HU198724B - Process for producing thiopyranodi/pyrazole/ derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing thiopyranodi/pyrazole/ derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU198724B HU198724B HU88295A HU29588A HU198724B HU 198724 B HU198724 B HU 198724B HU 88295 A HU88295 A HU 88295A HU 29588 A HU29588 A HU 29588A HU 198724 B HU198724 B HU 198724B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- preparation
- compound
- derivatives
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 claims 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 2
- 0 C*N(C(C(C1*)S(C2C)=C)C3=C2N*2C3C2)C(C)(*)*1*=C Chemical compound C*N(C(C(C1*)S(C2C)=C)C3=C2N*2C3C2)C(C)(*)*1*=C 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPYRWNUARDTVAI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-7h-thiopyrano[3,4-c]pyrazol-4-one Chemical compound C1SCC(=O)C2=C1N(C)N=C2 UPYRWNUARDTVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICFGFAUMBISMLR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC=1C=CNN=1 ICFGFAUMBISMLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- VOVZEZKGVHTBFB-UHFFFAOYSA-N dihu Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)CO)C(OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)C1 VOVZEZKGVHTBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 210000005092 tracheal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás metilezett tiopirano-dipirazolok, -S-oxid- és -S-dioxid-származékok előállítására.
* Közelebbről, a találmány táróvá eliárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben Rt jelentése hidrogénatom, Rjjclentésc metilcsoport, mimellett Rj a megfelelő gyűrű egyik nitrogénatomjához kapcsolódik és a másik nitrogénatom kettős kötéssel a szomszédos szénatomhoz kapcsolódik* a szaggatott vonal két kettős kötés jelentését jelzi az Rí szubsztituens helyzete által meghatározott helyen; n értéke 0,1 vagy 2.
A találmány oltalmi körébe eső vegyületek közül előnyösek azok az (I) képletű vegyületek, ahol n értéke = 0 [(la) képlet].
Az (I) általános kepletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (II) képletű hidrazint - ahol Rí jelentése hidrogénatom — (III) általános kepletű 1,3-diketonnal - ahol R^ jelentése az (I) képletnél megadott — reagáltatjuk. A reakciót melegítés közben, valamilyen inért oldószerben, így alkoholban, előnyösen metanolban hajtjuk végre. A kapott vegyületet (ahol n értéke · =0) kívánt esetben egy perbenzoésawal reagáltatva oxidáljuk, és (gy olyan (I) képletű vegyületet állítunk elő, melynél n értéke = 1 vagy 2.
A kiindulási 1,3-diketon-vegyületet (IV) képletű tiopirano-pirazolon-származékból állíthatjuk elő hl. olymódon, hogy ezt a ketont valamilyen erős bázissal és egy megfelelő karbonil-vegyülettel reagáltatjuk. Közelebbről, a reakcióban nátrium-hidrid és etil-formiát használható.
A találmány szerinti eljárással előállított szubsztituált dípirazol-származékok hörgőtágító hatásúak. Ilymódon jól használhatók bronchiáUs rendellenességek, így asztma bronchiale kezelésében. Ennek megfelelően a találmány oltalmi körébe tartozik a nörgötágulat kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítása is.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű hatóanyagot előnyösen olyan úton juttatjuk be a kezelésre szoruló emlősnek, hogy a hatóanyag érintkezésbe kerüljön a bronchiális vagy tracheális szövetekkel. Ilyen beadás lehet a parenterális, (gy intravénás, intraperitoneális vagy intramuszkuláris úton bejuttatott injekció, vagy bejuttathatjuk a hatóanyagot a gasztrointcsztinális traktusba orális vagy rektális beadással, vagy bejuttathatják a véráramon keresztül, vagy intratracheális úton, egy oldat inhalációjával, illetve spray segítségével.
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok hörgőtágftö hatás szempontjából hatásos mennyisége olyan mennyiség^ amely elegendő a bronchiális görcs kifejlődésének megakadályozásához vagy enyhítéséhez. Ez a mennyiség különböző faktoroktól, így a kezelendő állat méretétől, fajtájától és életkorától, a szóban forgó hatóanyag milyenségétől, a beadás útjától és gyakoriságától, a görcs erősségétől és a kiváltó ok milyenségétől és a beadás idejétől függ. Az alkalmazott dózisokat szokásos módszerekkel, például a különböző dózisok hörgőtágftó hatásának megfigyelésével határozhatjuk meg. Közelebbről, az alkalmazott dózistartományok; körülbelül 0,2 — körülbelül 100 mg hatóanyag/testsúlykg, körülbelül 0.5 — körülbelül 20 mg/kg lehetnek. Általában célszerű az egyedidózisokat a lehetséges legalacsonyabb mennyiségben meghatározni,
Orális beadásra alkalmas dózisegységek előnyösen a tabletták, kapszulák, szögletes tabletták, eiixírek, szirupok, de kiszerelhetjük a hatóanyagot késleltetett hatású íretard) kapszulák vagy tabletták formájában Is. Ha gyorts segítség* re van szükség, akkor injektálható készítmények vagy sprayk és inhalálásra való aeroszolok alkalmazása az előnyös.
Mind individuális egységdózis, egy tabletta tartalmazhat 200 mg hatóanyagot, amelyet 1—6szor naponta, vagy előnyösen 2—4-szer naponta adhatunk be.
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat előnyösen a gyógyszeriparban szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal gyógyászati készítményekké alakíthatjuk, amely készítmének körülbelül 5 — körülbelül 901% (I) általános képletű szubsztituált dipirazol-származékot tartalmaznak. A gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyag kifejezés ismert adalékanyagokat jelent, amelyek gyakorlatilag nem mérgezőek és nem allergizálo hatásúak a felhasználási körülmények között. A gyógyászati készítményeket ismert módokon állíthatjuk elő tabletta, kapszula, szögletes tabletta, kúo, elixír, szirup, emulzió, diszperzió, nedvesedo és szétesésre képes por, steril injektálható készítmény, spray céltára alkalmas oldat formában. A gyogyszeripar>an szokásosan használt hordozó es segédanyagokat, valamint gyógyszertechnológiai módszereket ismertet az alábbi irodalom; Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
A hörgőtágító natás bizonyítására a vizsgálandó anyagokat tengerimalacoknak adtuk be íntraperitoneális injekció formájában vagy orálisan, és a tengerimalacokat hisztamin-aeroszollal provokáljuk 14 perctől 4 óráig tartó periódusonként. A kezeletlen állatok a hisztamin-aeroszol hatására összeestek. A vizsgálatok alatt megfigyeltük az állatokat és feljegyeztük a kollapszusidőket. A feljegyzett kollapszus-időket statisztikusan összehasonlítottuk a csak vízzel kezelt kontroll álatokéval. A beadott vegyület aktuális dózisa intraperitoneális 'beadás esetén általában az LD5Q érték 30%-a.
Az előnyösen alkalmazható dózisok az alábbiak;
5,6-dihidro-6-metiI-lH-tiopirano[3,2-c:5,4-c’jdipirazol; 110 mg^kg,
5,6-dihidro-6-metil-lH-tiopirano[3,2-c:5,4-c’ldipirazol-4-oxid; 163 mg/k$
5.6-dihidro-6-metil- lH-tiopiranc[3,2-c:5,4-c*]aipirazol-4,4-dioxid; 163 mirfeg.
Az az alább következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik.
1. példa ' .
8,8 g (60%-os ásványolajos szuszpenzió) nátrium-hiand, 8,9 ml etil-formiát, 3 csepp etanol éa
-2&
i- *
400 ml tetrahidrofurán keverékéhez keverés közben 18,5 g l-mctil-5,7-dihidro-tiopirano[3,4-clpirazol-4(lH)-on 100 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk cseppenként. A reakcióelegyet 4 órán át melegítjük visszafolyató hűtó alatt, majd lehűtjük. Ezután 200 ml vízzel és 100 mi etil-éterrel hígítjuk és erősen kevcrjük.A vizes fázist elkülönítjük, diklór-metánnal mossuk, majd vizes sósavval megsavanyítjuk, a keletkezett szilárd anyagot szűréssel cíkülönítjük, szárítjuk, így l,4,5,7-tetrahiro-l-metil-4-oxo-tiopiranoí3,4-cJ-pirazoI-5-karboxaldehidet kapunk piszkosfehér szilárd anyag formájában, melynek olvadáspontja körülbelül 158-160 QC. Éterből és diklór-metánból való átkristályosítás után körülbelül 158—£59 ’C-os olvadáspontú anyagot kapunk.
2. példa
3,5 ml hidrazint adunk cseppenként az l,4,5,7-tetráhidro-l-metil-4-oxo-tiopiranoí3,4-cJ-pirazoI-5-karboxaldehid 250 ml metanolban készült oldatához. A kapott oldatot 45 percig melegítjük visszafolyató nűtő alatt, maja szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keveijük. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot éterrel trituráljuk: így narancsszínű szilárd anyagot kapunk (93%-os termelés), melynek olvadáspontja 196 - 200 ’C. -Ezt az anyagot etanol-víz-elegyból átkristályositva 5,6-dihiaro-6-metil-lH-tiopírano[3,2-c:5,4-c’]dipirazolt kapunk, melynek olvadáspontja 224 - 266 ’C.
3. példa
1,06 g 3-klór-peroxi-benzoésav 30 ml tetrahidrofuránban készült oldatát cseppenként az 5*6-dihidro-6-metil-lH-tiopiranop,z-c:5,4-c']dipirazol 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatához adjuk a reakcióhőmérsékletet -15 ’C-on tartva. A reakcióelegyet -15 ’C-on tartjuk 3 óra hosszat és a keletkezett szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, majd megszárítjuk. Így sárga porszerű anyagot lapunk (93%-os termeléssel). Etanolból való átkristályosítás után 5,6-dihidro-6-mctil-lH-tiopirano[3,2-c:5,4-c’]dipirazol-4-oxidot kapunk, melynek olvadáspontja 270 *Cnál magasabb.
4. példa
7,9 g 85%-os klór-peroxi-benzoésav 50 ml diHU 198724 B klór-metánban készült oldatát cseppenként hozzáadjuk az 5*6-dihidro-6-metil-lH-tiopirano[3,2-c:5.4-c'ldipirazol 100 ml diklór-metánban készült oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten
24 óra hosszat keverjük és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot tetrahidrofuránnal trituralva narancssárgás-sárgás szilárd anyagot kapunk (67 %-os termelés), melynek olvadáspontja 238 ’C (bomlás). Ezt * szilárd anyagot metanolból átkristályositva 5*6-dihidro-6- metil-1 H-tiopirano[3,2-c:5,4-c*ldipirazol-4,4-dioxidot kapunk, melynek olvadáspontja 270 ”C-nál magasabb.
Claims (2)
15 SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Eljárás az (I) általános képletű vegv&letek — ahol Rj jelentése hidrogénatom, Rí jelentése metilcsoport, mimellett Rj a megfelelő gyűrű
20 egyik nitrogénatomjához kapcsolódik és a másik nitrogénatom kettős kötéssel a szomszédos- szénatomhoz kapcsolódik; szaggatott vonal kétlkanjügált kettős kötés jelenlétét jelzi az Rj szubsztituens helyzete által meghatározott helyeken; n ér25 téke 0,1 vagy 2 - előállítására azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol n =* 1, Rí és Rí jelentése a tárgyi körben megadott, a (H) általános képletű hidrazint — ahol Rj jelentése hidrogénatom — (III)
30 általános képletű 1,3-diketonnaT — ahol R3 jelentése a fenti - reagáltatjuk. majd kívánt esetben a kapott (I) képletű vegyületet peroiddos oxidációs kezelésnek vetjük alá?
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (11 általá*
35 nos képletű vegyületek. körébe eső 5*6-dihidro-6-metil-lH-tiopirano(3,2-c:5,4-c*]dipirazol előállítására azzal jellemezve, hogy hidrazint 1,4,5,7-tetrahidro-l-metil-4-oxo-tiopiranof3,4-cjpirazol-5-karboxaldehiddel reagáltatunk.
40 3. Eljárás hörgő-tágltó hatású gyógyszerkészítmény előállítására azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerinti eljárással eM> álfitott (I) általános képletű vegyületet — ahol n. Rj és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott
45 - gyógyászati célra alkalmas hordozóanyaggal és kívánt esetben adalékanyagokkal Összekeverve gyógyszerkészítménnyé feldolgozunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/007,308 US4734431A (en) | 1987-01-27 | 1987-01-27 | Thiopyranodipyrazoles and their use as bronchodilators |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT48630A HUT48630A (en) | 1989-06-28 |
| HU198724B true HU198724B (en) | 1989-11-28 |
Family
ID=21725411
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU88295A HU198724B (en) | 1987-01-27 | 1988-01-26 | Process for producing thiopyranodi/pyrazole/ derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4734431A (hu) |
| EP (1) | EP0276835B1 (hu) |
| JP (1) | JP2562642B2 (hu) |
| KR (1) | KR960010456B1 (hu) |
| CN (1) | CN1021442C (hu) |
| AT (1) | ATE86999T1 (hu) |
| AU (1) | AU595091B2 (hu) |
| CA (1) | CA1324606C (hu) |
| DE (1) | DE3879235T2 (hu) |
| DK (1) | DK35288A (hu) |
| ES (1) | ES2054711T3 (hu) |
| FI (1) | FI87217C (hu) |
| GR (1) | GR3007404T3 (hu) |
| HU (1) | HU198724B (hu) |
| IE (1) | IE880194L (hu) |
| IL (1) | IL85186A (hu) |
| NO (1) | NO166368C (hu) |
| NZ (1) | NZ223258A (hu) |
| PH (1) | PH24997A (hu) |
| PT (1) | PT86626B (hu) |
| ZA (1) | ZA88528B (hu) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3158619A (en) * | 1962-06-14 | 1964-11-24 | Searle & Co | Certain sulfur-containing ortho-fused polycyclic pyrazole derivatives |
| US4042373A (en) * | 1976-06-02 | 1977-08-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 2-Aryl-3-chloro-2,4,6,7-tetrahydrothiopyrano[4,3-c]-pyrazoles |
| US4077956A (en) * | 1976-08-30 | 1978-03-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 5-Substituted derivatives of dipyrazolo[1,5-a:4',3'-e]pyrazine-6-carboxylic acids and esters |
| US4355164A (en) * | 1981-05-18 | 1982-10-19 | Usv Pharmaceutical Corporation | Pyridothienopyridazine anti-allergy compounds |
-
1987
- 1987-01-27 US US07/007,308 patent/US4734431A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-01-21 PH PH36377A patent/PH24997A/en unknown
- 1988-01-21 CA CA000557075A patent/CA1324606C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-21 NZ NZ223258A patent/NZ223258A/xx unknown
- 1988-01-22 FI FI880285A patent/FI87217C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-01-22 AU AU10726/88A patent/AU595091B2/en not_active Ceased
- 1988-01-25 IL IL85186A patent/IL85186A/xx unknown
- 1988-01-26 ZA ZA88528A patent/ZA88528B/xx unknown
- 1988-01-26 KR KR1019880000563A patent/KR960010456B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-01-26 CN CN88100342A patent/CN1021442C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-26 HU HU88295A patent/HU198724B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-01-26 NO NO880340A patent/NO166368C/no unknown
- 1988-01-26 DK DK035288A patent/DK35288A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-01-26 PT PT86626A patent/PT86626B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-01-26 IE IE880194A patent/IE880194L/xx unknown
- 1988-01-27 ES ES88101182T patent/ES2054711T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-27 DE DE8888101182T patent/DE3879235T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-27 AT AT88101182T patent/ATE86999T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-01-27 EP EP88101182A patent/EP0276835B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-27 JP JP63014784A patent/JP2562642B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-03-18 GR GR930400573T patent/GR3007404T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO166368C (no) | 1991-07-10 |
| PT86626A (pt) | 1988-02-01 |
| IE880194L (en) | 1988-07-27 |
| PH24997A (en) | 1990-12-26 |
| IL85186A0 (en) | 1988-07-31 |
| ES2054711T3 (es) | 1994-08-16 |
| ZA88528B (en) | 1988-09-28 |
| KR960010456B1 (ko) | 1996-08-01 |
| CN1021442C (zh) | 1993-06-30 |
| FI880285A0 (fi) | 1988-01-22 |
| KR880009028A (ko) | 1988-09-13 |
| US4734431A (en) | 1988-03-29 |
| HUT48630A (en) | 1989-06-28 |
| AU595091B2 (en) | 1990-03-22 |
| JPS63192779A (ja) | 1988-08-10 |
| DE3879235D1 (en) | 1993-04-22 |
| EP0276835A1 (en) | 1988-08-03 |
| EP0276835B1 (en) | 1993-03-17 |
| FI87217C (fi) | 1992-12-10 |
| PT86626B (pt) | 1991-12-31 |
| FI87217B (fi) | 1992-08-31 |
| AU1072688A (en) | 1988-07-28 |
| DK35288D0 (da) | 1988-01-26 |
| ATE86999T1 (de) | 1993-04-15 |
| DK35288A (da) | 1988-07-28 |
| NO166368B (no) | 1991-04-02 |
| NO880340L (no) | 1988-07-28 |
| DE3879235T2 (de) | 1993-06-24 |
| FI880285A (fi) | 1988-07-28 |
| GR3007404T3 (hu) | 1993-07-30 |
| CN88100342A (zh) | 1988-09-14 |
| JP2562642B2 (ja) | 1996-12-11 |
| IL85186A (en) | 1992-02-16 |
| NZ223258A (en) | 1989-11-28 |
| NO880340D0 (no) | 1988-01-26 |
| CA1324606C (en) | 1993-11-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69432087T2 (de) | 6-Amino-purinderivate mit PDE-IV inhibierender Wirkung | |
| JPH03204880A (ja) | 縮合プリン誘導体 | |
| JPH02193983A (ja) | キナゾリノン誘導体 | |
| JPH054983A (ja) | イソキノリノン誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する５−ｈｔ３ レセプター拮抗剤 | |
| JPH0256484A (ja) | 縮合ピリミジン誘導体およびその製造方法 | |
| JPS6136282A (ja) | 窒素を含む複素環式化合物からなる医薬品とその製造方法 | |
| DD154364A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen derivaten des piperidylbenzimidazolinons | |
| EP0243311B1 (en) | Pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives | |
| JP2000501420A (ja) | 新規なトリアゾロプリン類、その調製方法及び医薬組成物としての使用 | |
| DE69806189T2 (de) | Acronycinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| EP0397364A1 (en) | Heterocyclic guanidines AS 5HT 3 Antagonists | |
| JPS61106574A (ja) | オキサ（またはチア）ジアジン誘導体 | |
| US4808618A (en) | Substituted 1,3-dialkylpyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4-diones | |
| EP0253171A1 (de) | Pyrido [1,8] naphthyridinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung sowie diese Verbindungen enthaltende Zubereitungen | |
| HU198724B (en) | Process for producing thiopyranodi/pyrazole/ derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US4260612A (en) | Antiallergic nitrogen bridge-head compounds | |
| EP0276833B1 (en) | Dipyrazoles useful as bronchodilators | |
| DE3432985C2 (hu) | ||
| DD242406A5 (de) | 4-oxo-pyrido (2,3-d) pyrimidin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| CA1051891A (en) | Triazolocycloalkylthiadiazine derivatives | |
| JP3145364B2 (ja) | 新規化合物及び該化合物を含有する医薬組成物 | |
| JPS6145625B2 (hu) | ||
| JPH04279586A (ja) | キサンチン誘導体 | |
| US4153720A (en) | 3-Acyl-5-alkyl-2H-pyran-2,4,6-(3H,5H)-triones and their 4-hydroxy tautomers | |
| FI91758C (fi) | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen 5-(6-imidatso/1,2-a/pyridyyli)pyridiini-johdannaisen valmistamiseksi |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |