NO167288B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dipyrazoler. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dipyrazoler. Download PDF

Info

Publication number
NO167288B
NO167288B NO880339A NO880339A NO167288B NO 167288 B NO167288 B NO 167288B NO 880339 A NO880339 A NO 880339A NO 880339 A NO880339 A NO 880339A NO 167288 B NO167288 B NO 167288B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
tetrahydro
dipyrazole
product
give
Prior art date
Application number
NO880339A
Other languages
English (en)
Other versions
NO167288C (no
NO880339D0 (no
NO880339L (no
Inventor
Michael E Le Tourneau
Norton P Peet
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of NO880339D0 publication Critical patent/NO880339D0/no
Publication of NO880339L publication Critical patent/NO880339L/no
Publication of NO167288B publication Critical patent/NO167288B/no
Publication of NO167288C publication Critical patent/NO167288C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse er rettet mot fremstilling
av en gruppe av forbindelser som er avvekslende ethylerte og avvekslende hydrogenerte benzodipyrazoler, cykloheptadipyrazoler og cyklopentadipyrazoler. Nærmere bestemt angår oppfinnelsen en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel
hvori R^ t R2, R3 og R4 hver uavhengig er hydrogen eller methyl hvori R1 og R3 er anordnet på ett av nitrogenene i deres respektive ringer hvor det andre nitrogen da er dobbeltbundet til det tilstøtende carbon; de stiplede linjer indikerer nærvær av to konjugerte dobbeltbindinger hvor den spesifikke posisjon av dobbeltbindingen bestemmes av posisjonen av R^- eller R^-substituentene; Z er -CH=CH- eller -[C H,_ > (CH.J ]- hvori
n (2n-q) 3 q
n er 1, 2 eller 3; q er 0, 1 eller 2; og C H,0 , er et rett-
n (2n-q)
kjedet alkylen; og farmasøytisk akseptable salter derav.
Med rettkjedet alkylen menes et alkylen inneholdende ingen sidekjeder mellom de fri valenser. Slike alkylener er spesifikt eksemplifisert ved methylen, ethylen og trimethylen. Disse alkylener kan være substituert med gruppen (CH^)^ som angitt tidligere. Foreliggende oppfinnelse angår ennvidere farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av de ovenfor angitte forbindelser.
Syreaddisjonssalter av de ovenfor angitte forbindelser med farmasøytisk akseptable syrer er ekvivalente med amine-ne for oppfinnelsens formål. Eksempler på slike salter er saltene med uorganiske syrer slik som for eksempel saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre og lignende syrer; med organiske carboxylsyrer slik som f.eks. eddiksyre, propionsyre, glycolsyre, melkesyre, pyruvsyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, hydroxymaleinsyre og dihydroxymaleinsyre, benzoesyre, fenyl-eddiksyre, 4-aminobenzoesyre, 4-hydroxybenzoesyre, anthranil-syre, kanelsyre, salicylsyre, 4-aminosalicylsyre, 2-fenoxy-benzoesyre, 2-acetoxybenzoesyre, mandelsyre og lignende syrer, og med organiske sulfonsyrer slik som methansulfonsyre og p-toluensulfonsyre.
Særlig foretrukne forbindelser er 1,6-dihydro-2,8-dimethylbenzo[l,2-c:3,4-c']dipyrazol og 1,4,5,6-tetrahydro-1,8-dimethylbenzo[1,2-c:3,4-c<1>]dipyrazol.
Analogifremgangsmåten er kjennetegnet ved at et hydrazin av formel
hvori R, er hydrogen eller methyl, omsettes med et 1,3-diketon av formel
hvori R2 og R3 hver uavhengig er hydrogen eller methyl og R3
er hydrogen, methyl eller benzyl hvor R^ er anordnet på ett av nitrogenene i pyrazolringen hvor det andre nitrogen er dobbeltbundet til det tilstøtende carbon; den stiplede linje indikerer nærvær av to konjugerte dobbeltbindinger hvor den spesifikke posisjon av dobbeltbindingene er bestemt av posisjonen av R3~ substituenten; og Z' er - [ CnH (2n-q) (CH3> q]" hvori n er lik -1'
2 eller 3, og q er 0, 1 eller 2; i et inert løsningsmiddel under oppvarming, eventuelt etterfulgt av (a) behandling av produktet hvori R3 er benzyl med natrium i flytende ammoniakk under dannelse av det tilsvarende produkt hvori R3 er hydrogen; (b) når R^^ eller R3 er hydrogen, eventuell behandling av produktet med natriumhydrid og methyljodid i et inert løsnings-middel slik som dimethylformamid, under dannelse av de tilsvarende forbindelser hvori R1 eller R3 er methyl; (c) når Z' er -CH2CH2-, dehydrogenering av produktet under anvendelse av palladium på carbon-katalysator under dannelse av produktet hvor Z er -CH=CH-, og at en erholdt forbindelse om ønsket omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Omsetningen utføres under oppvarming i et
inert løsningsmiddel slik som en alkohol, hvor methanol er foretrukket. Når R3 er benzyl, behandles produktet med natrium i flytende ammoniakk under dannelse av det tilsvarende produkt hvori R3 er hydrogen. Når R^^ eller R3 er hydrogen behandles produktet eventuelt ytterligere med natriumhydrid og methyljodid i et inert løsningsmiddel slik som dimethylformamid, under dannelse av de tilsvarende forbindelser hvori eller R3 er methyl. Når fremgangsmåten gir en blanding av produkter med substitusjon på det ene eller andre nitrogen i de angjeldende ringer, separeres den resulterende blanding ved' krystallisasjon eller kromatografi. Når Z' er -CH2CH2-, kan produktet eventuelt ytterligere dehydrogeneres under anvendelse av palladium eller carbonkatalysator under dannelse av produktet hvori Z er -CH=CH-.
Når R1 i hydrazinutgangsmaterialet er methyl, kan reaksjonen gi et enkelt produkt eller kan gi en blanding av to produkter med methylsubstituenten på den ene eller andre av de to nitrogener i den nylig dannede (pyrazol)-ring. Når en slik blanding av produkter erholdes kan de individuelle rene forbindelser erholdes ved standardprosedyrer slik som krystal-lisering eller kromatografi.
Det ovenfor angitte diketonutgangsmateriale enolizeres
lett, slik at eksempelvis når R2 er hydrogen kan
gruppen
eksistere i den alternative hydroxymethylenform (HOCH=) og en slik hydroxymethylenform kan være foretrukket.
Fremstillingen av pyrazolo-1,3-diketonene anvendt som utgangsmateriale kan oppsummeres ved følgende reaksjonsskjema:
Et egnet cyklisk 1,3-diketon tjener som det felles utgangsmateriale for alle fremstillinger. Dette keton kan omdannes til den tilsvarende 2-dimethylaminomethylen eller 2-acetylforbin-delse ved standardprosedyrer.
Reaksjonen av det ene eller andre av disse materialer med et egnet hydrazin (dvs. hydrazin, methylhydrazin eller benzylhydrazin) bevirker cyklisering og dannelse av en pyrazol-ring som kan være substituert på ett av nitrogenene avhengig av det anvendte hydrazinutgangsmateriale. Når det gjelder 2-acetylcykloalkandionutgangsmaterialet har produktet en methyl-substituent ved 3-stillingen av pyrazolringen, mens anvendelse av dimethylaminomethylenutgangsmaterialet gir produktet uten slik substitusjon. En acetyl- eller formylgruppe kan deretter inn-føres i a-stillingen til carbonylgruppen i den carbocykliske ring ved standard prosedyrer, under dannelse av det ønskede pyrazoldiketon. Når det gjelder acetylgruppen anvendes nærmere bestemt acetylklorid og en sterk base slik som lithiumdiiso-propylamin eller lithiumbis(trimethylsilyl)amid. når det gjelder innføring av formylgruppen, anvendes ethylformiat og en sterk base slik som natriumhydrid. Selv om den her innførte gruppe tidligere er blitt angitt som formyl enolizeres som tidligere angitt en slik gruppe lett til den angjeldende struk-tur slik at forbindelsene kan beskrives som å ha en hydroxy-methylengruppe i a-stilling til det cykliske keton.
De substituerte dipyrazolforbindelser som her beskrevet er bronchodilatorer og er således anvendbare ved behandling av bronchiale sykdommer slik som bronchial astma.
Fra EP patentsøknad 23633 er det kjent kondenserte forbindelser som inneholder pyrazolringen og som har de samme kvalitative egenskaper som forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende søknad, men det kondenserte ringsystemet for de kjente forbindelser er helt annerledes enn for de nye forbindelser fremstilt ifølge foreliggende søknad.
Ved vurdering av den bronchodilaterende aktivitet ble testforbindelsene administrert til marsvin ved intraperitoneal injeksjon eller oralt, og marsvinene ble deretter utfordret ved eksponering for histaminaerosol i perioder varierende fra 15 minutter til 4 timer. Ubehandlede dyr brøt sammen når de ble utsatt for histaminaerosol. I testprosedyren ble dyrene obser-vert og tidene frem til kollaps ble nedtegnet. De observerte kollapstider ble deretter sammenlignet statistisk med kontroll-dyr behandlet bare med vann, hvor kontrollgruppen vanligvis var en langtids kumulativ kontroll. Den aktuelle administrerte dose av testforbindelsen var generelt 30 % av LD^Q-verdien administrert intraperitonealt. Enkelte spesifikke doser for forbindelsene anvendt ved testingen (i.p. administrering) er som følger: 1,4,5,6-tetrahydro-l,6-dimethylbenzo[1,2-c:3,4-c<1>]-dipyrazol-monohydroklorid; 82 mg/kg. 1,4,5,6-tetrahydro-3,6-dimethylbenzo[1,2-c:3,4-c']-dipyrazol; 163 mg/kg.
2.4.5.6- tetrahydro-2,3,6-trimethylbenzo[1,2-c:3,4-c<1>]dipyrazol; 113 mg/kg.
1,4,5, 6-tetrahydro-l, 8-dime1:hylbenzo[ 1,2-c: 3,4-c1 ]-dipyrazol, 41 mg/kg.
1, 6-dihydro-3 , 6,-dimethylbenzo[ 1, 2-c: 3 , 4-c ' ]dipyrazol; 82 mg/kg
1,6-dihydro-3,8-dimethylbenzo[1,2-c:3,4-c']-dipyrazol; 32 mg/kg.
4.5.6.7- tetrahydro-7-methyl-lH-cyklohepta[1,2-c:3,4-c']dipyrazol; 82 mg/kg.
4,5,6,7-tetrahydro-3,7-dimethyl-lH-cyklohepta[1,2-c:3,4-c']dipyrazol-monohydroklorid; 110 mg/kg.
Da forbindelsene ble testet ved den ovenfor beskrevne prosedyre ble de funnet å fremkalle en bronchodilaterende effekt.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel I
En blanding ble fremstilt fra 90 gram 1,3-cyklohexan-dion og 225 ml N,N-dimethylformamid-dimethylacetal og ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 90 minutter. Overskudd av løsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk og residuet ble triturert i varm ethylacetat under dannelse av 2-dimethylaminomethylen-1, 3-cyklohexandion som rustf arvede krystaller» som smelter ved 114,5 - 116° C.
Eksempel II
Til en iskald løsning av 67 g 2-dimethylaminomethylen-1,3-cyklohexandion i 600 ml methanol ble langsomt tilsatt en løsning av 21,3 ml methylhydrazin i 200 ml methanol, og den resulterende løsning ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble triturert med ethylether under dannelse av 1,5,6,7-tetrahydro-l-methyl-4H-indazol-4-on som et brunt krystallinsk fast materiale som smeltet ved 88 - 91° C.
En blanding av 7,8 g benzylhydrazin-dihydroklorid,
100 ml methanol og 16 ml 5N natriumhydroxyd ble langsomt tilsatt til en iskald løsning av 6,7 g 2-dimethylaminomethylen-1,3-cyklohexandion i 100 ml methanol. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 90 minutter, løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble fortynnet med vann. Den resulterende oppslemming ble ekstrahert flere ganger med diklormethan, og de kombinerte diklormethanekstrakter ble
tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av en ravfarget olje som krystalliserte ved henstand. Produktet erholdt på denne måte var 1,5,6,7-tetrahydro-l-benzyl-4H-indazol-4-on som smelter ved 55 - 59° C.
Til en iskald løsning av 33,3 g 2-acetyl-l,3-cyklo-hexandion i 400 ml methanol ble dråpevis tilsatt en løsning av 7,2 ml hydrazin i 50 ml methanol, og den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 20 timer. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk og residuet ble triturert i ethylether under dannelse av 1,5,6,7-tetrahydro-3-methyl-4H-indazol-4-on som et gult krystallinsk fast materiale som smelter ved 154' - 157° C.
En løsning av 11 ml methylhydrazin i 50 ml methanol ble dråpevis tilsatt til en iskald løsning av 30 g 2-acetyl-l,3-cyklohexandion i 2 00 ml methanol, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 90 minutter. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble triturert i hexan og ble avkjølt under dannelse av et klamt, brunt, fast materiale. Dette urene produkt ble omkrystallisert fra en blanding av toluen og hexan under dannelse av 1,5,6,7-tetrahydro-1,3-dimethyl-4H-indazol-4-on som et gult krystallinsk fast materiale som smelter ved 82,5 - 84° C.
Eksempel III
Til en iskald løsning av 21 g 2-acetyl-l,3-cyklo-heptandion i 180 ml methanol ble dråpevis tilsatt en løsning av 6,2 ml methylhydrazin i 30 ml methanol. Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 1 time og løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk. Det gjenværende materiale ble fordelt mellom diklormethan og saltvann, det vandige lag ble ekstrahert to ganger med diklormethan, og de kombinerte organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk under dannelse av en mørk olje som krystalliserte ved henstand. Det faste materiale ble omkrystallisert fra en blanding av ether og hexan under dannelse av 5,6,7,8-tetrahydro-l-methyl-4(1H)-cykloheptapyrazolon som et gult krystallinsk fast materiale som smelter ved 95 - 97° C.
Modervæsken fra det ovenfor angitte rensetrinn ble konsentrert under redusert trykk under dannelse av en mørk olje som var en 60:40-blanding av 5,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-4(2H)-cykloheptapyrazolon og 1-methylforbindelsen beskrevet tidligere. En løsning av denne olje (10,4 g) i 200 ml tetrahydrofuran ble blandet med 3,0 g natriumhydrid, 15 ml ethylformiat og 2 dråper ethanol og ble oppvarmet til tilbakeløps-kokning i 2 timer og ble deretter fordelt mellom ether og vann. Det vandige lag ble vasket tre ganger med diklormethan og én gang med ether, og ble deretter surgjort til pH 5 med fortynnet saltsyre. Blandingen ble ekstrahert grundig med diklormethan, og de kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum under dannelse av en mørk olje. Oljen ble fortynnet med 300 ml methanol og ble behandlet dråpevis med .1,9 ml hydrazin. Løsningen ble oppvarmet på et dampbad i 45 minutter, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum under dannelse av en tykk, mørk olje. Denne olje ble oppløst i 200 ml 2-propanol og blandingen ble surgjort med ethanolisk hydrogenklorid under dannelse av et brunt, fast materiale. Dette faste materiale ble omkrystallisert fra isopropanol-ethanol under dannelse av 4,5,6,8-tetrahydro-8-methyl-lH-cyklohepta[1,2-C:3,4-c']dipyrazol-monohydroklorid som et brunt pulver som smelter ved 234 - 239° C under spaltning.
Eksempel IV
En blanding av 1,3 g benzylhydrazindihydroklorid og 2,8 ml 5N natriumhydroxyd i 10 ml methanol ble tilsatt til en iskald løsning av 2-dimethylaminomethylen-l,3-cyklopentandion i 20 ml methanol. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløps-kokning i 2 timer og ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble ekstrahert flere ganger med diklormethan, og de kombinerte diklormethanekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av et voluminøst gult fast materiale. Dette ble omkrystallisert fra en blanding av toluen og hexan under dannelse av 2-[(2-benzyl-hydrazino)methylen ]-l,3-cyklopentandion som smelter ved 164° C under spaltning.
En blanding av 1 gram av produktet erholdt i det foregående avsnitt, 50 mg 4-toluensulfonsyremonohydrat og 200 ml toluen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 16 timer. En Dean-Stark-felle ble anvendt i de første få timer for å opp-samle det vann som ble dannet. Etter tilbakeløpskoknings-perioden ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk og residuet ble flash-kromatografert (10 % methanol i diklormethan) på silicagel under dannelse av et lyst, brunt fast materiale. Dette ble ytterligere renset ved en andre flash-kromatografi
(5 % methanol i diklormethan) på silicagel under dannelse av 1-benzyl-5,6-dihydro-4(1H)-cyklopentapyrazolon som smelter ved 92 - 93° C.
Eksempel V
En omrørt blanding av 16,8 g 1,5,6,7-tetrahydro-1-methyl-4H-indazol-4-on, 6 g 97 % natriumhydrid, 15 ml ethylformiat, 3 dråper ethanol og 200 ml toluen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 16 timer. Blandingen ble deretter avkjølt og ekstrahert to ganger med vann, og de vandige ekstrakter ble kombinert og vasket med ethylether. Den vandige løsning ble surgjort med 5N saltsyre til en pH på ca. 4, og den resulterende oppslemming ble ekstrahert flere ganger med diklormethan. De kombinerte diklormethanekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av en gjenværende mørk olje. Oljen ble triturert med en 50:50-blanding av hexan og ethylether under dannelse av 1,5,6,7-tetrahydro-5-hydroxymethylen-l-methyl-4H-indazol-4-on som smelter ved ca. 93 - 95° C.
En blanding av 7,8 g 1-benzyl-l,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on, 2,8 g natriumhydrid (60 % suspensjon i mineral-olje) , 10 ml ethylformiat, 2 dråper ethanol og 100 ml tetrahydrofuran ble omrørt under tilbakeløpskjøling i 1 time og ble deretter avkjølt. 300 ml vann og 100 ml ethylether ble tilsatt, og blandingen ble omrørt kort. Lagene ble separert og det vandige lag ble vasket med ethylether og ble surgjort med konsentrert saltsyre til en pH på ca. 4. Den resulterende oppslemming ble ekstrahert flere ganger med diklormethan, og de kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av 1-benzyl-1,5,6,7-tetrahydro-5-hydroxymethylen-4H-indazol-4-on, som en ravfarget olje.
Prosedyren beskrevet i det foregående avsnitt ble gjentatt under anvendelse av 15,2 g 1,5,6,7-tetrahydro-l,3-dimethyl-4H-indazol-4-on som indazolonet, og en tilbakeløps-kokningstid på 3 timer. Det således erholdte produkt var 1,5,6,7-tetrahydro-5-hydroxymethylen-l,3-dimethyl-4H-indazol-4-on som et brunt fast materiale som smelter ved 108 - 111,5° C.
Til en iskald løsning av 13,9 ml diisopropylamin i
50 ml vannfri tetrahydrofuran ble tilsatt ved hjelp av en sprøyte, 38 ml 2,6N butyllithium i hexan. Blandingen ble avkjølt til -78° C og en løsning av 4,5 g 1,5,6,7-tetrahydro-3-methyl-4H-indazol-4-on ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -78° C i 30 minutter og en løsning av 10 ml ethylformiat i 30 ml vannfri tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt. Når tilsetningen var fullført fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til 0° C, og reaksjonen ble stoppet ved dråpevis tilsetning av 200 ml vann. Etter at blandingen var kraftig omrørt i noen få minutter ble de to lag som ble dannet, separert. Det vandige lag ble vasket med ethylether og ble deretter surgjort til pH på ca. 4 med 5N saltsyre. Oppslemmingen som ble dannet ble ekstrahert flere ganger med diklormethan, og de kombinerte ekstrakter ble tørket og konsentrert under redusert trykk under dannelse av 1,5,6,7-tetrahydro-5-hydroxymethylen-3-methyl-4H-indazol-4-on som et klamt, gult halvfast materiale.
n-butyllithium (23,8 ml av en 2,60 M løsning i hexan) ble langsomt tilsatt til en iskald løsning av 8,7 ml N,N-diisopropylamin i 30 ml vannfri tetrahydrofuran. Løsningen ble om-rørt ved 0° C i 15 minutter og ble behandlet med 10,8 ml hexa-methylfosforamid, og ble deretter omrørt ved 0° C i 15 minutter og ble avkjølt til -78° C. En løsning av 5 g 1,5,6,7-tetrahydro-l,6,6-trimethyl-4H-indazol-4-on i 150 ml vannfri tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt, etterfulgt av dråpevis tilsetning av 8,9 ml ethylformiat. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 20 timer, og 150 ml vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med diklormethan. Det vandige lag ble surgjort med vandig saltsyre og ble grundig ekstrahert med diklormethan. De kombinerte ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og ble konsentrert i vakuum under dannelse av en mørk olje som krystalliserte ved henstand. Flash-kromatografi av dette materiale (10 % aceton i diklormethan) på silicagel ga. produktet som lysegule krystaller. Omkrystallisering fra hexan/toluen ga 4,5,6,7-tetrahydro-l,6,6-trimethyl-4-oxo-lH-indazol-5-carboxaldehyd som smelter ved 131 - 132° C.
Eksempel VI
En blanding av 7 g 5,6,7,8-tetrahydro-l-methyl-4(1H)-cykloheptapyrazolon, 2,3 g natriumhydrid (97 %), 12 ml ethylformiat, 2 dråper ethanol og 100 ml tetrahydrofuran ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 3 timer. Blandingen ble deretter avkjølt og fordelt mellom vann og ether. Det vandige lag ble vasket én gang med ether og ble surgjort til en pH på 5 med IN saltsyre. Det hvite bunnfall som ble dannet ble fraskilt ved filtrering og ble tørket under dannelse av 5,6,7,8-tetrahydro-5-hydroxymethylen-l-methyl-4(1H)-cykloheptapyrazolon som et kremfarget pulver som smelter ved 133 - 135° C.
Eksempsel VII
Natriumhydrid (1,44 g av en 60 % suspensjon i mineral-olje), 1,46 ml ethylformiat og 3 dråper ethanol ble kombinert i 150 ml vannfri tetrahydrofuran og ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. En løsning av 4 g l-benzyl-5,6-dihydro-4(1H)-cyklopentapyrazolon i 50 ml vannfri tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbake-løpskokning i 16 timer. Ytterligere 1,44 g natriumhydrid-suspensjon og 1,46 ml ethylformiat ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 2 timer. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med 150 ml vann og ble vasket med ethylether. Det vandige lag ble surgjort med vandig saltsyre og det faste materiale som ble dannet ble oppsamlet ved filtrering under dannelse av l-benzyl-5,6-dihydro-5-hydroxymethylen-4(1H)-cyklopentapyrazolon som et brunt fast materiale som smelter ved 171 - 172° C.
Eksempel VIII
Til en iskald løsning av 97 ml diisopropylamin i 300 ml vannfri tetrahydrofuran ble tilsatt via en sprøyte 280 ml 2,5 M n-butyllithium i hexan. Blandingen ble avkjølt til
-78° C, og til denne ble tilsatt en løsning av 47,2 g 1,5,6,7-tetrahydro-l-methyl-4H-indazol-4-on i 180 ml vannfri tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 minutter ved -78°C, hvorpå en løsning av 2 9 ml acetylklorid i 30 ml vannfri tetrahydrofuran ble tilsatt. Blandingen fikk oppvarmes til -15° C og reaksjonen ble stoppet ved dråpevis tilsetning av 120 ml vann. Den resulterende blanding ble omrørt kraftig i flere minutter og ble fortynnet med ytterligere 800 ml vann. Lagene ble separert og den vandige del ble vasket flere ganger med
diklormethan. Den vandige løsning ble deretter surgjort til pH 4 med konsentrert saltsyre, og oppslemmingen som ble dannet ble ekstrahert flere ganger med diklormethan. De kombinerte diklormethanekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av en gjenværende mørk olje. Denne olje ble flash-kromatografert (10 % aceton i diklormethan) under dannelse av en gul olje som krystalliserte ved henstand. Produktet erholdt på denne måte var 5-acetyl-1,5,6,7-tetrahydro-l-methyl-4H-indazol-4-on som smelter ved 66 - 72° C.
Når prosedyren beskrevet i det foregående avsnitt ble gjentatt under anvendelse av 1,5,6,7-tetrahydro-3-methyl-4H-indazol-4-on som utgangsmaterialet i stedet for 1-methylforbindelsen, var det erholdte urene produkt en ravfarget olje.
Denne olje ble flash-kromatografert (9 % 2-propanol i diklormethan) under dannelse av 5-acetyl-l,5,6,7-tetrahydro-3-methyl-4H-indazol-4-on som et oljeaktig fast materiale.
Når prosedyren beskrevet i det foregående første avsnitt ble gjentatt under anvendelse av 5,6,7,8-tetrahydro-l-methyl-4(1H)-cykloheptapyrazolon i stedet for indazolonet, var det erholdte produkt 5-acetyl-5,6,7,8-tetrahydro-l-methyl-4(1H)-cykloheptapyrazolon.
Til en løsning av 321 ml 1,0 N lithium-bis(trimethyl-silyDamid i 350 ml vannfri tetrahydrofuran opprettholdt ved -78° C ble dråpevis tilsatt en løsning av 33 g 1-benzyl-l,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on i 150 ml vannfri tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt ved -78° C i 10 minutter, hvorpå en løsning av 11,4 g acetylklorid i 120 ml vannfri tetrahydrofuran ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet på samme måte som beskrevet i det første avsnitt i dette eksempel, under dannelse av 5-acetyl-l-benzyl-l,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on som en gul olje som krystalliserte ved henstand.
Eksempel IX
Til en iskald løsning av 27,0 ml 2,6 M n-butyllithium (i hexan) i 200 ml vannfri tetrahydrofuran ble langsomt tilsatt 9,8 ml diisopropylamin. Blandingen ble avkjølt til
-78° C, og en løsning av 5,5 g 5,6,7,8-tetrahydro-l-methyl-
4(1H)-cykloheptapyrazolon i 50 ml vannfri tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78° C
i 20 minutter hvorpå en løsning av 3,6 ml acetylklorid i 25 ml vannfri tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til -15° C og reaksjonen ble stoppet ved dråpevis tilsetning av 100 ml vann. Den resulterende blanding ble omrørt kraftig mens ytterligere 500 ml vann ble tilsatt. Det vandige lag ble deretter fraskilt fra blandingen, ble vasket flere ganger med ether og ble surgjort til en pH på ca. 4 med 5 N saltsyre. Den dannede oppslemming ble grundig ekstrahert med diklormethan og de kombinerte ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat. Fjerning av løsningsmidlet ved redusert trykk ga et residuum av 5-acetyl-5,6,7,8-tetrahydro-l-methyl-4(1H)-cykloheptapyrazolon som et gummiaktig gult fast materiale.
Eksempel 1
En løsning av 3,2 ml methylhydrazin i 30 ml methanol ble dråpevis tilsatt til en iskald løsning av 10,5 g 1,5,6,7-tetrahydro-5-hydroxymethylen-l-methyl-4H-indazol-4-on i 200 ml methanol. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til til-bakeløpskokning i 3,5 timer og løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk. Residuet ble triturert med en blanding av ether og ethanol under dannelse av et urent brunt fast materiale. Dette faste materiale ble oppløst i en blanding av ether og ethanol og ble surgjort med etherisk hydrogenklorid. Det gule bunnfall som ble dannet ble fraskilt ved filtrering og ble omkrystallisert fra en blanding av ethanol og propanol under dannelse av 1,4,5,6-tetrahydro-l,6-dimethylbenzo-[1,2-c:3,4-c']dipyrazol-monohydroklorid som et gult krystallinsk fast materiale som smelter ved 222 - 226° C under spaltning (51 % utbytte). Denne forbindelse har den følgende strukturformel:
Eksempel 2
Når den generelle prosedyre beskrevet i eksempel 10 ble gjentatt under anvendelse av det egnede pyrazol-1,3-diketon og det egnede hydrazin, ble de spesifikke forbindelser som er angitt i det etterfølgende erholdt. Den etterfølgende oppsum-mering innbefatter ytterligere spesielle detaljer med hensyn til behandlingen av det urene produkt erholdt fra reaksjonsblandingen.
1,4,5,6-tetrahydro-6-methylbenzo[1,2-c:3,4-c']dipyrazol som et brunt krystallinsk fast materiale som smelter ved 242 - 245° C. I dette tilfelle ble det urene produkt behandlet med ethylether og avkjølt under dannelse av et brunt fast materiale (utbytte 80 %) som ble omkrystallisert fra 2-propanol.
1,4,5,6-tetrahydro-3,6-dimethylbenzo[1,2-c:3,4-c']-dipyrazol som lysebrune krystaller som smelter ved 184 - 186°C. Det opprinnelige urene produkt ble triturert i ethylether og ethanol under dannelse av et gult fast materiale (81 % utbytte) som ble omkrystallisert fra toluen.
1,4,5,6-tetrahydro— 8 —methylbenzo[1,2-c:3,4-c']dipyrazol som et gult pulver som smelter ved 224 - 226,5° C. Det opprinnelige urene produkt ble flash-kromatografert (10 % methanol i diklormethan) under dannelse av produktet (64 % utbytte) .
1,4,5,6-tetrahydro-6,8-dimethylbenzo[1,2-c:3,4-c<1>]-dipyrazol som et lysegult pulver som smelter ved 212 - 213° C (71 % utbytte). Det opprinnelige urene produkt ble behandlet med ethylether og ble avkjølt under dannelse av et brunt fast
materiale som ble omkrystallisert fra. en blanding av ethanol og vann.
1,4,5,6-tetrahydro-l,6,8-trimethylbenzo-[1,2-c:3,4-c']dipyrazol som brune krystaller som smelter ved 166 - 167,5° C (53 % utbytte). Det opprinnelig urene produkt ble triturert i ethylether og avkjølt under dannelse av et brunt fast materiale som ble omkrystallisert fra toluen.
1,4,5,6-tetrahydro-l,8-dimethylbenzo[1,2-c:3,4-c']-dipyrazol som et kremfarget pulver som smelter ved 174,5 - 177° C. I dette tilfelle ga triturering av det opprinnelige urene produkt i varm ethylether etterfulgt av avkjøling et brunt pulver (53 % utbytte) som ble omkrystallisert fra toluen.
1,4,5,6-tetrahydro-3,8-dimethylbenzo[1,2-c:3,4-c']-dipyrazol som smelter ved 257 - 258° C under spaltning. Det opprinnelige urene produkt ble triturert med ethylether under dannelse av et gult pulver (94 % utbytte) som ble omkrystallisert fra en blanding av ethanol og vann.
1,4,5,6-tetrahydro-4,4,6-trimethylbenzo[1,2-c:3,4-c' ]-dipyrazol som smelter ved 232 - 234° C. Det opprinnelige urene produkt ble triturert med ethylether under dannelse av brune krystaller (75 % utbytte) som ble omkrystallisert fra ethylacetat.
Eksempel 3
0,5 ml hydrazin ble langsomt tilsatt til en varm løs-ning av 3 g 5,6,7,8-tetrahydro-5-hydroxymethylen-l-methyl-4(H)-cykloheptapyrazolon i 90 ml methanol. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 30 minutter og løsningsmidlet ble f j ernet under redusert trykk. Residuet ble triturert i varm ether under dannelse av 4,5,6,7-tetrahydro-7-methyl-lH-cyklo-heptat1,2-c:3,4-c<1>]dipyrazol som et brunt pulver (96 % utbytte) som smelter ved 153 - 155° C.
En løsning av 4 g 5-acetyl-5,6,7,8-tetrahydro-l-methyl-4(H)-cykloheptapyrazolon og 0,7 ml hydrazin i 50 ml methanol ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 3 0 minutter og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble flash-kromatografert (10 % methanol i diklormethan) på silicagel under dannelse av et urent produkt som et gummiaktig, gult fast materiale. Dette faste materiale ble oppløst i 2-propanol og blandingen ble surgjort med etherisk hydrogenklorid. 4,5,6,7-tetrahydro-3,7-dimethyl-lH-cyklohepta[1,2-c:3,4-c']dipyrazol-monohydroklorid (62 % utbytte) ble oppsamlet ved filtrering som et gult pulver som smelter ved 277 - 280° C under spaltning.
Til en iskold løsning av 4 g 5,6,7,8-tetrahydro-5-hydroxymethylen-l-methyl-4(1H)-cykloheptapyrazolon i 130 ml methanol ble dråpevis tilsatt en løsning av 1,1 ml methylhydrazin i 20 ml methanol, og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 2,5 timer. Fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk ga en gjenværende mørk olje. Oljen ble flash-kromatografert (7,5 % 2-propanol i methylenklorid) under dannelse av 4,5,6,7-tetrahydro-l,7-dimethyl-lH-cyklohepta-[1,2-c:3,4-c']dipyrazol som et gult krystallinsk fast materiale som smelter ved 94 - 96° C. Kromatografien ga også 4,5,6-tetrahydro-2,7-dimethyl-2H-cyklohepta[1,2-c:3,4-c']dipyrazol som smelter ved 119 - 121° C.
Eksempel 4
En løsning av 0,59 ml methylhydrazin i 20 ml methanol ble dråpevis tilsatt til en iskald løsning av 2,2 g 4,5,6,7-tetrahydro-1,6,6-trimethyl-4-oxo-lH-indazol-5-carboxaldehyd i 80 ml methanol. Løsningen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 45 minutter og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i varm toluen og ble avkjølt under dannelse av off-hvite krystaller som ble omkrystallisert fra toluen under dannelse av 2,4,5,6-tetrahydro-2,4,4,6-tetramethylbenzo-[1,2-c:3,4-c']dipyrazol som smelter ved 172 - 173° C. Den opprinnelige toluen-modervæske ble konsentrert under redusert trykk under dannelse av brune krystaller som ble omkrystallisert fra toluen under dannelse av 1,4,5,6-tetrahydro-l,4,4,6-tetra-methylbenzo[1,2-c:3,4-c<1>]dipyrazol som smelter ved 105 - 108°C.
Eksempel 5
En suspensjon av 6,2 g 6-benzyl-l,4,5,6-tetrahydro-l-methylbenzo[1,2-c:3,4-c<1>]dipyrazol i 400 ml flytende ammoniakk ble fremstilt, og natriummetall ble tilsatt i små biter inntil en blå eller blå-grønn farge vedvarte. Blandingen ble deretter omrørt i 20 minutter og 25 g ammoniumklorid ble tilsatt. Ammoniakken fikk fordampe og residuet ble fortynnet med vann og ekstrahert flere ganger med diklormethan. De kombinerte diklormethanekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Det erholdte residuum ble triturert i ethylether under dannelse av et off-hvitt pulver (78 % utbytte) som ble omkrystallisert fra toluen under dannelse av 1,4,5,6-tetrahydro-l-methylbenzo[1,2-c:3,4-c']dipyrazol som smelter ved 180 - 186° C.
Den ovenfor angitte reaksjonsprosedyre ble gjentatt under anvendelse av 5,8 g 6-benzyl-l,4,5,6-tetrahydrobenzo-[1,2-c:3,4-c<1>]dipyrazol. Residuet erholdt etter fordampning av ammoniakken ble suspendert i vann, og det tilstedeværende grå faste materiale ble fraskilt ved filtrering og ble tørket (76 % utbytte). Det ble deretter ytterligere omkrystallisert fra vann under dannelse av 1,4,5,6-tetrahydrobenzo[1,2-c:3,4-c<1>]-dipyrazol som et hvitt pulver som smelter ved 219 - 221° C.
Prosedyren som beskrevet i det første avsnitt i dette eksempel ble også anvendt for å redusere 20 g 6-benzyl-l,4,5,6-tetrahydro-3-methylbenzo[1,2-c:3,4-c'jdipyrazol. Residuet først erholdt etter fordampning av ammoniakken ble fortynnet med vann, og det tilstedeværende off-hvite faste materiale ble separert ved filtrering (97 % utbytte). Dette faste materiale ble omkrystallisert fra vandig ethanol under dannelse av 1,4,5,6-tetrahydro-3-methylbenzo[1,2-c:3,4-c<1>]dipyrazol som brune krystaller som smelter ved 250 - 252° C.
Eksempel 6
En løsning ble fremstilt fra 5,8 g l-benzyl-4,7-dihydro-lH-cyklopenta[1,2-c:3,4-c1]dipyrazol i 150 ml tetrahydrofuran og 300 ml flytende ammoniakk ved -78° C. 2,8 g natriummetall ble tilsatt i små biter og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -32° C i 1,5 timer. 10 g ammoniumklorid ble tilsatt og ammoniakken fikk fordampe i løpet av 20 minutter.
Den gjenværende reaksjonsblanding ble filtrert og filterkaken ble vasket med ethanol. De kombinerte filtrater ble deretter konsentrert under redusert trykk og residuet ble triturert med ethylacetat under dannelse av 4,7-dihydro-lH-cyklopenta-[1,2-c:3,4-c']dipyrazol som et brunt granulært fast materiale
(50 % utbytte), som smelter ved 180° C under spaltning.
Eksempel 7
En løsning av 14,5 g 1,4,5,6-tetrahydro-3,6-dimethylbenzot1,2-c:3,4-c<*>]dipyrazol i 50 ml dimethylformamid ble tilsatt til en iskald omrørt suspensjon av 2,4 g natriumhydrid i 50 ml dimethylformamid. Reaksjonsblandingen ble om-rørt ved 0° C i 20 minutter hvorpå en løsning av 6,3 ml jod-methan i 15 ml dimethylformamid ble dråpevis tilsatt. Blandingen fikk anta romtemperatur og ble omrørt i 2 timer. Løsnings-midlet ble fordampet under redusert trykk og residuet ble fordelt mellom diklormethan og vann. Det vandige lag ble grundig ekstrahert med diklormethan og de kombinerte diklormethanekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble flash-kromatografert (7,5 % 2-propanol i diklormethan) under dannelse av et urent produkt. Denne urene blanding ble oppløst i ethylether og ble surgjort med etherisk hydrogenklorid. Det kremfargede bunnfall som ble dannet ble krystallisert fra 2-butanol under dannelse av 1,4,5,6-tetrahydro-1,3,6-trimethylbenzo[1,2-c:3,4-c']dipyrazol-monohydroklorid som lysegule granuler (20 % utbytte) som smelter ved 252 - 254° C.
Den ovenfor beskrevne methyleringsprosedyre ble gjentatt under anvendelse av 24,3 g 1,4,5,6-tetrahydro-6-methyl-benzot1,2-c:3,4-c<*>]dipyrazol. Det urene produkt ble flash-kromatografert (5 % 2-propanol i diklormethan) under dannelse av 2,4,5,6-tetrahydro-2,6-dimethylbenzo 11,2-c:3,4-c *]dipyrazol som gule krystaller (33 % utbytte) som smelter ved 140 - 145° C.
Eksempel 8
En blanding ble fremstilt fra 4 g 1,4,5,6-tetrahydro-6-methylbenzo[1,2-c:3,4-c<1>]dipyrazol i 120 ml decalin og 3 g 5 % palladium på carbon ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 195° C under en nitrogenatmosfære inntil dehydrogenerings-reaksjonen var fullført som vist ved tynnsjiktskromatografi. I dette tilfelle var reaksjonstiden 18 timer og blandingen ble avkjølt og filtrert. Filterkaken ble vasket med hexan og ble deretter blandet med methanol. Etter omrøring av blandingen i 30 minutter ble den filtrert gjennom diatoméjord. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble triturert i 50:50 hexan:ethylether under dannelse av et off-hvitt pulver (71 % utbytte). Dette ble omkrystallisert fra toluen under dannelse av 1,6-dihydro-6-methylbenzo[1,2-c:3,4-c<1>]dipyrazol som kremfargede krystaller som smelter ved 180 - 184,5° C. Denne forbindelse har følgende strukturforme1:
Eksempel 9
Når dehydrogeneringsprosedyren ifølge eksempel 8 ble gjentatt under anvendelse av det egnede tetrahydrobenzo-dipyrazol som utgangsmaterialet, ble følgende forbindelser erholdt: 1, 6-dihydro-l, 6-dimethyl.benzo[ 1, 2-c: 3 , 4-c 1 ]dipyrazol som farveløse nåler som smelter ved .122,5 — 124° C. Det opprinnelige urene produkt ble triturert i hexan under dannelse av et grå-hvitt pulver (82 % utbytte) og ble deretter omkrystallisert fra en blanding av toluen og hexan.
2,6-dihydro-2,6-dimethylbenzo[1,2-c:3,4-c']dipyrazol som kremfargede plater som smelter ved 135 - 138° C. I dette
tilfelle ble det urene produkt triturert i hexan under dannelse av et off-hvitt pulver (84 % utbytte) som deretter ble omkrystallisert fra en blanding av toluen og hexan.
1,6-dihydro-3,6-dimethylbenzo[1,2-c:3,4-c']dipyrazol som et kremfarget pulver som smelter ved 158,5 - 162° C. Det opprinnelig urene produkt ble triturert i ethylether/hexan under dannelse av et grått fast materiale (45 % utbytte) som ble omkrystallisert fra toluen.
1,6-dihydro-3,8-dimethylbenzo[1,2-c:3,4-c']dipyrazol som et lyst lavendelfarget pulver som smelter ved 290° C. Pulveret (70 % utbytte) ble erholdt ved triturering av det urene produkt i varm methanol etterfulgt av avkjøling.
l,6-dihydro-8-methylbenzo[l,2-c:3,4-c']dipyrazol som et hvitt pulver som smelter ved 249 - 251° C. Omkrystallisering av det opprinnelige urene produkt fra varm methanol ga det angitte produkt (72 % utbytte).
1,6-dihydrobenzo[1,2-c:3,4-c<1>]dipyrazol som kremfargede krystaller som smelter over 290° C under spaltning. I dette tilfelle var det opprinnelige produkt et grått pulver (68 % utbytte) som ble omkrystallisert fra en blanding av ethanol og vann.
2,6-dihydro-2,3,6-trimethylbenzo[1,2-c:3,4-c *]dipyrazol som kremfargede krystaller som smelter ved 128 - 134° C. I dette tilfelle ble det opprinnelige urene produkt flash-kromatografert (7,5 % 2-propanol i methylenklorid) under dannelse a<y> et off-hvitt pulver (48 % utbytte) som ble omkrystallisert fra toluen.
1,6-dihydro-3-methylbenzo[1,2-c:3,4-c'Jdipyrazol som smelter ved 277 - 279,5° C. I dette tilfelle ble det erholdte urene produkt flash-kromatografert (10 % methanol i methylenklorid) under dannelse av et hvitt pulver (31 % utbytte) som ble omkrystallisert fra en blanding av ethylacetat og toluen.
1,6-dihydro-l,3,6-trimethylbenzo[1,2-c:3,4-c<1>]dipyrazol som et brunt pulver som smelter ved 93 - 96° C.
1,6-dihydro-l-methylbenzo[1,2-c:3,4-c']dipyrazol som et kremfarget pulver som smelter ved 252 - 255° C.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel
hvori R^, R2, R.j og R^ hver uavhengig er hydrogen eller methyl hvori R^ og R^ er anordnet på ett av nitrogenene i deres respektive ringer hvor det andre nitrogen da er dobbeltbundet til det tilstøtende carbon; de stiplede linjer indikerer nærvær av to konjugerte dobbeltbindinger hvor den spesifikke posisjon av dobbeltbindingen bestemmes av posisjonen av R^- eller R^-substituentene; Z er -CH=CH- eller -tCnH(2n-q) ^CH3^q^- nvori n er 1, 2 eller 3; q er 0, 1 eller 2; og cnH(2n-q) er et rett~ kjedet alkylen; og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at et hydrazin av formel
hvori R^ er hydrogen eller methyl, omsettes med et 1,3-diketon av formel
hvori R2 og R^ hver uavhengig er hydrogen eller methyl og R^ er hydrogen, methyl eller benzyl hvor R^ er anordnet på ett av nitrogenene i pyrazolringen hvor det andre nitrogen er dobbeltbundet til det tilstøtende carbon; den stiplede linje indikerer
nærvær av to konjugerte dobbeltbindinger hvor den spesifikke posisjon av dobbeltbindingene er bestemt av posisjonen av R^-substituenten; og Z' er -[CnH (2n-q) ^CH3^ ~ hvor^ n er lik 1, 2 eller 3, og q er 0, 1 eller 2; i et inert løsningsmiddel under oppvarming, eventuelt etterfulgt av (a) behandling av produktet hvori R^ er benzyl med natrium i flytende ammoniakk under dannelse av det tilsvarende produkt hvori R^ er hydrogen; (b) når R^ eller R^ er hydrogen, eventuell behandling av produktet med natriumhydrid og methyljodid i et inert løsnings-middel slik som dimethylformamid, under dannelse av de tilsvarende forbindelser hvori R^ eller R^ er methyl; (c) når Z' er -CI^CI^-» dehydrogenering av produktet under anvendelse av palladium på carbon-katalysator under dannelse av produktet hvor Z er -CH=CH-, og at en erholdt forbindelse om ønsket omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1,6-dihydro-2,8-dimethylbenzo[1,2-c:3,4-c']dipyrazol, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1,4,5,6-tetrahydro-1,8-dimethylbenzo[1,2-c:3,4-c *]dipyrazol, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
NO880339A 1987-01-27 1988-01-26 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dipyrazoler. NO167288C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/007,305 US4734430A (en) 1987-01-27 1987-01-27 Dipyrazoles and their use as bronchodilators

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO880339D0 NO880339D0 (no) 1988-01-26
NO880339L NO880339L (no) 1988-07-28
NO167288B true NO167288B (no) 1991-07-15
NO167288C NO167288C (no) 1991-10-23

Family

ID=21725393

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO880339A NO167288C (no) 1987-01-27 1988-01-26 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dipyrazoler.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4734430A (no)
EP (1) EP0276833B1 (no)
JP (1) JP2571411B2 (no)
KR (2) KR880009024A (no)
CN (1) CN88100343A (no)
AT (1) ATE118494T1 (no)
AU (1) AU600789B2 (no)
CA (1) CA1324607C (no)
DE (1) DE3853012T2 (no)
DK (1) DK35188A (no)
ES (1) ES2070829T3 (no)
FI (1) FI89357C (no)
HU (1) HU197906B (no)
IL (1) IL85188A (no)
NO (1) NO167288C (no)
NZ (1) NZ223259A (no)
PH (1) PH23496A (no)
PT (1) PT86625B (no)
ZA (1) ZA88526B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4734429A (en) * 1987-01-27 1988-03-29 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Cycloalkane[1,2-c:4,3-c']dipyrazoles and their use as bronchodilators
DE4232544A1 (de) * 1992-09-29 1994-03-31 Thomae Gmbh Dr K Arzneimittel enthaltend 1,5,6,7-Tetrahydro-4H-indazol-4-one, neue 1,5,6,7-Tetrahydro-4H-indazol-4-one und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB9911053D0 (en) * 1999-05-12 1999-07-14 Pharmacia & Upjohn Spa 4,5,6,7-tetrahydroindazole derivatives process for their preparation and their use as antitumour agents
AU2003218989A1 (en) * 2002-02-19 2003-09-09 Pharmacia Italia S.P.A. Tricyclic pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3404157A (en) * 1965-02-24 1968-10-01 American Cyanamid Co Substituted pyrroloindazole compounds
US3787430A (en) * 1972-07-13 1974-01-22 Squibb & Sons Inc Derivatives of dipyrazolo(3,4-b;3',4'-d)pyridines
US4515948A (en) * 1973-09-12 1985-05-07 Hoffmann-La Roche Inc. 2,4-Diamino-5-(4-amino and 4-dimethylamino-3,5-dimethoxy benzyl)pyrimidines
US4135048A (en) * 1977-05-17 1979-01-16 Laboratorios Cosmos S.A. Anaphylactic inhibiting trans-octahydronaphto[1,2-c:5,6-c'] dipyrazoles

Also Published As

Publication number Publication date
NO167288C (no) 1991-10-23
DE3853012T2 (de) 1995-07-20
NO880339D0 (no) 1988-01-26
EP0276833A3 (en) 1990-01-24
JPS63192775A (ja) 1988-08-10
PT86625B (pt) 1991-12-31
EP0276833A2 (en) 1988-08-03
US4734430A (en) 1988-03-29
EP0276833B1 (en) 1995-02-15
AU1073088A (en) 1988-07-28
ZA88526B (en) 1988-09-28
FI89357C (fi) 1993-09-27
DE3853012D1 (de) 1995-03-23
FI89357B (fi) 1993-06-15
DK35188D0 (da) 1988-01-26
HU197906B (en) 1989-06-28
FI880283A0 (fi) 1988-01-22
PT86625A (pt) 1988-02-01
FI880283A (fi) 1988-07-28
CN88100343A (zh) 1988-08-31
ATE118494T1 (de) 1995-03-15
KR880009024A (ko) 1988-09-13
CA1324607C (en) 1993-11-23
KR960001476B1 (ko) 1996-01-31
IL85188A (en) 1992-02-16
ES2070829T3 (es) 1995-06-16
NZ223259A (en) 1990-03-27
HUT47281A (en) 1989-02-28
AU600789B2 (en) 1990-08-23
PH23496A (en) 1989-08-16
NO880339L (no) 1988-07-28
JP2571411B2 (ja) 1997-01-16
DK35188A (da) 1988-07-28
IL85188A0 (en) 1988-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4879293A (en) Pyrrols [3,4-8]pyrazine derivatives, their production and use as anti-anxiety agents
US3014911A (en) Derivatives of dibenzo[a, e]cycloheptatriene
US4062858A (en) Derivatives of 5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-ones and 11(1H)-imines
JP2002533465A (ja) Ｘａ因子阻害剤としての窒素を含む複素二環類
NO152048B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 5h-2,3-benzodiazepinderivater
AU716435B2 (en) Novel indole-2,3-dione-3-oxime derivatives
US5468859A (en) Process for asymmetric total synthesis of camptothecin analogues
GB1593417A (en) Carbocyclic-fused pyrazolopyridine derivatives
CA1041504A (en) Amino derivatives of pyrazolopyridine carboxamides
US5753657A (en) Imidazo 1,2-A! pyrazine-4-one, preparation thereof and drugs containing same
US3830823A (en) Process for the preparation of deethyleburnamonines
US3408353A (en) 1, 3, 4, 9b-tetrahydro-2h-indeno(1, 2-c)pyridine derivatives
NO167288B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dipyrazoler.
JPH0322390B2 (no)
DE1695961A1 (de) Neue Azepin-indole und Verfahren zu deren Herstellung
US4053600A (en) Tricyclic 1,2,4-triazolo-quinazolines
US3404157A (en) Substituted pyrroloindazole compounds
US4201712A (en) Process for preparation of 6-aryl-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-1,4-diazepines
US3816438A (en) 2h(1)-benzothiepino(5,4-c)-pyrazoles and(1)-benzothiopyrano(4,3-c)-pyrazoles
EP0222703A1 (de) Hexahydro-[1]-benzo-(pyrano und thiopyrano)-[4,3-c]pyridine
Baba et al. Studies on disease-modifying antirheumatic drugs. IV. Synthesis of novel thieno [2, 3-b: 5, 4-c'] dipyridine derivatives and their anti-inflammatory effect
Lalezari et al. Polyazasteroids. III. 1, 2, 4‐triazolo [3, 4‐a] benzo [f] isoquinoline. Synthesis of the diazaphenanthrene alkaloid perlolidine and its 1, 8‐phenanthroline isomer
US3573323A (en) 1,2,3,4,5,10-hexahydroazepino(2,3-b)indoles
US3761487A (en) Hydrazines of pyrazolopyridine carboxylic acids and esters
JPH02200685A (ja) 新規なインドール誘導体