JPS63192774A - シクロアルカン［１，２−ｃ：４，３−ｃ’］ジピラゾール類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はメチル化されたテトラヒドロシクロへブタ［１
＋　２−　ｃ　’　４　＋　３−　ｃ　’　］ジピラゾ
ール及びベンゾ［ｌ、２−ｃ：４，３−ｃ’］ジピラゾ
ール類である一群の化合物に間するものである。

〔発明が解決しようとする課題〕

より詳しくは本発明は式 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々独立に水素又は
メチルから選ばれるが、少なくともそれらの一つはメチ
ルでなければならず、Ｒ１とＲ３は夫々の環中の窒素の
一つ上に位置し、他方の窒素はそのとき隣接する炭素と
二重結合しており、点線は二つの共役二重結合の存在を
示し、二重結合の特定の位置はＲ１又はＲ３置換基の位
置によって決定され、Ｚは−（ＣＨ２）ｎ−であり、こ
こでｎは２又は３である〕を有する化合物群に間する。

本発明は更に前記化合物の製薬上受入れられる酸付加塩
を包含する。

薬学的に受入れられる酸類による上記化合物類の酸付加
塩類は、本発明の目的にとってアミン類と同等である。

このような塩類の例は、無機酸類、例えば塩酸、臭化水
素酸、ＦＩＲ酸、燐酸等による塩類：有機カルボン酸類
、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピ
ルビン酸、マロン酸、こはく酸、フマール酸、リンゴ酸
、酒石酸、くえん酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒ
ドロキシマレイン酸とジヒドロキシマレイン酸、安息香
酸、フェニル酢酸、４−アミノ安息香酸、４−ヒドロキ
シ安息香酸、アントラニル酸、桂皮酸、サリチル酸、４
−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−ア
セトキシ安息香酸、マンデル酸等による塩類；及びメタ
ンスルホン酸とｐ−）ルエンスルホン酸のような有機ス
ルホン酸類による塩類である。

本発明の好ましい具体例はＺが−（ＣＨ２）３−であろ
化合物である。

本発明の化合物が式 ％式％ （Ｒ＋は水素又はメチルである〕のヒドラジンを〔式中
Ｒ３及びＲ４は各々独立に水素又はメチルてあり、ｎは
２又は３であり、Ｑは＝　（ＨＸＣＯＣＩ（３）又は＝
　（ＩＩＮ（Ｃ）１３）２である〕のα−置換環状ケト
ンと反応させることによって製造される。この反応は不
活性溶媒、例えばアルコール中で加熱することにより実
施されメタノールが好ましい。Ｒ１又はＲ３が水素であ
る時は生成物は更に任意付加的に水素化ナトリウム及び
ヨウ化メチルで処理され、不活性溶媒、例えばＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド中で処理され、対応するＲ１又は
Ｒ３がメチルである化合物を与える。この方法が問題と
なる環中の何れかの窒素原子上に置換を有する生成物の
混合物を与えろときは生じる混合物はクロマトグラフィ
によって分離される。

シクロヘブタジピラゾール類（ｎ＝３）の出発物質とし
て使用されるα−置換環状ケトンはシクロヘキサン−１
，３−ジオンから製造できる。このジケトンは標準の手
順によって対応する２−ジメチルアミノメチレン化合物
に転換できろ。この物質を適当なヒドラジン、即ちヒド
ラジン又はメチルヒドラジンと反応させろと環化を生じ
、使用したヒドラジン出発物質に依存して窒素の一つ上
で置換されても良いインダゾール−４・オンを生成する
。このインダシロンはエチルジアゾアセテートと反応さ
れ、カルボニルに対しアルファのメチレン基を導入する
。生成物の混合物が得られ、主要な生成物はカルボニル
及びピラゾール環の間に導入したメチレンを有している
。このケトンを次に適当な試薬と反応させて所望のα−
置換ケトン出発物質を与える。　Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミドジメチルアセタールは特定的にα−ジメチルア
ミノメチレン化合物を与える。

ベンゾジピラゾールＸｆｆ（ｎ＝２）の出発物質として
使用されるα−置換環状ケトンは次の一連の反応によっ
て１．４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール
から製造できる。

Ｈ３ シクロヘキサンジオンケタールは水素化ナトリウム及び
蟻酸エチルで処理され、α−ホルミル化合物を与え、こ
れを次にメチルヒドラジンと反応させ、異性体ピラゾー
ル類のン二金物を与える。得られた異性体の比率は反応
温度に非常に影響される。

例えばメチルヒドラジンが還流温度のメタノール中のα
−ホルミル化合物溶漬に加えられた時は二つの異性体は
約１＝１の比で得られる。しかしメチルヒドラジンがメ
タノール中のα−ホルミル化合物の水冷溶液に滴下され
た時はｌ−メチル生成物が殆ど排他的に生成されろ。ス
ピロ化合物のデケタリゼーション（脱ケタール化）は還
流に於て１０％酢酸中でスムーズに進行し、示されたケ
トンを与える。

このケトンを次に所望のα−置換環状ケトンにシクロへ
ブタピラゾロンに対し前に記載されたと同じ方法で転換
する。

本明細嘗て説明されている置換ジピラゾール化合物類は
、気管支拡張剤であり、気管支ぜん、さ、のような気管
支障害の処置に有用である。本発明は更に気管支拡張を
起こす方法に間する。

本発明方法を実施するには、本発明の一つ以上置換され
たジピラゾールの気管支拡張有効量を、は乳類の気管支
及び気管組織に化合物を接触させるのに有効な経路によ
って、必要なは乳類に内部投与する。投与は、静脈内、
腹膜内又は筋肉内注射のような非経口経路によって、又
は血流を経てこのような接触をもたらすために、経口又
は直腸投与を経て胃腸管への導入により、又は気管内投
与や、噴霧液なとの形の溶液吸入によって実施できる。

化合物の効果的気管支拡張量、すなわち気管支けいれん
を抑制ないし軽減するのに十分な量は、処置動物の大き
さ、種類、年齢、使用の特定化合物又は薬理学的に受は
入れられる塩、投与経路及び回数、発作の程度と関与で
る原因物質、及び投与時間のような種々の因子に依存し
ている。特定の場合、投与適量は慣用の範囲確定手法に
より、例えば異なる投薬率で生ずる気管支拡張活性を観
察することによって確かめられる。より特定的には、動
物体重ｋｇ当り置換ピラゾール化合物的０．２ないし約
１００吋の範囲の投薬率で化合物を投与するが、他の範
囲はｋｇ当たり約０．５ないし約２０　Ｂ、又は【ない
し約５　ｍｇである。１５合の良い投薬計画に適合させ
て、気管支けいれんからの所望の予防を提供するような
最少量で個々の適量を投与するのが一般的に望ましい。

錠剤、カプセル剤、トローチ剤、エリキシル剤、シロッ
プ剤等のような経口投与に適合できる適量単位が一般に
好ましく、活性化合物を慣用の時効性カプセル又は錠剤
処方剤に処方でき゛るが、急速作用を所望する時は、注
射用組成物又は噴霧液、及び吸入用アエロゾルが好まし
い。個々の適量単位の例として、錠剤は活性成分２００
　ｍｇを含有し、−日１６回、又は好ましくは一日２−
４回投与される。

発明方法を実施する上で、活性成分は薬学担体と置換ジ
ピラゾール化合物又はその薬学的に受入れられる塩の約
５ないし約９０重ｊｉｚとを含めてなる組成物中に取入
れられるのが好ましい。「薬学担体」とは、動物への内
部投与用に薬学的活性化合物類を処方する上で有用であ
るとともに、使用条件下に実質的に無毒性で非感受性で
あるような既知の薬学助剤のことである。組成物類を錠
剤、カプセル剤、トローチ剤、座薬、エリキシル剤、シ
ロップ剤、乳剤、分散剤、水和剤と起泡性粉末、無菌注
射用組成物、及び噴霧液の既知調製法によって調製でき
、望んでいる特定型の組成物の調製に有用であることが
知られた適当な助剤を含有できる。適当な薬学担体と処
方技術は、「レミントン製薬科学」［マック出版社、ペ
ンシルベニア州イーストンコのような標準テキストに見
られる。

気管支拡張作用を評価するには、試験化合物を腹膜内注
射により、又は経口的にモルモットに投与し、１５分な
いし４時間の範囲の期間にヒスタミンアエロゾルに当て
ることによってモルモットを刺激した。ヒスタミンアエ
ロゾルに当てたとき、未処理動物は虚脱状態となった。

試験手順において、動物を観察し、虚脱までの時間を記
録した。

観察された虚脱時間を、水のみで処理された対照動物と
統計的に比較した。対照群は通常長期累積対照てあ）た
。投与された試験化合物の実際の投与量は、一般に腹膜
内に投与されたしＯＳＯの３０χであった。試験（腹膜
内投与）に使用された化合物類の幾つかの特定投与量は
以下のとおりである。

４．５，６．７−テトラヒドロ−３−メチル−３Ｈ−シ
クヘプタ［１，２−ｃ：４．３−ｃ’コシピラゾール、
１８８ｍｇ／にｇ；４．５，６．７−テトラヒトロー２
．７−ジメチル−２Ｈ−シクヘプタ［１＋　２−　ｃ　
：　４　！　３−　ｃ　’　］ジピラゾール、３１５ａ
ｇ／に８；４．５，６．７−テトラヒドロ−３，７−ジ
メチル−３８−シクヘプタ［１＋　２−　ｃ　：　４−
３−　ｃ　’コシピラゾール、１６６Ｂ／に８；３．４
，５．６−テトラヒドロ−３，６−ジメチルベンゾ［１
゜２−ｃ：４．３−ｃ’］ジピラゾールー塩酸塩。１８
８ｍｇ／にｇ。

上記手順で試験したとき、本発明化合物類は気管支拡張
効果をつくりだすことがわかった。

以下の実施例は本発明を例示するために提示されている
が、いかなる形においても限定的に考えられてはならな
い。

〔実施例〕

実施例１ １．３−シクロヘキサンジオン９０　ｇとＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミドジメチルアセタール２２５１とから混
合物をつくり、還流下に９０分加熱した。過剰な溶媒を
減圧下に除去し、残留物を熱い酢酸エチル中ですり砕く
と、融点的１１４．５−１１６℃のサビ色結晶として２
−ジメチルアミノメチレン−１，３−シクロヘキサンジ
オンを生じた。

実施例２ メタノール６００　ｍｌ中の２−ジメチルアミノメチレ
ン−１，３−シクロ・＼キサンジオン６７８の氷冷溶液
に、メタノール２００　ｍｌ中のメチルヒドラジン２１
．３１の溶液を徐々に加え、生ずる溶液を還流下に２時
間加熱Ｌ・た、溶媒を減圧下に除去し、残留物をエチル
エーテルですり砕くと、融点的８８−９１”Ｃの淡褐色
結晶固体として１，５，６．７−テトラヒドロ−１−メ
チル−４日−インダゾール・トオンを生じた。

メタノール４００１中の２−アセチル−１，３−シクロ
ヘキサンジオン３３．３　ｇの水冷溶液に、メタノール
５０１中のヒドラジン７．２　ｍｌの溶液を潤油し、生
ずる反応混合物を還流下に２０時間加熱し・た。次に溶
媒を減圧下に除去し、残留物をエチルエーテル中ですり
砕くと、１，５，６．７−テトラヒドロ−３−メチル−
４Ｈ−インダゾール−４−オンを融点的１５４−１５７
℃の黄色結晶固体として生じた。

メタノール５０１中のメチルヒドラジン１１　ｉｆの溶
液を、メタノール２００１中の２−アセチル−１，３−
シクロヘキサンジオン３０　ｇの水冷溶液に澗加し、反
応混合物を還流下に９０分加熱した。溶媒を減圧下に除
去し、残留物をヘキサン中ですり砕いて冷却すると、湿
った淡褐色固体を生じた。この粗生成物をトルエンとヘ
キサンの混合物から再結晶化させると、１．５．６．７
−テトラヒドロ−１，３−ジメチル−４Ｈ−インダゾー
ル−４−オンを融点８２．５−８４℃の黄色結晶固体と
して生じた。

実施例３ ３００１のジクロロメタン中の１０８１の三弗１ヒ硼素
工一テレートの溶液を１５００ｍｌのジクロロメタン中
の７９．３ｇの１．５，６．７−テトラヒドロ−１−メ
チル−４日−インダゾール−４−オン及び１００ｇのエ
チルジアゾアセテートの溶液に滴下した。添加の速度は
反応混合物の温度が２５℃を越えない、そして気体の発
生が激しくならないように調整した。添加は３．５時閏
かかり、反応混合物を次に室温で攪拌し、０℃に冷却し
、１０１００Ｏの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で滴下処
理した。生じるスラリーを短時間攪拌し、そして放置し
て生成する相を分離した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、琥珀
色の油を残した。この油をジクロロメタン中に溶解し２
．５モルの水酸化ナトリウムで洗浄した（３００ｍｌで
二回）。ジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウム上で乾
燥し、減圧下で濃縮し、琥珀色の油を残した。この油を
フラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン中の１０
％アセトン）して更に琥珀色の油を与えた。この油を２
４８の水酸化カリウムと３００１の水で処理し、混合物
を３０分間沸騰水浴中で加熱した。５Ｎ塩酸をゆっくり
ｐＨが２になるまで加えた。次に混合物を短時間沸騰水
浴中で加熱し、そして氷上に注いだ。

これを飽和重炭酸ナトリウムで中和し、徹底的にジクロ
ロメタンで抽出した。−緒にした抽出物を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、暗い色の油を
与え、これを還流で６０１ＯＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール６０１と
共に２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を
フラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン９１０％
アセトン）し、赤い結晶性の固体として５，６，７．８
−テトラヒドロ−４−（ＩＩＩ）−シクロヘプタビラシ
コンを与えた。

上記の単離手順の最初の段階の間に得られた一緒にした
水酸化ナトリウム抽出物を０℃に冷却し、ｐ）１５に濃
塩酸で酸性化した。生じるスラリーを徹底的にジクロロ
メタンで抽出し、−緒にした抽出物を硫酸マグネシウム
上で乾燥し、減圧下で濃縮し、琥珀色の油を与えた。こ
の油を６００ｍ　ｌの水中に４５．８ｇの水酸化カリウ
ムで処理し、混合物を３０分間沸騰水浴中で加熱した。

反応混合物を浴から除去し、５Ｎ塩酸でｐ）１２に酸性
化し、短時間沸騰水浴中で加熱し、水浴中で冷却し、最
後に飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。生じるス
ラリーを十分にジクロロメタンで抽出し、−緒にした抽
出物を硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を次に減圧
下で除去し、４，６，７．８−テトラヒドロ−■−メチ
ルー５−（０１）−シクロヘプタピラゾロンを琥珀色の
油として得た。

実施例４ １．４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（
５，ＯＯｇ）を水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁
液１．４０ｇ）　、ｆｏｗｌの！！Ｉ酸エチル、１滴の
エタノール及び２００１のテトラヒドロフランの混合物
に加えた。反応混合物を還流で２．５時間加熱し、冷却
して水及びエチルエーテルの間に分配した。エーテル層
を数回０．５Ｎ水酸化ナトリウムで抽出し、水性部分を
一緒にしたものを一度エーテルで洗浄した。水溶液をゆ
っくりとｐＨ４に５Ｎ塩酸で酸性化し、スラリーを徹底
的にジクロロメタンで抽出した。−緒にした抽出物を硫
酸マグネシウム上で乾燥し、真空てｉｌ＄Ｉｕて暗い色
の油を与えた。油をバルブツーバルブ（１２０℃ハ■）
で蒸留し、無色の油として７−（ヒドロキシメチレン）
−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オン
を与えた。

実施例５ メチルヒドラジン（０，６ｍ１）を２８の７−（ヒドロ
キシメチレン）−１，４−ジオキサスピロ［４，５コデ
カン−８−オンの水冷溶液に滴下した。溶液を還流で３
０分間加熱し、真空で濃縮し、琥珀色の油を与えた。油
をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エ
チル）し、黄色の油として１’、４’、６’、７’−テ
トラヒドコーｌ′−メチルスピロ［１，３−ジオキソラ
ン−２゜５’−［５）１１インダゾール］を与えた。

上で得られた生成物（３，７ｇ）を１００ｍ１のｒｏｚ
酢酸中で還流に於て３時間加熱し、溶媒を真空で除去し
、暗い色の油を与えた。油をシリカゲル上でフラッシュ
クロマトグラフィ（酢酸エチル）し、ｌ。

４．６．７−テトラヒドロ−１−メチル−５Ｈ−インダ
ゾール−５−オン及びエチレングリコールの混合物を与
えた。

エチレングリコールを蒸留（１ｍｍ）で除去し、オレン
ジ色のガムとして、１，４，６．７−テトラヒドロ−１
−メチル−５Ｈ−インダゾール−５−オンを与えた。

実施例６ ２７．６ｇの４．６，７．８−テトラヒドロ−１−メチ
ル−５（１）１）−シクロヘプタピラゾロン及び１００
ｍ１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセター
ルの混合物を還流で１．５時間加熱した。溶媒を次に減
圧下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（
ジクロロメタン中ｌＯ％メタノール）し、４−（ジメチ
ルアミノメチレン）−４，６，７，８−テトラヒドロ−
１−メチル−５０Ｈ）−シクロヘプタピラゾロンを与え
た。

上の手順を１．４，６．７−テトラヒドロ−ｌ−メチル
−５Ｈ−インダゾール−５−オン及びＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミドジメチルアセタールを用いて繰り返した。

粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ
（ジクロロメタン中５ｘメタノール）にかけ、濃厚な琥
珀色の油を与え、これをエーテルｌヘキサンと共にすり
砕いて褐色の粉末として４−（ジメチルアミノメチレン
）−１，４，６，？−テトラヒドロー１−メチルー５Ｈ
−インダゾール−５−オンを与えた。融点的９４〜１０
０℃。

実施例７ ３０ｍ　ｌのメタノール中の１．７５ｍ１のメチルヒド
ラジンの溶液を１５０ｍ１のメタノール中の４−（ジメ
チルアミノメチレン）−４，６，７，８−テトラヒドロ
−！−メチルー５（１Ｈ）−シクロヘプタピラゾロンの
水冷溶液に滴下し、混合物を還流で２時間加熱した。溶
媒を減圧下で除去し、残留物をエーテルと共にすり砕い
て黄色の粉末を与えた（６８ｚ収率）、この固体をトル
エンから再結晶すると無色のフレーク状のものとして４
，５，６．７−テトラヒドロ−２，７−ジメチル−２Ｈ
・シクロへブタ［１，２−ｃ：４．３−ｃ’ｌジピラゾ
ールを得た。

融点的１７６〜１７８℃。

上の手順をメチルヒドラジンの代りにヒドラジンを使用
して繰り返した時得られた生成物は４，５゜６．７−チ
トラヒドａ−３−メチルー３Ｈ−シクロヘプタ［１゜２
−ｃ：４，３−ｃ’］ジピラゾールであった。融点的２
０１〜２０４℃。

実施例８ ７０１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１９．４Ｓ
の４゜５．６．７−テトラヒドロ−３−メチル−３Ｈ−
シクロヘプタ［１，２−Ｃ：４，３−Ｃ’］ジピラゾー
ルの混合物を２００１のＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２．６４．ｇの水素化ナ
トリウムの懸濁液に滴下して加え、生じる混合物を室温
で１５分間攪拌した。２０ｍ　ｌのＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中のヨウ化メチル１２．５ｍｌの溶液を滴下
し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下
に除去し、残留物をジクロロメタン及び水の間で分配し
た。水相を数回ジクロロメタンで抽出し、−緒にしたジ
クロロメタン相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、減圧下で濃縮して褐色の粉末を与え、これは１
ＨＮＭＲによって示されるように２．７−ジメチルと３
，７−ジメチル生成物の５０：５０混合物であると示さ
れた。褐色の粉末をトルエンから再結晶して褐色の固体
を与え、これを再度トルエンから再結晶して、褐色の針
状物として４，５，６．７−テトラヒドロ−３，７−ジ
メチル−３Ｈ−シクロヘプタ［１，２−ｃ：４，３−ｃ
’］ジピラゾールを得た。融点的１９１〜１９５℃。

トルエン再結晶からの一緒にした母液を最初の容量の半
分に濃縮し、冷却して褐色の固体として４．５，６．７
−テトラヒドロ−２，７−ジメチル−２Ｈ−シクロヘプ
タ［１，２−Ｃ：４．３−Ｃ’］ジピラゾールを得た。

実施例９ ヒドラジン（１，００ｍ１）を１００ｍ１のメタノール
中の４．１８の４−［（ジメチルアミノ）メチレン］・
１，４，６．７−テトラヒドロ−１−メチル−５Ｈ−イ
ンダゾール−５−オンの溶液に滴下した。溶液を還流で
３０分間加熱して、少量の活性木炭で処理した。混合物
を重力濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をシリカ
ゲル上でフラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン
中１ｏｚメタノール）に７））け、琥珀色のシロップを
与えた。このシロップをエーテルと共にすり砕き、褐色
の結晶として３，４，５．６−テトラヒドロ−３＝メチ
ルベンゾ［Ｌ２−Ｃ：ＩＬ３−Ｃ’ｌジピラゾールを得
たく７４χ収率）。トルエンからの再結晶により固体を
得た。融点的１５０−１５６℃。

実施例１０ ・１０１のメタノール中の０．３１のメチルヒドラジン
の溶液を３０ｍ１のメタノール中のｌ５Ｏ４−［（ジメ
チルアミノ）メチレン］−１．４，６．７−チトラヒド
ローｌ−メチル−５Ｈ−インダゾール−５−オンの水冷
溶液に滴下した。溶液を還流で３０分間加熱し、少量の
脱色カーボンを加えた。混合物を珪藻土を通して濾過し
１、濾渣を真空で濃縮して濃厚な琥珀色の油として粗生
成物を得た（８７ｚ収率）、油を１：ｌのイソプロパツ
ール：エタノール中に溶解し、エタノール性塩化水素で
処理した。　３，４．５．６−テトラヒドロ−３，６−
ジメチルベンゾ［Ｌ２−ｃ：４，３−ｃ’］ジピラゾー
ル、−塩酸塩を褐色の固体として濾過し、イソプロパツ
ールから再結晶してベージュ色の結晶を得た。分解を伴
う融点約２４５〜２４９℃。

実施例１１ １．５，６．７−テトラヒドロ−１，３−ジメチル−４
Ｈ−インダゾール−４−オンを実施例３に記載された手
順に従ってジアゾ酢酸エチルと反応させ、４，６，７．
８−テトラヒドロ−１，３−ジメチル−５（１）１）−
シクロヘプタピラゾロンを得た。これを実施例６の最初
のバラグラフに記載された手順に従ってＮｊｌ−ジメチ
ルホルムアミドジメチルアセクールと反応させ、４−（
ジメチルアミノメチレン−４，６，７，８−テトラヒド
ロ−１゜３−ジメチル−５（１Ｈ）−シクロヘプタピラ
ゾロンを得た。このジメチルアミノメチレン化合物を次
に実施例７に記載された手順に従ってヒドラジンと反応
させ、４，５，６．７−テトラヒドロ−１，３−ジメチ
ル−３Ｈ・シクロへブタ［１＋　２−　ｃ　：　４　！
　３−　ｃ　’　］ジピラゾールを得た。

出願人　メレル　ダウ　フ７−マスーティカルズインコ
ーボレーテッド 代理人　弁理士　佐々井弥太部（−−１＜外１名〉手続
補正書 昭和６３年３月２４日 特許庁長官　　　小川　邦夫　　　　　殿１　事件の表
示　　　　　　　　　昭和６３年特許順第０１４７８３
号３　補正をする者 事件との関係　　　　　　特許出願人 住　　所　　　アメリカ合衆国　４５２１５　　オハイ
オ州　シンシ十チ　イースト　ガルプレイスロート　２
１１０ 氏名（名称）　メレルダウファーマスーティカルズ　イ
ンコーボレーテソト４代理人 ６　補正により増加する発明の数　　　　　増加せず特
許請求の範囲を以下に １、次式の化合物 に３ 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々独立に水素又は
メチルから遍ばれろが、少なくともそれらの一つはメチ
ルでなければならず、Ｒ１とＲ３は夫々の環中の窒素の
一つ上に位置し、他方の窒素はそのとき隣接する炭素と
二重結合しており、点線は二つの共役二重結合の存在を
示し、二重結合の特定の位置はＲ１又はＲ３置換基の位
置によって決定され、Ｚは−（ＣＨ２）ｎ−であり、こ
こでｎは２又は３である〕。

２、式 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々独立に水素又は
メチルから選ばれるが、少なくともそれらの−はメチル
でなければならず、Ｒ１とＲ３は夫々の環中の窒素の一
つ上に位置し、他方の窒素はそのとき隣接する炭素と二
重結合しており、点線は二つの共役二重結合の存在を示
し、二重結合の特定位置はＲ１又はＲｓａ換基の位置に
よって決定される〕の特許請求の範囲第１項に記載の化
合物。

３、　４，５，６．７・テトラヒドロ−２，７−シメチ
ルー２Ｈ−シクヘプタ［１，２−ｃ：４．３−ｃ’］ジ
ピラゾールである特許請求の範囲第１項に記載の化合物
。

４、　４，５，８．７−テトラヒドロ−３−メチル−３
Ｈ−シクヘプタ［１，２・ｃ：４，３−ｃ’ｌジピラゾ
ールである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。

５、　４，５，６．７−テトラヒドロ−３，７−ジメチ
ル−３Ｈ−シクヘプタ［１＋　２−　ｃ　：　４　＋　
３−　ｃ　’　］ジピラゾールである特許請求の範囲第
１項に記載の化合物・ ６、　３，４，５．６−テトラヒドロ−３，６−ジメチ
ルベンゾ［１，２−ｃ：４，３−ｃ’ｌジピラゾールで
ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物。

７、式 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々独立に水素又は
メチルから選ばれるが、少なくともそれらの一つはメチ
ルでなければならず、Ｒ１とＲ３は夫々の環中の窒素の
一つ上に位置し、他方の窒素はそのとき隣接する炭素と
二重結合しており、点線は二つの共役二重結合の存在を
示し、二重結合の特定の位置はＲ１又はＲ３置換基の位
置によって決定され、Ｚは−（ＣＨ２）ｎ−であり、こ
こでｎは２又は３である〕の化合物を製造する方法に於
て、ヒドラジン又はメチルヒドラジンを式 （Ｒ３とＲ４は上に定義の通りであり、ｎは２又は３で
あり、Ｑは＝（）Ｉ）（ＣＯＣ）１３）又は＝　ＣＨＮ
（ＣＨ３）２　テｔ。

る〕の化合物と反応させ、任意付加的にヨウ化メチル及
び水素化ナトリウムと反応させることからなる方法。

８、　　ｎが３である特許請求の範囲第７項に記載の方
法。

９、　メチルヒドラジンを４−（ジメチルアミノメチレ
ン）−４，６，７，８−テトラヒドロ−１−メチル−５
（ｌ）Ｉ）シクロヘプタンピラゾロンと反応させて４．
５，６．７−テトラヒドロ−２，７−ジメチル−２８−
シクロヘプタ［１，２−ｃ：４．３−ｃ’］ジピラゾー
ルを造る特許請求の範囲第７項に記載の方法、゛ １０、ヒドラジンを４−（ジメチルアミノメチレン）−
４゜６．７．８−テトラヒドロ−１−メチル−５（１Ｈ
）シクロヘプタンピラゾロンと反応させて４，５，６．
７−テトラヒドロ−３−メチル−３日−シクロヘプタ［
１，２−ｃ：４．３−ｃ’コシピラゾールを造る特許請
求の範囲第７項に記載の方法。

１１、　ヒドラジンを４−（ジメチルアミノメチレン）
−４゜６．７．８−テトラヒドロ−１−メチル−５（１
Ｈ）シクロヘプタンピラゾロンと反応させて、続いてヨ
ウ化メチル及び水素化ナトリウムと反応させて４，５，
６．７−テトラヒドロ−３，７−ジメチル−３Ｈ−シク
ロヘプタ［１，２−ｃ：４，３−ｃ’］ジピラゾールを
造る特許請求の範囲第７項に記載の方法。

１２、メチルヒドラジンを４−（ジメチルアミノメチレ
ン）−１，４，６，？−テトラヒドロ＝１−メチルー５
Ｈ−インダゾール−５−オンと反応させて３，４，５．
６−テトラヒドロ−３，６−ジメチルベンゾ［１，２−
ｃ；４，３．−ｃ’］ジピラゾールを造る特許請求の範
囲第７項に記載の方法。

１３、　　次式の化合物 〔式中Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々独立に水素又は
メチルから選ばれるが、少なくともそれらの一つはメチ
ルでなければならず、Ｒ，とＲ３は夫々の環中の窒素の
一つ上に位置し、他方の窒素はそのとき隣接する炭素と
二重結合しており、点線は二つの共役二重結合の存在を
示し、二ｌｉ結合の特定の位置はＲ１又はＲ３１ｔ喚基
の位置によって決定され、Ｚは−（ＣＨ２）ｎ−であり
、ここでｎは２又は３である〕の気管支拡張量を必要と
する哺乳類に投与する為の哺乳類の気管支の痕縮を軽減
する為の薬剤。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は各々独立に
   水素又はメチルから選ばれるが、少なくともそれらの一
   つはメチルでなければならず、Ｒ＿１とＲ＿３は夫々の
   環中の窒素の一つ上に位置し、他方の窒素はそのとき隣
   接する炭素と二重結合しており、点線は二つの共役二重
   結合の存在を示し、二重結合の特定の位置はＲ＿１又は
   Ｒ＿３置換基の位置によって決定され、Ｚは−（ＣＨ＿
   ２）ｎ−であり、ここでｎは２又は３である〕。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は各々独立に
   水素又はメチルから選ばれるが、少なくともそれらの一
   はメチルでなければならず、Ｒ＿１とＲ＿３は夫々の環
   中の窒素の一つ上に位置し、他方の窒素はそのとき隣接
   する炭素と二重結合しており、点線は二つの共役二重結
   合の存在を示し、二重結合の特定位置はＲ＿１又はＲ＿
   ３置換基の位置によって決定される〕の特許請求の範囲
   第１項に記載の化合物。 ３、４，５，６，７−テトラヒドロ−２，７−ジメチル
   −２Ｈ−シクヘプタ［１，２−ｃ：４，３−ｃ’］ジピ
   ラゾールである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４、４，５，６，７−テトラヒドロ−３−メチル−３Ｈ
   −シクヘプタ［１，２−ｃ：４，３−ｃ’］ジピラゾー
   ルである特許請求の範囲１項に記載の化合物。 ５、４，５，６，７−テトラヒドロ−３，７−ジメチル
   −３Ｈ−シクヘプタ［１，２−ｃ：４，３−ｃ’］ジピ
   ラゾールである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ６、３，４，５，６−テトラヒドロ−３，６−ジメチル
   ベンゾ［１，２−ｃ：４，３−ｃ’］ジピラゾールであ
   る特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ７、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は各々独立に
   水素又はメチルから選ばれるが、少なくともそれらの一
   つはメチルでなければならず、Ｒ＿１とＲ＿３は夫々の
   環中の窒素の一つ上に位置し、他方の窒素はそのとき隣
   接する炭素と二重結合しており、点線は二つの共役二重
   結合の存在を示し、二重結合の特定の位置はＲ＿１又は
   Ｒ＿３置換基の位置によって決定され、Ｚは−（ＣＨ＿
   ２）ｎ−であり、ここでｎは２又は３である〕の化合物
   を製造する方法に於て、 ヒドラジン又はメチルヒドラジンを式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔Ｒ＿３とＲ＿４は上に定義の通りであり、ｎは２又は
   ３であり、Ｑは＝（Ｈ）（ＣＯＣＨ＿３）又は＝ＣＨＮ
   （ＣＨ＿３）＿２である〕の化合物と反応させ、任意付
   加的にヨウ化メチル及び水素化ナトリウムと反応させる
   ことからなる方法。 ８、ｎが３である特許請求の範囲第７項に記載の方法。 ９、メチルヒドラジンを４−（ジメチルアミノメチレン
   ）−４，６，７，８−テトラヒドロ−１−メチル−５（
   １Ｈ）シクロヘプタンピラゾロンと反応させて４，５，
   ６，７−テトラヒドロ−２，７−ジメチル−２Ｈ−シク
   ロヘプタ［１，２−ｃ；４，３−ｃ’］ジピラゾールを
   造る特許請求の範囲第７項に記載の方法。 １０、ヒドラジンを４−（ジメチルアミノメチレン）−
   ４，６，７，８−テトラヒドロ−１−メチル−５（１Ｈ
   ）シクロヘプタンピラゾロンと反応させて４，５，６，
   ７−テトラヒドロ−３−メチル−３Ｈ−シクロヘプタ［
   １，２−ｃ；４，３−ｃ’］ジピラゾールを造る特許請
   求の範囲第７項に記載の方法。 １１、ヒドラジンを４−（ジメチルアミノメチレン）−
   ４，６，７，８−テトラヒドロ−１−メチル−５（１Ｈ
   ）シクロヘプタンピラゾロンと反応させて、続いてヨウ
   化メチル及び水素化ナトリウムと反応させて４，５，６
   ，７−テトラヒドロ−３，７−ジメチル−３Ｈ−シクロ
   ヘプタ［１，２−ｃ；４，３−ｃ’］ジピラゾールを造
   る特許請求の範囲第７項に記載の方法。 １２、メチルヒドラジンを４−（ジメチルアミノメチレ
   ン）−１，４，６，７−テトラヒドロ−１−メチル−５
   Ｈ−インダゾール−５−オンと反応させて３，４，５，
   ６−テトラヒドロ−３，６−ジメチルベンゾ［１，２−
   ｃ；４，３−ｃ’］ジピラゾールを造る特許請求の範囲
   第７項に記載の方法。 １３、次式の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は各々独立に
   水素又はメチルから選ばれるが、少なくともそれらの一
   つはメチルでなければならず、Ｒ＿１とＲ＿３は夫々の
   環中の窒素の一つ上に位置し、他方の窒素はそのとき隣
   接する炭素と二重結合しており、点線は二つの共役二重
   結合の存在を示し、二重結合の特定の位置はＲ＿１又は
   Ｒ＿３置換基の位置によって決定され、Ｚは−（ＣＨ＿
   ２）ｎ−であり、ここでｎは２又は３である〕の気管支
   拡張量を必要とする哺乳類に投与する為の哺乳類の気管
   支の痙縮を軽減する為の薬剤。