FI87217B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tiopyranodipyrazolderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tiopyranodipyrazolderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI87217B
FI87217B FI880285A FI880285A FI87217B FI 87217 B FI87217 B FI 87217B FI 880285 A FI880285 A FI 880285A FI 880285 A FI880285 A FI 880285A FI 87217 B FI87217 B FI 87217B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
methyl
compound
hydrazine
nitrogen atom
Prior art date
Application number
FI880285A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI880285A (fi
FI880285A0 (fi
FI87217C (fi
Inventor
Norton P Peet
Tourneau Michael E Le
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of FI880285A0 publication Critical patent/FI880285A0/fi
Publication of FI880285A publication Critical patent/FI880285A/fi
Publication of FI87217B publication Critical patent/FI87217B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI87217C publication Critical patent/FI87217C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08Bronchodilators

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

1 87217
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten tiopyra-nodipyratsolijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten tiopyra-5 nodipyratsolijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistusta, *1
N——N
10 ».A-A A (i> R3 15 jossa kaavassa Rlr R2, R3 ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai metyyliä, jolloin Rx ja R3 ovat liittyneet kyseisen renkaan toiseen typpiatomiin ja toinen typpiatomi on liittynyt kaksoissidoksen välityksellä viereiseen hiiliatomiin; katkoviivat osoittavat kahden konju-20 goidun kaksoissidoksen läsnäoloa, jolloin kaksoissidosten tarkan aseman määrää substituenttien R3 ja R3 asema; ja n on 0, 1 tai 2. Niillä yhdisteillä on keuhkoputkia laajentava vaikutus.
Esimerkkejä kaavan I mukaisten yhdisteiden farma-25 seuttisesti hyväksyttävistä suoloista ovat suolat sellaisten epäorgaanisten happojen kuin esimerkiksi kloorivety, bromivety-, rikki-, fosforihapon ja vastaavien happojen kanssa; sellaisten orgaanisten karboksyylihappojen kuin esimerkiksi etikka-, propioni-, glykoli-, maito-, palory-30 päle, maloni-, meripihka-, fumaari-, omena-, viini-, sitruuna-, askorbiini-, maleiini-, hydroksimaleiini- ja di-hydroksimaleiini-, bentsoe-, fenyylietikka-, 4-amino-bentsoe-, 4-hydroksibentsoe-, antraniili-, kaneli-, sali-syyli-, 4-aminosalisyyli-, 2-fenoksibentsoe-, 2-asetoksi-35 bentsoe-, mantelihapon ja vastaavien happojen kanssa; ja 2 87217 sellaisten orgaanisten sulfonihappojen kuin metaanisulfo-nihapon ja p-tolueenisulfonihapon kanssa.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa n on 0.
5 Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa si ten, että hydratsiini, jonka kaava on R1NHNH2 10 jossa Rj on vety tai metyyli, saatetaan reagoimaan 1,3-diketonin kanssa, jonka kaava on
O
Il 0 c Λ
15 Y
S \ V N
N \ R3 jossa R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin 20 saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa n on 0, minkä jälkeen haluttaessa suoritetaan peroksidihapetus, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa n on 1 tai 2.
Hydratsiinin ja diketonin välinen reaktio suoritetaan kuumentaen inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi 25 alkoholissa, jolloin parhaana pidetään metanolia. Saatua tuotetta, jossa n on 0, hapetetaan haluttaessa peroksi-bentsoehapolla, jolloin saadaan ne yhdisteet, joissa n on 1 tai 2. Kun R3 tai R3 on vety, voidaan tuotetta lisäksi haluttaessa käsitellä natriumhydridillä ja metyylijodidil-30 la sellaisessa inertissä liuottimessa kuin dimetyyliforma-midissa, jolloin saadaan vastaavat yhdisteet, joissa Rr tai R3 on metyyli. Kun menetelmässä saadaan sellaisten tuotteiden seos, joissa substituutio on vaihdellen kysymyksessä olevien renkaiden jommassa kummassa typpiatomissa, ero-35 teilaan saatu seos kromatografiän avulla.
3 87217
Yllä lähtöaineena käytetty 1,3-diketoni voidaan valmistaa seuraavan kaavan mukaisesta tiopyranopyratsol-onista 0 5 Λ—i s It *n [ R3 10 Tämän ketonin annetaan reagoida vahvan emäksen ja sopivan karbonyyliyhdisteen kanssa, jolloin saadaan diketoni. Erityisesti käytetään natriumhydridiä ja etyyliformiaat-tia tai di-isopropyyliamiinin, n-butyylilitiumin ja ase-tyylikloridin yhdistelmää.
15 Tässä kuvatun kaltaiset substituoidut dipyratsoli- yhdisteet ovat keuhkoputkea laajentavia aineita ja ovat siten hyödyllisiä sellaisten keuhkoputkisairauksien kuin keuhkoastman hoidossa. Tätä tarkoitusta varten annetaan tehokas keuhkoputkea laajentava määrä yhtä tai useampaa 20 kaavan I mukaista substituoitua dipyratsolia sisäisesti sitä tarvitsevalle imettäväiselle käyttäen antamisreittiä, jonka kautta yhdiste saadaan kosketuksiin imettäväisen keuhkoputken ja henkitorven kudosten kanssa. Antaminen voidaan suorittaa joko ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti, 25 kuten esimerkiksi ruiskeena laskimoon, vatsaontelon sisään tai lihakseen, tai esimerkiksi toimittaen ruoansulatuskanavaan joko suun tai peräsuolen kautta antamalla, jotta aikaansaataisiin sellainen kosketuksiin pääseminen verivirran kautta, tai antaen henkitorven sisään esimerkeiksi 30 antaen sisäänhengittää liuos suihkeen muodossa.
Tehokas keuhkoputkea laajentava määrä yhdistettä, toisin sanoen määrä, joka riittää estämään tai lievittämään keuhkoputken kouristuksen, riippuu erilaisista tekijöistä, kuten esimerkiksi hoidettavan eläimen koosta, 35 tyypistä ja iästä, käytettävästä nimenomaisesta yhdis- 8721 7 4 teestä tai farmakologisesti hyväksyttävästä suolasta, an-tamisreitistä ja antamistiheydestä, mahdollisen kouristuksen ankaruudesta ja kysymyksessä olevasta aiheuttajasta ja antamisajasta. Erikoistapauksissa voidaan annettava annos 5 ottaa selville käyttäen tavanomaisia alueenlöytämismene-telmiä, esimerkiksi tarkkailemalla keuhkoputkea laajentavaa vaikutusta, joka aikaansaadaan erilaisilla annosta-soilla. Tarkemmin sanoen yhdisteitä voidaan antaa annoksina, jotka vaihtelevat noin 0,2:sta noin 100 milligrammaan 10 substituoitua dipyratsoliyhdistettä kilogrammaa kohden eläimen ruumiinpainoa, ja muita suuruusalueita ovat noin 0,5:stä noin 20reen tai 2:stä noin 5 milligrammaan kilogrammaa kohden. Yleensä on toivottavaa, että yksittäisinä annoksina annetaan pienin määrä, joka aikaansaa halutun 15 suojan keuhkoputken kouristusta vastaan yhteensopien sopivan annostusaikataulun kanssa. Yleensä pidetään parhaimpina annostusyksikköjä, jotka soveltuvat suun kautta annettaviksi, kuten esimerkiksi tabletteja, kapseleita, pastilleja, eliksiirejä, siirappeja ja vastaavia ja aktiivinen 20 yhdiste voidaan yhdistää tavanomaisiksi aikalaukaisutab- letti- tai -kapselivalmisteisiksi, vaikkakin ruiskutettavia valmisteita tai hengitettäviä suihkeita ja aerosoleja pidetään parhaimpina, kun halutaan nopeaa vaikutusta. Esimerkkinä yksittäisestä annostusyksiköstä mainittakoon tab-25 letti, joka sisältää 200 mg aktiivista aineosaa ja annetaan 1-6 kertaa päivässä tai mieluummin 2-4 kertaa päivässä.
Aktiivinen aineosa sisällytetään mieluimmin koostumukseen, joka käsittää farmaseuttisen kantaja-aineen ja 30 noin 5 - noin 90 painoprosenttia substituoitua dipyratsoliyhdistettä tai sellaisen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa. Termillä "farmaseuttinen kantaja-aine" tarkoitetaan tunnettuja farmaseuttisia täyteaineita, jotka ovat hyödyllisiä sekoitettaessa farmaseuttisesti aktiivisia 35 yhdisteitä eläimille sisäisesti annettaviksi ja jotka ovat 8721 7 5 käytännöllisesti katsoen myrkyttömiä ja ei-herkistäviä käyttöolosuhteissa. Valmisteet voidaan aikaansaada käyttäen tunnettuja tablettien, kapseleiden, pastillien, lää-kenappien, lääkepuikkojen, eliksiirien, siirappien, emul-5 sioiden, dispersioiden, kostutettavien ja kuohuvien jauheiden, steriilien ruiskutettavien valmisteiden ja suihke-liuosten valmistuksen menettelytapoja ja ne voivat sisältää sopivia täyteaineita, joiden tiedetään olevan hyödyllisiä valmistettaessa nimenomaista haluttua tyyppiä olevia 10 valmisteita. Sopivia farmaseuttisia kantaja-aineita ja valmistustekniikkoja löytyy yleisestä kirjallisuudesta, kuten esimerkiksi teoksesta Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
Arvioitaessa keuhkoputkea laajentavaa vaikutusta 15 annettiin testattavia yhdisteitä marsuille ruiskeena vatsaontelon sisään tai suun kautta ja marsuja koeteltiin saattamalla ne histamiiniaerosolin vaikutuksen alaisiksi ajankohtina, jotka vaihtelivat 15 minuutista 4 tuntiin myöhemmin. Eläimet, jotka eivät olleet saaneet hoitavaa 20 käsittelyä, lysähtivät kokoon joutuessaan histamiiniaerosolin vaikutuksen alaisiksi. Operaatioiden aikana eläimiä tarkkailtiin ja lysähtämisajat merkittiin muistiin. Havaittuja lysähtämisaikoja verrattiin sitten tilastollisesti kontrollieläimiin, joita oli hoidettu ainoastaan vedel-25 lä, jolloin kontrolliryhmä tavallisesti oli pitkäaikainen kumulatiivinen kontrolli. Kyseessä ollut annostettu annos testiyhdistettä oli yleensä 30 % LD50:stä annettuna vatsaontelon sisään. Seuraavat ovat eräitä erityisiä testattaessa käytettyjä yhdisteiden annoksia: 30 5, 6-dihydro-6-metyyli-lH-tiopyrano[3,2-c: 5,4-c' ] - dipyratsoli; 110 mg/kg.
5.6- dihydro-6-metyyli-lH-tiopyrano[3,2-c: 5,4-c' ] -dipyratsoli-4-oksidi; 163 mg/kg.
5.6- dihydro-6-metyyli-lH-tiopyrano[3,2-c: 5,4-c ' ] -35 dipyratsoli-4,4-dioksidi; 163 mg/kg.
8721 7 * 6
Testattaessa yllä olevan menetelmän avulla todettiin tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden aikaansaavan keuhkoputkea laajentavan vaikutuksen.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
5 Esimerkki 1
Valmistettiin seos, jossa oli natriumhydridiä (8,8 g 60 % suspensiota mineraaliöljyssä), 8,9 ml etyyli-formiaattia, 3 tippaa etanolia ja 400 ml tetrahydrofuraania, ja sitä sekoitettiin samalla kun lisättiin tipoittain 10 liuos, jossa oli 18,5 g l-metyyli-5,7-dihydrotiopyrano-[3,5-c]pyratsol-4(1H)-onia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tunnin ajan ja se jäähdytettiin. Se laimennettiin 200 ml:11a vettä ja 100 ml:11a etyylieetteriä ja sekoitettiin vähän aikaa. Vesi-15 kerros erotettiin ja pestiin dikloorimetaanilla ja tehtiin sitten happamaksi vedellä laimennetulla kloorivetyhapolla. Muodostunut kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin likaisen valkea kiinteä aine, joka oli 1,4,5,7-tetrahydro-1-metyyli-4-oksotiopyrano-20 [3,4-c]pyratsoli-5-karboksialdehydiä ja suli noin 158 - 160 °C:ssa. Analyysinäyte, joka suli noin 158 - 159 °C:ssa, saatiin uudelleenkiteyttämällä eetteristä ja dikloorime-taanista.
Jos yllä oleva menetelmä toistetaan käyttäen 1,3-25 dimetyyli-5,7-dihydrotiopyrano[3,4-c]pyratsol-4(1H)-onia, saadaan tuotteeksi 1,4,5,7-tetrahydro-1,3-dimetyyli-4-ok-sotiopyrano[3,4-c]pyratsoli-5-karboksialdehydi.[Tarvittava lähtöaine saadaan noudattaen menetelmiä, jotka ovat kuvanneet G. Menozzi et ai., J. Het. Chem., 21, 1437 (1984) 30 ja H. Smith, J. Chem. Soc., 803 (1953)].
Jos ensimmäisen kappaleen menetelmä toistetaan käyttäen di-isopropyyliamiinia, n-butyylitiumia heksaa-nissa ja asetyylikloridia natriumhydridin ja etyylifor-miaatin asemesta, saadaan tuotteeksi 5-asetyyli-5,7-dihyd-35 ro-1-metyylitiopyrano[3,4-c]pyratsol-4(1H)-oni.
7 87217
Esimerkki 2
Hydratsiinia (3,5 ml) lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 1,4,5,7-tetrahydro-l-metyyli-4-oksotiopy-rano[3,4-c]pyratsoli-5-karboksialdehydiä 250 ml:ssa meta-5 nolla. Saatua liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 45 minuutin ajan ja sekoitettiin sitten ympäristön lämpötilassa 16 tunnin ajan. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännöstä hierrettiin eetterin kanssa, jolloin saatiin oranssi kiinteä aine (93 %:n saanto), joka suli 10 noin 196 - 200 °C:ssa. Uudelleenkiteyttämällä tämä kiinteä aine etanolin ja veden seoksesta saatiin 5,6-dihydro-6-metyyli-lH-tiopyrano[3,2-c:5,4-c']dipyratsoli, joka suli noin 224 - 226 °C:ssa.
Jos yllä oleva menetelmä toistetaan käyttäen hyd-15 ratsiinia ja sopivia diketoneja, saadaan 5,6-dihydro-6,8-dimetyyli-lH-tiopyrano[3,2-c:5,4-c']dipyratsoli ja 5,6-dihydro-3,6-dimetyyli-lH-tiopyrano[3,2-c: 5,4-c' ]dipyrat-soli.
Jos ensimmäisen kappaleen menetelmä toistetaan 20 käyttäen samaa karboksialdehydiä, mutta käyttäen metyyli-hydratsiinia hydratsiinin asemesta, saadaan tuotteeksi isomeerien seos. Nämä erotellaan kromatografiän avulla, jolloin saadaan 5,6-dihydro-l,6-dimetyyli-lH-tiopyrano-[3,2-c:5,4-c']dipyratsoli ja 5,6-dihydro-2,6-dimetyyli-25 2H-tiopyrano[3,2-c:5,4-c']dipyratsoli.
Esimerkki 3
Liuos, jossa oli 1,06 g 3-klooriperoksidibentsoe-happoa 30 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 5,6-dihydro-6-metyyli-lH-tiopyrano-30 [3,2-c:5,4-c']dipyratsolia 20 ml:ssa tetrahydrofuraania ja jotka pidettiin -15 °C:ssa. Seosta sekoitettiin -15 °C:ssa 3 tunnin ajan ja muodostunut kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin keltaisia jauhe-kiteitä (93 %:n saanto). Uudelleenkiteyttämällä tämä kiin-35 teä aine etanolista saatiin 5,6-dihydro-6-metyyli-lH-tio- e 87217 pyrano[3,2-c:5,4-c']dipyratsoli-4-oksidi, joka suli yli 270 °C:n lämpötilassa.
Esimerkki 4
Liuos, jossa oli 7,9 g 85 % 3-klooriperoksidi-5 bentsoehappoa 50 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin tipoittaan jääkylmään liuokseen, jossa oli 5,6-dihydro-6-metyyli-lH-tiopyrano[3,2-c:5,4-c']dipyratsolia 100 ml:ssa dikloorimetaania. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 24 tunnin ajan ja liuotin poistettiin alennetussa 10 paineessa. Hiertämällä jäännöstä tetrahydrofuraanin kanssa saatiin oranssinkeltainen kiinteä aine (65 %:n saanto), joka suli 238 °C:ssa hajoten. Uudelleenkiteyttämällä tämä kiinteä aine metanolista saatiin 5,6-dihydro-6-metyyli-lH-tiopyrano[3,2-c:5,4-c']dipyratsoli-4,4-dioksidi, joka 15 suli yli 270 °C:n lämpötilassa.

Claims (3)

8721 7 9
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten tiopyranodipyratsolijohdannaisten 5 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuo-lojen valmistamiseksi, Rl N--N 10 ,r°< ui (°)nS ^ R3 15 jossa kaavassa R3, R2, R3 ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai metyyliä, jolloin R3 ja R3 ovat liittyneet kyseisen renkaan toisen typpiatomin ja toinen typ-piatomi on liittynyt kaksoissidoksen välityksellä viereiseen hiiliatomiin; katkoviivat osoittavat kahden konjugoi- 20 dun kaksoissidoksen läsnäoloa, jolloin kaksoissidosten tarkan aseman määrää substituenttien Rt ja R3 asema; ja n on 0, 1 tai 2, tunnettu siitä, että hydratsiini, jonka kaava on R1NHNH2 25 jossa R3 on vety tai metyyli, saatetaan reagoimaan 1,3-diketonin kanssa, jonka kaava on O Il 0
30. JL R4 s J<..Vn N\ R3 35 jossa R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan T mukainen yhdiste, jossa n on 0, minkä 10 8721 7 jälkeen haluttaessa suoritetaan peroksidihapetus, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa n on 1 tai 2.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on 5 N--N AA j·. · * *· I .* ·. I
10. A-Vn \ R3 jossa Rx, R2, R3 ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai metyyliä, jolloin Rx ja R3 ovat liittyneet kysei-15 sen renkaan toiseen typpiatomiin ja toinen typpiatomi on liittynyt kaksoissidoksen välityksellä viereiseen hiili-atomiin; ja katkoviivat osoittavat kahden konjugoidun kaksoissidoksen läsnäoloa, jolloin kaksoissidosten tarkan aseman määrää substituenttien Rx ja R3 asema, tunnet-20 t u siitä, että hydratsiini, jonka kaava on RxNHNH2 jossa Rx on vety tai metyyli, saatetaan reagoimaan 1,3-25 diketönin kanssa, jonka kaava on 0 ! I RJ I A 30 s 1;.λ·ν —^n\ Rl jossa R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 5,6-35 dihydro-6-metyyli-lH-tiopyrano[3,2-c; 5,4-c' ]dipyratsolin 11 8721 7 valmistamiseksi, tunnettu siitä, että hydratsiini saatetaan reagoimaan 1,4,5,7-tetrahydro-l-metyyli-4-okso-tiopyrano[3,4-c]pyratsoli-5-karboksialdehydin kanssa. 12 87217
FI880285A 1987-01-27 1988-01-22 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tiopyranodipyrazolderivat FI87217C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US730887 1987-01-27
US07/007,308 US4734431A (en) 1987-01-27 1987-01-27 Thiopyranodipyrazoles and their use as bronchodilators

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI880285A0 FI880285A0 (fi) 1988-01-22
FI880285A FI880285A (fi) 1988-07-28
FI87217B true FI87217B (fi) 1992-08-31
FI87217C FI87217C (fi) 1992-12-10

Family

ID=21725411

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI880285A FI87217C (fi) 1987-01-27 1988-01-22 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tiopyranodipyrazolderivat

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4734431A (fi)
EP (1) EP0276835B1 (fi)
JP (1) JP2562642B2 (fi)
KR (1) KR960010456B1 (fi)
CN (1) CN1021442C (fi)
AT (1) ATE86999T1 (fi)
AU (1) AU595091B2 (fi)
CA (1) CA1324606C (fi)
DE (1) DE3879235T2 (fi)
DK (1) DK35288A (fi)
ES (1) ES2054711T3 (fi)
FI (1) FI87217C (fi)
GR (1) GR3007404T3 (fi)
HU (1) HU198724B (fi)
IE (1) IE880194L (fi)
IL (1) IL85186A (fi)
NO (1) NO166368C (fi)
NZ (1) NZ223258A (fi)
PH (1) PH24997A (fi)
PT (1) PT86626B (fi)
ZA (1) ZA88528B (fi)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3158619A (en) * 1962-06-14 1964-11-24 Searle & Co Certain sulfur-containing ortho-fused polycyclic pyrazole derivatives
US4042373A (en) * 1976-06-02 1977-08-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company 2-Aryl-3-chloro-2,4,6,7-tetrahydrothiopyrano[4,3-c]-pyrazoles
US4077956A (en) * 1976-08-30 1978-03-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. 5-Substituted derivatives of dipyrazolo[1,5-a:4',3'-e]pyrazine-6-carboxylic acids and esters
US4355164A (en) * 1981-05-18 1982-10-19 Usv Pharmaceutical Corporation Pyridothienopyridazine anti-allergy compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ATE86999T1 (de) 1993-04-15
ES2054711T3 (es) 1994-08-16
NO166368C (no) 1991-07-10
IE880194L (en) 1988-07-27
JP2562642B2 (ja) 1996-12-11
DE3879235D1 (en) 1993-04-22
FI880285A (fi) 1988-07-28
PH24997A (en) 1990-12-26
DE3879235T2 (de) 1993-06-24
ZA88528B (en) 1988-09-28
NO880340D0 (no) 1988-01-26
US4734431A (en) 1988-03-29
NO880340L (no) 1988-07-28
CN1021442C (zh) 1993-06-30
JPS63192779A (ja) 1988-08-10
CA1324606C (en) 1993-11-23
HUT48630A (en) 1989-06-28
IL85186A0 (en) 1988-07-31
AU595091B2 (en) 1990-03-22
EP0276835A1 (en) 1988-08-03
EP0276835B1 (en) 1993-03-17
AU1072688A (en) 1988-07-28
PT86626A (pt) 1988-02-01
FI880285A0 (fi) 1988-01-22
DK35288A (da) 1988-07-28
HU198724B (en) 1989-11-28
IL85186A (en) 1992-02-16
CN88100342A (zh) 1988-09-14
FI87217C (fi) 1992-12-10
NO166368B (no) 1991-04-02
NZ223258A (en) 1989-11-28
KR880009028A (ko) 1988-09-13
KR960010456B1 (ko) 1996-08-01
GR3007404T3 (fi) 1993-07-30
DK35288D0 (da) 1988-01-26
PT86626B (pt) 1991-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH09501442A (ja) 免疫抑制剤として有用な炭素環式および複素環式縮合環キノリンカルボン酸
WO1996011929A1 (en) Biheteroaryl-carbonyl and carboxamide derivatives with 5ht 2c/2b antagonists activity
JPH0369913B2 (fi)
US6737424B2 (en) Alpha-substituted pyridazino quinoline compounds
NZ238141A (en) 1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-6-(sulphonamidophenyl)benzo(c)(1,6)naphthyridine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
JP2004501919A (ja) 化学化合物
AU2003248907A1 (en) Treatment of neuropathic pain with 6H-pyrrolo[3,4-d]pyridazine compounds
JP2002502853A (ja) ベンゾチアジアゾールおよびその誘導体
JPH0565288A (ja) 新規なアシルアミノ置換ヘトラゼピン誘導体、その製法及びそれを含有する医薬組成物
JPH09508635A (ja) アザ環式誘導体
EP1228043B1 (en) Isoquinoline and quinazoline deivatives having a combined 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor activity
WO1993016698A1 (en) SUBSTITUTED FURO[3&#39;,4&#39;:6,7]INDOLIZINO[1,2-b]QUINOLINONES
FI87217B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tiopyranodipyrazolderivat.
CA2049490A1 (en) Pyrrolobenzimidazoles, imidazobenzoxazinones and imidazoquinolones, process for their preparation and their use and preparations containing the compounds
US4734430A (en) Dipyrazoles and their use as bronchodilators
FI89358C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara cykloalkan/1,2-c:4,3-c&#39;/dipyrazoler
US4017499A (en) 6H(1)-Benzopyrano(3,2-c)quinolines
JPH0680041B2 (ja) 2−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬
US4720496A (en) Pyridotriazoloquinazolines and triazolopyridoquinazolines useful as antiallergics
JPH04234889A (ja) 4H−ピロロ〔1,2−a〕チエノ〔3,2−f〕〔1,4〕ジアゼピンの新規誘導体およびその製造方法
JPH10508617A (ja) ピリダジノキノリン化合物
JPH04221386A (ja) 4H−ピロロ[1,2−a]チエノ[2,3−f][1,4]ジアゼピンの新規誘導体、それらの製造方法及びこれらを含有する医薬品組成物
NZ198225A (en) 2-or 3-aminoazacycloalkano(b)pyrazines
JP2751326B2 (ja) ベンゾチエピン誘導体
JPH0774215B2 (ja) アリ−ル置換されたナフチリジンおよびピリドピラジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC.