PT86624B

PT86624B - Processo para a preparacao de cicloalcano {1,2-c:4,3-c'}dipirazois

Info

Publication number: PT86624B
Application number: PT86624A
Authority: PT
Inventors: Norton Paul Peet; Michael E Le Tourneau
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1987-01-27
Filing date: 1988-01-26
Publication date: 1991-12-31
Also published as: FI880284A; FI880284A0; KR950011738B1; NZ223257A; NO880338L; NO166366B; NO166366C; ATE90098T1; FI89358B; DE3881406T2; HU197905B; AU1072588A; PT86624A; JP2571410B2; CA1327586C; EP0276834A1; HUT47280A; PH24127A; IE880193L; DK35088D0

Description

MERRELL DOW PHARMACEUTICALS, INC.

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE CICLOALCANO-Zl, 2-C ijDIPIRAZOIS¹¹

I

MEMÓRIA DESCRITIVA

A presente invenção refere-se a um grupo de compostos metila. dos que são os tetra-hidro-ciclo-hepta-/í,2-c:4,3-ci7-dipirazois e benzo /1,2-c: 4,3-cjJ7-dipirazois . Mais particularmente, a presente in venção refere-se a um grupo de compostos de fórmula geral

I

na qual , R2, R3 e R^ representam, cada um, independentemen te, um átomo de hidrogéneo, ou um grupo metilo, com a condição de pelo menos um deles representar um grupo metilo e estando e R3 localizados num dos átomos de azoto nos respectivos anéis

C

-2e possuindo o outro átomo de azoto uma ligação dupla com o átomo de carbono adjacente; as linhas a tracejado indicam a presença de duas ligações duplas conjugadas com a posição es pecífica das ligações duplas determinada pela posição dos substituintes R·^ ou R^; e Z representa um grupo de fórmula geral-(CH£)n- na qual n representa o número 2 ou 3.

A presente invenção inclui ainda os sais de adição de ácido dos compostos atrás citados, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico .

Os sais de adição de ácido dos compostos anteriores com ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são equivalentes às ami. nas atrás referidas incluídas no âmbito da presente invenção. Exemplos desses sais são os sais de ácidos inorgânicos tais como, por exemplo, ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico e aná. logos; sais de ácidos carboxílicos orgânicos tais como, por exemplo, ácidos acético, propiónico, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico e di-hidroximaleico, benzóico, fenilacético, 4-aminobenzóico, 4-hidroxibenzóico, antranílico, cinâmico, salicílico, 4-am^ nosalicílico, 2-fenoxibenzóico, 2-acetoxibenzóico, mandélico e análogos; e de ácidos sulfónicos orgânicos tais como ácido metanossulfónico e ácido p-toluenossulfónico.

Os aspectos preferidos da presente invenção são os compostos em que Z representa um grupo — (CH^)·^ —Os compostos da presente invenção preparam-se por meio da reac ção de uma hidrazina de fórmula geral r₁-nhnh₂

na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo com uma cetona cíclica «(-substituída de fórmula geral

na qual e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; n representa o número 2 ou 3; e Q representa um grupo de fórmula =(H) (COCH^) ou =CHN (CH^.

A reacção realiza-se por meio do aquecimento no seio de um dissolvente inerte tal como um álcool, preferindo-se o metanol. Quando os símbolos R^ou R₃ representam um átomo de hidrogénio, trata-se ainda eventualmente o produto com hidreto de sódio e iodeto de metilo no seio de um dissolvente inerte tal como Ν,Ν-dimetilformamida para se obter os compostos correspondentes nos quais os símbolos ou R^ representam um grupo metilo. Quando o processo produz uma mistura de produto com substituição em qualquer azoto dos anéis em questão, se_ para-se a mistura resultante por cromatografia.

A cetona cíclica «(-substituída utilizada como material de partida para a preparação dos ciclo-hepta-dipirazois (n=3) pode preparar-se a partir de ciclo hexano-l,3-diona. Esta di-cetona pode converter-se no composto de 2-dimetilaminometileno correspondente por processos normalizados. A reacção deste materi ( -Φal com uma hidrazina apropriada (isto é, hidrazina ou metil-hidrazina) conduz à ciclização e formação de uma indazol-4-ona que pode ser substituída num dos azotos consoante o material inicial de hidrazina utilizado. A indazolona reage com diazo-acetato de etilo para introduzir um grupo ô(_-metileno no grupo carbonilo. Obtém-se uma mistura de produtos com o produto principal possuin do um grupo metileno introduzido entre o grupo carbonilo e o anel de pirazol. Esta cetona reage depois com os reagentes apropriados para produzir a cetona -substituída desejada como material de partida; o dimetil-acetal de N,N-dimetil formamida produz, especificamente, o compostoO/-dimetilaminometileno.

A cetona cíclica OQ-substituída utilizada como material inicial para os ber zodipirazois (n=2) pode preparar-se a partir de monoetileno-cetal de 1,4-ciclo-hexanodiona pela seguinte série de reacções:

-50 cetal de ciclo-hexanodiona trata-se com hidreto de sódio e formato de etilo para se obter o composto de formilo que reage depois com metil-hidra zina para produzir uma mistura de pirazois isoméricos. A proporção de isómeros obtida é fortemente influenciada pela temperatura de reacção. Por exemplo, se se adicionar metil-hidrazina a uma solução do composto de o(-formilo em metanol à temperatura de refluxo, obtém-se os dois isómeros numa proporção de cerca de 1:1. Porém, se se adicionar metil-hidrazina gota a gota a uma solução do compos to <X-formilo em metanol, arrefecida com gelo, forma-se o produto de 1-metilo quase exclusivamente. A descetalização do composto spiro processa-se suavemente em ácido acético a 10% à temperatura de refluxo para se obter, a cetona indica da . Converte-se depois a cetona na cetona cíclica ^-substituída desejada, do mesmo modo que o já descrito para a ciclo-heptapirazolona.

Os compostos de dipirazol substituídos como se descreve aqui são bronco dilatadores e são portanto eficazes no tratamento de perturbações brônquicas co mo por exemplo a asma brónquica. A presente invenção é ainda dirigida a um método de provocar a bronco dilatação.

Ao por em prática o método desta invenção, administra-se internamente uma quantidade eficaz de broncodilatador de um ou mais dipirazois substituídos, a um mamífero necessitado, através de uma via eficaz que ponha o composto em contacto com os tecidos brônquicos e com a traqueia. A administração pode ser levada a efeito tanto por via parentérica como por exemplo injecção intravenosa intraperitoneal ou intramuscular como por· introdução no tracto gastrointestinal por administração por via oral ou rectal, por exemplo, de forma a permitir esse contacto através da corrente sanguínea, como por administração intra-traqueal, por inalação de uma solução sob a forma de um pulverizador, por exemplo.

-6A quantidade de composto capaz de provocar a broncodilatação que é a quantidade suficiente para inibir ou aliviar o espasmo brôn quico, depende de vários factores tais como o tamanho, o tipo e a idade do animal a ser tratado, o composto particular ou o sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico utilizado, a via e a frequên cia de administração, a gravidade de qualquer espasmo, o agente causador envolvido e o tempo de administração. Em casos particulares, a dosagem a ser administrada pode ser verificada por técnicas de pesquisa de gamas convencionais, por exemplo, por observação da activi. dade broncodilatadora produzida para diferentes proporções de dosagem. Mais especificamente, os compostos podem ser administrados em proporções de dosagem variando entre cerca de 0 ,2 a cerca de 100 miligra_ mas de composto de dipirazol substituído por quilograma de peso de corpo do animal, com outras gamas compreendidas entre cerca de 0,5 a cerca de 20 ou entre 1 a cerca de 5 miligramas por quilograma. É normalmente desejável administrar dosagens individuais com os valores mais baixos que proporcionem a protecção desejada do espasmo brônquico consoante com uma lista de dosagens conveniente. As unidades de dosagem adaptáveis à administração oral tais como comprimidos, cápsulas, pa_s tilhas, elixires, xaropes e análogos são geralmente as preferidas e o composto activo pode ser formulado em cápsulas de libertação controla da convencionais ou formulações de comprimidos embora as composições injectáveis ou pulverizadores e aerossóis para inalação sejam preferidos quando se deseja uma acção rápida. Num exemplo de uma unidade de dosagem individual, um comprimido pode conter 200 mg de ingredien te activo e pode ser administrado 1 a 6 vezes diariamente ou, de pre ferência, 2 a 4 vezes diariamente.

Ao pôr em prática o método da presente invenção , o ingredieri

-7· te activo é incorporado, de preferência, numa composição que compreende um veícu lo farmacêutico e entre cerca de 5 a cerca 90% em peso do composto de dipirazol ou de um seu sal aceitável sob ponto de vista farmacêutico. O termo veículo farmacêutico refere-se a excipientes farmacêuticos conhecidos úteis na formulação de compostos farmaceuticamente activos para administração interna a animais e que não são substancialmente tóxicos e sensibilizadores nas condicões normais de utilização. As composições podem preparar-se por técnicas conhecidas para a pre paração de comprimidos, cápsulas, pastilhas, trociscos, supositórios, elixires, xaropes, emulsões, dispersões, pós efervescentes e molháveis, composições injec táveis estéreis e soluções para atomizadores e podem conter excipientes apropri ados conhecidos para serem úteis na preparação do tipo particular de composições desejadas. Encontram-se veículos farmacêuticos apropriados e técnicas de formulação em textos modelos, tais como Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.

Para avaliar a actividade broncodilatadora, administrou-se os compostos de ensaio a porquinhos-da-índia, por injecção intraperitoneal ou por via oral sendo os porquinhos-da-índia submetidos a um aerossol de histamina por períodos variando entre 15 minutos e 4 horas mais tarde. Os animais não submetidos a tratamento sofreram colapso quando forem expostos ao aerossol de histamina. Nas diversas operações doservaram-se os animais e registaram-se os tempos de colapso. Os tempos de colapso observados, foram depois comparados, estatisticamente, com animais de controle tratados com água, isoladamente, com o grupo de controle sendo normalmente, um controle cumulativo a longo prazo. A dose actual do compos to de ensaio administrada foi geralmente de 30% do administrado por via intraperitoneal . Algumas doses específicas dos compostos utilizados no ensaio são as indicadas a seguir:

4.5.6.7- tetra-hidro-3-metil-3H-cicloheptaZÍ,2-c: 4,3-cl/-dipirazol:

188 mg/kg

4.5.6.7- tetra-hidro-2,7-dimetil-2H-ciclohepta/í,2-c: 4,3-c' jj-dipira zol; 315 mg/kg.

4.5.6.7- tetra-hidro-3,7-dimetil-3H-ciclohepta/í,2-c: 4,3-cSJ-dipirazol; 166 mg/kg.

I monocloridrato de 3,4,5,6-tetra-hidro-3,6-dimetilbenzo-/í,2-c : 4,3-c'J-dipirazol; 188 mg/kg.

Quando ensaiados pelo processo anterior, os compostos da presente inven ção produzem um efeito broncodilatador.

Os exemplos seguintes são apresentados para ilustrar a presente invenção, mas não constituem, de forma alguma uma limitação.

I

EXEMPLO 1

Preparou-se uma mistura de 90 gramas de 1,3-ciclo-hexanodiona e 225 ml de acetal dimetílico de N,N -dimetilformamida e aqueceu-se à temperatura de re fluxo durante 90 minutos. Eliminou-se, o excesso de dissolvente a pressão redu zida e triturou-se o resíduo no seio de acetato de etilo quente para se obter 2-dimetilaminoetileno-l,3-ciclo-hexanodiona sob a forma de cristais de cor de ferrugem fundindo a cerca de 114,5-116°C.

-9Exemplo 2

A uma solução arrefecida com gelo de 6 7 gramas de 2-dimeti_l aminoetileno-1,3-ciclo-hexanodiona em 600 ml de metanol adicionou-se lentamente uma solução de 21,3 ml de metil-hidrazina em 200 ml de metanol e aqueceu-se a solução resultante à temperatura de reflu xo durante 2 horas. Eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida e triturou-se o resíduo no seio de éter etílico para se obter 1,5,6,7-tetra-hidro-l-metil-4H-indazol-4-ona sob a forma de um sólido cris talino castanho-amarelo fundindo a cerca de 88-91°C.

A uma solução arrefecida com gelo de 33,3 gramas de 2-acetil-1,3-ciclo-hexanodiona em 400 ml de metanol adicionou-se, gota a go ta, uma solução de 7,2 ml de hidrazina em 50 ml de metanol e aqueceu-se a mistura reaccional resultante à temperatura de refluxo durante 20 horas. Eliminou-se depois o dissolvente a pressão reduzida e triturou-se o resíduo no seio de éter etílico para se obter 1,5,6, 7-tetra-hidro-3-metil-4H-indazol-4-ona sob a forma de um sólido erija talino amarelo fundindo a cerca de 154-157°C.

Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 11 ml de metil-hidrazina em 50 ml de metanol a uma solução arrefecida com gelo de 30 gramas de 2-acetil-l,3-ciclo-hexanodiona em 200 ml de metanol e aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo durante 90 minutos. Eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida e tri turou-se o resíduo no seio de hexano e arrefeceu-se para se obter, um sólido de cor de ferrugem húmido. Recristalizou-se este produto impuro no seio de uma mistu ra de tolueno e hexano para se obter l,5,6,7-tetra-hidro-l,3-dimetil-4H-indazol-4-ona sob a forma de um sólido cristalino amarelo fundindo a cerca de 82,5-84°C.

EXEMPLO 3

Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 108 ml de eterato de trifluoreto de boro em 300 ml de diclorometano a uma solução de 79,3 g de 1,5,6,7-tetra-hidro-l-metil-4H-indazol-4-ona e 100 g de diazo-acetato de etilo em 1500 ml de diclorometano. Ajustou-se a velocidade da adição de forma a que a temperatura da mistura reaccional não excedesse 25°C e a libertação de gás não se tornasse vigorosa. A adição demorou 3,5 horas e agitou-se depois a mistura reaccional à temperatura ambiente. Arrefeceu-se até O°C e tratou-se gota a gota com 1000 ml de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Agitou-se a lama resultante durante pouco tempo e separaram-se as camadas que se formaram à superfície. Lavou-se a camada orgânica com uma solução salina e secou-se sobre sulfato de magnésio eliminando-se o dissolvente a pressão reduzida para se extrair um óleo cor de ambar. Dissolveu-se o óleo em diclorometano e lavou-se com hidróxido de sódio 2,5 M (duas porções de 300 ml ). Secou-se a solução de diclorometano sobre sulfato de magnésio e concentrou-se a pressão reduzida para se e>< trair um óleo cor de âmbar. Este óleo foi submetido a uma cromatografia intermitente (acetona a 10% em diclorometano) , para se obter ainda mais óleo cor de âmbar. Tratou-se este óleo com 24 g de hidróxido de potássio em 300 ml de água e aqueceu-se a mistura num banho de água a ferver durante 30 minutos. Adicionou-se lentamente ácido clorídrico 5 N até se atingir um pH de 2. Aqueceu-se então a mistura durante pouco tempo num banho de água a ferver e verteu-se sobre o ge lo. Neutralizou-se depois com bicarbonato de sódio saturado e extraíu-se exaus tivamente com diclorometano. Secaram-se os extractos combinados sobre sulfato de magnésio e eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida para se obter um óleo escuro que se aqueceu à temperatura de refluxo com 60 ml acetal dimetílico de Ν,Ν-dimetilformamida durante 2 horas. Eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida e o resíduo foi submetido a cromatografia rápida (acetona a 10% em diclorometano) para se obter 5,6,7,8-tetra-hidro-4(lH)-ciclo-hepta-pirazolona sob a forma de um sólido cristalino vermelho.

* -11Os extractos de hidróxidos de sódio combinados obtidos durante os pas sos iniciais do processo de isolamento descrito atrás foram arrefecidos até O°C e acidificados até um pH de 5 com ácido clorídrico concentrado. Extraíu-se exaustivamente a lama resultante com diclorometano e secaram-se os extractos com binados sobre sulfato de magnésio e concentrou-se a pressão reduzida para se obter um óleo cor de âmbar. Tratou-se o óleo com 45,8 g de hidróxido de potássio | em 600 ml de água e aqueceu-se a mistura num banho de água a ferver durante 30 minutos. Retirou-se a mistura reaccional do banho, acidificou-se com ácido clorídrico 5 N até a um pH de 2, aqueceu~se num banho de água a ferver durante um curto período de tempo, arrefeceu-se num banho de gelo e finalmente neutralizou-se com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio. Extraíu-se cuidadosamente a lama resultante com diclorometano e secaram-se os extractos combinados sobre sulfato de magnésio. Eliminou-se então o dissolvente a pressão reduzida para se obter 4,6,7,8-tetra-hidro-l-metil-5 (1H)- ciclo-hepta-pirazolona sob a forma de um óleo cor de âmbar.

I

EXEMPLO 4

Adicionou-se cetal monoetilénico de 1,4-ciclo-hexanodiona (5,00 g) a uma mistura de hidreto de sódio (1,40 g de uma suspensão a 60% em óleo mineral), 10 ml de formato de etilo, 1 gota de etanol e 200 ml de tetrahidrofura no . Aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo durante 2,5 ho

-12ras, arrefeceu-se e distribuíu-se entre água e éter etílico. Extraíu-se várias vezes a camada etérea com hidróxido de sódio 0,5 N e lavaram-se as por ções aquosas combinadas uma vez com éter. Acidificou-se a solução aquosa lentamente com ácido clorídrico 5 N até a um pH de 4 e extraíu-se a lama exaustivamente com diclorometano. Secaram-se os extractos combinados sobre sulfato de magnésio e concentrou-se em vácuo para se obter um óleo escuro. Destilou-se o óleo, gota a gota (120°C/l mm) para se obter 7-(hidroximetile no)-l,4-dioxaspiro-/4,57-decan-8-ona sob a forma de um óleo incolor.

EXEMPLO 5

Adicionou-se, gota a gota, metil-hidrazina (0,6 ml) a uma solução ge lada de 2 g de 7-(hidroximetileno)-l,4-dioxaspiro-Z^,57-decan-8-ona. Aqueceu -se a solução à temperatura de refluxo durante 30 minutos e concentrou-se no vácuo para se obter um óleo cor de âmbar. O óleo foi submetido a cromatografia rápida (acetato de etilo) sobre gel de sílica para se obter 1', 4',6',7'-tetrahidro-1'-metilespiro ,3-dioxolano-2,5¹ /5H7-indazol7 sob a forma de um óleo amarelo.

Aqueceu-se o produto obtido atrás (3,7 g) em 100 ml de ácido acético a 10% à temperatura de refluxo durante 3 horas e eliminou-se o dissolvente in vacuo para se obter um óleo escuro. O óleo foi submetido a cromatografia rápida (acetato de etilo) sobre gel de sílica para se obter uma mistura de 1,4,6,

-13-tetrahidro-l-metil-5H-indazol-5-ona e etileno-glicol. Eliminou-se etileno-glicol por destilação (1 mm) para se obter 1,4,6,7-tetrahi dro-l-metil-5H-indazol-5-ona sob a forma de uma goma cor de laranja.

EXEMPLO 6

Aqueceu-se à temperatura de refluxo uma mistura de 27,6 g de 4,6,7,8-tetrahidro-l-metil-5(1H)-cicloheptapirazolona e 100 ml de acetal dimetílico de N,N-dimetilformamida durante 1,5 horas. Eliminou-se então o dissolvente a pressão reduzida e o resíduo foi subm£ tido a cromatografia rápida (metanol a 10% em diclorometano) para se obter 4-(dimetilaminoetileno)-4,6,7,8-tetrahidro-l-metil-5(1H) -ciclohepta-pirazolona.

Repetiu-se o processo anterior utilizando 1,4,6,7-tetrahidro-l-metil-5H-indazol-5-ona e acetal dimetílico de N, N-dimetilformami. da. O produto impuro foi submetido a cromatografia rápida (metanol a 5% em diclorometano) sobre gel de sílica para se obter um óleo cor de âmbar espesso que se triturou no seio de éter-hexano para se obter 4-(dimetilaminoetileno)-1,4,6,7-tetrahidro-l-metil-5H-indazol-5-ona sob a forma de um pó cor de ferrugem fundindo a cerca de 94-100°C.

EXEMPLO 7

Adicionou-se gota a gota uma solução de 1,75 ml de metilhidrazina em ml de metanol, a uma solução arrefecida com gelo de 4-(dimetilaminoetileno)-4,6,7,8-tetrahidro-l-metil-5-(lH)-cicloheptapirazolona em 150 ml de metanol e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante 2 horas. Eliminou-se o dissolvente a pressão reduz ida e triturou-se o resíduo no seio de éter para se obter um pó amarelo (rendimento de 68%). A recristalização deste sólido no seio de tolueno produziu 4,5,6,7-tetrahidro-2,7-dimetil-2H-ciclohepta-/l,2-c:

:4,3-c iZ-dipirazol sob a forma de blocos incolor fundindo a cerca de 176°-178°C

Quando se repetiu o processo anterior utilizando hidrazina em vez de metilhidrazina, obtém-se 4,5,6,7-tetrahidro-3-metil-3H-ciclo-hepta-/l,2-c:4,3-c'_7~dipirazol fundindo a cerca de 2O1°-2O4°C.

EXEMPLO 8

Adicionou-se gota a gota uma mistura de 19,4 g de 4,5,6,7-tetrahidro-3-metil~3 H-ciclohepta-/l,2-c:4,3-c'J7-dipirazol em 70 ml de N,N-dimetilforma mida a uma suspensão de 2,64 g de hidreto de sódio em 200 ml de N,N-dimetilformamida e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 15 minutos. Adicionou-se gota a gota uma solução de 12,5 ml de iode to de metilo em 20 ml de N,N-dimetilformamida, e agitou-se a mis

-15tura reaccional à temperatura ambiente durante 3 horas. Eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida e dividiu-se entre diclorome tano e água. Extraíu-se a camada aquosa várias vezes com dicloro metano e lavaram-se as camadas de diclorometano combinadas com uma solução salina. Secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se a pressão reduzida para se obter um pó de cor de ferrugem que mostrou ser uma mistura 50:50 de produtos de 2,7-dimetilo e 3,7-dimetilo como se verificou por RMN de H. Recristalizou-se o pó cor de ferrugem no seio de tolueno para se obter um sólido cor de ferrugem que foi novamente cristalizado no seio de tolueno para se obter 4,5,6,7-tetrahidro-3,7-dimetil-3H-ciclohepta-/l,2-c:4,3-c -dipirazol sob a forma de agulhas de cor de ferrugem fundindo a cer ca de 191°-195°C.

Concentraram-se licores-mãe combinados das recristalizações do tolueno até metade do volume inicial e arrefeceu-se para se obter 4,5,6,7-tetrahidro-2,7-dimetil-2H-ciclohepta /1,2-c:4,3-c 'J-dipirazol sob a forma de um sólido cor de ferrugem.

EXEMPLO 9

Adicionou-se gota a gota hidrazina (1,00 ml), a uma solução de 4,1 g de 4-/’(dimetilamino )-metilenq7-l, 4,6,7-tetrahidro-l-metil-5H-indazol-5-ona em 100 ml de metanol. Aqueceu-se a solução à temperatura de refluxo durante 30 minutos e tratou-se com uma

pequena quantidade de carvão activado. Filtrou-se a mistura por gravidade e concentrou-se o filtrado in vacuo . 0 resíduo foi sub metido a cromatografia rápida (metanol a 10% em diclorometano) sobre gel de sílica para se obter um xarope cor de âmbar. Triturou-se o xarope no seio de éter para se obter 3,4,5,6-tetrahidro-3-metilbenzo-£l ,2-c: 4,3-c'.7-dipirazol sob a forma de cristais cor de ferrugem (rendimento de 74%). A recristalização no seio de tolueno produziu um sólido fundindo a cerca de 15O°-156°C.

EXEMPLO 10

Adicionou-se gota a gota uma solução de 0,3 ml de metilhi drazina em 10 ml de metanol a uma solução arrefecida com gelo de 1 g de 4-/7dimetilamino)-metileno_7-l,4,6,7-tetrahidro-l-metil-5-H-indazol-5-ona em 30 ml de metanol. Aqueceu-se a solução à tempe ratura de refluxo durante 30 minutos e adicionou-se uma pequena quantidade de carbono descorante. Filtrou-se a mistura através de terra de diatomáceas e concentrou-se o filtrado in vacuo para se obter o produto impuro sob a forma de um óleo espesso cor de âmbar (rendimento de 87%). Dissolveu-se o óleo em isopropanol: etanol 1:1 e tratou-se com ácido clorídrico etanólico. Recolheu-se por fil tração monoclondrato de 3,4,5,6-tetrahidro-3,6-dimetilbenzo-/l,2-c:

•>17-4,3-c 'JZ-dipirazol, sob a forma de um sólido cor de ferrugem e recristalizou-se no seio de isopropanol para se obter cristais beges fundindo a cerca de 245°-249°C. com decomposição.

EXEMPLO 11

Faz-se reagir 1,5,6,7-tetrahidro-l,3-dimetil-4H-indazol-4-ona com diazoacetato de etilo, de acordo com o processo descri, to no exemplo 3, para se obter 4,6,7,8-tetrahidro-l,3-dimetil-5(1H) -cicloheptapirazolona.Faz-se reagir a seguir com acetal dimetílico de Ν,Ν-dimetilformamida, de acordo com o processo descrito no primeiro parágrafo do exemplo 6, para se obter 4-(dimetilaminoetileno) -4,6,7,8-tetrahidro-l,3-dimetil-5(1H)-cicloheptapirazolona. Faz-se então reagir o composto dimetilaminometileno com hidrazina de acor do com o processo descrito no exemplo 7, para se obter 4,5,6,7-tetrahidro-l , 3-dimetil-3H-ciclohepta-/J., 2-c: 4,3-c '_7-dipirazol.

Claims

geral Reivindicações

1.- Processo para a preparação de compostos de formula

R₃ e R₄ na qual representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, com a condição de pelo menos um deles representar um grupo metilo e estando R^ e R^ localizados num dos átomos de azoto nos respectivos anéis e possuindo o outro átomo de azoto uma ligação dupla com o átomo de carbo-19· no adjacente; as linhas a tracejado indicam a presença de duas ligações duplas conjugadas com a posição específica das ligações duplas determinada pela posição dos substituintes R^ ou R^; e Z representa um grupo de fórmula geral na qual n representa o numero 2 ou 3, caracterizado pelo facto de se fazer reagir hidrazina ou metil-hidrazina com um composto de fórmula geral na qual R^ e R₄ têm os significados definidos antes;

n representa o número 2 ou 3; e Q representa um grupo = (H) (COCH₃) Ou =CHN(CH₃)₂, seguindo-se opcionalmente a reacção com iodeto de metilo e hidreto de sódio.

2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral *3 naqualRy R₂/ R₃ e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, com a condição de pelo menos um deles, representar um grupo metilo, estando R^ e localizados num dos átomos de azoto nos respectivos anéis e possuindo o outro átomo de azoto uma ligação dupla com o átomo de carbono adjacente; as linhas a tracejado indicam a presença de duas ligações duplas conjugadas com a posição específica das ligações duplas determinada pela posição dos substituintes R^ ou ^r ₃;

caracterizado pelo facto de se fazer reagir hidrazina ou metilhidrazina com na qual R^ e R^ têm os significados definidos antes; e Q representa um grupo =(H)(COCH₃) ou =CHN(CH₃)₂, seguindo-se opcionalmente a reacção com iodeto de metilo e hidreto de sódio.

3,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 4,5,6,7-tetra-hidro-2,7-dimetil-2H-ciclo-hepta /* 1,2-c: 4,3-c¹ /dipirazol, caracterizado pelo facto de se fazer reagir metil-hidrazina com 4-(dimetilamino-metileno)-4,6,7,8-tetra-hidro-l-metil-5(1H)-ciclo-hepta-pirazolona.

4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 4,5,6,7-tetra-hidro-3-metil-3H-ciclo-hepta1,2-c: 4,3-c' _7-dipirazol, caracterizado pelo facto de se fazer reagir hidrazina com 4-(dimetilamino-metileno)-4,6,7,8-tetra-hidro-l-metil-5-(1H)-ciclo-hepta-pirazolona.

5,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 4,5,6,7-tetra-hidro-3,7-dimetil-3H-ciclo-hepta /l,2-c:4,3-c* J dipirazol, caracterizado pelo facto de se fazer reagir hidrazina com 4-(dimetilamino-metileno)-4,6,7,8-tetra-hidro-l-metil-5(1H)-ciclo-hepta-pirazolona, seguindo-se a reacção com iodeto de metilo e hidreto de sódio.

6.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 3,4,5,6-tetra-hidro-3,6-dimetilbenzo [ l,2-c:4,3-c'_7-dipirazol, caracterizado pelo facto de se fazer reagir metil-hidrazina com 4-/* (dimetilamino)-metileno ,/-1,4,6,7-tetra-hidro-l-metil-5H-indazol-5-ona,

Lisboa, 26 de Janeiro de 1988

O Agente Oficial da Propriedade induetrial