DE3881406T2

DE3881406T2 - Cycloalkan(1,2-c:4,3-c')dipyrazole.

Info

Publication number: DE3881406T2
Application number: DE8888101181T
Authority: DE
Inventors: Tourneau Michael E Le; Norton P Peet
Original assignee: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1987-01-27
Filing date: 1988-01-27
Publication date: 1993-09-16
Anticipated expiration: 2008-01-28
Also published as: FI880284A; FI880284A0; KR950011738B1; NZ223257A; NO880338L; NO166366B; NO166366C; ATE90098T1; FI89358B; HU197905B; AU1072588A; PT86624A; JP2571410B2; CA1327586C; EP0276834A1; HUT47280A; PH24127A; IE880193L; DK35088D0; IL85187A0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Gruppe von Verbindungen, die methylierte Tetrahydrocyclohepta[1,2-c:4,3- c']dipyrazole und Benzo[1,2-c:4,3-c']dipyrazole sind. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel:
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens einer dieser Reste eine Methylgruppe ist, und daß die Reste R&sub1; und R&sub3; an eines der Stickstoffatome im jeweiligen Ring gebunden sind, wobei das andere Stickstoffatom an das benachbarte Kohlenstoffatom doppelt gebunden ist, die gestrichelten Linien die Anwesenheit von zwei Doppelbindungen anzeigen, wobei die spezifische Position der Doppelbindungen durch die Position der Reste R&sub1; und R&sub3; festgelegt wird, und Z einen Rest -(CH&sub2;)n- bedeutet, wobei n 2 oder 3 ist. Die vorliegende Erfindung umfaßt weiter die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der vorstehend genannten Verbindungen.
Säureadditionssalze der vorstehend genannten Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren sind für die Zwecke der Erfindung mit den vorstehenden Aminen äquivalent. Beispiele für solche Salze sind die Salze mit anorganischen Säuren, wie zum Beispiel Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor- und ähnliche Säuren; mit organischen Carbonsäuren, wie zum Beispiel Essig-, Propion-, Glycol-, Milch-, Brenztrauben-, Malon-, Bernstein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- und Dihydroxymalein-, Benzoe-, Phenylessig-, 4-Aminobenzoe-, 4-Hydroxybenzoe-, Anthranil-, Zimt-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, 2- Phenoxybenzoe-, 2-Acetoxybenzoe-, Mandel- und ähnliche Säuren; und mit organischen Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure.
Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen, in denen Z -(CH&sub2;)&sub3;- ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die Umsetzung eines Hydrazins der Formel
R&sub1;-NHNH&sub2;
in der R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, mit einem α-substituierten cyclischen Keton der Formel
in der R&sub3; und R&sub4; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten; n 2 oder 3 ist; und Q =(H) (COCH&sub3;) oder =CHN(CH&sub3;)&sub2; ist, hergestellt. Die Umsetzung wird unter Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, wobei Methanol bevorzugt wird, durchgeführt. Ist R&sub1; oder R&sub3; ein Wasserstoffatom, wird das Produkt gegebenenfalls weiter mit Natriumhydrid und Methyljodid in einem inerten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, behandelt, wobei die entsprechenden Verbindungen, in denen R&sub1; oder R&sub3; eine Methylgruppe ist, erhalten werden. Falls das Verfahren ein Produktgemisch, wobei beide Stickstoffatome in den betreffenden Ringen substituiert sind, ergibt, wird das resultierende Gemisch durch Chromatografie aufgetrennt.
Das als Ausgangssubstanz für die Cycloheptadipyrazole (n=3) verwendete α-substituierte cyclische Keton kann aus Cyclohexan-1,3-dion hergestellt werden. Dieses Keton kann mit Standardverfahren in die entsprechende 2-Dimethylaminomethylenverbindung umgewandelt werden. Eine Umsetzung dieser Substanz mit einem geeigneten Hydrazin (d.h. Hydrazin oder Methylhydrazin) veranlaßt die Cyclisierung und Bildung eines Indazol-4-on, das an einem der Stickstoffatome, abhängig von dem als Ausgangssubstanz verwendeten Hydrazin, substituiert sein kann. Das Indazolon wird mit Diazoessigsäureethylester umgesetzt, um eine Methylengruppe in α-Stellung zur Carbonylgruppe einzuführen. Es wird ein Produktgemisch erhalten, wobei bei dem Hauptprodukt eine Methylengruppe zwischen der Carbonylgruppe und dem Pyrazolring eingeführt ist. Dieses Keton wird mit dem geeigneten Reagens umgesetzt, wobei das gewünschte α-substituierte Keton als Ausgangssubstanz erhalten wird; insbesondere ergibt N,N-Dimethylformamiddimethylacetal die α-Dimethylaminomethylenverbindung.
Das als Ausgangssubstanz für die Benzodipyrazole (n=2) verwendete α-substituierte cyclische Keton kann durch die folgenden Reaktionsabfolgen hergestellt werden:
Das Cyclohexadionketal wird mit Natriumhydrid und Ameisensäureethylester behandelt, um die α-Formylverbindung zu bilden, die dann mit Methylhydrazin umgesetzt wird, wobei ein Gemisch von isomeren Pyrazolen erhalten wird. Das Verhältnis der erhaltenen Isomeren wird sehr durch die Reaktionstemperatur beeinflußt. Wird zum Beispiel Methylhydrazin zu einer Lösung der α-Formylverbindung in Methanol unter Rückfluß gegeben, so werden die zwei Isomeren etwa im Verhältnis 1:1 erhalten. Wird jedoch Methylhydrazin tropfenweise zu einer eiskalten Lösung der α-Formylverbindung in Methanol gegeben, so wird fast ausschließlich das 1-Methylprodukt gebildet. Deketalisierung der Spiroverbindung geht glatt in 10% Essigsäure unter Rückfluß vonstatten, wobei das angegebene Keton erhalten wird. Das Keton wird dann, genauso wie früher für das Cycloheptapyrazolon beschrieben, in das gewünschte α- substituierte cyclische Keton umgewandelt.
Die hier beschriebenen substituierten Dipyrazolverbindungen sind Bronchienerweiterungsmittel und so in der Behandlung von bronchialen Leiden, wie Bronchialasthma, verwendbar. Die vorliegende Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, die eine Bronchialerweiterung bewirken.
In der praktischen Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine wirksame bronchienerweiternde Menge von 1 oder mehreren substituierten Dipyrazolen dieser Erfindung einem Säuger, der diese benötigt, innerlich über einen Weg, der die Verbindung in einen wirksamen Kontakt mit dem bronchialen oder trachealen Gewebe des Säugers bringt, verabreicht. Die Verabreichung kann entweder über einen parenteralen Weg, wie durch intravenöse, intraperitonale oder intramuskuläre Injektion, oder durch Einführen in den Magendarmtrakt durch orale oder rektale Verabreichung, zum Beispiel um einen solchen Kontakt über den Blutstrom zu bewerkstelligen, oder zum Beispiel durch intratracheale Verabreichung, durch Inhalation in Form eines Sprays, durchgeführt werden.
Die wirksame bronchienerweiternde Menge der Verbindung, das heißt die Menge, die ausreichend ist, um Bronchialspasmen zu verhindern oder zu lindern, hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie die Größe, Art und das Alter des zu behandelnden Tieres, die spezielle Verbindung oder das eingesetzte pharmakologisch verträgliche Salz, den Weg und die Häufigkeit der Verabreichung, die Schwere der Spasmen und das beteiligte verursachende Mittel und den Zeitraum der Verabreichung. In besonderen Fällen kann die zu verabreichende Dosis durch Bereichsfeststellungsverfahren, zum Beispiel durch Beobachtung der durch verschiedene Dosierungen hergestellten bronchienerweiternden Wirksamkeit, festgestellt werden. Insbesondere können die Verbindungen in Dosierungsraten von etwa 0.2 bis etwa 100 Milligramm substituierter Dipyrazolverbindung pro Kilogramm Körpergewicht des Tieres verabreicht werden, wobei andere Bereiche von etwa 0.5 bis etwa 20 oder von etwa 1 bis etwa 5 Milligramm pro Kilogramm betragen. Es ist allgemein wünschenswert, individuelle Dosen mit der niedrigsten Menge, die konstant den gewünschten Schutz vor Bronchialspasmen mit einem einfachen Dosierungsschema schafft, zu verabreichen. Für orale Verabreichung adaptierbare Dosiseinheiten, wie Tabletten, Kapseln, Pastillen, Elixiere, Sirupe und ähnliches sind allgemein bevorzugt, und der Wirkstoff kann in übliche Depotkapsel- oder -tablettenzubereitungen eingebettet werden, obwohl injizierbare Mittel oder Sprays und Aerosole für Inhalation bevorzugt werden, falls eine schnelle Wirkung erwünscht ist. In einem Beispiel einer individuellen Dosierungseinheit würde eine Tablette 200 mg Wirkstoff enthalten und 1 bis 6 mal täglich oder vorzugsweise 2 bis 4 mal täglich, verabreicht werden.
In der praktischen Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der Wirkstoff vorzugsweise in einer Zusammensetzung, die einen pharmazeutischen Träger und etwa 5 bis etwa 90 Gew.-% der substituierten Dipyrazolverbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon umfaßt, eingebettet. Der Begriff "pharmazeutischer Träger" bezieht sich auf bekannte pharmazeutische Träger, die für die Zubereitung pharmazeutischer Wirkstoffe zur innerlichen Verabreichung an Tiere verwendbar sind, und die unter den Verwendungsbedingungen im wesentlichen nicht giftig und nicht sensibilisierend sind. Die Mittel können mit den bekannten Techniken zur Herstellung von Tabletten, Kapseln, Kautabletten, Pastillen, Suppositorien, Elixieren, Sirupen, Emulsionen, Dispersionen, oberflächenaktiven und schäumenden Pulvern, sterilen injizierbaren Mitteln und Lösungen für Sprays hergestellt werden, und sie können geeignete Träger enthalten, von denen bekannt ist, daß sie für die Herstellung des betreffenden Typs des gewünschten Mittels verwendbar sind. Geeignete pharmazeutische Träger und Formulierungstechniken sind in den Standardwerken, wie Reminaton's Pharmazeutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, zu finden.
Bei der Bestimmung der bronchienerweiternden Wirksamkeit wurden die Testverbindungen Meerschweinchen durch intraperitonale Injektion oder oral verabreicht, und die Meerschweinchen wurden 15 Minuten bis 4 Stunden später einem Histaminaerosol ausgesetzt. Unbehandelte Meerschweinchen kollabierten, falls sie dem Histaminaerosol ausgesetzt wurden. Bei den Einwirkungen wurden die Tiere beobachtet und die Kollapszeiten aufgezeichnet. Die beobachteten Kollapszeiten wurden dann statistisch mit den Kontrolltieren, die nur mit Wasser behandelt wurden, verglichen, wobei die Kontrollgruppe üblicherweise eine langfristige kumulative Kontrolle war. Die wirksame Dosis der verabreichten Testverbindung war (im allgemeinen) 30% des LD&sub5;&sub0; intraperitonal verabreicht. Einige spezifische Dosen der bei dem Test verwendeten Verbindungen sind folgende:
4,5,6,7-Tetrahydro-3-methyl-3H-cyclohepta[1,2-c:4,3- c']dipyrazol; 188mg/kg.
4,5,6,7-Tetrahydro-2,7-dimethyl-2H-cyclohepta[1,2- c:4,3-c']dipyrazol; 315 mg/kg.
4,5,6,7-Tetrahydro-3,7-dimethyl-3H-cyclohepta[1,2- c:4,3-c']dipyrazol; 166 mg/kg.
3,4,5,6-Tetrahydro-3,6-dimethylbenzo [1,2-c:4,3- c']dipyrazolmonohydrochlorid; 188 mg/kg.
Falls durch das vorstehende Verfahren getestet, wurde bei den erfindungsgemäßen Verbindungen festgestellt, daß sie eine bronchienerweiternde Wirkung herstellen.
Die folgenden Beispiele sind zur Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung, sie sollten aber in keiner Weise als beschränkend ausgelegt werden.

Beispiel 1

Aus 90 g 1,3-Cyclohexandion und 225 ml N,N-Dimethylformamiddimethylacetal wurde ein Gemisch hergestellt und 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Der Überschuß an Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in heißem Essigsäureethylester pulverisiert, wobei 2-Dimethylaminomethylen-1,3-cyclohexandion als rostbraun gefärbte Kristalle, die bei etwa 114,5-116ºC schmelzen, erhalten wurde.

Beispiel 2

Zu einer eiskalten Lösung von 67 g 2-Dimethylaminomethylen-1,3-cyclohexandion in 600 ml Methanol wurde langsam eine Lösung von 21,3 ml Methylhydrazin in 200 ml Methanol gegeben, und die resultierende Lösung wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Ethylether pulverisiert, wobei 1,5,6,7-Tetrahydro-1-methyl-4H-indazol-4-on als gelbbrauner kristalliner Feststoff erhalten wurde, der bei etwa 88-91ºC schmilzt.
Zu einer eiskalten Lösung von 33,3 g 2-Acetyl-1,3- cyclohexandion in 400 ml Methanol wurde tropfenweise eine Lösung von 7,2 ml Hydrazin in 50 ml Methanol gegeben, und das resultierende Reaktionsgemisch 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand in Ethylether pulverisiert, wobei 1,5,6,7-Tetrahydro-3-methyl-4H-indazol-4-on als gelber kristalliner Feststoff erhalten wurde, der bei etwa 154-157ºC schmilzt.
Eine Lösung von 11 ml Methylhydrazin in 50 ml Methanol wurde tropfenweise zu einer eiskalten Lösung von 30 g 2- Acetyl-1,3-cyclohexandion in 200 ml Methanol gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in Hexan pulverisiert und abgekühlt, wobei ein zähflüssiger gelbbrauner Feststoff erhalten wurde. Dieses Rohprodukt wurde aus einem Gemisch von Toluol und Hexan umkristallisiert, wobei 1,5,6,7-Tetrahydro-1,3-dimethyl-4H- indazol-4-on als gelber kristalliner Feststoff erhalten wurde, der bei etwa 82,5-84ºC schmilzt.

Beispiel 3

Eine Lösung von 108 ml Bortrifluoridetherat in 300 ml Dichlormethan wurde tropfenweise zu einer Lösung von 79,3 g 1,5,6,7-Tetrahydro-1-methyl-4H-indazol-4-on und 100 g Diazoessigsäureethylester in 1500 ml Dichlormethan gegeben. Die Geschwindigkeit der Zugabe wurde so angepaßt, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches 25ºC nicht überstieg und die Gasentwicklung nicht zu heftig wurde. Die Zugabe dauerte 3,5 Stunden und das Reaktionsgemisch wurde dann bei Raumtemperatur gerührt, auf 0ºC abgekühlt und tropfenweise mit 1000 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt. Der resultierende Brei wurde kurz gerührt und die Schichten, die sich beim Stehenlassen bildeten, wurden aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wobei ein bernsteinfarbenes Öl zurückblieb. Das Öl wurde in Dichlormethan gelöst und mit 2,5 M Natriumhydroxid (zweimal 300 ml) gewaschen. Die Dichlormethanlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei ein bernsteinfarbenes Öl zurückblieb. Dieses Öl wurde durch Flash-Chromatografie (10% Aceton in Dichlormethan) gereinigt, wobei ein weiteres bernsteinfarbenes Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde mit 24 g Kaliumhydroxid in 300 ml Wasser behandelt, und das Gemisch wurde 30 Minuten in einem kochenden Wasserbad erhitzt. 5 N Salzsäure wurde langsam zugegeben, bis der pH 2 war. Das Gemisch wurde dann kurz in einem kochenden Wasserbad erhitzt und auf Eis gegossen. Es wurde dann mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und vollständig mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wobei ein dunkles Öl erhalten wurde, das mit 60 ml N,N-Dimethylformamiddimethylacetal 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatografie (10% Aceton in Dichlormethan) gereinigt, wobei 516,7,8-Tetrahydro-4(1H)-cycloheptapyrazolon als roter kristalliner Feststoff erhalten wurde.
Die vereinigten Natriumhydroxidextrakte, die wie vorstehend beschrieben während der Anfangsstadien des Isolationsverfahrens erhalten wurden, wurden auf 0ºC abgekühlt, und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 5 angesäuert. Der resultierende Brei wurde vollständig mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei ein bernsteinfarbenes Öl erhalten wurde. Das Öl wurde mit 45,8 g Kaliumhydroxid in 600 ml Wasser behandelt, und das Gemisch wurde 30 Minuten in einem kochenden Wasserbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde aus dem Bad entfernt, mit 5 N Salzsäure auf pH 2 angesäuert, kurz in einem kochenden Wasserbad erhitzt, in einem Eisbad abgekühlt und abschließend mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Der resultierende Brei wurde gründlich mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck entfernt, wobei 4,6,7,8-Tetrahydro-1- methyl-5(1H)-cycloheptapyrazolon als ein bernsteinfarbenes Öl erhalten wurde.

Beispiel 4

1,4-Cyclohexandionmonoethylenketal (5,00 g) wurde zu einem Gemisch von Natriumhydrid (1,40 g einer 60% Suspension in Mineralöl), 10 ml Ameisensäureethylester, 1 Tropfen Ethanol und 200 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und zwischen Wasser und Ethylether verteilt. Die etherische Schicht wurde mehrmals mit 0.5 N Natriumhydroxid extrahiert und die vereinigten wäßrigen Teile wurden einmal mit Ether gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit 5 N Salzsäure langsam auf einen pH von 4 angesäuert und der Brei wurde vollständig mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei ein dunkles Öl erhalten wurde. Das Öl wurde einfach überdestilliert (120ºC/1mm), wobei 7-(Hydroxymethylen)-1,4- dioxaspiro[4.5]decan-8-on als farbloses Öl erhalten wurde.

Beispiel 5

Methylhydrazin (0,6 ml) wurde tropfenweise zu einer eiskalten Lösung von 2 g 7-(Hydroxymethylen)-1,4-dioxa-Spiro[4.5]decan-8-on gegeben. Die Lösung wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und im Vakuum konzentriert, wobei ein bernsteinfarbenes Öl erhalten wurde. Das Öl wurde durch Flash-Chromatografie (Essigsäureethylester) über Kieselgel gereinigt, wobei 1',4',6',7'-Tetrahydro-1'-methylspiro[1,3- dioxolan-2,5'-[5H]indazol] als gelbes Öl erhalten wurde.
Das vorstehend erhaltene Produkt (3,7 g) wurde 3 Stunden in 100 ml 10% Essigsäure unter Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei ein dunkles Öl erhalten wurde. Das Öl wurde durch Flash-Chromatografie (Essigsäureethylester) über Kieselgel gereinigt, wobei ein Gemisch von 1,4,6,7-Tetrahydro-1-methyl-5H-indazol-5-on und Ethylenglycol erhalten wurde. Das Ethylenglycol wurde durch Destillation (1mm) entfernt, wobei 1,4,6,7-Tetrahydro-1- methyl-5H-indazol-5-on als oranges Harz erhalten wurde.

Beispiel 6

Ein Gemisch von 27,6 g 4,6,7,8-Tetrahydro-1-methyl- 5(1H)-cycloheptapyrazolon und 100 ml N,N-Dimethylformamiddimethylacetal wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromatografie (10% Methanol in Dichlormethan) gereinigt, wobei 4-(Dimethylaminomethylen)- 4,6,7,8-tetrahydro-1-methyl-5(1H)-cycloheptapyrazolon erhalten wurde.
Das vorstehende Verfahren wurde unter Verwendung von 1,4,6,7-Tetrahydro-1-methyl-5H-indazol-5-on und N,N-Dimethylformamiddimethylacetal wiederholt. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatografie (5% Methanol in Dichlormethan) über Kieselgel gereinigt, wobei ein zähflüssiges bernsteinfarbenes Öl erhalten wurde, das in Ether-Hexan pulverisiert wurde, wobei 4-(Dimethylaminomethylen)-1,4,6,7-tetrahydro-1-methyl-5H- indazol-5-on als ein gelbbraunes Pulver erhalten wurde, das bei etwa 94-100ºC schmilzt.

Beispiel 7

Eine Lösung von 1,75 ml Methylhydrazin in 30 ml Methanol wurde tropfenweise zu einer eiskalten Lösung von 4- (Dimethylaminomethylen)-4,6,7,8-tetrahydro-1-methyl-5(1H)- cycloheptapyrazolon in 150 ml Methanol gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Ether pulverisiert, wobei ein gelbes Pulver erhalten wurde (68% Ausbeute). Eine Umkristallisation dieses Feststoffes aus Toluol ergab 4,5,6,7-Tetrahydro-2,7-dimethyl- 2H-cyclohepta[1,2-c:4,3-c']dipyrazol als farblose Schuppen, die bei etwa 176-178ºC schmelzen.
Wurde das vorstehende Verfahren unter Verwendung von Hydrazin statt Methylhydrazin wiederholt, war das erhaltene Produkt 4,5,6,7-Tetrahydro-3-methyl-3H-cyclohepta[1,2-c:4,3- c']dipyrazol, das bei etwa 201-204ºC schmilzt.

Beispiel 8

Ein Gemisch von 19,4 g 4,5,6,7-Tetrahydro-3-methyl-3H- cyclohepta[1,2-c:4,3-c']dipyrazol in 70 ml N,N-Dimethylformamid wurde tropfenweise zu einer Suspension von 2,64 g Natriumhydrid in 200 ml N,N-Dimethylformamid gegeben, und das resultierende Gemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 12,5 ml Methyljodid in 20 ml N,N-Dimethylformamid wurde tropfenweise zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mehrmals mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten Dichlormethanschichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei ein gelbbraunes Pulver erhalten wurde, das ein 50:50 Gemisch der 2,7-Dimethyl- und 3,7-Dimethylprodukte war, wie sich durch ¹H-NMR zeigte. Das gelbbraune Pulver wurde aus Toluol umkristallisiert, wobei ein gelbbrauner Feststoff erhalten wurde, der wieder aus Toluol umkristallisiert wurde, wobei 4,5,6,7- Tetrahydro-3,7-dimethyl-3H-cyclohepta[1,2-c:4,3-c']dipyrazol als gelbbraune Nadeln erhalten wurde, die bei etwa 191-195ºC schmelzen.
Die vereinigten Mutterlaugen der Toluolumkristallisationen wurden auf die Hälfte des Originalvolumens konzentriert und abgekühlt, wobei 4,5,6,7-Tetrahydro-2,7-dimethyl- 2H-cyclohepta[1,2-c:4,3-c']dipyrazol als gelbbrauner Feststoff erhalten wurde.

Beispiel 9

Hydrazin (1,00 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 4,1 g 4-[ (Dimethylamino)methylen]-1,4,6,7-tetrahydro-1- methyl-5H-indazol-5-on in 100 ml Methanol gegeben. Die Lösung wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und mit einer kleinen Menge Aktivkohle behandelt. Das Gemisch wurde hydrostatisch filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatografie (10% Methanol in Dichlormethan) über Kieselgel gereinigt, wobei ein bernsteinfarbener Sirup erhalten wurde. Der Sirup wurde mit Ether pulverisiert, wobei 3,4,5,6-Tetrahydro-3-methylbenzo[1,2-c:4,3- c']dipyrazol als gelbbraune Kristalle (74% Ausbeute) erhalten wurde. Eine Umkristallisation aus Toluol ergab einen Feststoff, der bei etwa 150-156ºC schmilzt.

Beispiel 10

Eine Lösung von 0,3 ml Methylhydrazin in 10 ml Methanol wurde tropfenweise zu einer eiskalten Lösung von 1 g 4- [(Dimethylamino) methylen]-1,4,6,7-Tetrahydro-1-methyl-5H- indazol-5-on in 30 ml Methanol gegeben. Die Lösung wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und eine kleine Menge Entfärbungskohle wurde zugegeben. Das Gemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wobei das Rohprodukt als zähflüssiges bernsteinfarbenes Öl (87% Ausbeute) erhalten wurde. Das Öl wurde in 1:1 Isopropanol:Ethanol gelöst und mit ethanolischem Chlorwasserstoff behandelt. 3,4,5,6-Tetrahydro-3,6-dimethylbenzo[1,2-c:4,3-c']dipyrazolmonohydrochlorid wurde durch Filtration als gelbbrauner Feststoff gesammelt und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei beige Kristalle erhalten wurden, die bei etwa 245-249ºC unter Zersetzung schmelzen.

Beispiel 11

1,5,6,7-Tetrahydro-1,3-dimethyl-4H-indazol-4-on wird mit Diazoessigsäureethylester, gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren, umgesetzt, wobei 4,6,7,8-Tetrahydro-1,3-dimethyl-5(1H) -cycloheptapyrazolon erhalten wird. Dieses wird mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetal, gemäß dem im ersten Abschnitt von Beispiel 6 beschriebenen Verfahren, umgesetzt, wobei 4-(Dimethylaminomethylen)-4,6,7,8-tetrahydro- 1,3-dimethyl-5(1H)-cycloheptapyrazolon erhalten wird. Die Dimethylaminomethylenverbindung wird dann mit Hydrazin, gemäß dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren, umgesetzt, wobei 4,5,6,7-Tetrahydro-1,3-dimethyl-3-cyclohepta[1,2-c:4,3- c']dipyrazol erhalten wird.

Claims

1. Verbindung der Formel

in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens einer dieser Reste eine Methylgruppe ist und daß die Reste R&sub1; und R&sub3; an eines der Stickstoffatome im jeweiligen Ring gebunden sind, wobei das andere Stickstoffatom an das benachbarte Kohlenstoffatom doppelt gebunden ist, die gestrichelten Linien die Anwesenheit von zwei konjugierten Doppelbindungen anzeigen, wobei die Spezifische Position der Doppelbindungen durch die Position der Reste R&sub1; oder R&sub3; festgelegt wird, und Z einen Rest -(CH&sub2;)n- bedeutet, wobei n 2 oder 3 ist.

2. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel

in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens einer dieser Reste eine Methylgruppe ist und daß die Reste R&sub1; und R&sub3; an eines der Stickstoffatome im jeweiligen Ring gebunden sind, wobei das andere Stickstoffatom an das benachbarte Kohlenstoffatom doppelt gebunden ist, die gestrichelten Linien die Anwesenheit von zwei konjugierten Doppelbindungen anzeigen, wobei die Spezifische Position der Doppelbindungen durch die Position der Reste R&sub1; oder R&sub3; festgelegt wird.

3. Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich 4,5,6,7-Tetrahydro- 2,7-dimethyl-2H-cyclohepta[1,2-c:4,3-c']-dipyrazol.

4. Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich 4,5,6,7-Tetrahydro- 3-methyl-3H-cyclohepta[1,2-c:4,3-c']dipyrazol.

5. Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich 4,5,6,7-Tetrahydro- 3,7-dimethyl-3H-cyclohept[1,2-c:4,3-c']dipyrazol .

6. Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich 3,4,5,6-Tetrahydro- 3,6-dimethylbenzo[1,2-c:4,3-c']dipyrazol.

7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens einer dieser Reste eine Methylgruppe ist und daß die Reste R&sub1; und R&sub3; an eines der Stickstoffatome im jeweiligen Ring gebunden sind, wobei das andere Stickstoffatom an das benachbarte Kohlenstoffatom doppelt gebunden ist, die gestrichelten Linien die Anwesenheit von zwei konjugierten Doppelbindungen anzeigen, wobei die spezifische Position der Doppelbindungen durch die Position der Reste R&sub1; oder R&sub3; festgelegt wird, und Z ein Rest -(CH&sub2;)n- ist, wobei n 2 oder 3 ist, das die Umsetzung von Hydrazin oder Methylhydrazin mit einer Verbindung der Formel

umfaßt, wobei R&sub3; und R&sub4; wie vorstehend definiert sind, n 2 oder 3 ist und Q eine der Gruppen =(H) (COCH&sub3;) oder =CHN(CH&sub3;)&sub2; ist, gegebenenfalls gefolgt von einer Umsetzung mit Methyljodid und Natriumhydrid.

8. Verwendung einer Verbindung eines der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Linderung von Bronchialspasmen bei Säugetieren.

9. Arzneimittel zur Linderung von Bronchialspasmen bei Säugetieren, das eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 und gegebenenfalls übliche Additive und/oder Träger umfaßt.