FI87217C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tiopyranodipyrazolderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tiopyranodipyrazolderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI87217C FI87217C FI880285A FI880285A FI87217C FI 87217 C FI87217 C FI 87217C FI 880285 A FI880285 A FI 880285A FI 880285 A FI880285 A FI 880285A FI 87217 C FI87217 C FI 87217C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- preparation
- compound
- hydrazine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 abstract description 8
- -1 5-substituted thiopyrano[3,4-c]pyrazol-4(1H)-one Chemical class 0.000 abstract description 7
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 abstract description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- SEMXWBFSIDIGPO-UHFFFAOYSA-N 1,5-dihydropyrazol-4-one Chemical compound O=C1CNN=C1 SEMXWBFSIDIGPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- NZGDWNVICABAHT-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-4-oxo-7h-thiopyrano[3,4-c]pyrazole-5-carbaldehyde Chemical compound C1SC(C=O)C(=O)C2=C1N(C)N=C2C NZGDWNVICABAHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMVWMJDZCPPLEB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7h-thiopyrano[3,4-c]pyrazol-4-one Chemical compound C1SCC(=O)C2=C1N(C)N=C2C CMVWMJDZCPPLEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVOMTDSCICKGR-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-oxo-7h-thiopyrano[3,4-c]pyrazole-5-carbaldehyde Chemical compound C1SC(C=O)C(=O)C2=C1N(C)N=C2 JPVOMTDSCICKGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICFGFAUMBISMLR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC=1C=CNN=1 ICFGFAUMBISMLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000723347 Cinnamomum Species 0.000 description 1
- MWAOYTWPNRKUMR-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=C(C(=O)O)C=CC1)OOC1=C(C(=O)O)C=CC=C1 Chemical compound ClC=1C(=C(C(=O)O)C=CC1)OOC1=C(C(=O)O)C=CC=C1 MWAOYTWPNRKUMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000007911 effervescent powder Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001304 sample melting Methods 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 210000005092 tracheal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
1 87217
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten tiopyra-nodipyratsolijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten tiopyra-5 nodipyratsolijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistusta, *1
N——N
10 ».A-A A (i> R3 15 jossa kaavassa Rlr R2, R3 ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai metyyliä, jolloin Rx ja R3 ovat liittyneet kyseisen renkaan toiseen typpiatomiin ja toinen typpiatomi on liittynyt kaksoissidoksen välityksellä viereiseen hiiliatomiin; katkoviivat osoittavat kahden konju-20 goidun kaksoissidoksen läsnäoloa, jolloin kaksoissidosten tarkan aseman määrää substituenttien R3 ja R3 asema; ja n on 0, 1 tai 2. Niillä yhdisteillä on keuhkoputkia laajentava vaikutus.
Esimerkkejä kaavan I mukaisten yhdisteiden farma-25 seuttisesti hyväksyttävistä suoloista ovat suolat sellaisten epäorgaanisten happojen kuin esimerkiksi kloorivety, bromivety-, rikki-, fosforihapon ja vastaavien happojen kanssa; sellaisten orgaanisten karboksyylihappojen kuin esimerkiksi etikka-, propioni-, glykoli-, maito-, palory-30 päle, maloni-, meripihka-, fumaari-, omena-, viini-, sitruuna-, askorbiini-, maleiini-, hydroksimaleiini- ja di-hydroksimaleiini-, bentsoe-, fenyylietikka-, 4-amino-bentsoe-, 4-hydroksibentsoe-, antraniili-, kaneli-, sali-syyli-, 4-aminosalisyyli-, 2-fenoksibentsoe-, 2-asetoksi-35 bentsoe-, mantelihapon ja vastaavien happojen kanssa; ja 2 87217 sellaisten orgaanisten sulfonihappojen kuin metaanisulfo-nihapon ja p-tolueenisulfonihapon kanssa.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa n on 0.
5 Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa si ten, että hydratsiini, jonka kaava on R1NHNH2 10 jossa Rj on vety tai metyyli, saatetaan reagoimaan 1,3-diketonin kanssa, jonka kaava on
O
Il 0 c Λ
15 Y
S \ V N
N \ R3 jossa R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin 20 saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa n on 0, minkä jälkeen haluttaessa suoritetaan peroksidihapetus, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa n on 1 tai 2.
Hydratsiinin ja diketonin välinen reaktio suoritetaan kuumentaen inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi 25 alkoholissa, jolloin parhaana pidetään metanolia. Saatua tuotetta, jossa n on 0, hapetetaan haluttaessa peroksi-bentsoehapolla, jolloin saadaan ne yhdisteet, joissa n on 1 tai 2. Kun R3 tai R3 on vety, voidaan tuotetta lisäksi haluttaessa käsitellä natriumhydridillä ja metyylijodidil-30 la sellaisessa inertissä liuottimessa kuin dimetyyliforma-midissa, jolloin saadaan vastaavat yhdisteet, joissa Rr tai R3 on metyyli. Kun menetelmässä saadaan sellaisten tuotteiden seos, joissa substituutio on vaihdellen kysymyksessä olevien renkaiden jommassa kummassa typpiatomissa, ero-35 teilaan saatu seos kromatografiän avulla.
3 87217
Yllä lähtöaineena käytetty 1,3-diketoni voidaan valmistaa seuraavan kaavan mukaisesta tiopyranopyratsol-onista 0 5 Λ—i s It *n [ R3 10 Tämän ketonin annetaan reagoida vahvan emäksen ja sopivan karbonyyliyhdisteen kanssa, jolloin saadaan diketoni. Erityisesti käytetään natriumhydridiä ja etyyliformiaat-tia tai di-isopropyyliamiinin, n-butyylilitiumin ja ase-tyylikloridin yhdistelmää.
15 Tässä kuvatun kaltaiset substituoidut dipyratsoli- yhdisteet ovat keuhkoputkea laajentavia aineita ja ovat siten hyödyllisiä sellaisten keuhkoputkisairauksien kuin keuhkoastman hoidossa. Tätä tarkoitusta varten annetaan tehokas keuhkoputkea laajentava määrä yhtä tai useampaa 20 kaavan I mukaista substituoitua dipyratsolia sisäisesti sitä tarvitsevalle imettäväiselle käyttäen antamisreittiä, jonka kautta yhdiste saadaan kosketuksiin imettäväisen keuhkoputken ja henkitorven kudosten kanssa. Antaminen voidaan suorittaa joko ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti, 25 kuten esimerkiksi ruiskeena laskimoon, vatsaontelon sisään tai lihakseen, tai esimerkiksi toimittaen ruoansulatuskanavaan joko suun tai peräsuolen kautta antamalla, jotta aikaansaataisiin sellainen kosketuksiin pääseminen verivirran kautta, tai antaen henkitorven sisään esimerkeiksi 30 antaen sisäänhengittää liuos suihkeen muodossa.
Tehokas keuhkoputkea laajentava määrä yhdistettä, toisin sanoen määrä, joka riittää estämään tai lievittämään keuhkoputken kouristuksen, riippuu erilaisista tekijöistä, kuten esimerkiksi hoidettavan eläimen koosta, 35 tyypistä ja iästä, käytettävästä nimenomaisesta yhdis- 8721 7 4 teestä tai farmakologisesti hyväksyttävästä suolasta, an-tamisreitistä ja antamistiheydestä, mahdollisen kouristuksen ankaruudesta ja kysymyksessä olevasta aiheuttajasta ja antamisajasta. Erikoistapauksissa voidaan annettava annos 5 ottaa selville käyttäen tavanomaisia alueenlöytämismene-telmiä, esimerkiksi tarkkailemalla keuhkoputkea laajentavaa vaikutusta, joka aikaansaadaan erilaisilla annosta-soilla. Tarkemmin sanoen yhdisteitä voidaan antaa annoksina, jotka vaihtelevat noin 0,2:sta noin 100 milligrammaan 10 substituoitua dipyratsoliyhdistettä kilogrammaa kohden eläimen ruumiinpainoa, ja muita suuruusalueita ovat noin 0,5:stä noin 20reen tai 2:stä noin 5 milligrammaan kilogrammaa kohden. Yleensä on toivottavaa, että yksittäisinä annoksina annetaan pienin määrä, joka aikaansaa halutun 15 suojan keuhkoputken kouristusta vastaan yhteensopien sopivan annostusaikataulun kanssa. Yleensä pidetään parhaimpina annostusyksikköjä, jotka soveltuvat suun kautta annettaviksi, kuten esimerkiksi tabletteja, kapseleita, pastilleja, eliksiirejä, siirappeja ja vastaavia ja aktiivinen 20 yhdiste voidaan yhdistää tavanomaisiksi aikalaukaisutab- letti- tai -kapselivalmisteisiksi, vaikkakin ruiskutettavia valmisteita tai hengitettäviä suihkeita ja aerosoleja pidetään parhaimpina, kun halutaan nopeaa vaikutusta. Esimerkkinä yksittäisestä annostusyksiköstä mainittakoon tab-25 letti, joka sisältää 200 mg aktiivista aineosaa ja annetaan 1-6 kertaa päivässä tai mieluummin 2-4 kertaa päivässä.
Aktiivinen aineosa sisällytetään mieluimmin koostumukseen, joka käsittää farmaseuttisen kantaja-aineen ja 30 noin 5 - noin 90 painoprosenttia substituoitua dipyratsoliyhdistettä tai sellaisen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa. Termillä "farmaseuttinen kantaja-aine" tarkoitetaan tunnettuja farmaseuttisia täyteaineita, jotka ovat hyödyllisiä sekoitettaessa farmaseuttisesti aktiivisia 35 yhdisteitä eläimille sisäisesti annettaviksi ja jotka ovat 5 8721 7 käytännöllisesti katsoen myrkyttömiä ja ei-herkistäviä käyttöolosuhteissa. Valmisteet voidaan aikaansaada käyttäen tunnettuja tablettien, kapseleiden, pastillien, lää-kenappien, lääkepuikkojen, eliksiirien, siirappien, emul-5 sioiden, dispersioiden, kostutettavien ja kuohuvien jauheiden, steriilien ruiskutettavien valmisteiden ja suihke-liuosten valmistuksen menettelytapoja ja ne voivat sisältää sopivia täyteaineita, joiden tiedetään olevan hyödyllisiä valmistettaessa nimenomaista haluttua tyyppiä olevia 10 valmisteita. Sopivia farmaseuttisia kantaja-aineita ja valmistustekniikkoja löytyy yleisestä kirjallisuudesta, kuten esimerkiksi teoksesta Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
Arvioitaessa keuhkoputkea laajentavaa vaikutusta 15 annettiin testattavia yhdisteitä marsuille ruiskeena vatsaontelon sisään tai suun kautta ja marsuja koeteltiin saattamalla ne histamiiniaerosolin vaikutuksen alaisiksi ajankohtina, jotka vaihtelivat 15 minuutista 4 tuntiin myöhemmin. Eläimet, jotka eivät olleet saaneet hoitavaa 20 käsittelyä, lysähtivät kokoon joutuessaan histamiiniaerosolin vaikutuksen alaisiksi. Operaatioiden aikana eläimiä tarkkailtiin ja lysähtämisajat merkittiin muistiin. Havaittuja lysähtämisaikoja verrattiin sitten tilastollisesti kontrollieläimiin, joita oli hoidettu ainoastaan vedel-25 lä, jolloin kontrolliryhmä tavallisesti oli pitkäaikainen kumulatiivinen kontrolli. Kyseessä ollut annostettu annos testiyhdistettä oli yleensä 30 % LD50:stä annettuna vatsaontelon sisään. Seuraavat ovat eräitä erityisiä testattaessa käytettyjä yhdisteiden annoksia: 30 5, 6-dihydro-6-metyyli-lH-tiopyrano[3,2-c: 5,4-c' ] - dipyratsoli; 110 mg/kg.
5.6- dihydro-6-metyyli-lH-tiopyrano[3,2-c: 5,4-c' ] -dipyratsoli-4-oksidi; 163 mg/kg.
5.6- dihydro-6-metyyli-lH-tiopyrano[3,2-c: 5,4-c ' ] -35 dipyratsoli-4,4-dioksidi; 163 mg/kg.
* 8721 7 6
Testattaessa yllä olevan menetelmän avulla todettiin tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden aikaansaavan keuhkoputkea laajentavan vaikutuksen.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
5 Esimerkki 1
Valmistettiin seos, jossa oli natriumhydridiä (8,8 g 60 % suspensiota mineraaliöljyssä), 8,9 ml etyyli-formiaattia, 3 tippaa etanolia ja 400 ml tetrahydrofuraania, ja sitä sekoitettiin samalla kun lisättiin tipoittain 10 liuos, jossa oli 18,5 g l-metyyli-5,7-dihydrotiopyrano-[3,5-c]pyratsol-4(1H)-onia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tunnin ajan ja se jäähdytettiin. Se laimennettiin 200 ml:11a vettä ja 100 ml:11a etyylieetteriä ja sekoitettiin vähän aikaa. Vesi-15 kerros erotettiin ja pestiin dikloorimetaanilla ja tehtiin sitten happamaksi vedellä laimennetulla kloorivetyhapolla. Muodostunut kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin likaisen valkea kiinteä aine, joka oli 1,4,5,7-tetrahydro-1-metyyli-4-oksotiopyrano-20 [3,4-c]pyratsoli-5-karboksialdehydiä ja suli noin 158 - 160 °C:ssa. Analyysinäyte, joka suli noin 158 - 159 °C:ssa, saatiin uudelleenkiteyttämällä eetteristä ja dikloorime-taanista.
Jos yllä oleva menetelmä toistetaan käyttäen 1,3-25 dimetyyli-5,7-dihydrotiopyrano[3,4-c]pyratsol-4(1H)-onia, saadaan tuotteeksi 1,4,5,7-tetrahydro-1,3-dimetyyli-4-ok-sotiopyrano[3,4-c]pyratsoli-5-karboksialdehydi.[Tarvittava lähtöaine saadaan noudattaen menetelmiä, jotka ovat kuvanneet G. Menozzi et ai., J. Het. Chem., 21, 1437 (1984) 30 ja H. Smith, J. Chem. Soc., 803 (1953)].
Jos ensimmäisen kappaleen menetelmä toistetaan käyttäen di-isopropyyliamiinia, n-butyylitiumia heksaa-nissa ja asetyylikloridia natriumhydridin ja etyylifor-miaatin asemesta, saadaan tuotteeksi 5-asetyyli-5,7-dihyd-35 ro-1-metyylitiopyrano[3,4-c]pyratsol-4(1H)-oni.
7 87217
Esimerkki 2
Hydratsiinia (3,5 ml) lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 1,4,5,7-tetrahydro-l-metyyli-4-oksotiopy-rano[3,4-c]pyratsoli-5-karboksialdehydiä 250 ml:ssa meta-5 nolla. Saatua liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 45 minuutin ajan ja sekoitettiin sitten ympäristön lämpötilassa 16 tunnin ajan. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännöstä hierrettiin eetterin kanssa, jolloin saatiin oranssi kiinteä aine (93 %:n saanto), joka suli 10 noin 196 - 200 °C:ssa. Uudelleenkiteyttämällä tämä kiinteä aine etanolin ja veden seoksesta saatiin 5,6-dihydro-6-metyyli-lH-tiopyrano[3,2-c:5,4-c']dipyratsoli, joka suli noin 224 - 226 °C:ssa.
Jos yllä oleva menetelmä toistetaan käyttäen hyd-15 ratsiinia ja sopivia diketoneja, saadaan 5,6-dihydro-6,8-dimetyyli-lH-tiopyrano[3,2-c:5,4-c']dipyratsoli ja 5,6-dihydro-3,6-dimetyyli-lH-tiopyrano[3,2-c: 5,4-c' ]dipyrat-soli.
Jos ensimmäisen kappaleen menetelmä toistetaan 20 käyttäen samaa karboksialdehydiä, mutta käyttäen metyyli-hydratsiinia hydratsiinin asemesta, saadaan tuotteeksi isomeerien seos. Nämä erotellaan kromatografiän avulla, jolloin saadaan 5,6-dihydro-l,6-dimetyyli-lH-tiopyrano-[3,2-c:5,4-c']dipyratsoli ja 5,6-dihydro-2,6-dimetyyli-25 2H-tiopyrano[3,2-c:5,4-c']dipyratsoli.
Esimerkki 3
Liuos, jossa oli 1,06 g 3-klooriperoksidibentsoe-happoa 30 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 5,6-dihydro-6-metyyli-lH-tiopyrano-30 [3,2-c:5,4-c']dipyratsolia 20 ml:ssa tetrahydrofuraania ja jotka pidettiin -15 °C:ssa. Seosta sekoitettiin -15 °C:ssa 3 tunnin ajan ja muodostunut kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin keltaisia jauhe-kiteitä (93 %:n saanto). Uudelleenkiteyttämällä tämä kiin-35 teä aine etanolista saatiin 5,6-dihydro-6-metyyli-lH-tio- e 87217 pyrano[3,2-c:5,4-c']dipyratsoli-4-oksidi, joka suli yli 270 °C:n lämpötilassa.
Esimerkki 4
Liuos, jossa oli 7,9 g 85 % 3-klooriperoksidi-5 bentsoehappoa 50 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin tipoittaan jääkylmään liuokseen, jossa oli 5,6-dihydro-6-metyyli-lH-tiopyrano[3,2-c:5,4-c']dipyratsolia 100 ml:ssa dikloorimetaania. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 24 tunnin ajan ja liuotin poistettiin alennetussa 10 paineessa. Hiertämällä jäännöstä tetrahydrofuraanin kanssa saatiin oranssinkeltainen kiinteä aine (65 %:n saanto), joka suli 238 °C:ssa hajoten. Uudelleenkiteyttämällä tämä kiinteä aine metanolista saatiin 5,6-dihydro-6-metyyli-lH-tiopyrano[3,2-c:5,4-c']dipyratsoli-4,4-dioksidi, joka 15 suli yli 270 °C:n lämpötilassa.
Claims (3)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten tiopyranodipyratsolijohdannaisten 5 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuo-lojen valmistamiseksi, Rl N--N 10 ,r°< ui (°)nS ^ R3 15 jossa kaavassa R3, R2, R3 ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai metyyliä, jolloin R3 ja R3 ovat liittyneet kyseisen renkaan toisen typpiatomin ja toinen typ-piatomi on liittynyt kaksoissidoksen välityksellä viereiseen hiiliatomiin; katkoviivat osoittavat kahden konjugoi- 20 dun kaksoissidoksen läsnäoloa, jolloin kaksoissidosten tarkan aseman määrää substituenttien Rt ja R3 asema; ja n on 0, 1 tai 2, tunnettu siitä, että hydratsiini, jonka kaava on R1NHNH2 25 jossa R3 on vety tai metyyli, saatetaan reagoimaan 1,3-diketonin kanssa, jonka kaava on O Il 0
30. JL R4 s J<..Vn N\ R3 35 jossa R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan T mukainen yhdiste, jossa n on 0, minkä 8721 7 10 jälkeen haluttaessa suoritetaan peroksidihapetus, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa n on 1 tai 2.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on 5 N--N AA j·. · * *· I .* ·. I
10. A-Vn \ R3 jossa Rx, R2, R3 ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai metyyliä, jolloin Rx ja R3 ovat liittyneet kysei-15 sen renkaan toiseen typpiatomiin ja toinen typpiatomi on liittynyt kaksoissidoksen välityksellä viereiseen hiili-atomiin; ja katkoviivat osoittavat kahden konjugoidun kaksoissidoksen läsnäoloa, jolloin kaksoissidosten tarkan aseman määrää substituenttien Rx ja R3 asema, tunnet-20 t u siitä, että hydratsiini, jonka kaava on RxNHNH2 jossa Rx on vety tai metyyli, saatetaan reagoimaan 1,3-25 diketönin kanssa, jonka kaava on 0 ! I RJ I A 30 s 1;.λ·ν —^n\ Rl jossa R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 5,6-35 dihydro-6-metyyli-lH-tiopyrano[3,2-c; 5,4-c' ]dipyratsolin 8721 7 11 valmistamiseksi, tunnettu siitä, että hydratsiini saatetaan reagoimaan 1,4,5,7-tetrahydro-l-metyyli-4-okso-tiopyrano[3,4-c]pyratsoli-5-karboksialdehydin kanssa. 12 87217
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US730887 | 1987-01-27 | ||
| US07/007,308 US4734431A (en) | 1987-01-27 | 1987-01-27 | Thiopyranodipyrazoles and their use as bronchodilators |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI880285A0 FI880285A0 (fi) | 1988-01-22 |
| FI880285A FI880285A (fi) | 1988-07-28 |
| FI87217B FI87217B (fi) | 1992-08-31 |
| FI87217C true FI87217C (fi) | 1992-12-10 |
Family
ID=21725411
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI880285A FI87217C (fi) | 1987-01-27 | 1988-01-22 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tiopyranodipyrazolderivat |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4734431A (fi) |
| EP (1) | EP0276835B1 (fi) |
| JP (1) | JP2562642B2 (fi) |
| KR (1) | KR960010456B1 (fi) |
| CN (1) | CN1021442C (fi) |
| AT (1) | ATE86999T1 (fi) |
| AU (1) | AU595091B2 (fi) |
| CA (1) | CA1324606C (fi) |
| DE (1) | DE3879235T2 (fi) |
| DK (1) | DK35288A (fi) |
| ES (1) | ES2054711T3 (fi) |
| FI (1) | FI87217C (fi) |
| GR (1) | GR3007404T3 (fi) |
| HU (1) | HU198724B (fi) |
| IE (1) | IE880194L (fi) |
| IL (1) | IL85186A (fi) |
| NO (1) | NO166368C (fi) |
| NZ (1) | NZ223258A (fi) |
| PH (1) | PH24997A (fi) |
| PT (1) | PT86626B (fi) |
| ZA (1) | ZA88528B (fi) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3158619A (en) * | 1962-06-14 | 1964-11-24 | Searle & Co | Certain sulfur-containing ortho-fused polycyclic pyrazole derivatives |
| US4042373A (en) * | 1976-06-02 | 1977-08-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 2-Aryl-3-chloro-2,4,6,7-tetrahydrothiopyrano[4,3-c]-pyrazoles |
| US4077956A (en) * | 1976-08-30 | 1978-03-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 5-Substituted derivatives of dipyrazolo[1,5-a:4',3'-e]pyrazine-6-carboxylic acids and esters |
| US4355164A (en) * | 1981-05-18 | 1982-10-19 | Usv Pharmaceutical Corporation | Pyridothienopyridazine anti-allergy compounds |
-
1987
- 1987-01-27 US US07/007,308 patent/US4734431A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-01-21 NZ NZ223258A patent/NZ223258A/xx unknown
- 1988-01-21 CA CA000557075A patent/CA1324606C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-21 PH PH36377A patent/PH24997A/en unknown
- 1988-01-22 FI FI880285A patent/FI87217C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-01-22 AU AU10726/88A patent/AU595091B2/en not_active Ceased
- 1988-01-25 IL IL85186A patent/IL85186A/xx unknown
- 1988-01-26 DK DK035288A patent/DK35288A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-01-26 PT PT86626A patent/PT86626B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-01-26 KR KR1019880000563A patent/KR960010456B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-01-26 IE IE880194A patent/IE880194L/xx unknown
- 1988-01-26 ZA ZA88528A patent/ZA88528B/xx unknown
- 1988-01-26 CN CN88100342A patent/CN1021442C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-26 NO NO880340A patent/NO166368C/no unknown
- 1988-01-26 HU HU88295A patent/HU198724B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-01-27 JP JP63014784A patent/JP2562642B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-27 EP EP88101182A patent/EP0276835B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-27 DE DE8888101182T patent/DE3879235T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-27 ES ES88101182T patent/ES2054711T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-27 AT AT88101182T patent/ATE86999T1/de not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-18 GR GR930400573T patent/GR3007404T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA88528B (en) | 1988-09-28 |
| IE880194L (en) | 1988-07-27 |
| DK35288D0 (da) | 1988-01-26 |
| NO880340L (no) | 1988-07-28 |
| US4734431A (en) | 1988-03-29 |
| AU1072688A (en) | 1988-07-28 |
| ES2054711T3 (es) | 1994-08-16 |
| GR3007404T3 (fi) | 1993-07-30 |
| IL85186A (en) | 1992-02-16 |
| FI880285A (fi) | 1988-07-28 |
| PT86626B (pt) | 1991-12-31 |
| FI87217B (fi) | 1992-08-31 |
| NO166368C (no) | 1991-07-10 |
| HU198724B (en) | 1989-11-28 |
| IL85186A0 (en) | 1988-07-31 |
| DE3879235T2 (de) | 1993-06-24 |
| NO166368B (no) | 1991-04-02 |
| EP0276835A1 (en) | 1988-08-03 |
| JP2562642B2 (ja) | 1996-12-11 |
| DE3879235D1 (en) | 1993-04-22 |
| NZ223258A (en) | 1989-11-28 |
| JPS63192779A (ja) | 1988-08-10 |
| ATE86999T1 (de) | 1993-04-15 |
| PH24997A (en) | 1990-12-26 |
| DK35288A (da) | 1988-07-28 |
| CA1324606C (en) | 1993-11-23 |
| AU595091B2 (en) | 1990-03-22 |
| KR880009028A (ko) | 1988-09-13 |
| FI880285A0 (fi) | 1988-01-22 |
| KR960010456B1 (ko) | 1996-08-01 |
| EP0276835B1 (en) | 1993-03-17 |
| HUT48630A (en) | 1989-06-28 |
| CN1021442C (zh) | 1993-06-30 |
| NO880340D0 (no) | 1988-01-26 |
| PT86626A (pt) | 1988-02-01 |
| CN88100342A (zh) | 1988-09-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH09501442A (ja) | 免疫抑制剤として有用な炭素環式および複素環式縮合環キノリンカルボン酸 | |
| WO1996011929A1 (en) | Biheteroaryl-carbonyl and carboxamide derivatives with 5ht 2c/2b antagonists activity | |
| US6737424B2 (en) | Alpha-substituted pyridazino quinoline compounds | |
| NZ238141A (en) | 1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-6-(sulphonamidophenyl)benzo(c)(1,6)naphthyridine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| JP2004501919A (ja) | 化学化合物 | |
| AU2003248907A1 (en) | Treatment of neuropathic pain with 6H-pyrrolo[3,4-d]pyridazine compounds | |
| JPH0565288A (ja) | 新規なアシルアミノ置換ヘトラゼピン誘導体、その製法及びそれを含有する医薬組成物 | |
| JPH09508635A (ja) | アザ環式誘導体 | |
| EP1228043B1 (en) | Isoquinoline and quinazoline deivatives having a combined 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor activity | |
| WO1993016698A1 (en) | SUBSTITUTED FURO[3',4':6,7]INDOLIZINO[1,2-b]QUINOLINONES | |
| FI87217C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tiopyranodipyrazolderivat | |
| CA2049490A1 (en) | Pyrrolobenzimidazoles, imidazobenzoxazinones and imidazoquinolones, process for their preparation and their use and preparations containing the compounds | |
| US4734430A (en) | Dipyrazoles and their use as bronchodilators | |
| US3887570A (en) | Derivatives of pyrazolo(3,4-b)thieno(2,3-d)pyridine-2-carboxylic acids | |
| FI89358C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara cykloalkan/1,2-c:4,3-c'/dipyrazoler | |
| JPH0680041B2 (ja) | ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬 | |
| US4720496A (en) | Pyridotriazoloquinazolines and triazolopyridoquinazolines useful as antiallergics | |
| JPH04234889A (ja) | ４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピンの新規誘導体およびその製造方法 | |
| JPH10508617A (ja) | ピリダジノキノリン化合物 | |
| NZ198225A (en) | 2-or 3-aminoazacycloalkano(b)pyrazines | |
| AU684777B2 (en) | Substituted methylenedioxy(3',4':6,7)indolizino-(1,2-b)quinolinones | |
| CA1193596A (en) | Furobenzazepines, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2751326B2 (ja) | ベンゾチエピン誘導体 | |
| JPH0774215B2 (ja) | アリ−ル置換されたナフチリジンおよびピリドピラジン誘導体 | |
| KR800000088B1 (ko) | 치환된 6-아릴-4H-s-트리아졸로-[3, 4c]-티에노-[2, 3e]-1, 4-디아제핀의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC. |