FI60396B - Nytt foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla 4-(4-piperidyliden)-4h-benso(4,5)cyklohepta(1,2-b)tiofen-10(9h)-oner - Google Patents
Nytt foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla 4-(4-piperidyliden)-4h-benso(4,5)cyklohepta(1,2-b)tiofen-10(9h)-oner Download PDFInfo
- Publication number
- FI60396B FI60396B FI89/73A FI8973A FI60396B FI 60396 B FI60396 B FI 60396B FI 89/73 A FI89/73 A FI 89/73A FI 8973 A FI8973 A FI 8973A FI 60396 B FI60396 B FI 60396B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- cyclohepta
- benzo
- thiophen
- defined above
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
- C07D333/80—Seven-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
«ϋδ^«Π rm Miv KuuLUTusjULKAisu ___, Λ ^ JÄT» ^ ( ^ UTLAGGNI NGSSKRIFT 60396 ^ (45) mySnnetty 11 01 1932 ^1¾¾ ’ Patent iceddelat v (51) Kv.lk.3/lnt.CI.3 C 07 D 409/08 SUOMI—FINLAND (*> P»t*nuih»k«mui — P*t«narw6knin| 89/73 (22) Hak«ml*pllvi — Amaknlnssdtf 12.01.73 ' ' (23) Alkupllvt—Glltifh«t*dK| 12.01.73 (41) Tullut lulktoukal — Bllvlt offantllj 25.07.73
Patentti· ja rekisterihallitus .... . . ,,,,.
_ . . . , . ___ . (44) NihUvSktlptoon |t kuuLjulkiltun pvm. —
Patent· oeh registerstyrelsen ' ' AmBlun utk^d och utl.skrift«n pubiicurad 30.09.81 (32)(33)(31) Pyydttty «iioikuu*—B«|Ird prlorltue 2U.01.72
Sveitsi-Schveiz(CH) 985/72 (71) Sandoz A.G., Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Jean-Pierre Bourquin, Magden, Gvistav Schvarb, Allschwil,
Erwin Waldvogel, Aesch, Sveitsi-Schweiz(CH) (7U) Oy Kolster Ab (5I+) Uusi menetelmä terapeuttisesti arvokkaiden U- (U-piperidylideeni) -Uh-bentso/7* J5/syklohepta/l»2-b/tiofeeni-10(9H)-onien valmistamiseksi -Nytt förfarande for framställning av terapeutiskt värdefulla U-(U-p i pe r i dy 1 i den)-i+H-b en s o, 5/cy klohept a/1,2 ~b71 i o f en —10 (9H) —one r
Keksintö koskee uutta mentelmää terapeuttisesti arvokkaiden 4-(4-piperi-dylideeni)-4H-bentso/4,57syklohepta/f ,2-b7tiofeeni-10(9H)-onien valmistamiseksi, joiden kaava on
El il «2 jossa on vetyatomi tai 6-asemassa oleva kloori- tai bromiatomi tai 7-asemassa oleva klooriatomi tai metoksiryhmä, ja on 1-U hiiliatomia sisältävä alkyyli-ryhmä, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
2 60396
Keksinnön mukaisesti saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden happoadditiosuoloja siten, että annetaan 9,10-dikloori- tai 9,10-dibromi-9,10-dihydro-4H-bentso/4,57syklohepta/l,2-b7tiofeeni-4-onin, jonka kaava on \ / \
R1 -4- I il I
jossa merkitsee samaa kuin edellä ja X on kloori- tai bromiatomi, reagoida alkoholin kanssa, jonka kaava on
R3OH III
jossa R^ on alempi alkyyliryhmä, muutetaan saatu 9-kloori- tai 9-bromi-9,10-dihydro-10-alkoksi-4H-bentso/4,57syklohepta/l,2-b7tiofeeni-4-oni, jonka kaava on ri—L tl h 1
1 [ IJ Jl____> IV
X/ ^γ jossa R^ , R^ ja X merkitsevät samaa kuin edellä, kaavan HX mukaista halogeenivetyä lohkaisemalla, jossa X merkitsee samaa kuin edellä, 10-alkoksi-4H-bentso/4,57~ syklohepta/l,2-b7tiofeeni-4-oniksi, jonka kaava on
^ _T* B
R‘ —r I ]| I v jossa R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan saadun kaavan V mukaisen yhdisteen reagoida Grignard-reaktion olosuhteissa kaavan 6 0 3 9 6 3 /-\ R..-N \- MgHal \_/ mukaisen Grignard-yhdisteen kanssa, jossa kaavassa merkitsee samaa kuin edellä ja Hai on kloori-, bromi- tai jodiatomi, jolloin saadaan 10-alkoksi-4-(4-pi-peridyyli)-4H-bentso/4,57syklohepta/l,2-b7tiofeeni-4-oli, jonka kaava on
Ri-l· I I___i | vii R2 jossa R^, R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, ja muutetaan saatu kaavan VII mukainen yhdiste hydrolysoimalla enolieetteriryhmä ja lohkaisemalla vesi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, joka otetaan talteen emäksenä tai happoadditio-suolana.
Esillä oleva keksintö koskee kemiallisesti erikoista monivaiheista menetelmää 4-piperidylideeni-4H-bentso/3,57syklohepta/T,2-b7tiofeeni-10(9H)-onien valmistamiseksi, jotka yhdisteet on kuvattu suomalaisessa patenttijulkaisussa n:o 52 980. Myös suomalaisen patenttihakemuksen 2386/72 kohteena on menetelmä 4-piperidylideeni-4H-bentso^,57syklohepta/l,2-b7tiofeeni-10(9H)-onien valmistamiseksi. Esillä olevan keksinnön mukaisen monivaiheisen menetelmän ja yllä mainittujen tunnettujen menetelmien erona on se, ettei esillä olevassa menetelmässä kaavan II mukaisesta 9,10-dihalogeeni-9,10-dihydro-4H-bentso/3,57syklo-hepta/1,2-b7tiofeeni-4-onista heti alussa lohkaista halogeenivetyä, vaan sen annetaan ensin reagoida alkanolin kanssa, ja vasta näin saatu kaavan IV mukainen yhdiste dehydrohalogenoidaan. On yllättävää, että alkoholyysi tapahtuu suurella saannolla yksinomaan bentsosykloheptatiofeenirenkaan 10-asemassa. Reak-tiovaiheet II -> IV -> V voidaan suorittaa ilman kaavan IV mukaisen yhdisteen eristämistä.
4 60396
Kaavan II mukaisen yhdisteen alkoholyysi tapahtuu siis selektiivisesti ja käytännöllisesti katsoen kvantitatiivisesti kolmirenkaan 10-asemassa, eikä kuten olisi odotettavissa, sekä 9- että 10-asemassa, joten mitään erotusvaihet-ta arvokkaan 10-yhdisteen erottamiseksi 9-yhdisteestä ei tarvita. Tämä on yllättävää, koska julkaisusta J. Org. Chem. 15 (1950) 790-794 on tunnettua, että 2-tienyylikloridi reagoi helpommin alkoholin kanssa emäksen läsnäollessa kuin bentsyylikloridi. Mikäli kumpikin käsitellään, ekvimolaarisissa määrissä, nat-riumamylaatin kanssa amyylialkoholin läsnäollessa, niin saadaan 78 % amyyli-2-tienyylieetteriä ja 22 % amyylibentsyylieetteriä.
Suomalaisen patenttijulkaisun 52 980 mukaan alkoholyysi suoritetaan pi-peridylideeniryhmän liittämisen jälkeen, jolloin syntyy 9- ja 10-enolieettereitä, joiden hydrolyysi johtaa 9-keto- ja 10-ketojohdannaisten seokseen, jotka täytyy erottaa esim. fumaraattien avulla suoritetun jakokiteyttämisen avulla. Tällaisen erotuksen saanto on alhainen (40 % 9-ketonia ja 20 % 10-ketonia).
Suomalaisen patenttihakemuksen 2386/72 mukaan 9,10-dihalogeenijohdannaisista lohkaistaan halogeenivetyä, ja muodostuneiden tyydyttämättömien haloge-nidien annetaan reagoida amiinin kanssa seokseksi, jossa on 9- ja 10-aminojohdannaisia suhteessa 3:2. Tällöinkin joudutaan suorittamaan erotus jakokiteyttä-mällä, ja saanto on alhainen: 30 % 9-aminojohdannaista ja 10 % 10-aminojohdannaista. Grignard-reaktion ja sitä seuraavan vesilohkaisemisen ja happamen hydrolyysin avulla saadaan 9-ketoneja. Tämänkin menetelmän kokonaissaanto on siten hyvin alhainen.
Tunnettujen menetelmien mukaan annetaan siis kaavan VI mukaisten yhdisteiden reagoida yhdisteiden kanssa, joilla on kaava R.~f ύ r "ϊ y vin jossa Rj ja X merkitsevät samaa kuin edellä, muutetaan saadut reaktiotuotteet yhdisteiksi, joilla on kaava
X
Rl___ ill IX
^ ----------
A
*2 60396 5 jossa R^ , ja X merkitsevät samaa kuin edellä, käsitellään viimeksimainittuja yhdisteitä kaliumalkoholaateilla, hydrolysoidaan muodotuneet enoli-eetterit, ja lohkaistaan vesi pois.
Tunnettujen menetelmien kriittinen vaihe on kaavan IX mukaisten yhdisteiden reagointi alkoholaattien kanssa, joka tapahtuu intermediääri-sesti kolmoissidoksen kautta, jolloin muodostuu pääasiallisesti 9-enoli-eetteriä, mutta vain pieniä määriä haluttua 10-enolieetteriä. Vastaavia sivureaktioita ei todeta käytettäessä kaavojen IV ja V mukaisia yhdisteitä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa.
Erityisesti kaavan V mukaisten yhdisteiden Grignard-reaktio kaavan VI mukaisten yhdisteiden kanssa sujuu erinomaisesti ja antaa vähemmän sivutuotteita kuin vastaava kaavan VI mukaisten yhdisteiden reagointi kaavan VIII mukaisten yhdisteiden kanssa.
Kaavojen IV ja V mukaiset yhdisteet ovat uusia yhdisteitä.
Keksinnön mukaista menetelmää kuvataan seuraavassa lähemmin.
Eetteriryhmän liittämiseksi kaavan II mukaiseen yhdisteeseen annetaan sen reagoida kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa, tarkoituksenmukaisesti lämmittämällä, edullisesti palautusjäähdytyslämpötilassa.
Lisäämällä hopeanitraattia, esimerkiksi 1 moolia hopeanitraattia 1 moolia kaavan II mukaista yhdistettä kohti, voidaan nopeuttaa reaktiota, ja reaktio tapahtuu silloin alemmissa lämpötiloissa, esimerkiksi huoneen lämpötilassa.
Reaktiossa muodostuu yhtenäisenä reaktiotuotteena kaavan IV mukainen yhdiste: yllättävästi eetteriryhmä liittyy käytännöllisesti katsoen kvantitatiivisesti kolmirenkaan 10-asemaan.
Kaavan IV mukaisten yhdisteiden muuttamiseksi kaavan V mukaiseksi enolieetteriksi lohkaistaan halogeenivety aikalisissä olosuhteissa, esim. käsittelemällä kaavan IV mukaisia yhdisteitä kaliumhydroksidi-liuoksella inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten metanolissa.
Tämän menetelmävaiheen käytännölliseksi suorittamiseksi menetellään esim. siten, että lisätään tipoittain kaavan V mukaisen yhdisteen liuos sopivassa orgaanisessa liuottimessa kaavan VI mukaisen yhdisteen liuokseen sopivassa orgaanisessa liuottimessa ja annetaan reaktiotuotteen seistä jonkin aikaa huoneen lämpötilassa, lopuksi kuumennetaan mahdollisesti vielä kiehu- 60396 vaksi ja reaktiotuote eristetään liuoksesta sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan ja puhdistetaan.
Myös kaavan VII mukaisten yhdisteiden muuttaminen kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, hydrolysoimalla enolieetteriryhmä ja lohkaisemalla vesi, suoritetaan vastaavien yhdisteiden valmistuksessa tunnettujen menetelmien mukaan. Molemmat reaktiovaiheet voidaan suorittaa vesipitoisten happojen avulla.
Käsiteltäessä kaavan VII mukaisia yhdisteitä vahvoilla hapoilla, esim. mineraalihapoilla kuten rikkihapolla, kloorivetyhapolla, bromivetyhapolla, fosforihapolla, tai vahvoilla orgaanisilla hapoilla kuten trifluorietikka-hapolla, trikloorietikkahapolla, alifaattisilla tai aromaattisilla sulfoni-hapoilla, muodostuvat heti halutut kaavan I mukaiset loppuyhdisteet.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on histaminolyyttisiä ominaisuuksia, mikä ilmenee marsuilla suoritetun histamiini-myrkyllisyyskokeen tuloksista, ja niitä voidaan näiden ominaisuuksien johdosta käyttää synnyltään erilaisissa allergisissa sairauksissa. Näiden yhdisteiden histaminolyyttinen vaikutus on spesifinen, koska marsulla suoritetun serotoniini-toksisuuskokeen ja asetyylikoliini-toksisuuskokeen avulla ei voida todeta mitään tunnusomaisia serotoniiniantagonistisia ja antikolinergisiä ominaisuuksia.
Tämän yhdisteluokan erityisen mielenkiintoisia edustajia ovat 4—(1— metyyli-4-piperidylideeni)-4H-bentso/4,57syklohepta/l ,2-^7tiofeeni-10(9H)-oni, 6-kloori- ja 7-kloori-4(l-metyyli-4-piperidylideeni)-4H-bentso/4,57 syklohepta/l ,2-b7tiofeeni-10(9H)-oni.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan myös käyttää lähtöaineina valmistettaessa muita terapeuttisesti aktiivisia yhdisteitä.
Seuraavissa esimerkeissä valaistaan keksintöä. Lämpötila-arvot ovat Celsius-asteina.
Esimerkki 1 4-(l-metyyli-4-piperidylideeni)-4H-bentso/3,57-syklohepta/i,2-^7 tiofeeni-10(9H)-oni a) 9-bromi-9,10-dihydro-10-metoksi-4H-bentso/ji ,57syklohepta/i , 2-b7 tiofeeni-4-oni (kaavan IV mukainen yhdiste) 7 60396
Suspensiota, jossa on 20 g 9»10-dibromi-9,10-dihydro-UH-bentso/U,57syklohepta-
O
[λ ,2-b7tiofeeni-i+-onia 1+00 cm :ssä metanolia keitetään 5 tunnin ajan palautus jäähdyttäen. Saadaan 9-bromi~9,10-dihydro-lO-metoksi-i+H-bentso/^, 5/syklohepta/l ,2-b/-tiofeeni-U-oni (sp. 103-106°); saanto 83 %- Mikroanalyysin mukaan kaava on C^H^BrOgS. Muut analyysitulokset: IiUCH^Cl^): 16 U 0 C C =0). %-NMR(CDCl^): 3»M3)s» it,85(l)d(J=5Hz), 5,5 (1)d(J=5Hz), 7,1-7,6(U)m; 7,75(1 )d(J=5Hz), 8,0-8,2(1 )m.
b) 10-metoksi-UH-bentsoA,57syklohepta/i,2-b7tiofeeni-U-oni (kaavan V mukainen yhdiste)
Liuokseen, jossa on 17,5 g 9-hromi-9»10-dihydro-lO-metoksi-UH-bentso/Tt,5_/syk-
O
lohepta/l,2-b7tiofeeni-l+-onia UOO cin :ssä metanolia lisätään 9 g kaliumhydroksidia ja liuosta keitetään 6 tuntia palautinjäähdytyksellä. Jäähdytetään 0-5°C:een, suodatetaan saostuneet kiteet ja kiteytetään uudelleen metanolista. Tällä tavoin saadaan puhdas lO-metoksi-i+H-bentso/^ ,5_7syklohepta/i ,2-b/tiofeeni-U-oni , joka sulaa l6k-l66°G: ssa; saanto 95 %· Mikroanalyysin mukaan kaava on Ci)4h-io^2S' Muu-|: analMM" situlokset: 1H-NMR (CDC13): 3,7(3)s; 6,2(1 )s; 7,0-7,^(^)m; 7,7(1)d(J=5Hz ); 8,2-8,5(1)m.
c ) 10-metoksi-^-( 1-metyyli-^-piperidyyli )-l*H-bentsoA,5.7syklohepta/l ,2-tj7tiofee-ni-fr-oli (kaavan VII mukainen yhdiste) 3 3,07 g jodilla aktivoituja magnesiumiasiuja kerrostetaan 25 cm :11a vedetöntä tetrahydrofuraania ja lisätään noin 1/10 liuosta, jossa on 17,7 g U-kloori-1- 3 . ........
metyylipiperidiini-emästä 70 cm :ssä vedetöntä tetrahydrofuraania. Lisäämällä muutamia tippoja 1,2-dibromietaania saatetaan Grignard-reaktio käyntiin. Loppuosa U-kloori-l-metyylipiperidiiniliuoksesta lisätään nyt niin nopeasti, että reaktioseos kiehuu ilman muuta kuumentamista. Lopuksi keitetään vielä 1 tunti palautinjäähdytyksellä. 20°C:ssa lisätään sen jälkeen lievästi jäähdyttäen 15,3 g 10-metoksi-UH-bentso/ΐ,5_7syklohepta/l,2-b7tiofeeni-1i-onia (valmistusta varten katso esimerkit 2 ja 3) annoksittain HO minuutin sisällä. l,5~tuntisen 20°:ssa sekoittamisen jälkeen kaadetaan reaktioliuos seokseen, jossa on l80 g jäätä ja 20 g ammoniumklori- dia. Vapaa emäs uutetaan kloroformilla. Kloroformiliuos väkevöidään ja jäännös ki- 3 teytetaan uudelleen 270 cm :stä vedetöntä etanolia. Talla tavalla saadaan puhdas 10-metoksi-l+-( 1-metyyli-lt-piperidyyli )-^H-bentso/l ,§7syklohepta/i ,2-b7tiofeeni-l-oli-emäs, joka sulaa 19^-196°:ssa; saanto 72 %. Mikroanalyysin mukaan kaava on C20H23N02S* d) ^-(l-metyyli-^-piperidylideeni)-UH-bentso/fr,57sykloheptaZl,2-T27tiofeeni-10(9H)-oni
Seosta, jossa on 3,^ g 10 metoksi-U-(l-metyyli-U-piperidyyli)-ljH-bentso/&,i7-syklohepta/l,2-b7tiofeeni-H-oli-emästä ja Uo ml 3-n suolahappoa pidetään kiehuvassa vesihauteessa 1 tunnin ajan 95-100°:ssa. Lopuksi tehdään alkaaliseksi jäähdyttämällä 20°:ssa väkevällä natriumhydroksidi11a ja vapaa emäs uutetaan kloroformilla.
8 60396
Kloroformiliuos väkevöidään ja jäännös kiteytetään uudelleen etanoli/vedestä 1:1. Tällä tavoin saadaan puhdas It-Cl-metyyli-U-piperidylideenil-^H-bentso/^.^syklo-hepta/ί ,2-t>7tiofeeni-10(9H)-oni-einäs , joka sulaa 152-153°:ssa; saanto 8l %. Mikroanalyysin mukaan kaava on C H NOS. Muut analyysitulokset: IR (CH^Cl^): 1655(C=0); 1H-NMR(CDC13): 1,9~2,9(11)m; 3,75(1)d(J=THz ); U,2(0 (J-7Hz), 7,0(l)d (J=2,5Hz); 7»0-7»^(^)ni; 7»5( 1 )d(J=2,5Hz ). Massaspektri : M+=309·
Esimerkki 2: 7-kloori-t-(l-metyyli-t-piperidylideeni)-UH-bentsoA ,57syklohepta/i,2~b7~ tiofeeni-10-(9H)-oni a) 9-bromi-7~kloori-9 .lQ-dihydro-lO-metoksi-tH-bentsoA,57~syklohepta/l,2~b7~ tiofeeni-U-oni
Seosta, jossa on 10 g 7~kloori~9,10-dibromi-9,10-dihydro-^H-bentsoA,5/syk-lohepta/i,2-b/tiofeeni-t-onia ja 200 ml metanolia keitetään 2b tuntia palautus-jäähdyttäen. Tämän jälkeen seoksesta suodatetaan pois liukenematon, ja metanoli ja suodos haihdutetaan tyhjössä. Haihdutussakka kiteytetään jälleen isopropanolis-ta, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, jonka sp. on 135-137°C» saanto 85 %· b) 7-kloori-10-metoksi-tH-bentsoA,57syklohepta/i,2-b7tiofeeni-t-oni 10 g 9“bromi-7~kloori-9,10-dihydro-10-metoksi-UH-bentso/^,57syklohepta/l,2-b7-tiofeeni-t-onia keitetään palautusjäähdyttäen 5,2 g:n kanssa 90-$ kaliumhydroksi-dia U50 ml:ssa metanolia 6 tuntia. Saostunut tuote suodatetaan 20°C:ssa ja kiteytetään jälleen tetrahydrofuraanista, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, jonka sp. on 216-218°C; saanto 95 % c) 7-kloori-10-metoksi-t-(l-metyyli-t-piperidyyli)-UH-bentsoA «57syklohepta-/1,2-b_7tiofeeni-t-oli
Menetellään kuten esimerkissä 1 c), mutta käytetään 10-metoksi-UH-bentsoA,5.7“ syklohepta/l,2-b7tiofeeni-t-onin asemesta 7-kloori-10-metoksi-UH-bentsoA,5^syklo-hepta/1,2-b7tiofeeni-U-onia. Saadaan otsikon yhdistettä, jonka sp. on 223~227°C (hajoaa); saanto 80 %.
d) 7-kloori-U-(l-metyyli-t-piperidylideeni)-tH-bentsoA,57syklohepta/I,2~b7~ tiofeeni-10(9H)-oni
Menetellään analogisesti esimerkin 1 d) mukaan, mutta korvataan 10-metoksi-U-(l-metyyli-t-piperidyyli)-tH-bentsoA,57syklohepta/l,2-b7tiofeeni-U-oli 7~kloori- 10-metoksi-i+-(l-metyyli-1+-piperidyyli )-1+H-bentsoA>57syklohepta/l,2-b7tiofeeni-!+-olilla, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, joka kiteyttämisen jälkeen isopropano-lista sulaa 150-151°C:ssa; saanto 92 %.
Esimerkki 3'· A) Analogisesti esimerkkien 1a tai 2a kanssa saadaan seuraavat kaavan IV mukaiset yhdisteet: - 9-bromi-6-kloori-9,10-dihydro-10-metoksi-l+H-bentsoA, 57syklohepta/1 tiofeeni-t-oni, sp. 13^-136°; saanto 80 $, 9 60396 - 6,9-dibromi-9,10-dihydro-10-metoksi-ltH-bentso/£,5/syklohepta/l,2-b7tiofeeni-ίί-oni; saanto 85 %, - 9~broini-9,10-dihydro~7,10-dimetoksi-UH-bentsoA »57syklohepta^l ,2-bTtiofeeni-1-oni; saanto 90 %, - 9-bromi-10-butoksi-9,10-dihydro-lH-bentso/%,5_7syklohepta/l ,2-b7tiofeeni-U-oni, sp. 90-91°) ja - 9-bromi-10-etoksi-9,10-dihydro-l+H-bentsoA,57syklohepta/i,2-b7tiofeeni-l+-oni; saanto 80 %.
B) Analogisesti esimerkkien 1 b) tai 2 b) kanssa saadaan kohdassa A) mainituista yhdisteistä seuraavat kaavan IV mukaiset yhdisteet: - 6-kloori-10-metoksi-UH-bentso/ii,57syklohepta/i,2-b7tiofeeni-ii-oni, sp. 220-222°C; saanto 90 %, - ö-bromi-lO-metoksi-liH-bentsoAiS/syklohepta/l^-lTbiofeeni-lt-oni; saanto 90 %, - 7»10-dimetoksi-^H-bentsoA,57syklohepta/i,2-b7tiofeeni-U-oni; saanto 90 - 10-butoksi-ldi-bentso/^,57syklohepta/I,2-b7'tiofeeni-U-oni, sp. 83~85°C; saanto 90 % ja - 10-etoksi-iiH-bentsoA»§7syklohepta/i,2-b7tiofeeni-^-oni, sp. 127~129°C; saanto 90 % C) Analogisesti esimerkkien 1 c) ja 1 d) mukaan saadaan - 6-kloori-10-metoksi-UH-bentso/^,57syklohepta/I,2-b7tiofeeni-U-onista 6-kloori-U-(l-metyyli-!+-piperidylideeni )-hH-bentso/Ii )57syklohepta/i ,2-b7" tiofeeni-10(9H)-oni, sp. 168-169°; saanto 90 % (välituote, 6-kloori-10- me-toksi-H-(l-metyyli-l+-piperidyyli)-l+H-bentso/I^,57syklohepta/i ,2-bTtiofeeni-1-oli , sulaa 200-202°:ssa), - 6-bromi-10-metoksi-^H-bentso/^,57sykl°bepta/l,2-b7tiofeeni-l*-onista 6- bromi-l-(l-metyyli-i+-piperidylideeni )-l*H-bentso^, 57syklohepta/l,2-b7-tiofeeni-10(9H)-oni, sp. 172-173°, saanto 90 %, - 7,10-dimetoksi-UH-bentso^i,57syklohepta^l,2-b7tiofeeni-l-onista 7- metoksi-H-(l-metyyli-U-piperidylideeni)-lH-bentso syklohepta/l ,2-b7~ tiofeeni-10(9H)-oni, sp. 157-158°; saanto 90 %, - 10-butoksi-i+H-bentso/5i,57sykloheptaZi ,2-b7tiofeeni-U-onista U-(l-metyyli-U-piperidylideeni)-l+H-bentso/C,57syklohepta/i,2-b7tiofeeni-10(9H)-oni, sp. 152-153°; saanto 90 %, ja - 10-etoksi-UH-bentso/Jli ,57syklohepta/l,2-b7tiofeeni-^-onista ^-(l-etyyli-U-piperidylideeni)-UH-bentsoZ£,57syklohepta/i,2-bJtiofeeni-10(9H) -oni, sp. 113~115°C; saanto 90 %.
Esimerkki U:
Analogisesti esimerkkien 1 tai 2 kanssa saadaan - lO-metoksi-lH-bentso/Ti,57sykl°hepta/l,2-b7tiofeeni-l-onista 10 60396 - 4-(l-isopropyyli-4-piperidylideeni)-4H-bentso/4,57syklohepta/l,2-b/tio-feeni-10(9H)-oni, jonka vetyfumaraatti sulaa 225-226°C:ssa (hajoaa); saanto 85 % ja - 10-etoksi-4H-bentso/4,57sykloheptaZl,2-b/tiofeeni-4-onista 4-(l-n-butyyli-4-piperidylideeni)-4H-bentso/4,57syklohepta,/l,2-b7tiofeeni-10(9H)-oni, sp. 104-105°C; saanto 90 %.
Claims (1)
- 60396 11 Patenttivaatimus Uusi menetelmä terapeuttisesti arvokkaiden 4-(4-piperidylideeni)-4H-bentso/4,57syklahepta</l,2-b7tiofeeni-10(9H)-onien valmistamiseksi, joiden kaava on n E!— I I I vs *2 jossa Rj on vetyatomi tai 6-asemassa oleva kloori- tai bromiatomi tai 7-ase-massa klooriatomi tai metoksiryhmä, ja R^ on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli-ryhmä, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että annetaan 9,10-dikloori- tai 9,10-dibromi- 9,10-dihydro-4H-bentso/4,57syk-lohepta/ΐ,2-b7tiofeeni-4-onin, jonka kaava on X^ X s-! I il l Vy— o jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä ja X on kloori- tai bromiatomi, reagoida alkoholin kanssa, jonka kaava on R3OH III jossa R^ on alempi alkyyliryhmä, muutetaan saatu 9-kloori- tai 9-bromi-9,10-dihydro-10-alkoksi-4H-bentso^,57syklohepta/T,2-b7tiofeeni-4-oni, jonka kaava on X 0Ro <>s\ I 1' 1 1 IV Ri —h il II — o 12 60396 jossa Rj, R^ ja X merkitsevät samaa kuin edellä, kaavan HX mukaista halogeeni-vetyä lohkaisemalla, jossa X merkitsee samaa kuin edellä 10-alkoksi-4H-bentso /4,57syklohepta/i,2-b7tiofeeni-4-oniksi, jonka kaava on __ j j v jossa R^ ja merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan saadun kaavan V mukaisen yhdisteen reagoida Grignard-reaktion olosuhteissa kaavan R„-N^ >-MgHal mukaisen Grignard-yhdisteen kanssa, jossa kaavassa R^ merkitsee samaa kuin edellä ja Hai on kloori-, bromi- tai jodiatomi, jolloin saadaan 10-alkoksi-4-(4-pi-peridyyli)4H-bentso/4,57syklohepta/l,2-b7tiofeeni-4-oli, jonka kaava on °R s\ *1-4 jj jl___l VII ^OH S ^ r2 jossa R^, R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, ja muutetaan saatu kaavan VII mukainen yhdiste hydrolysoimalla enolieetteriryhmä ja lohkaisemalla vesi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, joka otetaan talteen emäksenä tai happoadditio-suolana. 60396 13 Nytt förfarande för framställning av terapeutiskt värdefulla 4-(4-piperidyliden) -4H-bensoZ.4,57cyklohepta/l ,2-b7tiofen-10 (9H) -oner med forme In O / —'S/SN r‘-4- i i i '-V . R2 väri R^ är en väteatom eller en i 6-position befintlig klor- eller bromatom eller en i 7-position befintlig kloratom eller metoxigrupp, ooh är en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, ooh av deras syraadditionssalter, kännetecknat därav, att man omsätter en 9,10-diklor- eller 9.10- dibrom-9,10-dihydro-4H-benso/4,57cyklohepta/i ,2-b7tiofen-4-on med formeln χ X * —f ! I O väri Rj har ovan angivna betydelse och X är en klor- eller bromatom, me en alko-hol med formeln R3OH III väri R^ är en lägre alkylgrupp, överför den erhällna 9-klor- eller 9-brom- 9.10- dihydro-10-alkoxi-4H-benso/3,5/cyklohepta/T,2-b7tiofen-4-onen med formeln X OR. R I I I IV 1— I I I
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH98572A CH568312A5 (fi) | 1972-01-24 | 1972-01-24 | |
| CH98572 | 1972-01-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI60396B true FI60396B (fi) | 1981-09-30 |
| FI60396C FI60396C (fi) | 1982-01-11 |
Family
ID=4199789
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI89/73A FI60396C (fi) | 1972-01-24 | 1973-01-12 | Nytt foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla 4-(4-piperidyliden)-4h-benso(4,5)cyklohepta(1,2-b)tiofen-10(9h)-oner |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS566997B2 (fi) |
| KR (1) | KR780000049B1 (fi) |
| AR (1) | AR202094A1 (fi) |
| AT (1) | AT334897B (fi) |
| AU (1) | AU477308B2 (fi) |
| BE (1) | BE794370A (fi) |
| CA (1) | CA1006523A (fi) |
| CH (1) | CH568312A5 (fi) |
| CS (1) | CS183674B2 (fi) |
| DD (1) | DD104084A5 (fi) |
| DE (2) | DE2366394C1 (fi) |
| DK (2) | DK154296C (fi) |
| ES (1) | ES410855A1 (fi) |
| FI (1) | FI60396C (fi) |
| FR (2) | FR2169091B1 (fi) |
| GB (2) | GB1422443A (fi) |
| HK (1) | HK53480A (fi) |
| HU (1) | HU164966B (fi) |
| IE (1) | IE38148B1 (fi) |
| IL (1) | IL41374A (fi) |
| LU (1) | LU66876A1 (fi) |
| NL (1) | NL178970C (fi) |
| NO (1) | NO136978C (fi) |
| PL (1) | PL83921B1 (fi) |
| RO (1) | RO63566A (fi) |
| SE (1) | SE395696B (fi) |
| SU (1) | SU509237A3 (fi) |
| YU (1) | YU36173B (fi) |
| ZA (1) | ZA73494B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009096080A1 (ja) * | 2008-01-30 | 2009-08-06 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | ピペリジン誘導体 |
| PT2319840E (pt) * | 2008-08-01 | 2016-02-10 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co | Derivado de aminopropilideno |
| JP5083989B2 (ja) * | 2008-11-20 | 2012-11-28 | 日本臓器製薬株式会社 | ピペリジン誘導体を含有する医薬 |
| CN104817532B (zh) * | 2015-03-04 | 2017-07-25 | 浙江工业大学 | 一种10‑甲氧基‑4H‑苯并[4,5]环庚三烯[1,2‑b]噻唑‑4‑酮的制备方法 |
-
1972
- 1972-01-24 CH CH98572A patent/CH568312A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1973
- 1973-01-12 FI FI89/73A patent/FI60396C/fi active
- 1973-01-15 SE SE7300504A patent/SE395696B/xx unknown
- 1973-01-16 NO NO185/73A patent/NO136978C/no unknown
- 1973-01-19 FR FR7301856A patent/FR2169091B1/fr not_active Expired
- 1973-01-19 NL NLAANVRAGE7300797,A patent/NL178970C/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-01-22 BE BE794370D patent/BE794370A/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-01-22 GB GB311973A patent/GB1422443A/en not_active Expired
- 1973-01-22 GB GB2921475A patent/GB1422444A/en not_active Expired
- 1973-01-22 HU HUSA2446A patent/HU164966B/hu unknown
- 1973-01-22 LU LU66876A patent/LU66876A1/xx unknown
- 1973-01-22 KR KR7300110A patent/KR780000049B1/ko active
- 1973-01-22 CA CA161,801A patent/CA1006523A/en not_active Expired
- 1973-01-22 DE DE2366394A patent/DE2366394C1/de not_active Expired
- 1973-01-22 DD DD168384A patent/DD104084A5/xx unknown
- 1973-01-22 PL PL1973160372A patent/PL83921B1/pl unknown
- 1973-01-22 AT AT47873*#A patent/AT334897B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-01-22 RO RO7300073573A patent/RO63566A/ro unknown
- 1973-01-22 ES ES410855A patent/ES410855A1/es not_active Expired
- 1973-01-22 IE IE90/73A patent/IE38148B1/xx unknown
- 1973-01-22 DE DE2302970A patent/DE2302970C3/de not_active Expired
- 1973-01-23 SU SU1874878A patent/SU509237A3/ru active
- 1973-01-23 AU AU51378/73A patent/AU477308B2/en not_active Expired
- 1973-01-23 ZA ZA730494A patent/ZA73494B/xx unknown
- 1973-01-23 CS CS7300000503A patent/CS183674B2/cs unknown
- 1973-01-23 JP JP922773A patent/JPS566997B2/ja not_active Expired
- 1973-01-23 IL IL41374A patent/IL41374A/en unknown
- 1973-01-27 AR AR246230A patent/AR202094A1/es active
- 1973-04-22 YU YU178/73A patent/YU36173B/xx unknown
-
1978
- 1978-10-04 FR FR7828336A patent/FR2401153A1/fr active Granted
-
1980
- 1980-02-29 JP JP2420780A patent/JPS55129282A/ja active Granted
- 1980-09-25 HK HK534/80A patent/HK53480A/xx unknown
- 1980-12-29 DK DK555680A patent/DK154296C/da not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-10-02 DK DK238090A patent/DK161324C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3915996A (en) | Process for making benzopyrans | |
| FR2493849A1 (fr) | Composes benzoheterocycliques utiles comme medicaments antimicrobiens et procedes de leur preparation | |
| Zelisko et al. | Crotonic, cynnamic, and propiolic acids motifs in the synthesis of thiopyrano [2, 3-d][1, 3] thiazoles via hetero-Diels–Alder reaction and related tandem processes | |
| Voskressensky et al. | Tandem transformations of tetrahydrobenzothieno [2, 3-c] pyridines in the presence of activated alkynes | |
| US4717725A (en) | Ophthalmic wound healing with aldose reductase inhibitors | |
| FI60396B (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla 4-(4-piperidyliden)-4h-benso(4,5)cyklohepta(1,2-b)tiofen-10(9h)-oner | |
| Wade et al. | Polynitro-substituted strained-ring compounds. Synthesis, mechanism of formation, and structure of trans-dinitrocyclopropanes | |
| KR20050091330A (ko) | 티에노[3,2-ｃ]피리딘 유도체의 제조 방법 및 이에사용되는 중간체 | |
| US4256640A (en) | Tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indole derivatives | |
| US8633320B2 (en) | Process for preparing bromo-substituted quinolines | |
| US4154743A (en) | 3-Oxobenzofuranyl-2-idenyl, haloacetic acids | |
| EP0008446B1 (en) | Process for the preparation of carbazoles and novel carbazole derivatives utilized therein | |
| Sasaki et al. | The synthesis of novel polycyclic heterocyclic ring systems via photocyclization. 7.[1] Benzothieno [2, 3‐c] naphtho [2, 1‐h] quinoline and [1] benzothieno [2, 3‐c] naphtho [2, 1‐h][1, 2, 4] triazolo [4, 3‐a] quinoline | |
| EP0623619B1 (en) | PREPARATION METHOD OF ARENO[e]INDOLS | |
| FI60009C (fi) | Ett nytt foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla 4-(4-piperidyliden)-4h-benso(4,5)-cyklohepta(1,2-b)tiofen-10(9h)-oner | |
| Gouda et al. | Chemistry of Thieno [2, 3-h]-/[3, 2-h] Quinoline and Thieno [2, 3-f]-/[3, 2-f] Quinoline Derivatives Part (x), Reactivities, and Biological Activities | |
| PT100767A (pt) | Tetra-hidrobenzotienopiridinas e processo para a sua preparacao | |
| EP0008610B1 (en) | Furonaphthyridine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| Greene Jr et al. | Vitamin B6 Analogs. III. Some 5-Aminomethyl and 5-Thiomethyl Derivatives of Pyridoxine and 4-Desoxypyridoxine1 | |
| US4656289A (en) | 1,3-dibenzyl-4-halohexahydro-1H-thieno[3,4-d]imidazol-2(3H)-one intermediates | |
| US20050065338A1 (en) | Total synthesis of galanthamine, analogues and derivatives thereof | |
| Mohan | Heterocyclic systems containing bridgehead nitrogen atom: Synthesis and biological activity evaluation of s-triazolo [3, 4-b][1, 3, 4] thiadiazoles, s-triazolo [3, 4-b][1, 3, 4] thiadiazines and s-triazolo [3', 4': 2, 3][1, 3, 4] thiadiazino [5, 6-b] quinoxaline | |
| US7655814B2 (en) | Process for producing croconic acid or salt thereof | |
| NO167288B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dipyrazoler. | |
| JP3454435B2 (ja) | ４−アミノピリジン誘導体の製造方法 |