfbad erwärmt und im Vakuum zu einem Öl verdampft. Das Säurechlorid wurde anschließend bei den folgenden Herstellungen ohne weitere Reinigung verwendet.
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Methode A
Eine Lösung des frisch bereiteten Säurechlorids in Toluol wurde gerührt und in einem Eisbad gekühlt, während eine Lösung (gewöhnlich 30 % Gew./vol.) von 2,2 Äquivalenten des entsprechenden Amins in Toluol zugetropft wurde. Nach beendeter Zugabe wurde die Mischung auf Raumtemperatur ansteigen gelassen und filtriert. Das Piltrat wurde verdampft, in Äther gelost, mit 2n-Chlorwasserstoffsäure, Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des organischen Lösungsmittels erhielt man das rohe Amid, das durch präparative Dünnschichtchromatographie und/oder Kristallisation gereinigt wurde.
Methode B
Eine Lösung des entsprechenden Säurechlorids in trockenem Äther wurde unter Rühren zu einer eisgekühlten Lösung von etwa 2 Äquivalenten Diazomethan in Äther getropft. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 0 gerührt und anschließend bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man ein gelbes Öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Eine Mischung von 15 ml konzentriertem Ammoniak (d = 0,880) und 12 ml 10%-iger Silbernitratlösung wurde zu einer gerührten Lösung von 5,16 g des rohen Diazoketons [l-(3-Diazo-2-oxo)-npropyl-7,7-dimethylnorbornan] in 25 ml Dioxan bei 70° gefügt. Nach beendeter Gasentwicklung (0,75 Stunden) wurden 15 ml weitere Ammoniaklösung zugefügt und die gerührte Mischung 2 Stunden auf 90-100° erwärmt. Die Mischung wurde über Nacht stehengelassen und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde mit Äther extrahiert, und die vereinten Extrakte wurden mit Wasser, verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO4) wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, wobei man 3,80 g l-(3-Amino-3-oxo)-n-propyl-7,7-dimethylnorbornan erhielt.
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- 32 -
Andere Amide, die in der Tabelle IV angegeben sind, wurden nach der vorstehenden Arbeitsweise hergestellt.
Die Methode A wurde bei den Herstellungsverfahren 6-21 und 25-36 angewendet,und die Methode B wurde zusätzlich als alternative Methode bei den Herstellungsverfahren 18 und verwendet. Für die Herstellungsverfahren 22-24 wurde die Methode B angewendet.
16/1216
Tabelle IV
7,7-Dimethylnorborn-l-yl-alky!carbonamide
CH R8CONR] NR R LR2 F
0C		 Lösungs
mittel
zur Um-
kristal-
Iisation		 Empirische
Formel		 Gef. Ber. H Gef. Ber. Cl Gef. Ber. N Gef. Ber.
Herst.
Nr.		 NH2 KJ 137-8 CnH19NO 72,8 72,9 10,8 10,6 7,6 Λ7
6 NH2 H 103-5 Petroläther
(Kp. 80-100 )		 C11H18Cl NO 61,2 61,2 8,5 8,4 16,5 16,4 6,4 6,5
7 NHMe Cl 119-121 Petroläther
(Kp. 60-80°)		 C12H21NO 73,7 73,8 10,8 10,8 6,8 7,2
8 NHMe H 129-130 Petroläther
(Kp. 60-80°)		 C12H20Cl NO 62,7 62,7 8,8 8,8 15,·3 15,4 6,1 6,1
9 NMe2 Cl Äthylacetat/
Petroläther
(Kp.80-100°C)		 C13H23N0 73f8 73,7 11,1 11,0 6,4 6,2
10 NMe2 H (b) C13H22Cl NO 64,2 64,05 9,1 9,1 14,1 14,5f 5,4 5; 7
11 P Cl (b) C16H27NO 77,2 77,1 10,8 10,9 5,65 5,6
12 P H (b) ν/- -JTI^z-VjX ISKJ 67,3 67,7 ?,2 9,2 12,0 12,5 4,6 4,9
13 Cl (b)
CD -P--CD
Tabelle IV (Fortsetzung)
7,7-Dimethylnorborn-l-yl-alkylcarbonamide
CH I I8CONR1
•R3 		R2 F
0C		 sungsmittel
c Umkristal-
sation		 Empirische
Formel		 ( Gfcf. rs H Gef. Ber. Cl Gef. Ber. N Gef. Ber.
Herst.
Nr.		 NR1R2 RJ :o 3·η
MNH 		·· ■ Ber.
co
00
(T) 45-6 75,6 11,0 11,- 6,0 6,3
ro 14c NMe2 H (b) C14H25NO 75,3 -
CO 78,3 11,2 11,1 4t9
15c P H 54-5 (b) C17H29NO. 76,4 77,5 10,6 10,7 3,5 5<95
16 O H PENTA]N C15H25NO 68,3 76,5 9,4 9,5 11,8 11,9 4t4 4,7
17 O Cl b J1^-H28Cl NO 38,55
(c): Bei den Herstellungen 14 und 15 ist die Gruppe in ΙΟ-Stellung die
CH3
-CH-Gruppe (.d.h. R8 = CHo); bei den Herstellungen 6-13 und 16 und 17
hat R die Bedeutung von H, ~ ^* j**
(Id)!gereinigt durch präparative DünnsohiohtChromatographie; P = Piperidino
Tabelle IV (Portsetzung) 7,T-Dimethylnorborn-l-yl-alkylcarbonamide
(CO CONR-
ι Δ. Tl 		η NH2 LR2 F
0C		 Lösungsmittel zur
Umkristallisation		 Empirische
Formel		 Gef. C 1 Gef. Ber. Gef. N
2 NHMe 73,9 Ber. 10,9 10,8 7,0 Ber.
Her
st.
Nr.		 2 NMe2 R3 143-5 Petroläther
(Kp. 100-120 )		 C1H o,N0 74,6 73T4 11,2 11,0 6;8 · 7,2
18 2 P H 85-6 Petroläther
(Kp. 6O-8O°C)		 C13H23NO - 75,4 74,6 11,6 11,3 6,1 6,7
19 2 ti 62-4 Petroläther
(Kp. 40-60°C)		 C14H25NO 77,5 75,3 11,1 ii/i 5,1 M
20 H 53-4 Äthylacetat/
Petroläther
(Kp. 60-8O0C)		 C17H29NO . 77,5 5,3
21 H
CD -O·
Tabelle IV (Fortsetzung) 7.7-Dimethylnorborn-l-yl-alkylcarbonamide
-4 O CO OO
( 3 ) CONR3
"R3 		LR2 F Lösungs
mittel
zur Um-
kristai
ii sation		 Empirische
Formel		 Gef. C Gef. H Ber. Cl Gef. Ber. N Gef. Ber·
Her
st.
Nr.		 η NR1R2 (b) 64,5 Ber. 9,25 V 13,8 14;5_ 5,2 5,75
22 2 NHMe Cl (b) C13H22ClNO 64,05
23 2 NMe2 Cl C14H24ClNO 63,9 9;5 9,4 14,0 13,5 4P9 5,3
(b) 0,25H2O 69,0 64,1 9,5 9,5 12,0 11,9 4,3 V
24 2 P Cl Petrol-
äther(Kp.
80-100)		 C17H28ClNO 74>7 68,5 11,2 11,1 6,4 V
25 3 NH2 H 133-135,5 (b) .C13H23NO · . 75,1 74,6 11,3 11,3 6,2
26· 3 NHMe H (b) C14H25NO 74,8 75,3 11,2 11,3 5,4 5,4
27 3 NMe2 H (b) . C15H27NO
0, 25CH3COOC H		 77,7 7S1 11,0 11,3 5,1 5,05
28 3 P H G18H31NO 77,9
Tabelle IV (Fortsetzung)
7,T-Dimethylnorborn-l-yl-alkylcarbonamide
(CH2; Her-
NrI		 η ) CONR] 1 NMe2 •R2 F • Lösungs Empirische H C15K26ClNO Gef. G H Gef. Ber. Gl Gef. Ber. • N Ber,
P 0C * ■ ·" * *" mittel Formel C18H30ClNO Ber. Gef.
29 3 -R NEt9
CHo2 		zur Um-
kristal—		 C15H26Cl NO
30 3 . 1 1Qh !isation C17H28Cl NO
O
to		 31 1 NR1R2 β* 3 R3- C17H28C1 NO 66,6 9,6 9,6 12,8 13,0 5,15
32 1 fi^cH3 C17H28Ql^NO 66,3 5,3
σ>
^*		 33 1 KJ Cl (b) C1 H24Cl NO 68,6 9,45 9,5 12,2 11,9 4,7
to
—i 		34 1 O Cl (b) C17H29NO 68,2 68,55 9,35 V 12,1 11,9 4T6 7
4,7
35 1 Cl 109-112 (b) 66,35 68,55 9,0 13,1 4,5 7
36 1 Cl (b) 77,4 66,8 10,8 11,1 5,0
Cl (b) 77,5
Cl (b)
Cl Petrol-
äther(Kp.
60-80°)
H (b)
2646U5
Herstellung 37
3-(7,7-Dimethylnorborn-l-yl)-propionsäure
Methode A
Eine Lösung von 4,623 g l-(2-Bromäthyl)-7,7-dimethylnorbornan in 20 ml trockenem Äther wurde zu 0,534 g Magnesiumspänen und einem Jodkristall gefügt. Die Reaktionsmischung wurde gerührt, und die Zugabe der Bromverbindung erfolgt in einer derartigen Geschwindigkeit, daß ein sanfter Rückfluß aufrechterhalten wurde· War die Zugabe vollständig, so wurde die Mischung gerührt und 0,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt und gekühlt. Kohlendioxid wurde durch die gerührte Mischung während 0,5 Stunden geleitet, und die resultierende Mischung wurde auf einen Überschuß von festem Kohlendioxid gegossen. Der Überschuß an Kohlendioxid wurde verdampfen gelassen, und die Mischung wurde mit 5n-Chlorwasserstoffsäure unter Bildung von 0,89 g der Titelverbindung vom P = 123-125° (aus n-Pentan) angesäuert.
Analyse; C12H20O2 Berechnet: C 73,4 H 10,3 % Gefunden: 73,2 10,45 %
Methode B
Eine Mischung von 11,56 g 1-(2-Bromathyl)-7,7-dimethylnorbornan, 40 ml I.M.S. und 7,2 g Kaliumcyanid wurde gerührt und 47 Stunden unter Rückfluß erwärmt. 16,84 g Kaliumhydroxid wurden zugefügt, und die Mischung wurde gerührt und unter Rückfluß weitere 6 Stunden erwärmt. Nach dem Stehen bei Raumtemperatur über Nacht wurde die Mischung zu 200 ml heißem Wasser gefügt, gekühlt und mit Äther extrahiert. Die verbleibende wäßrige Phase wurde in einem Eisbad gekühlt mit konzentrierter Chlorwasser stoff säure angesäuert. Man erhielt 5,96 g der Titelverbindung durch Filtrieren und Trocknen.
7098 16/1216
Herstellung 38 4-(7,7-Dimethylnorborn-l-yl)-buttersäure
3,79 g metallisches Natrium wurden in 75 ml absolutem Äthanol gelöst, und 24,00 g destilliertes Diäthylmalonat und anschließend 23,20 g l-(2-Bromäthyl)-7,7-dimethylnorbornan wurden zugetropft. Nach Rühren und Erwärmen der Mischung unter Rückfluß während 2,5 Stunden wurde der größte Anteil des Äthanols abdestiliert, und eine Lösung von 33,Og Kaliumhydroxid in 50 ml Wasser wurde zu dem Rückstand gefügt. Die resultierende Lösung wurde gerührt und unter Rückfluß 1,25 Stunden erwärmt, und weiteres Äthanol wurde durch Destillation entfernt. Die resultierende Mischung wurde gekühlt, mit 50%-iger Schwefelsäure angesäuert und mehrfach mit Äther extrahiert. Der feste Rückstand vom Verdampfen der getrockneten (MgSO^) ätherischen Extrakte wurde in einem Ölbad 0,75 Stunden auf 170-180 erwärmt. Der Rückstand wurde gekühlt, in Äther aufgenommen und mit 2n-Natriumhydroxid extrahiert. Die alkalischen Extrakte wurden mit 5n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und die freigesetzte Säure wurde mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO.). Durch Verdampfen des Äthers im Vakuum erhielt man 14,15 g der Titelverbindung. Eine ge-
Htirrh r\r-iJr->r>T- = -l-T wo TV? i->n«-r» Tin i—ini-,.
Chromatographie unter Bildung eines weißen Feststoffs vom F = 72-73° gereinigt.
Analyse; C 13H 22°2 Berechnet: C 74,2 H 10,5 % Gefunden: 74,15 10,5 %
Die Masse des Materials wurde ohne Reinigung verwendet.
Herstellung 39
l-(2-Chloräthvl)-2-endo-chlor-7,7-dimethylnorbornan
9,52 g Thionylchlorid wurden zu einer gerührten Lösung von 8,1 g 2-erido-Chlor-l-(2-hydroxyäthyl)-7,7-dimethylnorbornan in 3,16 g trockenem Pyridin getropft, und die resultierende
7 0 9 8 1 6 / 1 2 1 B
Mischung wurde 0,75 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in 100 ml Eis/Wasser gegossen und 0,75 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Äther extrahiert, und die vereinten Extrakte wurden mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO4) und Verdampfen des Lösungsmittels wurde die Titelverbindung destilliert. Ausbeute 7,20 g, Kp. 102-108° bei 1,2 mm Hg.
Analyse; C11H18Cl2
Berechnet: C 59,7 H 8,2 Cl 32,1 % Gefunden: 59,7 7,9 31,6 %
Herstellung 40
4-(2-endo-Chlor-7,7-dimethylnorborn-l-yl)-buttersäure
In gleicher Weise wie bei der Herstellung 38 ergaben 21,4 g l-(2-Chloräthyl)-2-endo-chlor-7,7-dimethylnorbornan 12,64 g der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Ein geringer Anteil wurde durch präparative Dünnschichtchroma-
tograi
51~53C
tographie gereinigt und aus n-Pentan umkristallisiert; F = ,o
Analyse: C13H212512 Berechnet: C 65,1 H 9,2 Cl 13,5 % Gefunden: 65,2 8,9 12,9 %
Herstellung 41
2-endo-Chlor-l-(3-diazo-2-oxo)-propyl-7,7-dimethylnorbornan
10,85 g 2-endo-Chlor-l-apocamphanessigsäure und überschüssiges Thionylchlorid wurden 1 Stunde am Dampfbad erwärmt und unter verringertem Druck zu einem Öl verdampft.
709816/1216
Eine Lösung des Öls in trockenem Äther wurde tropfenweise unter Rühren bei 0 zu einer ätherischen Lösung von etwa 2 Äquivalenten Diazomethan gefügt· Die Lösung wurde 1 Stunde bei 0° gerührt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuram erhielt man 12,0 g der Titelverbindung, die ohne weitexe Reinigung verwendet wurde·
Herstellung 42
2-endo-Chlor-7,7-dimethyl-l-(2-oxo-n-propyl)-norbornan
Unter Anwendung der Methode von Herstellung 4 mit 10,84 g 2—endo-Chlor-1-apocamphanessigsäure als Ausgangsmaterial wurde das resultierende Öl bei 0,25 mm destilliert, und die bei 8Q-85° gewonnene Fraktion wurde bei 82-85 und 0,3 mm erneut destilliert, wobei man 6,17 g der Titelverbindung erhielt.
709816/1216

Claims (1)

  1. Patentansprüche 1. :7,7-Dimethyl[2.2.l]bicycloheptane der Formel
    (I)
    worin
    1 2 A = -(CH2)nNR R , worin η = 2, 3 oder 4
    1 2
    R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder C. g-Alkyl- oder C~ g-Alkenyl-Gruppen sind oder zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden können, der unsubstituiert ist oder substituiert ist durch eine
    C^ _g-Alkylgruppe; und
    R ein Wasserstoff- oder Chloratom in der endo-Konfi-
    guration ist;
    wobei diese Verbindungen gegebenenfalls zusätzlich durch eine C-1 .-Alkylgruppe in jeglicher Stellung der Alkylenkette von A oder durch eine Oxo- oder Hydroxygruppe in der ß-Stellung der Alkylenkette von A, bezogen auf das Stickstoffatom, substituiert sein können,
    und deren Salze.
    3 2· Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R ein Chloratom ist.
    3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, worin die Alkylenkette von A unsubstituiert ist.
    4. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche,
    1 2
    worin sowohl R als auch R Wasserstoffatome sind.
    709816/1218
    2646U5 S
    5. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin
    1 2
    -NR R eine Methylaminogruppe ist.
    6. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin η = 2.
    7. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin η = 3.
    8. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin η = 4.
    9. l-(2-Aminoäthyl)- 7, 7-dimethylnorbornan,
    1-(2-Aminoäthyl)-2-endo-chlor-7,7-dimethylnorbornan, l-(2-Methylaiainoäthyl )-7, 7-dimethylnorbornan, 1-(2-Dimethylaminoäthyl)-7,7-dimethylnorbornan,
    l-(2-Dimethylaminoäthyl)-2-endo-chlor-7,7-dimethylnorbornan ,
    l-(2-Piperidinoäthyl)-2-endo-chlor-7,7-dimethylnorbornan,
    1-(2-Amino-n-propyl)-7,7-dimethylnorbornan, 1- (l-Oxo-2-dimethylaminoäthyl)-7,7-dimethylnorbornan, l-(2-Pyrrolidonoäthyl)-7,7-dimethylnorbornan oder 1-(2-Piperidinoäthy1)-7,7-dimethylnorbornan und deren Salze.
    10. l-(3-Amino-n-propyl)-7,7-dimethylnorbornan,
    l-(3-Amino-n-propyl)-2-endo-chlor-7,7-dimethylnorbornan, l-(3-Methylamino-n-propyl)-7,7-dimethylnorbornan,
    l-(3-Mebhylamino-n-propyl)-2-endo-chlor-7,7-dimethylnorbornan ,
    l-(3-Dimethylamino-n-propyl)-2-endo-chlor-7,7-dimethylnorbornan,
    709S 1 ß/ 1 21 6
    1- (2-Oxo-3-methylamino-n-propyl )-2-endo-chlor-7, 7-dimethylnorbornan,
    1- (2-Hydroxy-3-amino-n-propyl )-2-endo-chlor-7, 7-dimethylnorbornan,
    l-(4-Araino-n-butyl)-7, 7- dime thy lnor bor nan oder l-(4-Methylamino-n-butyl )-7, 7-dimethylnorbornan und deren Salze.
    11. 1- (2-Pyrrolidinoäthyl )-2-endo-chlor-7, 7-dimethylnorbornan, 1-(2-Amino-n-propyl )-2-endo-chlor-7, 7-dimethylnorbornan, l-( 2-Hydroxy-3-amino-n-propyl )-7, 7-dimethylnorbornan oder 1- (2-Hexamethylen-iminoäthyl)-7,7-dimethylnorbornan
    und deren Salze.
    12. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche oder ein physiologisch brauchbares bzw. verträgliches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Excipienten bzw. mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
    13. Zusammensetzung gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 6 bis 10 enthält.
    14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) falls die α-Stellung zum Stickstoffatom unsubstituiert ist, das entsprechende Carbonamid reduziert;
    b) die entsprechende Halogenalkyl-Verbindung mit Ammoniak
    1 2 oder einem Amin der Formel HNR R umsetzt;
    c) falls die ß-Stellung zum Stickstoffatom durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, die entsprechende ß—Oxo-Verbindung reduziert;
    70981R/1?16
    2646AA5 - A* V
    d) falls die ß-Stellung zum Stickstoffatom durch eine
    Hydroxygruppe substituiert ist und sowohl R als auch
    2
    R Wasserstoffatome sind, die entsprechende ß-Keto-
    diazo-Verbindung reduziert;
    e) falls die α-Stellung zum Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe substituiert ist, das entsprechende Keton der Formel I gemäß Anspruch 1, wobei jedoch die Gruppe
    7 7
    A die Bedeutung von -(CHp) ^COR hat, worin R die
    gewünschte Alkylgruppe ist, reduktiv aminiert;
    1 2
    f) falls R eine Alkylgruppe ist und R eine Alkyl- oder
    Alkenylgruppe ist, die entsprechende Verbindung, worin
    1 1
    R ein Wasserstoffatom ist oder worin sowohl R als
    auch R Wasserstoffatome sind, alkyliert; oder
    1 2
    g) falls sowohl R als auch R Wasserstoffatome sind und
    die α-Stellung zum Stickstoffatom unsubstituiert ist, die entsprechende Cyanoalkyl-Verbindung reduziert.
    15. Verfahren gemäß Anspruch 14, Teile a) bis f) zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 6 oder 9.
    16. Verfahren gemäß Anspruch 14 gemäß einem der Teile a) bis c) zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 7, 8 oder 10.
    17. 7,7-Dimethyl[2.2.l]bicycloheptan-Derivate, die
    a) Carbonamide der Formel I gemäß Anspruch 1 sind, wobei jedoch A die Gruppe -(CH2Jn-1CONR1R2 bedeutet;
    b) ß-Ketodiazo-Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch sind, worin jedoch A die Gruppe -COCHN2, -CH2COCHN2 oder -C2H4COCHN2 bedeutet; oder
    c) Halogenalkyl-Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, wobei jedoch A die Gruppe -(CH2JnX bedeutet, worin X ein Halogenatom darstellt.
DE19762646445 1975-10-15 1976-10-14 Bicycloheptan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel Withdrawn DE2646445A1 (de)

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AU1869276A (en) 1978-04-20
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CH626869A5 (de) 1981-12-15
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