FI89357C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara benso- och cyklohepta/1,2-c;3,4-c'/dipyrazolderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara benso- och cyklohepta/1,2-c;3,4-c'/dipyrazolderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI89357C FI89357C FI880283A FI880283A FI89357C FI 89357 C FI89357 C FI 89357C FI 880283 A FI880283 A FI 880283A FI 880283 A FI880283 A FI 880283A FI 89357 C FI89357 C FI 89357C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- tetrahydro
- methyl
- dipyrazole
- reacted
- inert solvent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- LMBRQOLJOSJKNC-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethylidene)-1-methyl-6,7-dihydroindazol-4-one Chemical compound C1CC(=CO)C(=O)C2=C1N(C)N=C2 LMBRQOLJOSJKNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RFJPVOAKEJWALL-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethylidene)-1-methyl-7,8-dihydro-6h-cyclohepta[c]pyrazol-4-one Chemical compound C1CCC(=CO)C(=O)C2=C1N(C)N=C2 RFJPVOAKEJWALL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 3
- WEMOGODVBSZLCY-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-7-methyl-1h-cyclohepta[1,2-c:3,4 c']dipyrazole Chemical compound CN1N=CC2=C1CCCC1=C2NN=C1 WEMOGODVBSZLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GFGXQRAHDLAVSH-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-1-benzyl-6,7-dihydro-5h-indazol-4-one Chemical compound O=C1C(C(=O)C)CCC2=C1C=NN2CC1=CC=CC=C1 GFGXQRAHDLAVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LJKNIZDATFCNDY-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-1-methyl-6,7-dihydro-5h-indazol-4-one Chemical compound O=C1C(C(=O)C)CCC2=C1C=NN2C LJKNIZDATFCNDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDFQYGBJUYYWDJ-UHFFFAOYSA-N azane;sodium Chemical compound N.[Na] KDFQYGBJUYYWDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 abstract description 3
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 abstract 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 51
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 23
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 21
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 8
- -1 hydroxymethylene form Chemical group 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N hexane;toluene Chemical compound CCCCCC.CC1=CC=CC=C1 RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- LYACBVBQXCVCOK-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5,6,7,8-tetrahydrocyclohepta[c]pyrazol-4-one Chemical compound C1CCCC(=O)C2=C1N(C)N=C2 LYACBVBQXCVCOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USUMAAZJCOVPIN-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylaminomethylidene)cyclohexane-1,3-dione Chemical compound CN(C)C=C1C(=O)CCCC1=O USUMAAZJCOVPIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLXNWLKJMBNMQS-UHFFFAOYSA-N Cl.N1N=CC=C1.N1N=CC=C1 Chemical compound Cl.N1N=CC=C1.N1N=CC=C1 ZLXNWLKJMBNMQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- KVIYWNOWYQFRMF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-6,7-dihydro-5h-indazol-4-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1N(C)N=C2C KVIYWNOWYQFRMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTFDWBUCKVTQAG-UHFFFAOYSA-N 1,6,6-trimethyl-4-oxo-5,7-dihydroindazole-5-carbaldehyde Chemical compound C1C(C)(C)C(C=O)C(=O)C2=C1N(C)N=C2 GTFDWBUCKVTQAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEWOQZIIQXMYLX-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-(hydroxymethylidene)-6h-cyclopenta[c]pyrazol-4-one Chemical compound O=C1C(=CO)CC2=C1C=NN2CC1=CC=CC=C1 ZEWOQZIIQXMYLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZRACVAICNSDTK-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-6,7-dihydro-5h-indazol-4-one Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=NN2CC1=CC=CC=C1 KZRACVAICNSDTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWZFWKUHDMFIAL-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-6,7-dihydro-5h-indazol-4-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1N(C)N=C2 PWZFWKUHDMFIAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHNXDYRMRBQOEF-UHFFFAOYSA-N 2-acetylcyclohexane-1,3-dione Chemical compound CC(=O)C1C(=O)CCCC1=O CHNXDYRMRBQOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDFZBQCUYQBKOE-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-1-methyl-5,6,7,8-tetrahydrocyclohepta[c]pyrazol-4-one Chemical compound O=C1C(C(=O)C)CCCC2=C1C=NN2C WDFZBQCUYQBKOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 2
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- NHOWLEZFTHYCTP-UHFFFAOYSA-N benzylhydrazine Chemical compound NNCC1=CC=CC=C1 NHOWLEZFTHYCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- LOCAIGRSOJUCTB-UHFFFAOYSA-N indazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N=NC2=C1 LOCAIGRSOJUCTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDJQHEVGGOWUHI-UHFFFAOYSA-N indazol-4-one Chemical compound O=C1C=CC=C2N=NC=C12 LDJQHEVGGOWUHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- QYAPHLRPFNSDNH-MRFRVZCGSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-7-chloro-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O QYAPHLRPFNSDNH-MRFRVZCGSA-N 0.000 description 1
- NIWSWKKUEHNKHA-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrocyclopenta[c]pyrazole Chemical compound N1NC2=CC=CC2=C1 NIWSWKKUEHNKHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOCRPCXXKKIDIX-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4-one Chemical compound O=C1CCC2=C1C=NN2CC1=CC=CC=C1 ZOCRPCXXKKIDIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCKORUOSLXQDIF-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,3,3a,5-tetrahydrocyclohepta[c]pyrazol-4-one Chemical compound CN1NCC2C1=CC=CCC2=O LCKORUOSLXQDIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOQNNKAAUIXISM-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3,3a,5,6-tetrahydro-2H-indazol-4-one Chemical compound CN1NCC2C(CCC=C12)=O XOQNNKAAUIXISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGURTAONFNVCSZ-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylaminomethylidene)cyclopentane-1,3-dione Chemical compound CN(C)C=C1C(=O)CCC1=O JGURTAONFNVCSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWGRGELOVXNSIQ-UHFFFAOYSA-N 2-acetylcycloheptane-1,3-dione Chemical compound CC(=O)C1C(=O)CCCCC1=O PWGRGELOVXNSIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABXXKPGQXLHJLW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5,6,7,8-tetrahydrocyclohepta[c]pyrazol-4-one Chemical compound C1CCCC(=O)C=2C1=NN(C)C=2 ABXXKPGQXLHJLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VROXGINCMQLXRS-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2,5,6,7-tetrahydroindazol-4-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=C(C)NN=C21 VROXGINCMQLXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- VHSVBJYARMGSHL-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethylidene)-1,3-dimethyl-6,7-dihydroindazol-4-one Chemical compound C1CC(=CO)C(=O)C2=C1N(C)N=C2C VHSVBJYARMGSHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBVIRSHDCQJIC-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-3-methyl-2,5,6,7-tetrahydroindazol-4-one Chemical compound O=C1C(C(=O)C)CCC2=C1C(C)=NN2 RTBVIRSHDCQJIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006429 Bronchial conditions Diseases 0.000 description 1
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 244000178870 Lavandula angustifolia Species 0.000 description 1
- 235000010663 Lavandula angustifolia Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- MSJHOJKVMMEMNX-UHFFFAOYSA-N benzylhydrazine;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NNCC1=CC=CC=C1 MSJHOJKVMMEMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- CMDKPGRTAQVGFQ-RMKNXTFCSA-N cinoxate Chemical compound CCOCCOC(=O)\C=C\C1=CC=C(OC)C=C1 CMDKPGRTAQVGFQ-RMKNXTFCSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003997 cyclic ketones Chemical group 0.000 description 1
- HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,3-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)C1 HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIISBNCSMVCNIP-UHFFFAOYSA-N cyclopentane-1,2-dione Chemical compound O=C1CCCC1=O CIISBNCSMVCNIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000007911 effervescent powder Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMRDZQXXMYCHBU-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-1-ol Chemical compound CCO.CCCO OMRDZQXXMYCHBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AINBZKYUNWUTRE-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-ol Chemical compound CCO.CC(C)O AINBZKYUNWUTRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001102 lavandula vera Substances 0.000 description 1
- 235000018219 lavender Nutrition 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000005092 tracheal tissue Anatomy 0.000 description 1
- UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K trisodium;5-oxo-1-(4-sulfonatophenyl)-4-[(4-sulfonatophenyl)diazenyl]-4h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(=O)C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Paper (AREA)
Description
1 89357
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentso- ja syklohepta[1,2-c;3,4-c']dipyratsolijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten bentso- ja syklohepta[1,2-c;3,4-c]dipyratsolijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo-jen valmistusta,
Rl 10 rt Y Y V'Y (I)
2-1^. VN
R3 jossa kaavassa Rw R2, R3 ja R4 tarkoittavat toisistaan 15 riippumatta vetyä tai metyyliä, jolloin R3 ja R3 ovat liittyneet kyseisen renkaan toiseen typpiatomiin ja toinen typpiatomi on liittynyt kaksoissidoksella viereiseen hiiliatomiin; katkoviivat osoittavat kahden konjugoidun kaksoissidoksen läsnäoloa, jolloin kaksoissidosten asema 20 määräytyy substituentin Rj tai R3 aseman mukaan; ja Z on -CH=CH-, -CH2-CH2-, -C(CH3)2-CH2- tai -CH2CH2CH2-. Näillä yhdisteillä on keuhkoputkea laajentuva vaikutus.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa ovat kek-25 sinnön tarkoituksiin samanarvoisia kuin amiinit. Esimerkkejä tällaisista suoloista ovat epäorgaanisten happojen suolat, kuten esimerkiksi kloorivetyhapon, bromivetyha-pon, rikkihapon, fosforihapon ym. happojen suolat; orgaanisten karboksyylihappojen suolat, kuten esimerkiksi 30 etikkahapon, propionihapon, glykolihapon, maitohapon, pa- lorypälehapon, malonihapon, meripihkahapon, fumaarihapon, omenahapon, viinihapon, sitruunahapon, askorbiinihapon, maleiinihapon, hydroksimaleiinihapon ja dihydroksimaleii-nihapon, bentsoehapon, fenyylietikkahapon, 4-aminobent-35 soehapon, 4-hydroksibentsoehapon, antraniilihapon, kenee- lihapon, salisyylihapon, 4-aminosalisyylihapon, 2-fenok-sibentsoehapon, 2-asetoksibentsoehapon, mantelihapon ym.
2 ·- 9 3 5 7 happojen suolat; ja orgaanisten sulfonihappojen suolat, kuten metaanisulfonihapon ja p-tolueenisulfonihapon suolat.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, 5 joissa Z on -CH2-CH2- tai -CH2CH2CH2-. Tähän ryhmään kuuluvista yhdisteistä ovat edullisempia sellaiset, joissa Z on -CH2-CH2-. Vielä edullisempia tämän ryhmän yhdisteistä ovat yhdisteet, joiden yleinen kaava on /Rl
i rt N;-N
ΛχΤ R3 jossa eri R-ryhmät tarkoittavat edellä määriteltyä. Edel- 15 leen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa Z on -CH=CH-.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että hydratsiini, jonka kaava on 20 r1nhnh2 (II) jossa Rx on vety tai metyyli, saatetaan reagoimaan 1,3-diketonin kanssa, jonka kaava on
25 A
0 0 *2 T uin
2'-k; vN
N\ R3 30 jossa R2 ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai metyyliä ja RJ on vety, metyyli tai bentsyyli, jolloin R3 on liittynyt pyratsolirenkaan toiseen typpiato-miin ja toinen typpiatomi on kaksoissidoksella liittynyt viereiseen hiiliatomiin; katkoviiva osoittaa kahden kon- 35 jugoidun kaksoissidoksen läsnäoloa, jolloin kaksoissidos-ten asema määräytyy substituentin R3 aseman mukaan; ja Z' on -CH2-CH2-, -C(CH3)2-CH2- tai -CH2CH2CH2-; inertissä
II
3 89357 liuottimessa kuumentaen, minkä jälkeen mahdollisesti saatua yhdistettä, jossa R3 on bentsyyli, käsitellään natriumilla nestemäisessä ammoniakissa kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R3 on vety; ja haluttaessa, 5 saatua kaavan I mukaista yhdistettä, jossa Rx tai R3 on vety, käsitellään natriumhydridillä ja metyylijodidilla inertissä liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R3 tai R3 on metyyli, ja/tai kaavan I mukainen yhdiste, jossa Z' on 10 -CH2CH2-, dehydrogenoidaan käyttäen Pd/C-katalysaattoria kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa Z on -CH=CH-; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
15 Kaavojen II ja III mukaisten yhdisteiden välinen reaktio suoritetaan kuumsntamalla inertissä liuottimessa, kuten alkoholissa, edullisesti metanolissa. Kun R3 on bentsyyli, tuotetta käsitellään natriumilla nestemäisessä ammoniakissa sellaisen vastaavan tuotteen saamiseksi, 20 jossa R3 on vety. Kun Rr tai R3 on vety, tuotetta voidaan käsitellä edelleen natriumhydridillä ja metyylijodidilla inertissä liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa sellaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa R3 tai R3 on metyyli. Kun reaktiossa syntyy sellaisten yhdisteiden seos, 25 joissa kyseessä olevien renkaiden kumpikin typpiatomi on substituoitu, saatu seos erotetaan kiteyttämällä tai kro-matografoimalla. Kun 2' on -CH2CH2-, tuote voidaan edelleen mahdollisesti dehydrata käyttäen Pd/C-katalysaattoria sellaisen tuotteen saamiseksi, jossa Z on -CH=CH-.
30 Kun Rj lähtöainehydratsiinissa on metyyli, reak tiossa voidaan saada yksi ainoa tuote tai kahden tuotteen seos, joissa on metyylisubstituentti vastamuodostetun py-ratsolirenkaan molemmissa typpiatomeissa. Kun saadaan tällainen tuoteseos, erilliset puhtaat yhdisteet voidaan . 35 saada standardimenetelmin, kuten kiteyttämällä tai kroma-tografoimalla.
4 39357
Edellä esitetty diketoni-lähtöaine enoloituu helposti siten, että esimerkiksi R2:n °^essa vety ryhmä 0 fl R2C- voi esiintyä vaihtoehtoisessa hydroksimetyleeni-muo-5 dossa (HOCH=), joka hydroksimetyleeni-muoto saattaa olla edullisempi.
Edellä lähtöaineina käytettyjen pyratsolo-1,3-di-ketonien valmistus voidaan esittää yhteenvetona seuraaval-la reaktiokaaviolla: 10 o (CH2)^)> y/ 0 N.
,S 0 t/ ^ 0 Λ A ? (CH2)n A=CHN (CH3) 2 (CH2)n >C-CH3 0 0 20 / \R3NHNH2 A R3NHNH2 \ (R4 = H) X (R4 = CH3) 25 7 n (CH2)n-X >
N
R3 χ' 1) n-BuLi \ NaH, HCOOCH2CH3
30 2) CH3COCI
°0 HO o . ch3"cy\x4 ν\-χ4 35 <CH2)n-l ^ > (CH2)n-l A >
N N
I I
R3 R3 l! 5 -: 9 357
Kaikkien valmistusten yhteisenä lähtöaineena käytetään sopivaa syklistä 1,3-diketonia. Tämä ketoni voidaan muuttaa vastaavaksi 2-dimetyyliaminometyleeni- tai 2- asetyyliyhdisteeksi standardimenetelmin. Näiden kumman-5 kin materiaalin reaktio hydratsiinin (so. hydratsiinin, metyylihydratsiinin tai bentsyylihydratsiinin) kanssa saa aikaan syklisoitumisen ja pyratsolirenkaan muodostumisen, jonka renkaan yksi typpiatomeista voi olla substituoitu riippuen käytetystä hydratsiinilähtöaineesta. Kun lähtö-10 aineena on 2-asetyylisykloalkaanidioni, pyratsolirenkaan 3- asemassa on metyylisubstituentti, kun sen sijaan käytettäessä dimetyyliaminometyleeni-lähtöainetta saadaan tuote, jossa ei ole tätä substituenttia. Asetyyli- tai formyyliryhmä voidaan sitten standardimenetelmin liittää 15 karbosykliseen renkaaseen karbonyyliryhmän suhteen alfa-asemaan, jolloin saadaan haluttu pyratsolidiketoni. Erityisesti asetyyliryhmän tapauksessa käytetään asetyyli-kloridia ja vahvaa emästä, kuten litiumdi-isopropyyli-amiinia tai litiumbis(trimetyylisilyyli)amidia. Kun lii-20 tettävä ryhmä on formyyliryhmä, käytetään etyyliformiaat-tia ja vahvaa emästä, kuten natriumhydridiä. Vaikka tässä liitettävää ryhmää on nimitetty formyyliksi, tosiasiassa tällaisen ryhmän rakenne, kuten edellä osoitettiin, eno-loituu helposti siten, että yhdisteitä voidaan myös kuva-25 ta yhdisteiksi, joissa on hydroksimetyleeniryhmä alfa-asemassa syklisen ketonin suhteen.
Kaavan I mukaiset dipyratsoliyhdisteet ovat keuhkoputkia laajentavia aineita ja siten käyttökelpoisia keuhkoputkien tautitilojen, kuten keuhkoastman käsitte-30 lyssä. Keuhkoputkien laajenemisen aikaansaamiseksi yhtä tai useampaa kaavan I mukaista substituoitua dipyratsolia annetaan vaikuttava, keuhkoputkia laajentava määrä sisäisesti sen tarpeessa olevalle nisäkkäälle käyttäen lääk-keenantotapaa, joka tehokkaasti johtaa yhdisteen koske-35 tuksiin nisäkkään keuhkoputki- tai henkitorvikudoksen 6 59357 kanssa. Lääkeanto voidaan suorittaa joko parenteraalises-ti, kuten suonensisäisesti, vatsaontelonsisäisesti tai lihaksensisäisesti injektoimalla tai viemällä lääke ruuansulatuskanavaan suun tai peräsuolen kautta saatta-5 maila lääke siten verivirran avulla kosketuksiin tällaisen kudoksen kanssa tai lääke voidaan annostaa intratra-keaalisesti esimerkiksi hengittämällä suihkeen muodossa olevaa liuosta.
Yhdisteen tehokas keuhkoputkia laajentava määrä, 10 so. määrä, joka estää tai lievittää keuhkoputkien kouristusta, riippuu useista tekijöistä, kuten käsiteltävän eläimen koosta, tyypistä ja iästä, käytetystä yhdisteestä tai farmakologisesti hyväksyttävästä suolasta, lääkkeen-antotavasta ja antotiheydestä, kouristuksen vakavuudesta 15 ja sen aiheuttajasta sekä lääkkeenannon ajankohdasta.
Erityistapauksissa annettava annos voidaan varmistaa tavanomaisin menetelmin, joita käytetään sopivan annostuksen löytämiseksi, esimerkiksi tekemällä havaintoja erilaisten annosten aiheuttamasta keuhkoputkien laajenemi-20 sesta. Tarkemmin määriteltynä yhdisteitä voidaan antaa annoksina noin 0,2-100 mg disubstituoitua pyratsoliyhdis-tettä eläimen kehon paino-kg:aa kohti, jolloin muita an-nostusrajoja ovat noin 0,5-20 mg tai 1 - noin 5 mg kg:aa kohti. Yleensä on toivottua antaa yksilöllisinä annoksina 25 mahdollisimman pieni määrä, jolla saadaan sopivalla an- nostusohjelmalla haluttu suoja keuhkoputkien kouristuksia vastaan. Oraaliseen lääkeantoon sopivat annosyksiköt, kuten tabletit, kapselit, pastillit, eliksiirit, siirapit ym. ovat yleensä edullisia, aktiivinen yhdiste voidaan 30 myös sisällyttää tavanomaiseen hitaasti lääkeainetta vapauttavaan kapseli- tai tablettikoostumukseen, vaikkakin haluttaessa nopeata vaikutusta edullisia ovat injektoitavat koostumukset tai sisäänhengitettävät suihkeet ja aerosolit. Esimerkkinä yksittäisestä annoksesta on tab-35 letti, joka sisältää 200 mg aktiivista ainetta ja jota I: , 7 59357 otetaan 1-6 kertaa vuorokaudessa, edullisesti 2-4 kertaa vuorokaudessa.
Aktiivinen aineosa sisällytetään edullisesti koostumukseen, joka sisältää farmaseuttista kantaja-ainetta 5 ja noin 5-90 % paino-% substituoitua dipyratsoliyhdistet-tä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa. Ilmaisu "farmaseuttinen kantaja-aine" viittaa tunnettuihin farmaseuttisiin täyteaineisiin, joita käytetään muodostettaessa valmisteita farmaseuttisesti aktiivisista yhdisteistä 10 eläinten sisäiseen lääkintään, jotka aineet ovat käyttö-olosuhteissa olennaisesti myrkyttömiä eivätkä aiheuta herkistymistä. Koostumukset voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin, joita käytetään tablettien, kapselien, pastillien, lääkenappien, suppositorien, eliksiirien, sii-15 rappien, emulsioiden, dispersioiden, kostutettavien ja kuohuvien jauheiden, steriilien injektioliuoskoostumusten ja suihkeliuosten valmistuksessa, ja ne voivat kulloinkin sisältää halutun koostumustyypin valmistuksessa käytettäviä sopivia täyteaineita. Sopivia farmaseuttisia kantaja-20 aineita ja valmistusmenetelmiä on esitetty standarditeok-sissa, kuten teoksessa Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
Arvioitaessa koeyhdisteiden keuhkoputkia laajentavaa aktiivisuutta yhdisteitä annettiin marsuille vatsa-25 kalvonsisäisellä injektiolla tai suun kautta, ja eläimet saatettiin tämän jälkeen ajankohtina 15 minuutista 4 tuntiin alttiiksi histamiiniaerosolisuihkeelle. Käsittelemättömät eläimet lysähtivät histamiinisuihkeen vaikutuksesta. Koemenetelmässä eläimiä tarkkailtiin ja aika nii-30 den lysähtämiseen merkittiin muistiin. Havaittuja lysäh-tämisaikoja verrattiin tilastollisesti pelkästään vedellä käsiteltyjen eläinten lysähtämisaikoihin, jolloin kontrolliryhmänä tavallisesti oli pitempi aikainen kumulatiivinen kontrolli. Annettu koeyhdisteen annos oli yleensä 35 30 % vatsakalvonsisäisestä LD50-annoksesta. Seuraavassa 8 :--9 3 57 on joidenkin yhdisteiden kokeissa käytettyjä annoksia (i.p. lääkeanto): 1.4.5.6- tetrahydro-l,6-dimetyylibentso[1,2-c: 3.4- c']dipyratsoli-monohydrokloridi; 82 mg/kg, 5 1,4,5,6-tetrahydro-3,6-dimetyylibentso[1,2-c: 3.4- c']dipyratsoli; 163 mg/kg, 2.4.5.6- tetrahydro-2,3,6-trimetyylibentso[1,2-c: 3,4c'Jdipyratsoli; 113 mg/kg, 1.4.5.6- tetrahydro-l,8-dimetyylibentso[1,2-c: 10 3,4-c']dipyratsoli; 41 mg/kg, 1.6- dihydro-3,6-dimetyylibentso[1,2-c:3,4-c']dipyratsoli; 82 mg/kg, 1.6- dihydro-3,8-dimetyylibentso[1,2-c:3,4-c']dipyratsoli; 32 mg/kg, 15 4,5,6,7-tetrahydro-7-metyyli-lH-syklohepta[l,2-c: 3.4- c']dipyratsoli; 82 mg/kg, 4,5,6,7-tetrahydro-3,7-dimetyyli-lH-syklohepta-[1,2-c:3,4-c']dipyratsoli-monohydrokloridi; 110 mg/kg.
Kokeiltaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä edellä 20 kuvatulla menetelmällä niiden havaittiin olevan keuhkoputkia laajentavia.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1
Valmistettiin 1,3-sykloheksaanidionin (90 g) ja 25 N,N-dimetyyliformamididimetyyliasetaalin (225 ml) seos ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 90 min. Ylimääräinen liuotin poistettiin alennetussa paineessa, ja jäännöstä hierrettiin kuumassa etyyliasetaatissa, jolloin saatiin 2-dimetyyliaminometyleeni-l,3-sykloheksaanidionia 30 ruosteenvärisinä kiteinä, sp. noin 114,5-116°C.
Esimerkki 2 2-dimetyyliaminometyleeni-l,3-sykloheksaanidionin (67 g) jääkylmään liuokseen metanolissa (600 ml) lisättiin hitaasti metyylihydratsiinin (21,3 ml) liuos metanolissa li 9 89357 (200 ml), ja saatua liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännöstä hierrettiin etyylieetterissä, jolloin saatiin 1,5,6,7-tetrahydro-1-metyyli-4H-indatsol-4-onia nahan-5 ruskeana kiteisenä aineena, sp. noin 88-91°C.
Bentsyylihydratsiini-dihydroksikloridin (7,8 g), metanolin (100 ml) ja 5-m natriumhydroksidiliuoksen (16 ml) seos lisättiin hitaasti 2-dimetyyliaminometyleeni-1,3-sykloheksaanidionin (6,7 g) jäillä jäähdytettyyn liuokseen 10 metanolissa (100 ml). Reaktioseosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 90 minuuttia, liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös laimennettiin vedellä. Muodostunut liete uutettiin useita kertoja dikloorimetaanilla ja yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet kuivattiin magnesiumsul-15 faatilla ja konsentroitiin alennetussa paineessa meripihkan väriseksi öljyksi, joka seisotettaessa kiteytyi. Näin saatu tuote oli 1,5,6,7-tetrahydro-1-bentsyyli-4H-indatsol-4-oni, sp. noin 55-59°C.
2-asetyyli-1,3-sykloheksaanidionin (33,3 g) jäillä 20 jäähdytettyyn liuokseen metanolissa (400 ml) lisättiin ti-pottain hydratsiinin (7,2 ml) liuos metanolissa (50 ml), ja saatua reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 tuntia. Sitten liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännöstä hierrettiin etyylieetterissä, jolloin saa-25 tiin 1,5,6,7-tetrahydro-3-metyyli-4H-indatsol-4-onia keltaisina kiteinä, sp. noin 154-157°C.
Metyylihydratsiinin (11 ml) liuos metanolissa (50 ml) lisättiin tipottain 2-asetyyli-1,3-sykloheksaanidionin (30 g) jäillä jäähdytettyyn liuokseen metanolijsa (200 ml) 30 ja reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 90 minuuttia. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännöstä hierrettiin heksaanissa, jolloin jäähdytettäessä saatiin tahmea nahanruskea kiinteä aine. Tämä raakatuote kiteytettiin tolueenin ja heksaanin seoksesta, jolloin saa-35 tiin 1,5,6,7-tetrahydro-1,3-dimetyyli-4H-indatsol-4-oni keltaisina kiteinä, sp. noin 82,5-84°C.
10 89357
Esimerkki 3 2-asetyyli-1,3-sykloheptaanidionin (21 g) jäillä jäähdytettyyn liuokseen metanolissa (180 ml) lisättiin ti-pottain metyylihydratsiinin (6,2 ml) liuos metanolissa 5 (30 ml). Saatua reaktioseosta kuumennettiin palautusjääh- dyttäen tunnin ajan ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännöksenä saatu aine jaettiin dikloorimetaaniin ja suolaliuokseen liukeneviin osiin, vesikerros uutettiin 2 kertaa dikloorimetaanilla ja yhdistetyt orgaaniset uut-10 teet kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa, jolloin jäännöksenä saatiin tumma öljy, joka seisotettaessa kiteytyi. Kiinteä tuote kiteytettiin uudelleen eetterin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 5,6,7,8-tetrahydro-1-metyyli-4(1 H)-sykloheptapyratso-15 Ioni keltaisena kiteisenä aineena, sp. noin 95-97°C.
Edellä olevasta puhdistuksesta saatu emäliuos konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin tumma öljymäinen 5,6,7,8-tetrahydro-2-metyyli-4(2H)-syklohepta-pyratsolonin ja edellä kuvatun 1-metyyliyhdisteen 60:40 20 seos. Tämän öljyn (10,4 g) liuos tetrahydrofuraanissa (200 ml) sekoitettiin natriumhydridin (3,0 g), etyyli-formiaatin (15 ml) ja etanolin (2 tippaa) kanssa ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia, sitten seos jaettiin eetteriin ja veteen liukeneviin osiin. Vesiker-25 ros pestiin 3 kertaa dikloorimetaanilla ja kerran eetterillä, tehtiin sitten happameksi pH-arvoon 5 laimealla kloorivetyhapolla. Seos uutettiin perusteellisesti dikloorimetaanilla, orgaaniset uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin vakuumissa tummaksi öljyksi.
30 öljy laimennettiin metanolilla (300 ml) ja liuosta käsiteltiin hydratsiinilla (1,9 ml tipottain). Liuosta kuumennettiin höyryhauteella 45 minuuttia ja liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin paksu tumma öljy. Tämä öljy liuotettiin 2-propanoliin ja seos tehtiin happameksi HCl-35 etanoliliuoksella, jolloin saatiin ruskea kiinteä aine.
li 11 £9357 Tämä kiinteä aine kiteytettiin uudelleen isopropanoli-etanoliseoksesta, jolloin saatiin 4,5,6,8-tetrahydro-8-metyyli-1H-syklohepta/1,2-c:3,4-c ^7dipyratsoli-monohydro-kloridi ruskeana jauheena, sp. noin 234-239°C (hajoaa).
5 Esimerkki 4
Bentsyylihydratsiinidihydrokloridin (1,3 g) ja 5-m natriumhydroksidiliuoksen (2,8 ml) seos metanolissa (10 ml) lisättiin 2-dimetyyliaminometyleeni-1,3-syklopentaanidio-nin jäillä jäähdytettyyn liuokseen metanolissa (20 ml).
10 Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia, sitten seos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös uutettiin useita kertoja dikloorimetaanilla, ja yhdistetyt di-kloorimetaaniuutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin alennetussa paineessa höytymäiseksi keltai-15 seksi aineeksi, Se kiteytettiin uudelleen tolueeni-heksaa-niseoksesta, jolloin saatiin 2-L(2-bentsyylihydratsino)-metyleeni7-1,3-syklopentaanidioni, sp. noin 164°C (hajoaa).
Edellä saadun tuotteen (1 g), 4-tolueenisulfonihap-po-monohydraatin (50 mg) ja tolueenin (200 ml) seosta kuu-20 mennettiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Ensimmäisten tuntien aikana käytettiin muodostuneen veden keräämiseksi Dean-Stark-loukkua. Kuumennusjakson lopussa liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös flash-kromatogra-foitiin (10 % metanolia dikloorimetaanissa) silikageelillä, 25 jolloin saatiin vaaleanruskea kiinteä aine. Se puhdistettiin edelleen toisella flash-kromatografia-käsittelyllä (5 % metanolia dikloorimetaanissa) silikageelillä, jolloin saatiin 1-bentsyyli-5,6-dihydro-4(1H)-syklopentapyratsolo-ni, sp. noin 92-93°C.
30 Esimerkki 5 1,5,6,7-tetrahydro-1-metyyli-4H-indatsol-4-onin (16,8 g), 97 %:isen natriumhydridin (6 g), etyyliformiaa-tin (15 ml), etanolin (3 tippaa) ja tolueenin (200 ml) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Sitten seos jäähdytettiin ja uutettiin 2 ker-35 taa vedellä ja vesiuutteet yhdistettiin ja pestiin etyyli- 12 89357 eetterillä. Vesiliuos tehtiin happameksi 5-m kloorivety-hapolla pH-arvoon noin 4 ja muodostunut liete uutettiin useita kertoja dikloorimetaanilla. Yhdistetyt dikloori-metaaniuutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsent-5 roitiin alennetussa paineessa tummaksi öljyksi. Öljyä hierrettiin heksaani-etyylieetteriseoksessa (50:50), jolloin saatiin 1,5,6,7-tetrahydro-5-hydroksimetyleeni-1-metyyli-4H-indatsol-4-oni, sp. noin 93-95°C.
1-bentsyyli-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indatsol-4-onin 10 (7,8 g), natriumhydridin (60 %:inen suspensio mineraali- öljyssä, 2,8 g), etyyliformiaatin (10 ml), etanolin (2 tippaa) ja tetrahydrofuraanin (100 ml) seosta sekoitettiin kuumentaen palautusjäähdyttäen tunnin ajan, sitten seos jäähdytettiin. Seokseen lisättiin vettä (300 ml) ja etyy-15 lieetteriä (100 ml) ja sitä sekoitettiin lyhyesti. Kerrokset erotettiin ja vesikerros pestiin etyylieetterillä ja tehtiin happameksi väkevällä kloorivetyhapolla pH-arvoon noin 4. Muodostunut liete uutettiin useita kertoja dikloorimetaanilla ja yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin 20 magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 1-bentsyyli-1,5,6,7-tetrahydro- 5-hydroksimetyleeni-4H-indatsol-4-oni meripihkan värisenä öljynä.
Edellä oleva valmistus toistettiin käyttäen 15,2 g 25 1,5,6,7-tetrahydro-1,3-dimetyyli-4H-indatsol-4-onia in- datsolonina ja kuumentaen palautusjäähdyttäen 3 tuntia.
Näin saatiin ruskea kiinteä 1,5,6,7-tetrahydro-5-hydroksi-metyleeni-1,3-dimetyyli-4H-indatsol-4-oni, sp. noin 108— 111,5°c.
30 Di-isopropyyliamiinin (13,9 ml) jäillä jäähdytet tyyn liuokseen vedettömässä tetrahydrofuraanissa (50 ml) lisättiin injektioruiskulla 38 ml 2,6-m butyylilitiumin heksaaniliuosta. Seos jäähdytettiin -78°C:seen ja siihen lisättiin tipottain 1,5,6,7-tetrahydro-3-metyyli-4H-35 indatsol-4-onin (4,5 g) liuos. Seosta sekoitettiin l! 13 89357 -78°C:ssa 30 minuuttia ja siihen lisättiin tipottain etyy-liformiaatin (10 ml) liuos vedettömässä tetrahydrofuraanissa (30 ml). Lisäyksen päätyttyä reaktioseos sai lämmetä 0°C:seen ja siihen lisättiin tipottain vettä (200 ml).
5 Seosta sekoitettiin voimakkaasti joitakin minuutteja, sitten muodostuneet kaksi kerrosta erotettiin. Vesikerros pestiin etyylieetterillä ja tehtiin sitten happameksi 5-m kloorivetyhapolla pH-arvoon noin 4. Muodostunut liete uutettiin useita kertoja dikloorimetaanilla ja yhdistetyt 10 uutteet kuivattiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 1,5,6,7-tetrahydro-5-hydroksimetylee-ni-3-metyyli-4H-indatsol-4-onia tahmeana keltaisena puoli-kiinteänä aineena.
n-Butyylilitiumia (23,8 ml 2,60-m heksaaniliuosta) 15 lisättiin hitaasti N,N-di-isopropyyliamiinin (8,7 ml) jääkylmään liuokseen vedettömässä tetrahydrofuraanissa (30 ml). Liuosta sekoitettiin 0°C:ssa 15 minuuttia, sitten siihen lisättiin 10,8 ml heksametyylifosforamidia, seosta sekoitettiin 0°C:ssa 15 minuuttia ja sitten seos jäähdytettiin 20 -78°C:seen. Seokseen lisättiin tipottain 1,5,6,7-tetrahyd- . . ro-1,6,6-trimetyyli-4H-indatsol-4-onin (5 g) liuos vedettö mässä tetrahydrofuraanissa (150 ml) ja sitten tipottain 8,9 ml etyyliformiaattia. Reaktioseos sai lämmetä huoneen lämpötilaan, sitä sekoitettiin 20 tuntia, siihen lisät-25 tiin 150 ml vettä ja sitten uutettiin dikloorimetaanilla. Vesikerros tehtiin happameksi HCl-vesiliuoksella ja uutettiin perusteellisesti dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin va-kuumissa tummaksi öljyksi, joka seisotettaessa kiteytyi.
30 Flash-kromatografoimalla tämä materiaali (10 % asetonia dikloorimetaanissa) silikageelillä saatiin tuote vaalean keltaisina kiteinä. Uudelleenkiteyttämällä heksaani-toluee-niseoksesta saatiin 4,5,6,7-tetrahydro-1,6,6-trimetyyli-4-okso-1H-indatsoli-5-karboksaldehydi, sp. noin 131-132°C.
14 89357
Esimerkki 6 5,6,7,8-tetrahydro-1-metyyli-4(1H)-syklohepta-pyratsolonin (7 g), natriumhydridin (97 %:ista 2,3 g), etyyliformiaatin (12 ml), etanolin (2 tippaa) ja tetra-5 hydrofuraanin (100 ml) seosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 3 tuntia. Sitten seos jäähdytettiin ja jaettiin veteen ja eetteriin liukeneviin osiin. Vesikerros pestiin kerran eetterillä ja tehtiin happameksi 1-m kloo-rivetyhapolla pH-arvoon 5. Muodostunut valkea sakka suoda-10 tettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,6,7,3-tetrahydro- 5-hydroksimetyleeni-1-metyyli-4(1 H)-sykloheptapyratsolonia kermanvärisenä jauheena, sp. noin 133-135°C.
Esimerkki 7
Natriumhydridiä (1,44 g 60 %:ista mineraaliöljy-15 suspensiota), etyyliformiaattia (1,46 g) ja etanolia (3 tippaa) lisättiin vedettömään tetrahydrofuraaniin (150 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Seokseen lisättiin tipottain 1-bentsyyli-5,6-dihydro-4(1H)-syklopentapyratsolonin (4 g) liuos vedettömässä tetrahydro-20 furaanissa ja reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Lisättiin toinen erä (1,44 g) natriumhyd-ridisuspensiota ja etyyliformiaattia (1,46 ml) ja reaktio-seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Seos jäähdytettiin, laimennettiin vedellä (150 ml) ja pestiin 25 etyylieetterillä. Vesikerros tehtiin happameksi HCl-vesi-liuoksella ja muodostunut kiinteä aine suodatettiin, jolloin saatiin 1-bentsyyli-5,6-dihydro-5-hydroksimetyleeni-4(1 H)-syklopentapyratsoloni nahanruskeana kiinteänä aineena, sp. noin 171-172°C.
30 Esimerkki 8
Di-isopropyyliamiinin (97 ml) jääkylmään liuokseen vedettömässä tetrahydrofuraanissa (300 ml) lisättiin injektioruiskulla 280 ml 2,5-m n-butyylilitiumin heksaaniliuosta. Seos jäähdytettiin -78°C:seen ja siihen lisättiin 1,5,6,7-35 tetrahydro-1-metyyli-4H-indatsol-4-onin (47,2 g) liuos
II
15 89 357 vedettömässä tetrahydrofuraanissa (180 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 20 minuuttia -78°C:ssa, sitten siihen lisättiin asetyylikloridin (29 ml) liuos vedettömässä tetrahyd-rofuraanissa (30 ml). Seos sai lämmetä -15°C:seen ja sii-5 hen lisättiin tipottain vettä (120 ml). Saatua seosta sekoitettiin voimakkaasti useiden minuuttien ajan ja seos laimennettiin sitten vielä 800 ml:11a vettä. Kerrokset erotettiin ja vesikerros pestiin useita kertoja dikloori-metaanilla. Vesiliuos tehtiin sitten happameksi väkevällä 10 kloorivetyhapolla pH-arvoon noin 4 ja muodostunut liete uutettiin useita kertoja dikloorimetaanilla. Yhdistetyt di-kloorimetaaniuutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin alennetussa paineessa tummaksi öljyksi.
Tämä öljy flash-kromatografoitiin (10 % asetonia dikloori-15 metaanissa), jolloin saatiin keltainen öljy, joka seisotettaessa kiteytyi. Saatu tuote oli 5-asetyyli-1,5,6,7-tetrahydro-1-metyyli-4H-indatsol-4-oni, sp. noin 66-72°C.
Kun edellä esitetty menetelmä toistettiin käyttäen lähtöaineena 1,5,6,7-tetrahydro-3-metyyli-4H-indatsol-4-20 onia 1-metyyli-yhdisteen sijasta, saatiin raakatuotteena meripihkanvärinen öljy. Se flash-kromatografoitiin (9 % 2-propanolia dikloorimetaanissa), jolloin saatiin öljymäi-nen kiinteä 5-asetyyli-1,5,6,7-tetrahydro-3-metyyli-4H-indatsol-4-oni.
25 Kun tämän esimerkin ensimmäisen kappaleen menetelmä toistettiin käyttäen 5,6,7,8-tetrahydro-1-metyyli-4(1H)-sykloheptapyratsolonia indatsolonin sijasta, saatiin lopputuotteena 5-asetyyli-5,6,7,8-tetrahydro-1-metyyli-4(1H) — sykloheptapyratsoloni.
30 Litium-bis(trimetyylisilyyli)amidin (321 ml 1,0-n liuosta) liuokseen vedettömässä tetrahydrofuraanissa (350 ml) lisättiin tipottain -78°C:ssa 1-bentsyyli-1,5,6,7,-tetrahydro-4H-indatsol-4-onia (33 g) liuos vedettömässä tetrahydrofuraanissa (150 ml). Seosta sekoitettiin -78°C:ssa 35 10 minuuttia ja sitten lisättiin asetyylikloridin (11,4 g) 16 8 9 357 liuos vedettömässä tetrahydrofuraanissa (120 ml). Reaktio-seoksen jatkokäsittely suoritettiin samoin kuin tämän esimerkin ensimmäisessä kappaleessa, jolloin saatiin 5-asetyy-li-1-bentsyyli-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indatsol-4-oni keltai-5 sena öljynä, joka seisotettaessa kiteytyi.
Esimerkki 9 2,6-m jääkylmän n-butyylilitium-liuoksen (heksaa-nissa, 27,0 ml) liuokseen vedettömässä tetrahydrofuraanissa (200 ml) lisättiin hitaasti 9,8 ml di-isopropyyliamii-10 nia. Seos jäähdytettiin -78°C:seen ja siihen lisättiin ti-pottain 5,6,7,8-tetrahydro-1-metyyli-4(1 H)-syklohepta-pyratsolonin (5,5 g) liuos vedettömässä tetrahydrofuraanis-sa (50 ml). Reaktioseosta sekoitettiin -78°C:ssa 20 minuuttia ja sitten lisättiin tipottain asetyylikloridin (3,6 ml) 15 liuos 25 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Reaktioseos lämmitettiin -15°C:seen, siihen lisättiin tipottain 100 ml vettä. Saatua seosta sekoitettiin voimakkaasti samalla lisäten vielä 500 ml vettä. Vesikerros erotettiin seoksesta, pestiin useita kertoja eetterillä ja tehtiin happameksi 20 5-m kloorivetyhapolla pH-arvoon noin 4. Muodostunut liete uutettiin perusteellisesti dikloorimetaanilla ja yhdistetyt uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa, jolloin jäännöksenä saatiin kumimainen keltainen kiinteä aine, 5-asetyyli-5,6,7,8-25 tetrahydro-1-metyyli-4(1 H)-sykloheptapyratsoloni.
Esimerkki 10
Metyylihydratsiinin (3,2 ml) liuos 30 ml:ssa meta-nolia lisättiin tipottain 1,5,6,7-tetrahydro-5-hydroksi-metyleeni-1-metyyli-4H-indatsol-4-onin (10,5 g) jääkylmään 30 liuokseen metanolissa (200 ml). Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3,5 tuntia, sitten liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännöstä hierrettiin eet-teri-etanoliseoksessa, jolloin saatiin kiinteä nahanruskea raakatuote. Se liuotettiin eetteri-etanoliseokseen ja liuos 35 tehtiin happameksi HCl-eetteriliuoksella. Muodostunut kel- 17 69357 täinen sakka suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen etanoli-propanoliseoksesta, jolloin saatiin 1,4,5,6-tetrahydro-1 ,6-dimetyylibentso/l , 2-c : 3,4-c '_7dipyratsoli-monohydro-kloridi keltaisina kiteinä, sp. noin 222-226°C (hajoaa) 5 (51 %:n saanto). Tämän yhdisteen rakennekaava on seuraava: CH3
N--"N
L* *HC1 XX? CH3
Esimerkki 11 15 Kun noudatettiin esimerkissä 10 kuvattua yleistä me netelmää käyttäen sopivaa pyratsoli-1,3-diketonia ja sopivaa hydratsiinia, saatiin seuraavassa erikseen luetellut yhdisteet. Luetteloon on lisätty erityisiä yksityiskohtia koskien reaktioseoksesta saadun raakatuotteen käsittelyä.
2 0 1,4,5,6-tetrahydro-6-metyylibentso/l / 2-c : 3,4-c 'J- dipyratsoli nahanruskeana kiteisenä aineena, sp. noin 242-245°C. Tässä tapauksessa raakatuotetta käsiteltiin etyylieetterillä, jolloin jäähdyttämällä saatiin ruskea kiinteä aine (saanto 80 %), joka kiteytettiin 2-propano-25 lista.
1,4,5,6-tetrahydro-3,6-dimetyylibentso/1,2, -c: 3,4-c dipyratsoli vaaleanruskeina kiteinä, sp. noin 184-186°C. Ensin saatua raakatuotetta hierrettiin etyylieetterissä ja etanolissa, jolloin saatiin keltainen kiinteä aine 30 (81 %:n saanto), joka kiteytettiin uudelleen tolueenista.
. 1,4,5,6-tetrahydro-8-metyylibentso/1,2-c:3,4-c'7- dipyratsoli keltaisena jauheena, sp. noin 224-226,5°C.
Ensin saatu raakatuote flash-kromatografoitiin (10 % meta-nolia dikloorimetaanissa), jolloin saatiin lopputuote —: 35 (64 %:n saanto).
ie S 9357
1.4.5.6- tetrahydro-6,8-dimetyylibentso/T, 2-c: 3,4-c'J-dipyratsoli vaaleanruskeana jauheena, sp. noin 212-213°C
(71 %:n saanto). Ensin saatua reaktiotuotetta käsiteltiin etyylieetterillä, josta jäähdyttämällä saatiin nahanruskea 5 kiinteä aine, joka kiteytettiin uudelleen etanoli-vesi-seoksesta.
1.4.5.6- tetrahydro-1,6,8-trimetyylibentso^l,2-c: 3.4- c |7dipyratsoli nahanruskeina kiteinä, sp. noin 166-167,5°C (53 %:n saanto). Ensin saatua raakatuotetta hier- 10 rettiin etyylieetterissä, josta jäähdyttämällä saatiin nahanruskea kiinteä aine, joka kiteytettiin tolueenista.
1.4.5.6- tetrahydro-1,8-dimetyylibentso^T ,2-c:3, 4-ci/~ dipyratsoli kermanvärisenä jauheena, sp. noin 174,5-177°C. Tässä tapauksessa hiertämällä raakatuotetta lämpimässä 15 etyylieetterissä ja jäähdyttämällä saatiin nahanruskea jauhe (53 %:n saanto), joka kiteytettiin uudelleen tolueenista.
1.4.5.6- tetrahydro-3,8-dimetyylibentso^l,2-c:3,4-c!7~ dipyratsoli, sp. noin 257-258°C (hajoaa). Ensin saatua raakatuotetta hierrettiin etyylieetterissä, jolloin saatiin 20 keltainen jauhe (94 %:n saanto), joka kiteytettiin uudelleen etanoli-vesiseoksesta.
1.4.5.6- tetrahydro-4,4,6-trimetyylibentso^l,2-c: 3.4- c'^dipyratsoli, sp. noin 232-234°C. Ensin saatua raakatuotetta hierrettiin etyylieetterissä, jolloin saatiin 25 nahanruskeita kiteitä (75 %:n saanto), jotka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista.
6-bentsyyli-1,4,5,6-tetrahydro-1-metyylibentso-/Ί,2-c:3,4-c l7dipyratsoli, sp. noin 94-97,5°C (68 %:n saanto). Tässä tapauksessa ensin saatu raakatuote flash- 30 kromatografoitiin (20 % asetonia metyleenikloridissa), jolloin saatiin lopputuote.
6-bentsyyli-1,4,5,6-tetrahydrobentso/1,2-c:3,4-cJ-dipyratsoli keltaisina kiteinä, sp. noin 217-219°C. Ensin saatua raakatuotetta hierrettiin etyylieetterissä, jolloin 35 saatiin keltainen jauhe (84 %:n saanto), joka kiteytettiin uudelleen etanoli-vesiseoksesta.
19 89357 6-bentsyyli-1,4,5,6-tetrahydro-3-metyylibentso-[λ , 2-c : 3,4-c '_7dipyratsoli nahanruskeina kiteinä, sp. noin 182-184°C. Hiertämällä ensin saatua raakatuotetta etyyli-eetterissä saatiin nahanruskea jauhe (79 %:n saanto), joka 5 kiteytettiin uudelleen tolueenista.
2,4,5,6-tetrahydro-2,3,6-trimetyylibentso/fl, 2-c : 3.4- c '_7dipyratsoli keltaisina kiteinä (60 %:n saanto), sp. noin 172-176°C.
Esimerkki 12 10 Hydratsiinia (0,5 ml) lisättiin hitaasti 5,6,7,8- tetrahydro-5-hydroksimetyleeni-1-metyyli-4(1H)-syklohepta-pyratsolonin (3 g) lämpimään liuokseen metanolissa (90 ml). Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 30 minuuttia, sitten liuotin poistettiin alennetussa paineessa.
15 Jäännöstä hierrettiin lämpimässä eetterissä, jolloin saatiin 4,5,6,7-tetrahydro-7-metyyli-lH-sykloheptai£l ,2-c: 3.4- c 'Jdipyratsoli nahanruskeana jauheena (96 %:n saanto), sp. noin 153-155°C.
5-asetyyli-5,6,7,8-tetrahydro-1-metyyli-4(1H)-syklo- 20 heptapyratsolonin (4 g) ja hydratsiinin (0,7 ml) liuosta metanolissa (50 ml) kuumennettiin palautus jäähdyttäen 30 minuuttia, sitten liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännös flash-kromatografoitiin (10 % metanolia dikloorimetaanissa) silikageelillä, jolloin saatiin raakatuote kumimaisena, *; 25 keltaisena kiinteänä aineena. Se liuotettiin 2-propanoliin ja liuos tehtiin happameksi HCl-eetteriliuoksella. Kelta!-nen jauhemainen 4,5,6,7-tetrahydro-3,7-dimetyyli-lH-syklo-hepta/l , 2-c : 3,4-c'.7dipyratsoli-monohydrokloridi (62 %:n saanto) otettiin talteen suodattamalla. Sp. noin 277-280°C : : 30 (hajoaa) .
: .· 5,6,7,8-tetrahydro-5-hydroksimetyleeni-1-metyyli- 4 (1 H)-sykloheptapyratsolonin (4 g) jääkylmään liuokseen metanolissa (130 ml) lisättiin tipottain metyylihydratsii-. ·' nin (1,1 ml) liuos metanolissa (20 ml) ja seosta kuumennet- ·-··; 35 tiin palautus jäähdyttäen 2,5 tuntia. Liuotin poistettiin 20 89357 alennetussa paineessa, jäännöksenä saatiin tumina öljy.
Se flash-kromatografoitiin (7,5 % 2 propanolia metyleeni-kloridissa), jolloin saatiin 4,5,6,7-tetrahydro-1,7-dimetyyli-1H-syklohepta/l , 2-c: 3,4-c'_7dipyratsoli keltaisi-5 na kiteinä, sp. noin 94-96°C. Kromatografoinnissa saatiin myös 4,5,6,7-tetrahydro-2,7-dimetyyli-2H-syklohepta-/Ί, 2-c : 3,4-c '_7dipyratsolia, sp. 119-121°C.
Esimerkki 13
Metyylihydratsiinin (0,59 ml) liuos metanolissa 10 (20 ml) lisättiin tipottain 4,5,6,7-tetrahydro-1,6,6- trimetyyli-4-okso-lH-indatsoli-5-karboksaldehydin (2,2 g) jääkylmään liuokseen metanolissa (80 ml). Liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 45 minuuttia, sitten liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin 15 kuumaan tolueeniin, jolloin jäähdytettäessä saatiin harmahtavia kiteitä, jotka kiteytettiin uudelleen tolueenista, jolloin saatiin 2,4,5,6-tetrahydro-2,4,4,6-tetrametyyli-bentso^l ,2-c : 3,4-c'_7dipyratsoli, sp. noin 172-173°C.
Saatu tolueeniemäliuos konsentroitiin alennetussa painees-20 sa, jolloin saatiin nahanruskeita kiteitä, jotka kiteytettiin uudelleen tolueenista, jolloin saatiin 1,4,5,6-tetra-hydro-1 ,4,4,6-tetrametyylibentso^1 ,2-c : 3,4-c '_7dipyratsoli, sp. noin 105-108°C.
Esimerkki 14 25 Hydratsiinia (0,07 ml) lisättiin tipottain 1- bentsyyli-5,6-dihydro-5-hydroksimetyleeni-4(1H)-syklo-pentapyratsolonin (0,5 g) jääkylmään liuokseen metanolissa (25 ml). Liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia, sitten se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja sitä 30 sekoitettiin 16 tuntia. Lisättiin vielä toinen erä (0,07 ml) hydratsiinia ja liuosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 8 tuntia. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 1-bentsyyli-4,7-dihydro-1H-syklopentaZIf2-c:3,4-cjjdipyratsoli oranssinpunaisena kiin-35 teänä aineena (86 %:n saanto), sp. noin 61-72°C.
li : 2i 39357
Esimerkki 15
Valmistettiin 6-bentsyyli-1,4,5,6-tetrahydro-1 -metyylibentso/1,2-c: 3,4-c'_7dipyratsolin (6,2 g) suspensio noin 400 ml:aan nestemäistä ammoniakkia, ja suspensioon 5 lisättiin natriumia pieninä palasina, kunnes sininen tai sinivihreä väri säilyi. Seosta sekoitettiin sitten 20 minuuttia ja siihen lisättiin noin 25 g ammoniumkloridia. Ammoniakin annettiin haihtua ja jäännös laimennettiin vedellä ja uutettiin useita kertoja dikloorimetaanilla. Yh-10 distetyt dikloorimetaaniuutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Saatua jäännöstä hierrettiin etyylieetterissä, jolloin saatiin harmahtavaa jauhetta (78 %:n saanto), joka kiteytettiin uudelleen tolueenista, jolloin saatiin 1,4,5,6-tetrahydro-15 1-metyylibentso^l ,2-c : 3,4-c JJdipyratsoli , sp. noin 180- 186°C.
Edellä oleva pelkistys toistettiin käyttäen 6-bentsyyli-1 ,4,5,6-tetrahydrobentso/T ,2-c : 3,4-c '_7dipyratso-lia (5,8 g). Ammoniakin haihtumisen jälkeen saatu jäännös 20 suspendoitiin veteen ja suspensiossa oleva harmaa kiinteä aine suodatettiin ja kuivattiin (76 %:n saanto). Se ki-teytettiin sitten vedestä, jolloin saatiin valkeata jauhemaista 1 ,4,5,6-tetrahydrobentso^1 ,2-c: 3,4-c'_7dipyratsolia, sp. noin 219-221°C.
I". 25 Tämän esimerkin ensimmäisessä kappaleessa kuvattu pelkistysmenetelmä toistettiin käyttäen 6-bentsyyli-1,4,5,6-tetrahydro-3-metyylibentso/.1 ,2-c : 3,4-c Vdipyratsolia (20 g) lähtöaineena. Ammoniakin haihtumisen jälkeen saatu V jäännös laimennettiin vedellä ja saatu harmahtava kiinteä 30 aine suodatettiin (97 %:n saanto). Se kiteytettiin uudel-: - leen vesipitoisesta etanolista, jolloin saatiin 1,4,5,6- tetrahydro-3-metyylibentso/l ,2-c:3,4-c1/dipyratsoli nahan-ruskeina kiteinä, sp. noin 250-252°C.
22 89357
Esimerkki 16 1-bentsyyli-4,7-dihydro-1H-syklopenta/1,2-c:3,4-c*] -dipyratsolista (5,8 g) valmistettiin -78°C:ssa liuos tet-rahydrofuraaniin (150 ml) ja nestemäiseen ammoniakkiin 5 (300 ml). Liuokseen lisättiin pieninä paloina metallista natriumia (2,8 g) ja reaktioseosta sekoitettiin -32°C:ssa 1,5 tuntia. Sitten lisättiin ammoniumkloridia (10 g) ja ammoniakki haihdutettiin 20 minuutin kuluessa. Jäljelle jäänyt reaktioseos suodatettiin ja suodoskakku pestiin 10 etanolilla. Yhdistetyt suodokset konsentroitiin alennetussa paineessa ja jäännöstä hierrettiin etyyliasetaatissa, jolloin saatiin 4,7-dihydro-1H-syklopenta/1,2-c:3,4-c dipyratsoli nahanruskeana rakeisena kiinteänä tuottteena (50 %:n saanto, sp. noin 180°C (hajoaa).
15 Esimerkki 17 1,4,5,6-tetrahydro-3,6-dimetyylibentso/1,2-c : 3,4-c dipyratsolin (14,5 g) liuos dimetyyliformamidissa (50 ml) lisättiin sekoittaen jääkylmään natriumhydridin (2,4 g) suspensioon dimetyyliformamidissa (50 ml). Reaktioseosta 20 sekoitettiin 0°C:ssa 20 minuuttia, sitten seokseen lisättiin tipottain jodimetaanin (6,3 ml) liuos dimetyyliformamidissa (15 ml). Seos sai lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 2 tuntia. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännös jaettiin dikloorimetaaniin ja 25 veteen liukeneviin osiin. Vesikerros uutettiin perusteellisesti dikloorimetaanilla ja yhdistetyt uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös flash-kromatografoitiin (7,5 % 2-propa-nolia dikloorimetaanissa), jolloin saatiin raakatuote. Raa-30 kaseos liuotettiin etyylieetteriin ja liuos tehtiin happa-meksi HCl-eetteriliuoksella. Muodostunut kermanvärinen sakka kiteytettiin uudelleen 2-butanolista, jolloin saatiin 1 ,4,5,6-tetrahydro-1,3,6-trimetyylibentso/1,2-c: 3,4-c ',7dipyratsoli-monohydrokloridi vaaleankeltaisina ra-35 keina (20 %:n saanto), sp. noin 252-254°C.
I: 23 S9357
Edellä kuvattu metylointimenetelmä toistettiin käyttäen 1,4,5,6-tetrahydro-6-metyylibentso/l,2-c:3,4-c'/dipy-ratsolia (24,3 g). Raakatuote flash-kromatografoitiin (5 % 2-propanolia dikloorimetaanissa), jolloin saatiin 1,4,5,6-5 tetrahydro-2,6-dimetyylibentso/1,2-c:3,4-c'/dipyratsolia keltaisina kiteinä (33 %:n saanto, sp. noin 140-145°C).
Esimerkki 18 1 ,4,5,6-tetrahydro-6-metyylibentsoZl,2-c:3,4-c 'J-dipyratsolista (4 g) ja 120 ml:sta dekaliinia valmistet-10 tiin seos ja siihen lisättiin 5 %:ista Pd/C-katalysaatto-ria (3 g). Seosta kuumennettiin noin 195°C:ssa typpikehäs-sä, kunnes dehydrausreaktio oli ohutkerroskromatografiän mukaan täydellinen. Tässä tapauksessa reaktioaika oli 18 tuntia, sitten seos jäähdytettiin ja suodatettiin. Suoda-15 tinkakku pestiin heksaanilla ja sekoitettiin sitten meta-noliin. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen seos suodatettiin diatomiittikerroksen lävitse. Suodos konsentroitiin alennetussa paineessa ja jäännöstä hierrettiin heksaani-etyylieetteriseoksessa (50:50), jolloin saatiin harmahta-20 vaa jauhetta (71 %:n saanto). Se kiteytettiin uudelleen tolueenista, jolloin saatiin 1,6-dihydro-6-metyylibentso-,2-c : 3,4-c '_7dipyratsolia kermanvärisinä kiteinä, sp. noin 180-184°C. Tämän yhdisteen rakennekaava on seuraava:
N-NH
‘" %? ch3 : y 30
Esimerkki 19
Kun esimerkin 18 dehydrausmenetelmä toistettiin käyttäen lähtöaineena sopivaa tetrahydrobentsodipyratsolia, saatiin seuraavat yhdisteet: 24 89357 1 ,6-dihydro-1 ,6-dimetyylibentso£l ,2-c: 3,4-c 'J-dipyratsoli värittöminä neulasina, sp. noin 122,5-124°C. Ensin saatua raakatuotetta hierrettiin heksaanissa, jolloin saatiin harmahtavaa jauhetta (82 %:n saanto), joka 5 kiteytettiin uudelleen tolueeni-heksaaniseoksesta.
2.6- dihydro-2,6-dimetyylibentso/l , 2-c: 3,4-c 'j-dipyratsoli kermanvärisinä levyinä, sp. noin 135-138°C. Tässä tapauksessa raakatuotetta hierrettiin heksaanissa, jolloin saatiin harmahtavaa jauhetta (84 %:n saanto), jo- 10 ka kiteytettiin uudelleen tolueeni-heksaaniseoksesta.
1 , 6-dihydro-3,6-dimetyylibentso^i , 2-c: 3,4-c 'Jdx-pyratsoli kermanvärisenä jauheena, sp. noin 158,5-162°C. Ensin saatua raakatuotetta hierrettiin etyylieetteri-heksaaniseoksessa, jolloin saatiin harmaa kiinteä aine 15 (45 %:n saanto), joka kiteytettiin uudelleen tolueenista.
1, 6-dihydro-3,8-dimetyylibentso£l , 2-c: 3,4-c '_/-dipyratsoli vaalean lavendelinvärisenä jauheena, sp. yli 290°C. Jauhemainen tuote (70 %:n saanto) saatiin hiertämällä raakatuotetta kuumassa metanolissa ja jäähdyttä-20 mällä seos.
1 ,6-dihydro-8-metyylibentso/l, 2-c: 3,4-c *_7di-pyratsoli valkeana jauheena, sp. noin 249-251°C. Ensin saatu raakatuote kiteytettiin uudelleen kuumasta metanolis-ta, jolloin saatiin haluttu tuote (saanto 72 %).
25 1 , 6-dihydrobentso/~1 ,2-c : 3,4-c'./kermanvärisinä kitei nä, sp. yli 290°C (hajoaa). Tässä tapauksessa alkuperäinen tuote oli harmaa jauhe (68 %:n saanto), joka kiteytettiin uudestaan etanoli-vesiseoksesta.
2.6- dihydro-2,3,6-trimetyylibentso/l , 2-c : 3,4-c 'J-30 dipyratsoli kermanvärisinä kiteinä, sp. noin 128-134°C.
Tässä tapauksessa alkuperäinen raakatuote flash-kromato-grafoitiin (7,5 % 2-propanolia metyleenikloridissa), jolloin saatiin harmahtava jauhe (48 %:n saanto, joka kiteytettiin uudelleen tolueenista.
25 39357 1.6- dihydro-3-metyylibentso/l,2-c:3,4-c ^7dipyratso-li, sp. noin 277-279,5°C. Tässä tapauksessa raakatuote flash-kromatografoitiin (10 % metanolia metyleenikloridis-sa), jolloin saatiin valkea jauhe (31 %:n saanto), joka 5 kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti-tolueeniseoksesta.
1 ,6-dihydro-1 , 3,6-trimetyylibentso/1 ,2-c : 3,4-c 'J-dipyratsoli nahanruskeana jauheena, sp. noin 93-96°C.
1.6- dihydro-1-metyylibentso/T,2-c:3,4-c ^7dipyratso-li kermanvärisenä jauheena, sp. noin 252-255°C.
Claims (11)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten bentso- ja syklohepta[1,2-c;3,4-c]dipy-5 ratsolijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, Rl N-|—N /R4 io x (i) R2 T |·"·\[ z-b. VN R3 jossa kaavassa Rj, R2, R3 ja R4 tarkoittavat toisistaan 15 riippumatta vetyä tai metyyliä, jolloin Ra ja R3 ovat liittyneet kyseisen renkaan toiseen typpiatomiin ja toinen typpiatomi on liittynyt kaksoissidoksella viereiseen hiiliatomiin; katkoviivat osoittavat kahden konjugoidun kaksoissidoksen läsnäoloa, jolloin kaksoissidosten asema 20 määräytyy substituentin Rj tai R3 aseman mukaan; ja Z on -CH=CH-, -CH2-CH2-, -C( CH3) 2-CH2- tai -CH2CH2CH2-, tunnettu siitä, että hydratsiini, jonka kaava on R1NHNH2 (II) 25 jossa Rj on vety tai metyyli, saatetaan reagoimaan 1,3-diketonin kanssa, jonka kaava on
30 R (III) »3 35 jossa R2 ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä ii , 27 ;s 9 3 5 7 tai metyyliä ja RJ on vety, metyyli tai bentsyyli, jolloin Rj on liittynyt pyratsolirenkaan toiseen typpiato-miin ja toinen typpiatomi on kaksoissidoksella liittynyt viereiseen hiiliatomiin; katkoviiva osoittaa kahden kon-5 jugoidun kaksoissidoksen läsnäoloa, jolloin kaksoissidos-ten asema määräytyy substituentin R3 aseman mukaan; ja Z' on -CH2-CH2~, -C(CH3)2-CH2- tai -CH2CH2CH2-; inertissä liuottimessa kuumentaen, minkä jälkeen mahdollisesti saatua yhdistettä, jossa R3 on bentsyyli, käsitellään nat-10 riumilla nestemäisessä ammoniakissa kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R3 on vety; ja haluttaessa, saatua kaavan I mukaista yhdistettä, jossa Rj tai R3 on vety, käsitellään natriumhydridillä ja metyylijodidilla inertissä liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, kaa-15 van I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R3 tai R3 on metyyli, ja/tai kaavan I mukainen yhdiste, jossa Z' on -CH2CH2-, dehydrogenoidaan käyttäen Pd/C-katalysaattoria kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa Z on -CH=CH-; 20 ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 1.4.5.6- tetrahydro-l,6-dimetyylibentso[1,2-c:3,4-c']dipy-ratsolin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 25 1,5,6,7-tetrahydro-5-hydroksimetyleeni-l-metyyli-4H- indatsol-4-oni saatetaan reagoimaan metyylihydratsiinin kanssa inertissä liuottimessa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 1.4.5.6- tetrahydro-l,3,6-trimetyylibentso[1,2-c:3,4-c']-30 dipyratsolin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 5-asetyyli-l,5,6,7-tetrahydro-l-metyyli-4H-indatsol- 4-oni saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa inertissä liuottimessa ja sen jälkeen saatu 1,4,5,6-tetrahydro-3,6-dimetyylibentso[1,2-c:3,4-c']dipyratsoli saatetaan rea- 35 goimaan natriumhydridin ja metyylijodidin kanssa. 28 9 9 3 5 7
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 1.4.5.6- tetrahydro-3,6-dimetyylibentso[l,2-c:3,4-c']di-pyratsolin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 5-asetyyli-l,5,6,7-tetrahydro-l-metyyli-4H-indatsol-4-oni 5 saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa inertissä liuot- timessa.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 1.4.5.6- tetrahydro-6-metyylibentso[1,2-c:3,4-c']dipyrat-solin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 10 1,5,6,7-tetrahydro-5-hydroksimetyleeni-l-metyyli-4H- indatsol-4-oni saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa inertissä liuottimessa.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 1.4.5.6- tetrahydro-3-metyylibentso[l,2-c:3,4-c'jdipyrat- 15 solin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 5- asetyyli-1,5,6,7-tetrahydro-l-bentsyyli-4H-indatsol-4-oni saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa inertissä liuottimessa ja sen jälkeen saatua 6-bentsyyli-l,4,5,6-tetra-hydro-3-metyylibentso[1,2-c:3,4-c']dipyratsolia käsitel-20 lään natriumilla nestemäisessä ammoniakissa.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2.4.5.6- tetrahydro-2,3,6-trimetyylibentso[1,2-c:3,4-c']-dipyratsolin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 5-asetyyli-l,5,6,7-tetrahydro-l-metyyli-4H-indatsol- 25 4-oni saatetaan reagoimaan metyylihydratsiinin kanssa inertissä liuottimessa.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 4.5.6.7- tetrahydro-7-metyyli-lH-syklohepta[l,2-c: 3,4-c']dipyratsolin valmistamiseksi, tunnettu 30 siitä, että 5,6,7,8-tetrahydro-5-hydroksimetyleeni-l-me- tyyli-4(1H)-sykloheptapyratsoloni saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa inertissä liuottimessa.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 4.5.6.7- tetrahydro-2,7-dimetyyli-2H-syklohepta[1,2c: 35 3,4c’]dipyratsolin valmistamiseksi, tunnettu sii-
29 G 9 3 5 7 tä, että 5,6,7,8-tetrahydro-5-hydroksimetyleeni-l-metyy-li-4(1H)-sykloheptapyratsoloni saatetaan reagoimaan me-tyylihydratsiinin kanssa inertissä liuottimessa.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 1,6- 5 dihydro-3,6-dimetyylibentso[1,2-c:3,4-c']dipyratsolin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 5-asetyy-li-1,5,6,7-tetrahydro-l-metyyli-4H-indatsol-4-oni saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa inertissä liuottimessa ja sen jälkeen saatu 1,4,5,6-tetrahydro-3,6-dimetyyli- 10 bentso[l,2-c:3,4-c']dipyratsoli dehydrogenoidaan käyt täen Pd/C-katalysaattoria.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2,6-dihydro-2,3,6-trimetyylibentso[1,2-c:3,4-c']dipyratsolin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 5-asetyyli- 15 1,5,6,7-tetrahydro-l-metyyli-4H-indatsol-4-oni saatetaan reagoimaan metyylihydratsiinin kanssa inertissä liuottimessa ja sen jälkeen saatu 2,4,5,6-tetrahydro-2,3,6-tri-metyylibentso[1,2-c:3,4-c']dipyratsoli dehydrogenoidaan käyttäen Pd/C-katalysaattoria. 20 30 · 9 3 5 7
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US730587 | 1987-01-27 | ||
| US07/007,305 US4734430A (en) | 1987-01-27 | 1987-01-27 | Dipyrazoles and their use as bronchodilators |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI880283A0 FI880283A0 (fi) | 1988-01-22 |
| FI880283A7 FI880283A7 (fi) | 1988-07-28 |
| FI89357B FI89357B (fi) | 1993-06-15 |
| FI89357C true FI89357C (fi) | 1993-09-27 |
Family
ID=21725393
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI880283A FI89357C (fi) | 1987-01-27 | 1988-01-22 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara benso- och cyklohepta/1,2-c;3,4-c'/dipyrazolderivat |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4734430A (fi) |
| EP (1) | EP0276833B1 (fi) |
| JP (1) | JP2571411B2 (fi) |
| KR (2) | KR880009024A (fi) |
| CN (1) | CN88100343A (fi) |
| AT (1) | ATE118494T1 (fi) |
| AU (1) | AU600789B2 (fi) |
| CA (1) | CA1324607C (fi) |
| DE (1) | DE3853012T2 (fi) |
| DK (1) | DK35188A (fi) |
| ES (1) | ES2070829T3 (fi) |
| FI (1) | FI89357C (fi) |
| HU (1) | HU197906B (fi) |
| IL (1) | IL85188A (fi) |
| NO (1) | NO167288C (fi) |
| NZ (1) | NZ223259A (fi) |
| PH (1) | PH23496A (fi) |
| PT (1) | PT86625B (fi) |
| ZA (1) | ZA88526B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4734429A (en) * | 1987-01-27 | 1988-03-29 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cycloalkane[1,2-c:4,3-c']dipyrazoles and their use as bronchodilators |
| DE4232544A1 (de) * | 1992-09-29 | 1994-03-31 | Thomae Gmbh Dr K | Arzneimittel enthaltend 1,5,6,7-Tetrahydro-4H-indazol-4-one, neue 1,5,6,7-Tetrahydro-4H-indazol-4-one und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| GB9911053D0 (en) * | 1999-05-12 | 1999-07-14 | Pharmacia & Upjohn Spa | 4,5,6,7-tetrahydroindazole derivatives process for their preparation and their use as antitumour agents |
| JP2005529850A (ja) * | 2002-02-19 | 2005-10-06 | ファルマシア・イタリア・エス・ピー・エー | 三環系ピラゾール誘導体、その製造方法および抗腫瘍剤としてのその使用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3404157A (en) * | 1965-02-24 | 1968-10-01 | American Cyanamid Co | Substituted pyrroloindazole compounds |
| US3787430A (en) * | 1972-07-13 | 1974-01-22 | Squibb & Sons Inc | Derivatives of dipyrazolo(3,4-b;3',4'-d)pyridines |
| US4515948A (en) * | 1973-09-12 | 1985-05-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | 2,4-Diamino-5-(4-amino and 4-dimethylamino-3,5-dimethoxy benzyl)pyrimidines |
| US4135048A (en) * | 1977-05-17 | 1979-01-16 | Laboratorios Cosmos S.A. | Anaphylactic inhibiting trans-octahydronaphto[1,2-c:5,6-c'] dipyrazoles |
-
1987
- 1987-01-23 KR KR870000529A patent/KR880009024A/ko not_active Ceased
- 1987-01-27 US US07/007,305 patent/US4734430A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-01-21 CA CA000557076A patent/CA1324607C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-21 NZ NZ223259A patent/NZ223259A/xx unknown
- 1988-01-22 FI FI880283A patent/FI89357C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-01-22 PH PH36386A patent/PH23496A/en unknown
- 1988-01-22 AU AU10730/88A patent/AU600789B2/en not_active Ceased
- 1988-01-25 IL IL85188A patent/IL85188A/xx unknown
- 1988-01-25 KR KR1019880000529A patent/KR960001476B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-26 HU HU88297A patent/HU197906B/hu unknown
- 1988-01-26 ZA ZA88526A patent/ZA88526B/xx unknown
- 1988-01-26 NO NO880339A patent/NO167288C/no unknown
- 1988-01-26 CN CN198888100343A patent/CN88100343A/zh active Pending
- 1988-01-26 PT PT86625A patent/PT86625B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-01-26 DK DK035188A patent/DK35188A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-01-27 DE DE3853012T patent/DE3853012T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-27 EP EP88101180A patent/EP0276833B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-27 JP JP63014785A patent/JP2571411B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-27 AT AT88101180T patent/ATE118494T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-01-27 ES ES88101180T patent/ES2070829T3/es not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO167288C (no) | 1991-10-23 |
| ATE118494T1 (de) | 1995-03-15 |
| DE3853012T2 (de) | 1995-07-20 |
| PT86625A (pt) | 1988-02-01 |
| HU197906B (en) | 1989-06-28 |
| FI880283A0 (fi) | 1988-01-22 |
| EP0276833B1 (en) | 1995-02-15 |
| KR960001476B1 (ko) | 1996-01-31 |
| CA1324607C (en) | 1993-11-23 |
| CN88100343A (zh) | 1988-08-31 |
| JP2571411B2 (ja) | 1997-01-16 |
| PT86625B (pt) | 1991-12-31 |
| JPS63192775A (ja) | 1988-08-10 |
| ES2070829T3 (es) | 1995-06-16 |
| FI89357B (fi) | 1993-06-15 |
| AU600789B2 (en) | 1990-08-23 |
| EP0276833A2 (en) | 1988-08-03 |
| NO167288B (no) | 1991-07-15 |
| DK35188A (da) | 1988-07-28 |
| NO880339L (no) | 1988-07-28 |
| PH23496A (en) | 1989-08-16 |
| HUT47281A (en) | 1989-02-28 |
| NZ223259A (en) | 1990-03-27 |
| FI880283A7 (fi) | 1988-07-28 |
| AU1073088A (en) | 1988-07-28 |
| US4734430A (en) | 1988-03-29 |
| EP0276833A3 (en) | 1990-01-24 |
| IL85188A0 (en) | 1988-07-31 |
| DE3853012D1 (de) | 1995-03-23 |
| NO880339D0 (no) | 1988-01-26 |
| IL85188A (en) | 1992-02-16 |
| ZA88526B (en) | 1988-09-28 |
| DK35188D0 (da) | 1988-01-26 |
| KR880009024A (ko) | 1988-09-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI66604B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 5h-2,3-bensodiazepinderivat med inverkan pao det centrala nervsystemet | |
| FI69451B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska 4,5-diaryl-2-nitroimidazoler | |
| US4466976A (en) | Antiinflammatory and antiallergic imidazole derivatives | |
| DE3887615T2 (de) | Alpha,alpha-disubstituierte Aromaten und Heteroaromaten als wahrnehmungssteigernde Mittel. | |
| DD237510A5 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten imidazo-(1,5-a)pyridin-derivaten | |
| NZ299452A (en) | Hydroxypyridinone derivatives; medicaments | |
| US5753657A (en) | Imidazo 1,2-A! pyrazine-4-one, preparation thereof and drugs containing same | |
| Duschinsky et al. | Studies in the Imidazolone Series. The Synthesis of a Lower and a Higher Homolog of Desthiobiotin and of Related Substances1 | |
| CA2096475A1 (fr) | Derives du benzimidazole; leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US4094984A (en) | 6-Phenyl-8-bromo-4H-s-triazolo-[3,4C]-thieno-[2,3E]-1,4-diazepines and salts thereof | |
| EP0167901B1 (en) | Active compounds | |
| DE69904818T2 (de) | Thienodipyridinderivate, ihre herstellung und verwendung | |
| US4866056A (en) | Benzazepines and methods therefor | |
| FI89357C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara benso- och cyklohepta/1,2-c;3,4-c'/dipyrazolderivat | |
| US3373168A (en) | Certain benzazepinoxyridoindole compounds and their preparation | |
| FI89358C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara cykloalkan/1,2-c:4,3-c'/dipyrazoler | |
| US4762828A (en) | 1,2,4-triazolo[4,3-d]-4-azatricyclo-[4.3.1.13,8 ]undecane and 3-substituted derivatives, and intermediates thereof | |
| US3457271A (en) | 11-lower alkyl-hexahydro-1-benzazepino (3,2,1-h,i)pyrido(4,3-b)indole | |
| FI87217C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tiopyranodipyrazolderivat | |
| Djudjić et al. | Syntheses of angular condensed ring systems combining a benzodiazepinic, or benzothiazepinic, and a coumarinic moiety | |
| US3838117A (en) | 1,4,5-benzotriazocine derivatives | |
| FR2640975A1 (fi) | ||
| HU188071B (en) | Process for producing pyrrolo-benzodiazepine derivatives | |
| Hegab et al. | Synthesis and pharmacological activities of some condensed 4-chloro-2, 2-dialkyl chromene-3-carbaldehyde derivatives | |
| CS196323B2 (en) | Method of producing novel derivatives of isoindoline |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC. |