DE3879235T2 - Pyrazolothiopyranopyrazole. - Google Patents
Pyrazolothiopyranopyrazole.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine Gruppe von Verbindungen, die methylierte Thiopyranodipyrazole und S-Oxide davon sind. Im besonderen betrifft die vorliegende Erfindung eine Gruppe von Verbindungen der Formel:
- in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, wobei R&sub1; und R&sub3; an eines der Stickstoffatome in ihren entsprechenden Ringen gebunden sind, wobei dann das jeweils andere Stickstoffatom an das benachbarte Kohlenstoffatom doppelt gebunden ist; die punktierten Linien die Gegenwart zweier konjugierter Doppelbindungen anzeigen, wobei die spezielle Lage der Doppelbindungen durch die Stellung der R&sub1;- oder R&sub3;-Substituenten bestimmt ist; und n 0, 1 oder 2 ist. Die vorliegende Erfindung umfaßt ferner die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der vorstehenden Verbindungen.
- Für die Zwecke dieser Erfindung entsprechen die Säureadditionssalze der vorstehenden Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Sauren den vorstehenden Aminen. Beispiele solcher Salze sind die Salze mit anorganischen Säuren, wie zum Beispiel Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphorsäure und ähnlichen Säuren; mit organischen Carbonsäuren, wie zum Beispiel Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-, Malon-, Bernstein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- und Dihydroxymalein-, Benzoe-, Phenylessig-, 4-Aminobenzoe-, 4-Hydroxybenzoe-, Anthranil-, Zimt-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, 2-Phenoxybenzoe-, 2- Acetoxybenzoe-, Mandelsäure und ähnlichen Säuren; und mit organischen Sulfonsäuren, wie Methansulfon- und p-Toluolsulfonsäure.
- Bevorzugte Ausfiihrungsformen der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen, in denen n 0 ist.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch die Umsetzung eines Hydrazins der Formel
- R&sub1;-NHNH&sub2;
- in der R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, mit einem 1,3-Diketon der Formel
- in der R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, hergestellt. Die Umsetzung wird unter Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, wobei Methanol bevorzugt ist, durchgeführt. Das erhaltene Produkt, in dem n 0 ist, wird gegebenenfalls mit einer Peroxybenzoesöure oxidiert, wobei sich die Verbindungen ergeben, in denen n 1 oder 2 ist. Bedeutet R&sub1; oder R&sub3; ein Wasserstoffatom, wird das Produkt gegebenenfalls mit Natriumhydrid und Methyliodid in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, weiter behandelt, wobei sich die entsprechenden Verbindungen, in denen R&sub1; oder R&sub3; eine Methylgruppe bedeutet, ergeben. Ergibt das Verfahren ein Produktgemisch, wobei eines der Stickstoffatome der in Frage kommenden Ringe substituiert ist, wird das entstandene Gemisch durch Chromatographie getrennt.
- Das vorstehend als Ausgangssubstanz verwendete 1,3-Diketon kann aus einem Thiopyranopyrazolon der Formel hergestellt werden. Dieses Keton wird mit einer starken Base und einer geeigneten Carbonylverbindung umgesetzt, wobei sich das Diketon ergibt. Insbesondere werden Natriumhydrid und Ethylformiat oder eine Kombination aus Diisopropylamin, n-Butyllithium und Acetylchlorid verwendet.
- Die substituierten, hier beschriebenen Dipyrazolverbindungen sind Bronchodilatatoren und können somit zur Behandlung von Bronchialerkrankungen, wie Bronchialasthma, verwendet werden. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, die eine Bronchialerweiterung bewirken.
- Bei der Anwendung des Verfahrens dieser Erfindung wird eine wirksame, bronchialerweiternde Menge eines oder mehrerer substituierter Dipyrazole dieser Erfindung einem Säuger, der sie benötigt, auf einem Weg, der die Verbindung mit den Bronchial- und Trachealgeweben des Säugers in Kontakt bringt, innerlich verabreicht. Die Verabreichung kann entweder auf parenteralem Weg, wie durch intravenöse, intraperitoneale oder intramuskuläre Injektion, oder durch Einführung in den Gastrointestinaltrakt, zum Beispiel durch orale oder rektale Verabreichung durchgeführt werden, um so einen Kontakt über den Blutstrom zu bewirken, oder durch intratracheale Verabreichung durch Inhalation einer Lösung, zum Beispiel in Form eines Sprays.
- Die wirksame, bronchialerweiternde Menge der Verbindung, das heißt die Menge, die ausreicht einen Bronchialkrampf zu unterdrücken oder zu lindern, hängt von verschiedenen Faktoren, wie der Größe, der Art und dem Alter des zu behandelnden Tieres, der speziellen, verwendeten Verbindung oder dem pharmazeutisch verträglichen Salz, dem Weg und der Häufigkeit der Verabreichung, der einzelnen Krampfstärke und dem verursachenden, beteiligten Wirkstoff und der Verabreichungszeit ab. In besonderen Fällen kann die zu verabreichende Dosis durch herkömmliche, den Bereich bestimmende Verfahren, zum Beispiel durch Beobachtung der bei unterschiedlichen Dosierungsmengen erzeugten Wirksamkeit des Bronchodilatators ermittelt werden. Insbesondere können die Verbindungen in Dosierungsmengen im Bereich von etwa 0,2 bis etwa 100 Milligramm der substituierten Dipyrazolverbindung pro Kilogramm des Körpergewichtes des Tieres, mit weiteren Bereichen von etwa 0,5 bis etwa 20 oder von 1 bis etwa 5 Milligramm pro Kilogramm, verabreicht werden. Im allgemeinen ist es wünschenswert, individuelle Dosierungen mit der niedrigsten Menge, die den gewünschten Schutz vor Bronchialspasmen bereitstellt, entsprechend einem geeigneten Dosierungsplan, zu verabreichen. Zur oralen Verabreichung verwendbare Dosierungseinheiten, wie Tabletten, Kapseln, Pastillen, Elixiere, Sirupe und dergleichen, sind im allgemeinen bevorzugt, und der Wirkstoff kann in herkömmlichen Kapsel- oder Tablettenzubereitungen mit verzögerter Freisetzung formuliert werden, obwohl injizierbare Zusammensetzungen oder Sprays und Aerosole zur Inhalation bevorzugt sind, wenn eine schnelle Wirkung erwünscht ist. In einem Beispiel einer einzelnen Dosierungseinheit kann eine Tablette 200 mg des Wirkstoffes enthalten und kann 1 bis 6 mal täglich oder bevorzugt 2 bis 4 mal täglich verabreicht werden.
- Bei der Anwendung des Verfahrens der Erfindung ist der Wirkstoff bevorzugt einer Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutischen Träger und etwa 5 bis etwa 90 Gewichtsprozent der substituierten Dipyrazolverbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, beigemischt. Die Bezeichnung "pharmazeutischer Träger" betrifft bekannte pharmazeutische Excipientien, die bei der Formulierung pharmazeutisch wirksamer Verbindungen zur inneren Verabreichung an Tiere verwendet werden können und die unter den Anwendungs bedingungen im wesentlichen nicht toxisch und nicht sensibilisierend sind. Die Zusammensetzungen können durch bekannte Verfahren zur Herstellung von Tabletten, Kapseln, Bonbons, Pastillen, Suppositorien, Elixieren, Sirupen, Emulsionen, Dispersionen, benetzbaren und schäumenden Pulvern, sterilen, injizierbaren Zusammensetzungen und Lösungen für Sprays hergestellt werden und können geeignete Excipientien, die zur Zubereitung des speziellen Typs der gewünschten Zusammensetzungen als verwendbar bekannt sind, enthalten. Geeignete pharmazeutische Träger und Formulierungsverfahren werden in Standardtexten, wie Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania gefunden.
- Zur Beurteilung der bronchialerweiternden Wirksamkeit wurden die Testverbindungen Meerschweinchen durch intraperitoneale Injektion oder oral verabreicht, und die Meerschweinchen wurden, indem sie Zeiten von 15 Minuten bis 4 Stunden später einem Histaminaerosol ausgesetzt wurden, gereizt. Unbehandelte Tiere kollabierten, als sie dem Histaminaerosol ausgesetzt wurden. Während der Vorgänge wurden die Tiere beobachtet, und die Kollapszeiten wurden aufgenommen. Die beobachteten Kollapszeiten von Kontrolltieren, die nur mit Wasser behandelt wurden, wurden anschließend mit der Kontrollgruppe, die in der Regel eine kumulative Langzeitkontrolle ist, statistisch verglichen. Die tatsächliche Dosis der verabreichten Testverbindung betrug im allgemeinen 30 % der intraperitoneal verabreichten LD&sub5;&sub0;. Einige spezielle Dosen der in der Untersuchung verwendeten Verbindungen sind wie folgt:
- 5,6-Dihydro-6-methyl-1H-thiopyrano[3,2-c:5,4-c']dipyrazol; 110 mg/kg.
- 5,6-Dihydro -6-methyl-1H-thiopyrano[3,2-c:5,4-c']dipyrazol- 4-oxid; 163 mg/kg.
- 5,6-Dihydro-6-methyl-1H-thiopyrano[3,2-c:5,4-c']dipyrazol- 4,4-dioxid; 163 mg/kg.
- Es zeigte sich, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine bronchialerweiternde Wirkung hervorrufen, wenn sie durch das vorstehende Verfahren geprüft werden.
- Die folgenden Beispiele werden zur Veranschaulichung der vorliegenden Verbindung gezeigt, sollten aber in keiner Weise als einschränkend aufgefaßt werden.
- Ein Gemisch aus 8,8 g einer 60 %igen Natriumhydridsuspension in Mineralöl, 8,9 ml Ethylformiat, 3 Tropfen Ethanol und 400 ml Tetrahydrofuran wurde hergestellt, und unter Rühren wurde eine Lösung von 18,5 g 1-Methyl-5,7-dihydrothiopyrano[3,4-c]pyrazol-4(1H)-on in 100 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und abgekühlt. Es wurde mit 200 ml Wasser und 100 ml Ethylether verdünnt und kurz gerührt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit Dichlormethan gewaschen und anschließend mit wäßriger Salzsaure angesäuert. Der gebildete Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt und getrocknet, wobei sich bei etwa 158-160ºC schmelzender 1,4,5,7-Tetrahydro-1-methyl-4-oxothiopyrano[3,4-c]pyrazol- 5-carboxaldehyd als gebrochen weißer Feststoff ergab. Eine bei etwa 158-159ºC schmelzende Analysenprobe wurde durch Umkristallisation aus Ether und Dichlormethan erhalten.
- Wird das vorstehende Verfahren unter Verwendung von 1,3- Dimethyl-5-7-dihydrothiopyrano[3,4-c]pyrazol-4(1H)-on wiederholt, ist das erhaltene Produkt 1,4,5,7-Tetrahydro-1,3-dimethyl-4-oxothiopyrano[3,4-c]pyrazol-5-carboxaldehyd. [Die notwendige Ausgangssubstanz wird, indem man den von G.Menozzi et al., J. Het. Chem. 21, 1437 (1984) und H.Smith, J. Chem. Soc., 803 (1953) beschriebenen Verfahren folgt, erhalten.]
- Wird das Verfahren des ersten Abschnittes unter Verwendung von Diisopropylamin, n-Butyllithium in Hexan und Acetylchlorid, anstelle von Natriumhydrid und Ethylformiat, wiederholt, ist das erhaltene Produkt 5-Acetyl-5,7-dihydro-1-methylthiopyrano[3,4-c]pyrazol-4(1H)-on.
- 3,5 ml Hydrazin wurden tropfenweise zu einer Lösung von 1,4,5.7-Tetrahydro-1-methyl-4-oxothiopyrano[3,4-c]pyrazol-5-carboxaldehyd in 250 ml Methanol gegeben. Die entstandene Lösung wurde 45 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt und anschließend 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Ether verrieben, wobei sich ein bei etwa 196-200ºC schmelzender, orangefarbener Feststoff (93 % Ausbeute) ergab. Umkristallisation dieses Feststoffes aus einem Gemisch aus Ethanol und Wasser ergab bei etwa 224-226ºC schmelzendes 5,6-Dihydro-6-methyl- 1H-thiopyrano[3,2-c:5,4-c']dipyrazol.
- Wird das vorstehende Verfahren unter Verwendung von Hydrazin und den geeigneten Diketonen wiederholt, werden 5,6-Dihydro-6,8-dimethyl-1H-thiopyrano[3,2-c:5,4-c']dipyrazol und 5,6-Dihydro-3,6-dimethyl-1H-thiopyrano[3,2-c:5,4-c']dipyrazol erhalten.
- Wird das Verfahren des ersten Abschnittes unter Verwendung desselben Carboxaldehyds, aber unter Verwendung von Methylhydrazin anstelle von Hydrozin, wiederholt, ist das erhaltene Produkt ein Isomerengemisch. Dieses wird durch Chromatographie getrennt, wobei sich 5,6-Dihydro-1,6-dimethyl-1H-thiopyrano[3,2-c:5,4- c']dipyrazol und 5,6-Dihydro-2,6-dimethyl-2H-thiopyrano[3,2-c:5,4- c']dipyrazol ergeben.
- Eine Lösung von 1,06 g 3-Chlorperoxybenzoesäure in 30 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu einer Lösung von 5,6-Dihydro-6-methyl-1H-thiopyrano[3,2-c:5,4-c']dipyrazol in 20 ml Tetrahydrofuran, die bei -15ºC gehalten wurde, gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei -15ºC gerührt, und der gebildete Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt und getrocknet, wobei sich gelbe, pulvrige Kristalle (93 % Ausbeute) ergaben. Umkristallisation dieses Feststoffes aus Ethanol ergab bei höher als 270ºC schmelzendes 5,6-Dihydro-6-methyl-1H-thiopyrano[3,2-c:5,4-c']dipyrazol-4- oxid.
- Eine Lösung von 7,9 g 85 %iger 3-Chlorperoxybenzoesäure in 50 ml Dichlormethan wurde tropfenweise zu einer eiskalten Lösung von 5,6-Dihydro-6-methyl-1H-thiopyrano[3,2-c:5,4-c']dipyrazol in 100 ml Dichlormethan gegeben. Das Gemisch wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Verreiben des Rückstandes mit Tetrahydrofuran ergab einen bei etwa 238ºC unter Zersetzung schmelzenden orange-gelben Feststoff (67 % Ausbeute). Umkristallisation dieses Feststoffes aus Methanol ergab bei höher als 270ºC schmelzendes 5,6-Dihydro-6-methyl-1H-thiopyrano[3,2-c: 5,4-c']dipyrazol-4,4-dioxid.
Claims (6)
1. Verbindung der Formel
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; jeweils unabhängig voneinander ein
Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, wobei R&sub1; und R&sub3; an
eines der Stickstoffatome in ihren entsprechenden Ringen gebunden
sind, wobei dann das jeweils andere Stickstoffatom an das
benachbarte Kohlenstoffatom doppelt gebunden ist; die punktierten Linien
die Gegenwart zweier konjugierter Doppelbindungen anzeigen, wobei
die spezielle Lage der Doppelbindungen durch die Stellung der R&sub1;-
und R&sub3;-Substituenten bestimmt ist; und n 0, 1 oder 2 ist.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; jeweils unabhängig voneinander ein
Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, wobei R&sub1; und R&sub3; an
eines der Stickstoffatome in ihren entsprechenden Ringen gebunden
sind, wobei dann das jeweils andere Stickstoffatom an das
benachbarte Kohlenstoffatom doppelt gebunden ist; die punktierten Linien
die Gegenwart zweier konjugierter Doppelbindungen anzeigen, wobei
die spezielle Lage der Doppelbindungen durch die Stellung der R&sub1;-
und R&sub3;-Substituenten bestimmt ist.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1, die 5,6-Dihydro-6-methyl-
1H-thiopyrano[3,2-c:5,4-c']dipyrazol ist.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; jeweils unabhängig voneinander ein
Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, wobei R&sub1; und R&sub3; an
eines der Stickstoffatome in ihren entsprechenden Ringen gebunden
sind, wobei dann das jeweils andere Stickstoffatom an das
benachbarte Kohlenstoffatom doppelt gebunden ist; die punktierten Linien
die Gegenwart zweier konjugierter Doppelbindungen anzeigen, wobei
die spezielle Lage der Doppelbindungen durch die Stellung der R&sub1;-
und R&sub3;-Substituenten bestimmt wird; und n 0, 1 oder 2 ist,
umfassend die Umsetzung eines Hydrazins der Formel
R&sub1;-NHNH&sub2;
in der R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
mit einem 1,3-Diketon der Formel
in der R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie vorstehend definiert sind, wobei sich die
Verbindungen ergeben, in denen n 0 ist, und anschließend
gegebenenfalls Peroxidoxidation, wobei sich die Verbindungen ergeben, in
denen n 1 oder 2 ist.
5. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche
1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Linderung von
Bronchialspasmen bei Säugern.
6. Arzneimittel zur Linderung von Bronchialspasmen bei
Säugern, umfassend eine pharmazeutisch wirksame Menge einer
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 und gegebenenfalls
übliche Zusätze und/oder Träger.
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