JPS63192779A - チオピラノジピラゾール類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 不発明はメチル化されたチオピラノシピラゾール類及び
それらのＳ−オキシド類の化合物群に間するものである
。

〔発明が解決しようとする課題〕

より詳しくは本発明は式 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々独立に水素又は
メチルであり、Ｒ１とＲ３は夫々の環中の窒素の−・つ
上に位置し、他方の窒素はそのとき隣接する炭素と二重
結合しており、点線は二つの共役二重結合の存在を示し
、二重結合の特定の位置はＲ１及びＲ３置換基の位置に
よって決定され、ｎは。、ｌ又は２である〕を有する化
合物群に間する。

本発明は更に前記化合物の製薬上受入れられる酸付加塩
を包含する。

薬学的に受入れられる酸類による上記化合物類の酸付加
塩類は、本発明゛の目的にとってアミン類と同等である
。このような塩類の例は、無機酸類、例えば塩酸、臭化
水素酸、硫酸、燐酸等による塩類；有機カルボン酸類、
例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピル
ビン酸、マロン酸、こはく酸、フマール酸、リンゴ酸、
酒石酸、くえん酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒド
ロキシマレイン酸とジヒドロキシマレイン酸、安息香酸
、フェニル酢酸、４−アミノ安息香酸、４−ヒドロキシ
安息香酸、アントラニル酸、桂皮酸、サリチル酸、４−
アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセ
トキシ安息香酸、マンデル酸等による塩類；及びメタン
スルホン酸やｐ−）ルエンスルホン酸のような有機スル
ホン酸類による塩類である。

本発明の好ましい具体例はｎがＯの化合物である。

本発明の化合物は式 ％式％ （Ｒ＋は水素又はメチルである〕のヒドラジンをに３ 〔式中Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々独立に水素又はメチル
である〕の１．３−ジケトンと反応させることし；よっ
て製造される。この反応は不活性溶媒、例えばアルコー
ル中で加熱しながら実施されるが、メタノールが好まし
い。ｎが０である得られる生成物は任意付加的にペルオ
キシ安息香酸で酸化され、。

ｎカ月又は２の化合物を与える。Ｒ１又はＲ３が水素で
あるときは生成物は更に任意付加的に水素化ナトリウム
及びヨウ化メチルで、不活性溶媒、例えばジメチルホル
ムアミド中で処理され、対応するＲ１又はＲ３がメチル
である化合物を与える。この方法が問題となる環中の何
れかの窒素原子上ζこ置換を有する生成物の混合物を与
えるときは生じる混合物はクロマトグラフィによって分
離される。

出発物質として使用される１、３−ジケトンは式のチオ
ピラノピラゾロンから製造できる。このケトンは強塩基
及び適当なカルボニル化合物と反応されてジケトンを与
える。より詳しくは水素化ナトリウム及び蟻酸エチル、
゛又はジイソプロピルアミン、ｎ−アチルリチウム及び
塩化アセチルの組合せが使用される。

本明細書で説明されている置換ジビラゾーノし化合物類
は、気管支拡張剤であり、気管支ぜん、さ、のような気
管支障害の処置に有用である０本発明は更に気管支拡張
を起こす方法に間する。

本発明方法を実施するには、本発明の一つ以上置換され
たジピラゾールの気管支拡張有効量を、は乳類の気管支
及び気管組織に化合物を接触させるのに有効な経路によ
って、必要なほえ類に内部投与する。投与は、静脈内、
腹膜内又は筋肉内注射のような非経口経路によって、又
は血流を経てこのような接触をもたらすために、経口又
は直腸投与を経て胃腸管への導入により、又は気管内投
与や、スプレーなどの形の溶液吸入によって実施できる
。

化合物の効果的気管支拡張量、すなわち気管支けいれん
を抑制ないし軽減するのに十分な量は、外電動物の大き
さ、種類、年齢、使用の特定１ヒ合物又は薬理学的に受
は入れられる塩、投与経路及び回数、発作の程度と関与
する原因物質、及び投与時間のような種々の因子に依存
している。特定の場合、投与適量は慣用の範囲確定手法
により、例えば異なる投薬率で生ずる気管支拡張活性を
観察することによって確かめられる。より特定的には、
動物体重ｋｇ当り＃：換ピラゾール化合物約０．２ない
し約１００　ｍｇの範囲の投薬率で化合物を投与するが
、他の範囲はｋｇ当たり約０．５ないし約２０　ｍｇ、
又は１ないし約５　ｍｇである。都合の良い投薬計画に
調和させて、気管支けいれんからの所望の予防を提供す
るような最少量で個々の適量を投与するのが一般的に望
ましい。錠剤、カプセル剤、トローチ剤、エリキシル剤
、シロップ剤等のような経口投与に適合できろ適量単位
が一般に好ましく、活性化合物を慣用の時効性カプセル
又は錠剤処方剤に処方できるが、急速作用を所望する時
は、注射用組成物又は噴霧液、及び吸入用アエロゾルが
好ましい。個々の適量単位の例として、錠剤は活性成分
２００　ｍｇを含有し、−日１−６回、又は好ましくは
一日２−４回投与される。

発明方法を実施する上で、活性成分は薬学担体と置換ジ
ピラゾール化合物又はその薬学的に受入れられる塩の約
５ないし約９０１量Ｘとを含めてなる組成物中に取入れ
られるのが好ましい。「薬学担体」とは、動物への内部
投与用に薬学的活性化合物類を処方する上で有用である
とともζこ、使用条件下に実質的に無毒性で非感受性で
あるような既知の薬学助剤のことである。組成物類を錠
剤、カプセル剤、トローチ剤、座薬、エリキシル剤、シ
ロップ剤、乳剤、分散剤、水和剤と起泡性粉末、無菌注
射用組成物、及び噴霧液の既知調製法によってＷ＠製で
き、望んでいる特定型の組成物の調製に有用であること
が知られた適当な助剤を含有てきる・適当な薬学担体と
処方技術は、「レミントン製薬科学」［マック出版社、
ペンシルベニア州イーストン］のような標準テキストに
見られる。

気管支拡張作用を評価するには、試験化合物を腹膜内注
射により、又は経口的にモルモットに投与し、１５分な
いし４時間の範囲の期間にヒスタミンアエロ゛ゾルに当
てろことによってモルモットを刺激した。ビスタミンア
エロゾルに当てたとき、未処理動物は虚脱状態となった
。試験手順において、動物を観察し、虚脱までの時間を
記録した。

観察された虚脱時間を、水のみて処理された対照動物と
統計的に比較した。対照群は通常長期累積対照であった
。投与された試験化合物の実際の投与量は、一般に腹膜
内に投与されたＬＤ５０の３０！であった。試！（腹膜
内投与）に使用された化合物類の幾つかの特定投与量は
以下のとおりである。

５．６−ジヒドロ−６−メチル−１）１−チオピラノ［
３，２−ｃ：５．４−ｃ’］ジピラゾール；　１１０ｍ
ｇ／ｋｇ、５．６−ジヒドロ−６−メチル−１Ｈ−チオ
ピラノ［３，２−ｃ：５．４−ｃ’コシピラゾール４−
オキシド；　１６３ｍｇ／ｋｇ。

５．６−ジヒドロ−６−メチル−１Ｈ−チオピラノ［３
，２−ｃ：５．４−ｃ’］ジビラゾール４，４−ジオキ
シド：　１６３ｍｇ／ｋｇ、上記手順で試験したとき、
本発明化合物類は気管支拡張効果をつくりだすことがわ
かった・以下の実施例は本発明を例示するために提示さ
れているが、いかなる形においても限定的に考えられて
はならない。

〔実施列〕

参考例 水素化ナトリウム（鉱油中の６０１懸濁液８．８ｇ）、
８．９１の蟻酸エチル、３ａＩのエタノール及び４００
ｍ　ｌのテトラヒドロフランの混合物を調製し、１００
ｍ１のテトラヒドロフラン中の１８．５ｇの１−メチル
−５，７−シヒドロチオビラノ［３，４−ｃｌピラゾー
ル−４（１）１）−オンの溶液を滴下して加える間に攪
拌した。混合物を還流で４時間加熱し、そして冷却した
。これを２００ｍ　ｌの水及び１００１のエチルエーテ
ルで希釈し、短時間攪拌した。水相を分離し、ジクロロ
メタンで洗浄し、次に水性塩酸で酸性にした。生成する
固体を濾過て分離し、乾燥して灰白色の固体を与え・こ
れは１．４・５，７−テトラヒドロ−１−メチル−４−
オキソチオピラノ［３，４−ｃコピラゾール−５−カル
ボキシアルデヒドであった。融点１５８〜１６０℃。分
析試料融点１５８〜１５９℃がエーテル及びジクロロメ
タンからの再結晶によって得られた。

１．３−ジメチル−５，７−シヒドロチオビラノ［３，
４−ｃコビラゾール−４（１Ｈ）−オンを使用して上の
手順を繰り返すならば、得られる生成物は１，４，５．
７−テトラヒドロ−１，３−ジメチル−４−オキソチオ
ピラノ［３，４−ｃｌビラ゛ゾール−５−力ルボキシア
ルデヒドである。［必要な出発物質はジー、メツジー等
、Ｊ、　Ｈｅｔ、　Ｃｈｅｍ、、　２１．１４３７　（
＋９８４）及びエッチ、スミス、Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓ
ｏｃ、、　８０３　（１９５３）によって記載された手
順に従って得られる。］ 水素化ナトリウム及び蟻酸エチルの代りにジイソプロピ
ルアミン、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム及び塩化ア
セチルを使用して最初のパラグラフの手順を繰り返した
場合、得られる生成物は５−アセチル−５，７−シヒド
ロー１−メチルチオピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−
４（Ｉ）ｌ）−オンである。

実施例１ ヒドラジン（３，５ｍ１）を２５０１のメタノール中の
１．４．５．７−テトラヒドロ−１−メチル−４−オキ
ソチオピラノ［３，４−ｃ］ピラ゛ゾール−５−カルボ
キシアルデヒドの溶液に滴下した。生じる溶液を還流で
４５分間加熱し、次に室温で１６時間攪拌した。溶媒を
減圧下で除去し、残留物をエーテルとすり砕いてオレン
ジ色の固体を与えた（９３ｚ収率）。融点的１９６〜２
００℃。この固体をエタノール及び水の混合物から再結
晶すると５９．６−ジヒドロ−６−メチル−１Ｈ−チオ
ピラノＣ３，２−ｃ：５，４−ｃ’］ジビラゾールを与
えた。融点的２２４〜２２６℃。

ヒドラジン及び適当なジケトン類を用いて上の手順を繰
り返した時に５，６−シヒドロー６、訃ジメチルー１Ｈ
−チオピラノ［３、２−ｃ　：５　、４−ｃ　’　］ジ
ビラゾール及び５，６−シヒドロー３，６−シメチルー
１Ｈ−チオピラノ［３゜２−ｃ：５，４−ｃ’］ジピラ
ゾールが得られた。

同じカルボキシアルデヒドを使用するがヒドラジンの代
りにメチルヒドラジンを使用して最初のバラグラフの手
順を繰り返した時、得られる生成物は異性体の混合物で
ある。これらはクロマトグラフィにより分離され５，６
−シヒドロー１．６−シメチルー１Ｈ−チオピラノ［３
，２−ｃ：５，４−ｃ’コシピラゾールと、５．６−シ
ヒドロー２，６−ジメチル−２日−チオピラノ［３，２
−ｃ：５．４−ｃ’］ジビラゾールを与える。

実施例２ ３０１のテトラヒドロフラン中の１．０６ｇの３−クロ
ロペルオキシ安息香酸の溶液を一１５℃ζこ保たれた２
０ｍ１のテトラヒドロフラン中の５，６−ジヒドロ−６
−メチル−１Ｈ−チオピラノ［３，２−ｃ：５，４−ｃ
’コシピラゾールの溶液に滴下した。混合物を一１５℃
で３時間攪拌し、生成する固生を濾過によって分離し、
乾燥して黄色の粉末状の結晶を与えた（９３ｚ収率）。

この固体をエタノールから再結晶すると５，６−ジヒド
ロ−６−メチル−１Ｈ−チオピラノ［３，２−ｃ：５．
４−ｃ’ｌジビラゾール４−オキシド、融点〉２７０℃
を与えた。

実施例３ ５０１のジクロロメタン中の７．９ｇの８５χの３−ク
ロロペルオキシ安息香酸の溶液を１００ｍ１のジクロロ
メタン中の５，６−ジヒドロ−６−メチル−１Ｈ−チオ
ピラノ［３＋２−ｃ：５．４−ｃ’］ジビラゾールの水
冷溶液に滴下した。混合物を室温で２４時間攪拌し、溶
媒を減圧下で除去した。

残留物をテトラヒドロフランと共にすり砕くとオレンジ
−黄色の固体（６７ｚ収率）を与え、分解を伴う融点的
２３８℃であった。この固体をメタノールから再結晶す
ると５，６−ジヒドロ−６−メチル−１Ｈ−チオピラノ
［３，２−ｃ：５，４−ｃ’］ジピラゾール４，４−ジ
オキシドを与えた。融点〉２７０℃。

出願人　メレル　ダウ　ファーマスーティカルズインコ
ーボレーテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は各々独立に
   水素又はメチルであるが、Ｒ＿１とＲ＿３は夫々の環中
   の窒素の一つ上に位置し、他方の窒素はそのとき隣接す
   る炭素と二重結合しており、点線は二つの共役二重結合
   の存在を示し、二重結合の特定の位置はＲ＿１及びＲ＿
   ３置換基の位置によって決定され、ｎは０、１又は２で
   ある〕。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は各々独立に
   水素又はメチルであり、Ｒ＿１とＲ＿３は夫々の環中の
   窒素の一つ上に位置し、他方の窒素はそのとき隣接する
   炭素と二重結合しており、点線は二つの共役二重結合の
   存在を示し、二重結合の特定位置はＲ＿１及びＲ＿３置
   換基の位置によって決定される〕の特許請求の範囲第１
   項に記載の化合物。 ３、５，６−ジヒドロ−６−メチル−１Ｈ−チオピラノ
   ［２，３−ｃ：５，４−ｃ’］ジピラゾールである特許
   請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は各々独立に
   水素又はメチルであり、Ｒ＿１とＲ＿３は夫々の環中の
   窒素の一つ上に位置し、他方の窒素はそのとき隣接する
   炭素と二重結合しており、点線は二つの共役二重結合の
   存在を示し、二重結合の特定の位置はＲ＿１及びＲ＿３
   置換基の位置によって決定され、ｎは０、１又は２であ
   る〕の化合物を製造する方法に於て、Ｒ＿１ＮＨＮＨ＿
   ２ 〔Ｒ＿１は水素又はメチルである〕のヒドラジンを式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔Ｒ＿３とＲ＿４は上に定義の通りである〕の１，３−
   ジケトンと反応させ、ｎが０である化合物を得、任意付
   加的に過酸化物酸化を行ってｎが１又は２の化合物を得
   ることからなる方法。 ５、ｎが０である特許請求の範囲第４項に記載の方法。 ６、ヒドラジンを１，４，５，７−テトラヒドロ−１−
   メチル−４−オキソチオピラノ［３，４−ｃ］ピラゾー
   ル−５−カルボキシアルデヒドと反応させ、５，６−ジ
   ヒドロ−６−メチル−１Ｈ−チオピラノ［３，２−ｃ：
   ５，４−ｃ’］ジピラゾールを得る特許請求の範囲第４
   項に記載の方法。 ７、次式の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は各々独立に
   水素又はメチルであり、Ｒ＿１とＲ＿３は夫々の環中の
   窒素の一つ上に位置し、他方の窒素はそのとき隣接する
   炭素と二重結合しており、点線は二つの共役二重結合の
   存在を示し、二重結合の特定の位置はＲ＿１又はＲ＿３
   置換基の位置によって決定され、ｎは０、１又は２であ
   る〕の気管支拡張量を必要とする哺乳類に投与する為の
   哺乳類の気管支の痙縮を軽減する為の薬剤。