DK154296B - 4h-benzocyclo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen-4-oner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af terapeutisk virksomme 4-piperidyliden-4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen-10(9h)-oner samt-en fremgangsmaade til fremstilling af disse mellemprodukter - Google Patents

4h-benzocyclo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen-4-oner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af terapeutisk virksomme 4-piperidyliden-4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen-10(9h)-oner samt-en fremgangsmaade til fremstilling af disse mellemprodukter Download PDF

Info

Publication number
DK154296B
DK154296B DK555680AA DK555680A DK154296B DK 154296 B DK154296 B DK 154296B DK 555680A A DK555680A A DK 555680AA DK 555680 A DK555680 A DK 555680A DK 154296 B DK154296 B DK 154296B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
cyclohepta
thiophen
benzo
compounds
formula
Prior art date
Application number
DK555680AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK154296C (da
DK555680A (da
Inventor
Jean-Pierre Bourquin
Gustav Schwarb
Erwin Waldvogel
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of DK555680A publication Critical patent/DK555680A/da
Publication of DK154296B publication Critical patent/DK154296B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK154296C publication Critical patent/DK154296C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • C07D333/80—Seven-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

DK 154296 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 4H-benzo[4,5]-cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-oner med den almene formel V
3
OR
o hvor R1 betegner hydrogen eller i 6- eller 7-stillingen siddende
O
5 halogen eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, og RJ betegner alkyl med 1-4 carbonatomer, til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af terapeutisk virksomme 4-piperidyliden-4H-benzo[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophen-10(9H)-oner med den almene formel I
9 10 hvor r! har den ovenfor anførte betydning, og R^ betegner alkyl med 1-4 carbonatomer, eller syreadditionssalte deraf.
Opfindelsen angår endvidere en særlig fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen V.
Mellemprodukterne med formlen V fremstilles ifølge opfindelsen ved 15 omsætning af forbindelser med den almene formel II
hvor r1 har den ovenfor anførte betydning, og X betegner chlor eller brom, med alkanoler med den almene formel III
R3OH III
2
DK 154296 B
hvor R3 har den ovenfor anførte betydning, og HX-fraspaltning fra de vundne forbindleser med den almene formel IV
X OR3
R1--I H
-’ IV
o 5 hvor r1, R3 og X har den ovenfor anførte betydning.
Til indføring af ethergruppen i forbindelserne med formlen II omsættes disse med forbindelserne med formlen III, hensigtsmæssigt under opvarmning, fortrinsvis under tilbagesvalings temperatur.
Ved omsætningen dannes som eneste reaktionsprodukt forbindelser med 10 formlen IV: Ethergruppen indføres overraskende nok praktisk taget kvantitativt i 10-stillingen i tricyclen.
Til omsætning af forbindelserne med formlen IV til enoletheme med formlen V fraspaltes syren HX under alkaliske betingelser, fx ved behandling af forbindelserne med formlen IV med en opløsning af 15 kaliumhydroxid i et under de herskende betingelser inert organisk opløsningsmiddel såsom methanol.
Forbindelserne med formlen V er værdifulde mellemprodukter. De kan under Grignard-reaktionsbetingelser omsættes med forbindelser med den almene formel VI
R2-N y-MgHal
20 \_/ VI
DK 154296 B
3 hvor K.2 har den ovenfor anførte betydning, og Hal betegner chlor, brom eller iod, til dannelse af forbindelser med den almene formel VI1 3 oir *‘-QpVi
OH
5 VII
l2
R
hvor R1, og R^ har den ovenfor anførte betydning, og forbindelserne med formlen VII kan ved hydrolyse af enolethergruppen og vandfraspaltning omdannes til forbindelser med den almene formel I
dT
12
IT
hvor R·*· og R^ har den ovenfor anførte betydning. Forbindelserne med formlen I er beskrevet i dansk patentskrift nr. 134.404.
Forbindelserne med formlen I udmærker sig ved histaminolytiske egenskaber, som det fremgår af resultaterne i histamin-toxicitetsfor-15 søg på marsvin, og de kan på grund af disse egenskaber anvendes ved allergiske lidelser af forskelligste oprindelse. Den histaminolytiske virkning af disse forbindelser er specifik, da der ved hjælp af serotonin-toxicitetsforsøg og acetylcholin-toxicitetsforsøg på marsvin ikke kunne fastslås signifikante serotoninantagonistiske og 20 anticholinerge egenskaber.
Ved en fra dansk patentskrift nr. 134.404 kendt fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen I omsættes forbindelser
DK 154296B
4
med formlen II med alkanoler til dannelse af forbindelser med den almene formel VIII
X
R1 —1 vin o 5
hvor κΛ og X har den ovenfor anførte betydning, de vundne reaktionsprodukter omdannes- ved hjælp af forbindelser med den almene formel VI til forbindelser med den almene formel IX
X
- hl, I 2
i o R
10 hvor ΚΛ, Rr og X har den ovenfor anførte betydning, forbindelserne med formlen IX omdannes ved hjælp af aminer og/eller kaliumalkohol-ater til forbindelser med den almene formel X
ϊ '2 R* hvor R·*- og har den ovenfor anførte betydning, og Y betegner en 15 aminorest eller alkoxy, denne forbindelse hydrolyseres, og den vundne blanding af 9-ketoner og 10-ketoner (2:1) adskilles. Denne adskillelse af isomere ketoner foretages med fraktioneret krystallisation af deres fumarater.
5
DK 154296 B
Det kritiske trin i denne fremgangsmåde er omsætningen mellem forbindelserne med formlen IX og aminerne og/eller alkoholaterne, som intermediært forløber via en tredobbeltbinding, hvorved der hovedsagelig dannes 9-enolethere eller 9-enaminer ud over en mindre andel 5 af de ønskede 10-enolethere eller 10-enaminer. Sådanne bireaktioner konstateres ikke ved anvendelse af forbindelserne med formlerne IV og V til fremstilling af forbindelserne med formlen I. Især forløber Grignard-reaktionen mellem forbindelserne med formlen V og forbindelserne med formlen VI glat og giver mindre anledning til 10 bireaktioner end den tilsvarende omsætning mellem forbindelserne med formlen VIII og forbindelserne med formlen VI ifølge fremgangsmåden i dansk patentskrift nr. 134.404.
Totaludbyttet ved denne fremgangsmåde (ud fra forbindelser med formlen II), hvor forbindelsen med formlen V anvendes, som mel-15 lemprodukt, ligger på 45-60%. Totaludbyttet af 10-ketoner (ud fra forbindelser med formlen II) ved den i dansk patentskrift nr. 134.404 beskrevne fremgangsmåde ligger på 10-15%.
Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler, hvor eksempel 1 belyser fremstillingen af mellemprodukterne ifølge opfindelsen, og 20 eksempel A belyser omdannelsen af mellemprodukterne til biologisk virksomme slutprodukter med formlen I.
jEESHSFELI
10-Me'dhoxy-^~%enzo[4,5]cycldheptaipl.^^b']thiophen-4-on (forbindelse med formlen V) 25 a) 9-Brom-9,10-dihydro-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]-thiophen-4-on (forbindelse med formlen IV).
En suspension af 20 g 9,10-dibrom-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohep-ta[l,2-b]thiophen-4-on i 400 ml methanol koges i 5 timer under tilbagesvaling. Der fås 9-brom-9,10-dihydro-10-methoxy-4H-benzo[4,5]-30 cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on (smeltepunkt 103-106°C).
6
DK 154296 B
b ) 10 -Me thoxy- 4H -benzo [4,5] cyclohep ta [ 1,2 -b ] thiopben- 4 - on ( forbindelse med formlen V).
Til en opløsning af 17,5 g 9-brom-9,10-dihydro-10-methoxy-4H-ben-zo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on (smeltepunkt 103-106°C) i 400 5 ml methanol sættes 9 g kaliumhydroxid, og opløsningen koges under tilbagesvaling i 6 timer. Efter afkøling til 0-5°G frafiltreres det udfældede krystallisat og omkrystalliseres af methanol. På denne måde fås rent 10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on, som smelter ved 164-166°C. Mikroanalysen stemmer overens med formlen 10 ^14^10^2^.
Analogt med den i eksempel 1 a) beskrevne fremgangsmåde fås under anvendelse af de relevante udgangsforbindelser forbindelser med formlen IV
9-Brom-6-chlor-9,10-dihydro-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta-15 [l,2-b]thiophen-4-on (smeltepunkt 134-136°C); 9- brom-7-chlor-9,10-dihydro-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophen-4-on (smeltepunkt 135-137°C); og 9 -brom-10-butoxy-9,10 - dihydro-4H-benzo [4,5 ] cyclohepta[l, 2-b] thiophen-4-on (smeltepunkt 90-91°C).
20 Analogt med eksempel 1 b) fås de nedenfor anførte forbindelser med formlen V: 6- Chlor-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on (smel-tepunkt 220-222°C); 7- chlor-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on (smel-25 tepunkt 216-218°C); 10- butoxy-4H-benzo[4,5]cycloheptaf1,2-b]thiophen-4-on (smeltepunkt 83-85bC); og 7
DK 154296 B
10-ethoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on (smeltepunkt 127-129eC).
EKSEMPEL A
4-(l-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-5 10(9H)-on (forbindelse med formlen I) 3,07 g med iod aktiviserede magnesiumspåner overhældes med 25 ml absolut tetrahydrofuran og tilsættes ca. 1/10 af en opløsning af 17,7 g 4-chlor-l-methylpiperidin-base i 70 ml absolut tetrahydrofuran. Ved tilsætning af nogle dråber 1,2-dibromethan sættes Grignard-reaktionen 10 i gang. Den resterende mængde 4-chlor-l-methylpiperidin-opløsning dryppes nu så hurtigt til magnesiumet, at reaktionsblandingen stadig koger under tilbagesvaling uden ydre varmetilførsel. Blandingen koges derefter i yderligere 1 ti'me under tilbagesvaling. Derefter tilsættes ved 20°C og under let afkøling 15,3 g 10-methoxy-4H-benzo[4,5]-15 cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on portionsvis i løbet af 40 minutter.
Efter 1 1/2 times omrøring ved 20“C hældes reaktionsopløsningen ud på en blanding af 180 g is og 20 g ammoniumchlorid. Den frie base ekstraheres med chloroform. Chloroformopløsningen inddampes, og remanensen omkrystalliseres af 270 ml absolut ethanol. På denne måde 20 fås den rene 10-methoxy-4-(l-methyl-4-piperidyl)-4H-benzo[4,5]-cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-ol-base, som smelter ved 194-196eC.
Mikroanalysen stemmer overens med formlen C20H23NO2S.
En blanding af 3,4 g 10-methoxy-4-(l-methyl-4-piperid.yl)-4H-ben-zo[4,5]cyclophepta[l,2-b]thiophen-4-ol-base og 40 ml 3N saltsyre 25 holdes i et kogende vandbad i 1 time ved 95-100°C. Derpå indstilles blandingen på alkalisk reaktion ved hjælp af koncentreret natriumhydroxidopløsning under afkøling til 20°C, og den frie base ekstraheres med chloroform. Chloroformopløsningen inddampes, og remanensen omkrystalliseres af ethanol/vand i forholdet 1:1. På denne 30 måde fås den rene 4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohep-ta[l,2-b]thiophen-10(9H)-on-base, som smelter ved 152-153°C.
Mikroanalysen stemmer overens med formlen C^gH^gNOS.
Analogt med eksempel A fås under anvendelse af:

Claims (3)

  1. 6-Chlor-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on 6- chlor«4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]-thiophen-10(9H)-on (smeltepunkt 16 8 -16 9 e C); 7- chlor-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on 5 7-chlor-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclobepta[l,2-b] - thiophen-10(9H)-on (smeltepunkt 150-151eC); 7,10-dimetboxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on 7-methoxy-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta-[1,2-b]thiophen-10(9H)-on (smeltepunkt 157-158°C); og 10 10-butoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on 4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]-thiophen-10(9H)-on (smeltepunkt 152-153“C) 1. 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-oner med den almene for-15 mel V OR3 Hedo o hvor R^· betegner hydrogen eller i 6- eller 7-stillingen siddende halogen eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, og betegner alkyl med 1-4 carbonatomer, til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling 20 af 4-piperidyliden-4H-benzo[4,5]cydohepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-oner med den almene formel I DK 154296 B o Bl-4rjT T 11 kir s 12 hvor r! har den ovenfor anførte betydning, og betegner alkyl med 5 1-4 carbonatomer, og syreadditionssalte deraf.
  2. 2. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den i krav 1 angivne almene formel V, kendetegnet ved, at forbindelser med den almene formel II \ 1 '-Cyu) 10 hvor r! har den i krav 1 anførte betydning, og X betegner chlor eller brom, omsattes med alkanoler med den almene formel III R30H III hvor R3 har den i krav 1 anførte betydning, og de vundne forbindelser med den almene formel IV X OH3
  3. 15 E-- J I I IV - o hvor R^, R3 og X har den ovenfor anførte betydning, underkastes HX-fraspaltnii
DK555680A 1972-01-24 1980-12-29 4h-benzocyclo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen-4-oner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af terapeutisk virksomme 4-piperidyliden-4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen-10(9h)-oner samt-en fremgangsmaade til fremstilling af disse mellemprodukter DK154296C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH98572A CH568312A5 (da) 1972-01-24 1972-01-24
CH98572 1972-01-24

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK555680A DK555680A (da) 1980-12-29
DK154296B true DK154296B (da) 1988-10-31
DK154296C DK154296C (da) 1989-04-03

Family

ID=4199789

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK555680A DK154296C (da) 1972-01-24 1980-12-29 4h-benzocyclo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen-4-oner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af terapeutisk virksomme 4-piperidyliden-4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen-10(9h)-oner samt-en fremgangsmaade til fremstilling af disse mellemprodukter
DK238090A DK161324C (da) 1972-01-24 1990-10-02 Fremgangsmaade til fremstilling af 4-(1-substituerede-4-piperidyliden)-4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen-10(9h)-onderivater

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK238090A DK161324C (da) 1972-01-24 1990-10-02 Fremgangsmaade til fremstilling af 4-(1-substituerede-4-piperidyliden)-4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen-10(9h)-onderivater

Country Status (29)

Country Link
JP (2) JPS566997B2 (da)
KR (1) KR780000049B1 (da)
AR (1) AR202094A1 (da)
AT (1) AT334897B (da)
AU (1) AU477308B2 (da)
BE (1) BE794370A (da)
CA (1) CA1006523A (da)
CH (1) CH568312A5 (da)
CS (1) CS183674B2 (da)
DD (1) DD104084A5 (da)
DE (2) DE2302970C3 (da)
DK (2) DK154296C (da)
ES (1) ES410855A1 (da)
FI (1) FI60396C (da)
FR (2) FR2169091B1 (da)
GB (2) GB1422443A (da)
HK (1) HK53480A (da)
HU (1) HU164966B (da)
IE (1) IE38148B1 (da)
IL (1) IL41374A (da)
LU (1) LU66876A1 (da)
NL (1) NL178970C (da)
NO (1) NO136978C (da)
PL (1) PL83921B1 (da)
RO (1) RO63566A (da)
SE (1) SE395696B (da)
SU (1) SU509237A3 (da)
YU (1) YU36173B (da)
ZA (1) ZA73494B (da)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8377967B2 (en) 2008-01-30 2013-02-19 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Piperidine derivative
TWI457341B (zh) * 2008-08-01 2014-10-21 Nippon Zoki Pharmaceutical Co 胺基亞丙基衍生物
JP5083989B2 (ja) * 2008-11-20 2012-11-28 日本臓器製薬株式会社 ピペリジン誘導体を含有する医薬
CN104817532B (zh) * 2015-03-04 2017-07-25 浙江工业大学 一种10‑甲氧基‑4H‑苯并[4,5]环庚三烯[1,2‑b]噻唑‑4‑酮的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
DD104084A5 (da) 1974-02-20
DE2302970C3 (de) 1982-03-18
AU5137873A (en) 1974-07-25
FR2401153B1 (da) 1983-01-14
FI60396B (fi) 1981-09-30
NO136978C (no) 1977-12-07
LU66876A1 (da) 1973-07-27
ZA73494B (en) 1974-09-25
NL178970C (nl) 1986-06-16
HU164966B (da) 1974-05-28
JPS5716109B2 (da) 1982-04-02
DK154296C (da) 1989-04-03
DK555680A (da) 1980-12-29
DE2302970B2 (de) 1981-06-25
BE794370A (fr) 1973-07-23
NL178970B (nl) 1986-01-16
NO136978B (no) 1977-08-29
FR2169091B1 (da) 1979-06-29
CS183674B2 (en) 1978-07-31
DK161324C (da) 1991-12-09
FR2169091A1 (da) 1973-09-07
DE2366394C1 (de) 1983-01-20
YU36173B (en) 1982-02-25
NL7300797A (da) 1973-07-26
IL41374A0 (en) 1973-03-30
JPS4881869A (da) 1973-11-01
IL41374A (en) 1976-08-31
YU17873A (en) 1981-06-30
GB1422443A (en) 1976-01-28
FR2401153A1 (fr) 1979-03-23
RO63566A (fr) 1978-08-15
IE38148L (en) 1973-07-24
JPS55129282A (en) 1980-10-06
AU477308B2 (en) 1976-10-21
ATA47873A (de) 1976-06-15
JPS566997B2 (da) 1981-02-14
DK161324B (da) 1991-06-24
FI60396C (fi) 1982-01-11
CA1006523A (en) 1977-03-08
DK238090A (da) 1990-10-02
SU509237A3 (ru) 1976-03-30
AR202094A1 (es) 1975-05-15
SE395696B (sv) 1977-08-22
IE38148B1 (en) 1978-01-04
GB1422444A (en) 1976-01-28
DE2302970A1 (de) 1973-08-02
PL83921B1 (da) 1976-02-28
ES410855A1 (es) 1976-03-01
DK238090D0 (da) 1990-10-02
CH568312A5 (da) 1975-10-31
KR780000049B1 (en) 1978-03-16
HK53480A (en) 1980-10-03
AT334897B (de) 1977-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6799037B2 (ja) 化学的方法
EP2718262B1 (en) Apixaban preparation process
JP7218005B2 (ja) 新規な４－ベンゾアゾニン誘導体の製造方法
JP2021504418A (ja) ２−（５−メトキシイソクロマン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１ｈ−イミダゾールおよびその硫酸水素塩の製造方法
CN110114346A (zh) 用于制备r-6-羟基-8-[1-羟基-2-[2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙基氨基乙基]-2h-1，4-苯并噁嗪-3(4h)-酮盐酸盐的改进方法
CN110386918B (zh) 一种5-ht1f激动剂化合物的制备方法
DK154296B (da) 4h-benzocyclo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen-4-oner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af terapeutisk virksomme 4-piperidyliden-4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen-10(9h)-oner samt-en fremgangsmaade til fremstilling af disse mellemprodukter
JPS6036436B2 (ja) １０‐〔ω‐（ベンゾイルピペリジニル）アルキル〕フエノチアジアジンおよびその酸付加塩ならびにそれらの製造法
US20090005567A1 (en) Process for the preparation of 4-(8-chloro-5,6-dihydro-11h-benzo (5,6)-cyclohepta-(1,2b) -pyridin-11-ylidene)-1-piperidinecarboxylic acid ethyl ester (loratadine)
KR20100118747A (ko) 사포그릴레이트 염산염의 개선된 제조방법
RU2123004C1 (ru) Способ получения 3-{2-/4-(6-фторбензо [d] изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил /этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4h-пиридо /1,2-а/ пиримидин-4-она и промежуточные соединения для его получения
JPS5821916B2 (ja) トリアゾロベンゾチアゾ−ルルイノセイホウ
US7544802B2 (en) Process for the preparation of 2-(ethoxymethyl)-tropane derivatives
KR20060113792A (ko) 순수한 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물의 개선된제조 방법
JP6930923B2 (ja) （ｅ）−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノンｏ−メチルオキシムを調製する改善されたプロセス
KR101686087B1 (ko) 광학 활성을 갖는 인돌린 유도체 또는 이의 염의 신규 제조 방법
KR20140067368A (ko) 염산 에페리손의 제조방법
AU2002340487A1 (en) Process for the preparation of 4-(8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo(5,6)-cyclohepta-(1,2b)-pyridin-11-ylidene)-1-piperidinecarboxylic acid ethyl ester (loratadine)
DK161323B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 4-(1-substituerede-4-piperidyliden)-4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen-10(9h)-onderivater
JPH0316352B2 (da)
JP5165951B2 (ja) （±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの製造方法
JP2641879B2 (ja) 光学活性を有するヒダントイン誘導体の製法
Paliulis et al. IMPROVED SYNTHESIS OF 8-METHYL-3, 8-DIAZABICYCLO [3.2. 1] OCTANE
JPH06279449A (ja) ４−アミノピリジン誘導体の製造方法
JP2004250340A (ja) ４−ヒドラジノテトラヒドロピラン化合物又はその酸塩の製法

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired