NO166366B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cycloalkan (1,2-c:4,3-c')dipyrazoler. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cycloalkan (1,2-c:4,3-c')dipyrazoler. Download PDF

Info

Publication number
NO166366B
NO166366B NO880338A NO880338A NO166366B NO 166366 B NO166366 B NO 166366B NO 880338 A NO880338 A NO 880338A NO 880338 A NO880338 A NO 880338A NO 166366 B NO166366 B NO 166366B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
tetrahydro
acid
methyl
give
dimethyl
Prior art date
Application number
NO880338A
Other languages
English (en)
Other versions
NO880338D0 (no
NO880338L (no
NO166366C (no
Inventor
Michael E Le Tourneau
Norton P Peet
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of NO880338D0 publication Critical patent/NO880338D0/no
Publication of NO880338L publication Critical patent/NO880338L/no
Publication of NO166366B publication Critical patent/NO166366B/no
Publication of NO166366C publication Critical patent/NO166366C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse er rettet mot fremstilling av en gruppe av forbindelser som er methylerte tetrahydro cyclohepta [l, 2-c : 4 , 3-c '] dipyrazoler og benzo [l, 2-c : 4 , 3-c Q-dipyrazoler. Nærmere bestemt angår oppfinnelsen en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel
hvori R^, R2 og hver uavhengig er valgt fra hydrogen eller methyl, forutsatt at minst én av disse må være methyl, og hvor R1 og R3 er anordnet på et av nitrogenene i deres respektive ringer hvor det andre nitrogen da er dobbeltbundet til det tilstøtende carbon; de stiplede linjer indikerer nærvær av to konjugerte dobbeltbindinger hvor den spesifikke posisjon av dobbeltbindingene bestemmes av posisjonen av R1 eller R3 substituentene; og Z er -(CH2)n-, hvori n er 2 eller 3.
Syreaddisjonssalter av de ovenfor angitte forbindelser med farmasøytisk akseptable syrer er ekvivalente med de ovenfor angitte aminer for oppfinnelsens formål. Eksempler på slike salter er saltene med uorganiske syrer slik som f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre og lignende syrer; med organiske carboxylsyrer slik som f.eks. eddiksyre, propionsyre, glycolsyre, melkesyre, pyrylsyre, malonsyre, rav-syre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, hydroxymaleinsyre og dihydroxymaleinsyre, per-benzoesyre, fenyleddiksyre, 4-aminobenzoesyre, 4-hydroxy-benzoesyre, anthranilsyre, kanelsyre, salicylsyre, 4-amino-salicylsyre, 2-fenoxybenzoesyre, 2-acetoxybenzoesyre, mandel-syre og lignende syrer, og med organiske sulfonsyrer slik som methansulfonsyre og p-toluensulfonsyre.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at et hydrazin eller methylhydrazin omsettes med en forbindelse av formel
hvori R3 er som ovenfor definert; n er 2 eller 3; og Q er =(H)(COCH3) eller =CHN(CH3>2, eventuelt etterfulgt av omsetning med methyljodid og natriumhydrid.
Det cc-substituerte cykliske keton anvendt som utgangs-materiale for cycloheptadipyrazolene (n=3) kan fremstilles fra cyclohexan-l,3-dion. Dette diketon kan omdannes til den tilsvarende 2-dimethylaminomethylenforbindelse ved standard prosedyrer. Omsetning av dette materiale med et egnet hydrazin (dvs. hydrazin eller methylhydrazin) bevirker cyklisering og dannelse av et indazol-4-on som kan være substituert på en av nitrogenene avhengig av det anvendte hydrazinutgangs-materiale. Indazolonet omsettes med ethyldiazoacetat for å innføre en methylengruppe i a-stilling til carbonylgruppen. En blanding av produkter erholdes hvor hovedproduktet har et methylen innført mellom carbonylgruppen og pyrazolringen. Dette keton omsettes deretter med de egnede reagenser under dannelse av det ønskede «-substituerte ketonutgangsmateriale; N,N-dimethylformamiddimethylacetal gir spesifikt a-dimethyl-arninomethy len forbindelsen.
Det cc-substituerte cykliske keton anvendt som utgangs-materiale for benzopyrazolene (n=2) kan fremstilles fra 1,4-cyclohexandionmonoethylenketal ved følgende serier av reak-sjoner:
Cyclohexandionketalet behandles med natriumhydrid og ethylformiat under dannelse av a-formylforbindelsen som deretter omsettes med methylhydrazin under dannelse av en blanding av isomere pyrazoler. Forholdet mellom de' erholdte iso-merer influeres sterkt av reaksjonstemperatur. Hvis f.eks. methylhydrazin tilsettes til en løsning av a-formylforbinde1-sen i methanol ved tilbakeløpskokning, erholdes de to iso-merer i et forhold på ca. 1:1. Hvis imidlertid methylhydrazin tilsettes dråpevis til en iskald løsning av a-formylforbindelsen i methanol, dannes 1-methylproduktet praktisk talt utelukkende. Deketalisering av spiroforbindelsen forløper lett i 10% eddiksyre ved tilbakeløpstemperaturen, under dannelse av det angitte keton. Ketonet omdannes deretter til det ønskede a-substituerte cykliske keton på samme måte som beskrevet tidligere for cycloheptapyrazolonet.
De substituerte dipyrazolforbindelser som er beskrevet er bronkodilatorer og er anvendbare ved behandling av bronki-ale sykdommer slik som bronkial astma.
Fra Chemical Abstracts, vol. 94, 1981, 3959w er det kjent kondenserte pyrazolringsystemer med samme ringstruk-tur, men hvor sentralringen er aromatisk, og hvor ringsys-temet er anderledes substituert. Det er ikke angitt noe terapeutisk virkningsområde for disse forbindelser.
Fra EP søknad 23633 er det kjent at kondenserte forbindelser som inneholder pyrazolringen, har samme kvalitative egenskaper som foreliggende forbindelse, men det kondenserte ringsystem i de kjente forbindelser er fullstendig forskjel-lig fra de nye forbindelser. En direkte sammenheng er så-ledes ikke relevant.
Ved vurdering av bronkodilaterende aktivitet admini-streres testforbindelser til marsvin ved intraperitoneal injeksjon eller oralt, og marsvinene utfordres deretter ved eksponering for en histaminaerosol i perioder varierende fra 15 minutter til 4 timer senere. Ubehandlede dyr kollapset når de ble eksponert for histaminaerosolen. Ved vurderingene ble dyrene observert og kollapstider ble nedtegnet. De obser-verte kollapsdyr ble deretter sammenlignet statistisk med kon-trolldyr behandlet med vann alene, hvor kontrollgruppen van-ligvis er en langtidskumulativ kontroll. Den aktuelle dose av administrert testforbindelse var generelt 30% av LDj-q-'verdien administrert peritonealt. Enkelte spesifikke doser av forbindelser anvendt ved testingen er som følger: 4,5,6,7-tetrahydro-3-methyl-3H-cyclohepta[1,2-c:4,3-c'] dipyrazol; 188 mg/kg
4,5,6,7-tetrahydro-2,7-dimethyl-2H-cyclohepta[1.2-c: 4,3-c']dipyrazol; 315 mg/kg
4,5,6,7-tetrahydro-3,7-dimethyl-3H-cyclohepta[1,2-c: 4,3-c']dipyrazol; 166 mg/kg
3,4,5,6-tetrahydro-3,6-dimethylbenzo[l,2-c:4,3-c']di-pyrazolmonohydroklorid; 188 mg/kg.
Testet ved den ovenfor angitte prosedyre ble forbindelsene ifølge oppfinnelsen funnet å fremkalle en bronkodilaterende effekt.
De etterfølgende eksempler vil illustrere oppfinnelsen.
Eksempel I Mellomprodukter
En blanding ble fremstilt fra 90 g 1,3-cyclohexandion og 225 ml N,N-dimethylformamid-dimethylacetal, og ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 90 minutter. Overskudd av løsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk og residuet ble triturert i varm ethylacetat under dannelse av 2-dimethyl-aminomethylen-1,3-cyclohexandion som rustfargede krystaller som smelter ved 114,5 - 166°C.
Eksempel il
Til en iskald løsning av 67 g 2-dimethylaminomethylen-1,3-cyclohexandion i 600 ml methanol ble langsomt tilsatt en løsning av 21,3 ml methylhydrazin i 200 ml methanol, og den resulterende løsning ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble triturert med,ethylether under dannelse av 1,5,6,7-tetrahydro-l-methyl-4H-indazol-4-on, som et brunt krystallinsk fast materiale som smelter ved 88 - 91°C.
Til en iskald løsning av 33,3 g 2-acetyl-l,3-cyclohexandion i 400 ml methanol ble dråpevis tilsatt en løsning av 7,2 ml hydrazin i 50 ml methanol, og den resulterende reak-sjonsblanding ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 20 timer. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk og residuet ble triturert i ethylether under dannelse av 1,5,6,7-tetrahydro-3-methyl-4H-indazol-4-on som et gult krystallinsk fast materiale som smelter ved 154 - 157°C.
En løsning av 11 ml methylhydrazin i 50 ml methanol
ble dråpevis tilsatt til en iskald løsning av 30 g 2-acetyl-1,3-cyclohexandion i 200 ml methanol, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 90 minutter. Løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble tri-
turert i hexan og avkjølt under dannelse av et klamt brunt fast materiale. Dette urene produkt ble omkrystallisert fra en blanding av toluen og hexan under dannelse av 1,5,6,7-tetrahydro-l,3-dimethyl-4H-indazol-4-on som et gult krystal-
linsk fast materiale som smelter ved 82,5 - 84°C.
Eksempel III
En løsning av 108 ml bortrifluoridetherat i 300 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt til en løsning av 79,3 g l,5,6,7-tetrahydro-l-methyl-4H-indazol-4-on og 100 g ethyldiazoacetat i 1500 ml diklormethan. Tilsetningsgraden ble justert slik at temperaturen på reaksjonsblandingen ikke over-skred 25°C og utviklingen av gass ikke ble kraftig. Tilset-ningen tok 3,5 timer og reaksjonsblandingen ble deretter om-rørt ved romtemperatur, ble avkjølt til 0°C og ble dråpevis behandlet med 1000 ml mettet vandig natriumbicarbonatløsning. Den resulterende oppslemming ble omrørt kort og lagene som
ble dannet ved henstand ble separert. Det organiske lag ble vasket med saltvann og ble tørket over magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk under dannelse av en ravfarget olje. Oljen ble oppløst i diklormethan og ble vasket med to 300 ml's porsjoner av 2,5 M natriumhydroxyd. Diklormethanløsningen ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av en ravfarget olje. Denne olje ble flashkromatografert (10% aceton i diklormethan) under dannelse av en ytterligere ravfarget olje.
Denne olje ble behandlet med 24 g kaliumhydroxyd og 300 ml vann, og blandingen ble oppvarmet i et kokende vannbad i 30 minutter. 5 N saltsyre ble tilsatt langsomt inntil pH var 2. Blandingen ble deretter oppvarmet kort i et kokende vannbad
og helt over på is. Den ble deretter nøytralisert med mettet natriumbicarbonat og ekstrahert grundig med diklormethan.
De kombinerte ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk under dannelse av en mørk olje som ble oppvarmet til tilbakeløpskokning med 60 ml N,N-dimethylformamid-dimethylacetal i 2 timer. Løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk og resi.duet ble flash-kromatografert (10% aceton i diklormethan) under dannelse av 5,6,7,8-tetrahydro-4(1H)-cycloheptapyrazolon sonet rødt krystallinsk, f ast materiale.
De kombinerte natriumhydroxydekstrakter ble holdt under begynnelsestrinnene ved den ovenfor beskrevne isolerings-prosedyre og ble avkjølt til 0°C og surgjort til pH 5 med konsentrert saltsyre. Den resulterende oppslemming ble ekstrahert grundig med diklormethan, og de kombinerte ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av en ravfarget olje. Oljen ble behandlet med 45,8 g kaliumhydroxyd i 600 ml vann, og blandingen ble oppvarmet i et kokende vannbad i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble fjernet fra badet, ble surgjort med 5N saltsyre til
pH 2, oppvarmet kort i det kokende vannbad, avkjølt i et is-
bad og til slutt nøytralisert med mettet vandig natriumbicar-bonatoppløsning. Den resulterende oppslemming ble ekstrahert grundig med diklormethan, og de kombinerte ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk under dannelse av 4,6,7,8-tetrahydro-l-methyl-5(1H)-cycloheptapyrazolon som en ravfarget ol je.
Eksempel IV
5,00 g 1,4-cyclohexandion ble tilsatt til en blanding
av natriumhydrid (1,40 g av en 60% suspensjon i mineralolje),
10 ml ethylformiat, en dråpe ethanol og 200 ml tetrahydro-furan. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskok-ning i 2 1/2 time, ble avkjølt og fordelt mellom vann og ethylether. Etherlaget ble vasket flere ganger med 0,5 N natriumhydroxyd, og de kombinerte vandige deler ble vasket en gang med ether. Den vandige løsning ble surgjort langsomt til en pH på 4 med 5N saltsyre, og oppslemmingen ble grundig ekstrahert med diklormethan. De kombinerte ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum under dannelse av en mørk olje. Oljen ble kolbe-til-kolbe destil-
lert (120°C/lmm) under dannelse av 7-(hydroxymethylen)-1,4-dioxazpiro[4,5]decan-8-on som en fargeløs olje.
Eksempel V
0,6 ml methylhydrazin ble dråpevis tilsatt til en iskald løsning av 2 g 7-(hydroxymethylen)-1,4-dioxaspiro[4,5]-decan-8-on. Løsningen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 30 minutter og ble konsentrert i vakuum under dannelse av en ravfarget olje. Oljen ble flash-kromatografert (ethylacetat)
på silikagel under dannelse av 1',4<1>,6<1>,7<1->tetrahydro-1'-methyl)-spiro[1,3-dioxolan-2,5'-[5H]indazol] som en gul olje.
3,7 g av det ovenfor erholdte produkt ble oppvarmet i
100 ml 10% eddiksyre til tilbakeløpskokning i 3 timer, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum under dannelse av en mørk olje. Oljen ble flash-kromatografert (ethylacetat) på silikagel under dannelse av en blanding av 1,4,6,7-tetrahydro-l-
methyl-5H-indazol-5-on og ethylenglycol. Ethylenglycolen ble fjernet ved destillasjon (1 mm) under dannelse av 1,4,6,7-tetrahydro-l-methyl-5H-indazol-5-on som en orangefarget gummi.
Eksempel VI
En blanding av 27,6 g 4,6,7,8-tetrahydro-l-methyl-5(1H)-cycloheptapyrazolon og 100 ml N,N-dimethylformamid-dimethylacetal ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 1 1/2 time. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk og residuet ble flash-kromatografert (10% methanol i diklormethan) under dannelse av 4-(dimethylaminomethylen)-4,6,7,8-tetrahydro-l-methyl-5(1H)-cycloheptapyrazolon.
Den ovenfor angitte prosedyre ble gjentatt under anvendelse av 1,4,6,7-tetrahydro-l-methyl-5H-indazol-5-on og N,N-dimethylformamid-dimethylacetal. Det urene produkt ble flash-kromatografert (5% methanol i diklormethan) på silikagel under dannelse av en tykk ravfarget olje som ble triturert med ether/hexan under dannelse av 4-(dimethylamino-methylen) -1,4,6,7-tetrahydro-l-methyl-5H-indazol-5-on som et brunt pulver som smelter ved 94 - 100°C.
Eksempel 1 Sluttprodukter
En løsning av 1,75 ml methylhydrazin i 30 ml methanol ble dråpevis tilsatt til en iskald løsning av 4-(dimethyl-aminomethylen) -4,-6, 1,8-tetrahydro-l-methyl-5(lH)-cyclohepta-pyrazolon i 150 ml methanol, og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble triturert med ether under dannelse av et gult pulver (68% utbytte). Omkrystallisering av dette faste materiale fra toluen ga 4,5,6,7-tetrahydro-2,7-dimethyl-2H-cyclohepta[l,2-c:4,3-c'Jdipyrazol som farge-løse flak som smelter ved 176 - 178°C.
Når den ovenfor angitte prosedyre ble gjentatt under anvendelse av hydrazin i stedet for methylhydrazin var det erholdte produkt 4,5,6,7-tetrahydro-3-methyl-3H-cyclohepta-[l,2-c:4,3-c'Idipyrazol som smelter ved 201 - 204°C.
Eksempel 2
En blanding av 19,4 g 4,5,6,7-tetrahydro-3-methyl-3H-cyclohepta[1,2-c:4,3-c']dipyrazol i 70 ml N,N-dimethylformamid ble dråpevis tilsatt til en suspensjon av 2,64 g natriumhydrid i 200 ml N,N-dimethylformamid, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. En løsning av 12,5 ml methyljodid i 20 ml N,N-dimethylformamid ble dråpevis tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble fordelt mellom diklormethan og vann. Det vandige lag ble ekstrahert flere ganger med diklormethan, og de kombinerte diklormethanlag ble vasket med saltvann, ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av et brunt pulver som viste seg å være 50:50 blanding av 2,7-dimethyl- og 3,7-dimethylproduktene som vist ved <1>H NMR. Det brune pulver ble omkrystallisert fra toluen under dannelse av et brunt fast materiale som igjen ble omkrystallisert fra toluen under dannelse av 4,5,6,7-tetrahydro-3,7-dimethyl-3H-cyclohepta[1,2-c:4,3-c<1>]dipyrazol som en olje som smelter ved 191 - 195°C.
De kombinerte modervæsker fra toluenomkrystalliseringene ble konsentrert til halve det opprinnelige volum og ble av-kjølt under dannelse av 4,5,6,7-tetrahydro-2,7-dimethyl-2H-cyclohepta[1,2-c:4,3-c']dipyrazol som et brunt fast materiale.
Eksempel 3
1,00 ml hydrazin ble dråpevis tilsatt til en løsning av 4,1 g 4-[(dimethylamino)methylen]-1,4,6,7-tetrahydro-l-methyl-5H-indazol-5-on i 100 ml methanol. Løsningen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 30 minutter og ble behandlet med en liten mengde aktivert carbon. Blandingen ble gravita-sjonsfiltrert og filtratet ble konsentrert i vakuum. Residuet ble flash-kromatografert (10% methanol i diklormethan) på silikagel under dannelse av en ravfarget syrup. Syrupen ble triturert med ether under dannelse av 3,4,5,6-tetrahydro-3-methylbenzo[1,2-c:4,3-c']dipyrazol som brune krystaller (74% utbytte). Omkrystallisering fra toluen ga et fast materiale som smelter ved 150 - 156°C.
Eksempel 4
En løsning av 0,3 ml methylhydrazin i 10 ml methanol ble dråpevis tilsatt til en iskald løsning av 1 g 4-[(dimethyl-amino)methylen]-1,4,6,7-tetrahydro-l-methyl-5H-indazol-5-on i 30 ml methanol. Løsningen ble oppvarmet til tilbakeløps-kokning i 3 0 minutter, og en liten mengde avfargende carbon ble tilsatt. Blandingen ble filtrert gjennom diatoméjord og filtratet ble konsentrert i vakuum under dannelse av det urene produkt som en tykk ravfarget olje (87% utbytte). Oljen ble oppløst i en 1:1 isopropanol:ethanol-blanding, og ble behandlet med ethanolisk hydrogenklorid. 3,4,5,6-tetrahydro-3,6-dimethyl-benzo[1,2-c:4,3-c']dipyrazol-monohydroklorid ble oppsamlet
ved filtrering som et brunt fast materiale og ble omkrystallisert fra isopropanol under dannelse av beigefargede krystaller som smelter ved 245 - 249°C under spaltning.
Eksempel 5
1,5,6,7-tetrahydro-l,3-dimethyl-4H-indazol-4-on ble omsatt med ethyldiazoacetat ifølge prosedyren beskrevet i eksempel III urder dannelse av 4,6,7,8-tetrahydro-l,3-dimethyl-5(1H)-cycloheptapyrazolon. Dette ble omsatt med N,N-dimethyl-formamid-dimethylacetal ifølge prosedyren beskrevet i første avsnitt i eksempel VI, under dannelse av 4-(dimethylamino-methylen)-4,6,7,8-tetrahydro-l,3-dimethyl-5(1H)-cyclohepta-pyrazolon. Dimethylaminomethylenforbindelsen ble deretter omsatt med hydrazin ifølge prosedyren beskrevet i eksempel i under dannelse av 4,5,6,7-tetrahydro-l,3-dimethyl-3H-cyclohepta[l,2-c:4,3-c']dipyrazol.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk
    aktive forbindelser av formel
    hvori R^, R2 og R^ hver uavhengig er valgt fra hydrogen eller methyl, forutsatt at minst én av disse må være methyl, og hvor R^ og R^ er anordnet på et av nitrogenene i deres respektive ringer hvor det andre nitrogen da er dobbeltbundet til det tilstøtende carbon; de stiplede linjer indikerer nærvær av to konjugerte dobbeltbindinger hvor den spesifikke posisjon av dobbeltbindingene bestemmes av posisjonen av R^ eller R^ substituentene; og Z er ~(CH2^n~' *lvor:'- n er 2 eller 3,
    karakterisert ved at et hydrazin eller methylhydrazin omsettes med en forbindelse av formel
    hvori R^ er som ovenfor definert; n er 2 eller 3; og Q er =(H)(COCH3) eller =CHN(CH3)2, eventuelt etterfulgt av omsetning med methyljodid og natriumhydrid.
NO880338A 1987-01-27 1988-01-26 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cycloalkan (1,2-c:4,3-c')dipyrazoler. NO166366C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/007,304 US4734429A (en) 1987-01-27 1987-01-27 Cycloalkane[1,2-c:4,3-c']dipyrazoles and their use as bronchodilators

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO880338D0 NO880338D0 (no) 1988-01-26
NO880338L NO880338L (no) 1988-07-28
NO166366B true NO166366B (no) 1991-04-02
NO166366C NO166366C (no) 1991-07-10

Family

ID=21725387

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO880338A NO166366C (no) 1987-01-27 1988-01-26 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cycloalkan (1,2-c:4,3-c')dipyrazoler.

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4734429A (no)
EP (1) EP0276834B1 (no)
JP (1) JP2571410B2 (no)
KR (1) KR950011738B1 (no)
CN (1) CN88100329A (no)
AR (1) AR242578A1 (no)
AT (1) ATE90098T1 (no)
AU (1) AU594226B2 (no)
CA (1) CA1327586C (no)
DE (1) DE3881406T2 (no)
DK (1) DK35088A (no)
ES (1) ES2058146T3 (no)
FI (1) FI89358C (no)
HU (1) HU197905B (no)
IE (1) IE880193L (no)
IL (1) IL85187A (no)
NO (1) NO166366C (no)
NZ (1) NZ223257A (no)
PH (1) PH24127A (no)
PT (1) PT86624B (no)
ZA (1) ZA88527B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003218989A1 (en) * 2002-02-19 2003-09-09 Pharmacia Italia S.P.A. Tricyclic pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
BRPI0514736A (pt) * 2004-08-27 2008-06-24 Esteve Labor Dr inibidores do receptor sigma
EP1634873A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-15 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sigma receptor inhibitors
DE102011106849A1 (de) * 2010-12-15 2012-06-21 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Synthese N-N verknüpfter und um die N-N Bindung rotationsgehinderter bis-N-heterocyclische Carbene und deren Einsatz als Liganden für Metallkomplexe

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3404157A (en) * 1965-02-24 1968-10-01 American Cyanamid Co Substituted pyrroloindazole compounds
US4515948A (en) * 1973-09-12 1985-05-07 Hoffmann-La Roche Inc. 2,4-Diamino-5-(4-amino and 4-dimethylamino-3,5-dimethoxy benzyl)pyrimidines
JPS5615287A (en) * 1979-07-16 1981-02-14 Chugai Pharmaceut Co Ltd Pyrazoloindazole derivative and its preparation
KR880009024A (ko) * 1987-01-27 1988-09-13 게리 디.스트리트 기관지 확장제용 디피라졸

Also Published As

Publication number Publication date
NO880338D0 (no) 1988-01-26
IL85187A0 (en) 1988-07-31
DE3881406D1 (de) 1993-07-08
IE880193L (en) 1988-07-27
FI89358B (fi) 1993-06-15
JPS63192774A (ja) 1988-08-10
PT86624B (pt) 1991-12-31
PT86624A (pt) 1988-02-01
CA1327586C (en) 1994-03-08
NO880338L (no) 1988-07-28
FI880284A0 (fi) 1988-01-22
EP0276834A1 (en) 1988-08-03
HUT47280A (en) 1989-02-28
ES2058146T3 (es) 1994-11-01
FI880284L (fi) 1988-07-28
KR950011738B1 (ko) 1995-10-09
AU594226B2 (en) 1990-03-01
PH24127A (en) 1990-03-05
IL85187A (en) 1991-07-18
CN88100329A (zh) 1988-09-28
DK35088D0 (da) 1988-01-26
US4734429A (en) 1988-03-29
ZA88527B (en) 1988-09-28
HU197905B (en) 1989-06-28
FI89358C (fi) 1993-09-27
EP0276834B1 (en) 1993-06-02
AU1072588A (en) 1988-07-28
DE3881406T2 (de) 1993-09-16
ATE90098T1 (de) 1993-06-15
KR880009023A (ko) 1988-09-13
AR242578A1 (es) 1993-04-30
DK35088A (da) 1988-07-28
NO166366C (no) 1991-07-10
NZ223257A (en) 1989-11-28
JP2571410B2 (ja) 1997-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5633247A (en) Nitrogen-containing spirocycles
US5646173A (en) Tricyclic pyrrole derivatives useful as 5-HT selective agents
Fu et al. General approach for the synthesis of ajmaline-related alkaloids. Enantiospecific total synthesis of (-)-suaveoline,(-)-raumacline, and (-)-Nb-methylraumacline
BAN et al. The synthesis of 3-spirooxindole derivatives. VII. Total synthesis of alkaloids (±)-rhynchophylline and (±)-isorhynchophylline
SANO et al. Synthesis of Erythrina and Related Alkaloids. XVI. Diels-Alder Approach: Total Synthesis of dl-Erysotrine, dl-Erythraline, dl-Erysotramidine, dl-8-Oxoerythraline and Their 3-Epimers
JPH03215489A (ja) Ｐａｆ拮抗作用を有する新規ヘトラゼピン、その製造方法及び該ヘトラゼピンを含有する医薬組成物
US5541329A (en) Intermediates prepared in an asymmetric total synthesis of camptothecin analogs
Humber et al. Etodolac, a novel antiinflammatory agent. The syntheses and biological evaluation of its metabolites
NO166366B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cycloalkan (1,2-c:4,3-c&#39;)dipyrazoler.
Fuganti The amaryllidaceae alkaloids
US4051248A (en) 1,3,8-triazaspiro(4.5)decan-4-one derivatives
Parker et al. Strategies and intermediates for fredericamycin a synthesis: A 3-substituted 9-alkoxy cyclopenta (g) isoquinoline-1, 8 (2H)-dione
Nore et al. A new synthesis of methoxalen
CA1327571C (en) Imidazodiazepine derivatives
NO318628B1 (no) Pyrano-, piperidino- og tiopyranoforbindelser, farmasoytiske sammensetninger inneholdende det samme og anvendelse av forbindelsene
KR960001476B1 (ko) 디피라졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
SATO et al. Cycloadditions in syntheses. XXXV. 2-Cyano-1, 2-dihydrocyclobuta [a] naphthalene and Its derivatives: synthesis and reaction with olefins
Mander et al. Studies on gibberellin synthesis. Assembly of an ethanophenanthrenoid lactone and conversion into a gibbane derivative
US4159273A (en) Tricyclic mono-chromone-2-carboxylic acids
Beames et al. Studies on intramolecular alkylation. I. The preparation of tricyclic intermediates for the synthesis of diterpene alkaloids
US4238606A (en) Tricyclic mono-chromone-2-carboxylic acids
HU180514B (hu) Eljárás apovinkaminsav-észterek, illetve vinkaminsav-észterek és apovinkaminsavészterek egyidejű előállítására
Rubiralta et al. Synthetic applications of 2-aryl-4-piperidones. V1.: Synthesis of the fundamental tetracyclic skeleton of ervitsine and its 20-deethylidene-6, 16-dihydro analogue
US4491664A (en) Process for the production of ergot alkaloids
Brown et al. Short syntheses of 16-methoxycarbonyl-16, 17-dehydro-antirhine and its 10-oxy derivatives from secologanin