KR950011738B1 - 사이클로알칸[1,2-c : 4,3-c']디피라졸 - Google Patents

사이클로알칸[1,2-c : 4,3-c']디피라졸 Download PDF

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이. 르 토르뉴 마이클
피. 피이트 노르톤
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메렐 다우 파마슈리칼스 인코포레이티드
개리 디. 스트리트
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Abstract

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Description

사이클로알칸[1,2-c : 4,3-c']디피라졸
본 발명은 메틸화된 테트라하이드로사이클로헵타[1,2-c : 4,3-c']디피라졸 및 벤조[1,2-c : 4,3-c']디피라졸 화합물의 그룹에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 신규한 다음 일반식(I) 화합물의 그룹에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고, 단 이들중 적어도 하나는 메틸이어야 하며 R1및 R3는 이들의 각각의 환중의 하나의 질소원자상에 위치하고, 나머지 다른 질소원자는 인접한 탄소원자에 이중결합하며; 점선은 두개의 공액 이중결합의 존재를 나타내며, 이때 이중결합의 특징 위치는 R1또는 R3치환체의 위치에 의해 결정되고; Z는 -(CH2)n-(여기에서, n은 2 또는 3이다)이다.
또한, 본 발명은 상기 일반식(I)의 화합물의 약제학적으로 산 부가염을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 산과 상기 일반식(I)화합물과의 산 부가염은 본 발명이 목적으로 하는 상기 아민에 상당한다. 이러한 염의 예로는 무기산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등과의 염; 유기 카복실산, 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 디하이드록시말레산, 벤조산, 페닐아세트산, 4-아미노벤조산, 4-하이드록시벤조산, 안트라닐산, 신남산, 살리사이클산, 4-아미노살리사이클산, 2-페녹시벤조산, 2-아세톡시벤조산, 만델산 등과의 염; 및 유기설폰산, 예를 들면 메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산과의 염이 있다.
본 발명의 바람직한 양태는 Z가 -(CH2)3-인 화합물이다.
본 발명의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 히드라진과 일반식(Ⅲ)의 a-치환된 사이클릭케톤과의 반응에 의해 제조된다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
상기식에서, R1은 수소 또는 메틸이고; R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며; n은 2 또는 3이고; Q는 =(H)(COCH3) 또는 =CHN(CH3)2이다.
상기 반응은 무기 용매, 예를 들면 알코올(바람직하게는 메탄올)중에서 가열함으로써 수행된다. R1또는 R3가 수소인 경우에는, 생성물을 불활성 용매 예를 들면 N, N-디메틸포름아미드 중에서 수소화나트륨 및 메틸 요오다이드로 추가로 임의 처리하여 R1또는 R3가 메틸인 상응하는 화합물을 수득한다. 상기 방법이, 환중의 어느 하나의 질소원자 상에서 치환이 일어나 생성물의 혼합물을 제공하는 경우에는, 생성된 혼합물을 크로마토그라피에 의해 분리한다.
사이클로헵타디피라졸(n=3)에 대한 출발물질로 사용된 α-치환된 사이클릭 케톤은 사이클로헥산-1,3-디온으로 부터 제조할 수 있다. 이 디케톤은 표준 방법에 의해 상응하는 2-디메틸아미노메틸렌 화합물로 전환될 수 있다. 이물질과 적절한 히드라진(예 : 히드라진 또는 메틸히드라진)과의 반응은 인다졸-4-온을 폐환시키며 생성시키는데, 이 화합물은 사용된 히드라진 출발물질에 따라 질소원자중의 어느 하나상에서 치환될 수 있다. 인다졸론을 에틸 디아조아세테이트와 반응시켜 카보닐에 메틸렌 그룹 알파를 도입시킨다. 생성물들의 혼합물은 카보닐과 피라졸환 사이에 도입된 메틸렌을 함유하는 주생성물질과 함께 수득된다. 그 다음, 이 케톤은 적절한 시약과 반응시켜 목적하는 α-치환된 케톤 출발물질을 수득하며; N, N-디메틸포름아미드 디에틸 아세탈은 구체적으로 α-디메틸 아미노메틸렌 화합물을 제공한다.
벤조디피라졸(n=2)에 대해 출발물질로서 사용된 α-치환된 사이클릭 케톤은 1,4-사이클로헥산디온 모노에틸렌케탈로부터 다음 반응도식에 의해 제조될 수 있다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
사이클로헥산디온 케탈을 수소화나트륨 및 에틸포르메이트로 처리하여 α-포르밀 화합물을 수득하고, 이를 메틸 히드라진과 반응시켜 피라졸 이성체의 혼합물을 수득한다. 수득된 이성체들의 비는 반응온도에 크게 영향을 받는다. 예를 들어, 메틸히드라진을 환류하에서, 메틴올 중의 α-포르밀 화합물의 용액에 가하는 경우에 두개의 이성체는 약 1 : 1비율로 수득된다. 그러나, 메틸히드라진을 메틴올중의 α-포르밀 화합물의 빙-냉 용액에 적가하는 경우에는 1-메틸생성물이 거의 단독적으로 생성된다. 스피로 화합물을 환류하에, 10% 아세트산 중에서 천천히 탈케탈화시켜 지시된 케톤을 수득한다. 그 다음, 케톤을 상기 사이클로헵타피라졸론에 대해 이미 기술한 바와 동일한 방법으로 목적하는 a-치환된 사이클릭 케톤으로 전환시킨다.
본 명세서에 기술된 치환된 디피라졸은 기관지 확장제이며 따라서 기관지 장애, 예를 들면 기관지 천식을 치료하는데 유용하다. 본 발명은 또한 기관지를 확장시키는 방법에 관한 것이다.
상기 방법을 실시하는데 있어서, 기관지 확장량의 본 발명의 일치환 또는 그 이상 치환된 디피라졸을 이를 필요로 하는 포유동물에게 효과적인 경로에 의해 장내투여하여 이 화합물을 포유동물의 기관지 및 기관조직과 접촉시킨다. 투여는 비경구적 경로, 예를 들면 정맥내, 복강내 또는 근육내 주사에 의해 수행할 수 있거나 혈류를 통해 접촉시키기 위해 경구 또는 직장 투여를 통해 위장관으로의 도입에 의해, 또는 기관내 투여 예를 들면 분무제 형태의 용액의 흡입에 의해 수행될 수 있다.
화합물의 기관지 확장량, 즉 기관지 경련을 억제하거나 경감시키기에 충분한 양은 처리할 동물의 크기, 형태 및 나이, 사용된 특정 화합물 또는 약물학적으로 허용되는 염, 투여 경로 및 빈도, 특정 경련의 중증도 및 수반되는 발생원인 및 투여시간에 따라 다르다. 특정의 경우에 있어서, 투여할 용량은 통상의 범위 확인 기술에 의해, 예를 들어 상이한 투여율에서 생성된 기관지 확장제 활성을 관찰함으로써 알 수 있다. 더 구체적으로, 화합물은 동물의 체중 kg당 치환된 디피라졸 화합물을 약 0.2 내지 약 100mg범위의 투여량으로 투여할 수 있으며, 달리는 체중 kg당 약 0.5 내지 약 20mg 또는 1 내지 약 5mg의 범위로 투여할 수 있다. 통상적으로, 편리한 투여스케줄에 따라 개개의 투여량을 기관지 경련으로부터 목적하는 보호를 제공하는 가장 적은 양으로 투여하는 것이 바람직하다. 경구투여하기에 적합한 투여량 단위는 정제, 캅셀제, 로젠지제, 엘릭서제, 시럽제 등이 바람직하며, 활성 화합물은 통상의 속도로 방출되는 캡슐제 또는 정제 제형으로 제형화될 수 있으며 신속한 작용을 목적하는 경우에는 주사가능한 화합물 또는 분무제 및 흡입용 에어로졸이 바람직하다. 각각의 투여량 단위의 예에 있어서, 정제는 활성 성분 200mg을 함유하며 1일 1 내지 6회, 또는 바람직하게는 1일 2 내지 4회 투여한다.
본 발명의 방법을 실시하는데 있어서, 활성 성분을 약제학적 담체 및 약 5 내지 약 90중량%의 치환된 디피라졸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물 중에 혼입시키는 것이 바람직하다.
"약제학적 담체"란 용어는 약제학적 활성 화합물을 동물에게 장내 투여하기 위해 제형화하는데 유용한 공지의 약제학적 부형제를 칭하며, 이들은 실제적으로 사용 조건하에서 무독성이며 비-감광성이다. 조성물은 정제, 캅셀제, 로젠지제, 트르키제, 좌제, 엘릭서제, 시럽제, 유제, 분산제, 습윤성 및 비등성 산제, 멸균 주사용 조성물 및 분무용 용액 제조를 위한 공지의 기술에 의해 제조될 수 있으며, 목적하는 특정 형태의 조성물의 제조에 유용한 것으로 알려진 적절한 부형제를 함유할 수 있다. 적합한 약제학적 담체 및 제형화 기술은 표준문헌, 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania]에서 찾을 수 있다.
기관지 확장제 활성을 평가하는데 있어서, 시험화합물을 복강내 주사 또는 경구투여에 의해 기니아 피그에게 투여하여 기니아 피그를 15분 내지 4시간에 결쳐 히스타민 에어로졸에 노출시켜 감작시킨다. 비처리된 동물은 히스타민 에어로졸에 노출시키면 쇠약해진다. 시험 실시중, 동물을 관찰하여 쇠약 시간을 기록한다. 그다음, 관찰한 쇠약 시간을 단지 물만으로 처리한 대조그룹과 통상적으로 장-기간 누적시켜 대조하면서 충분히 비교한다. 투여된 시험 화합물의 실제 투여량은 통상적으로 복강내 투여한 LD50의 30%이다. 상기 시험에 사용된 화합물의 몇몇 특정 투여량은 다음과 같다 :
4, 5, 6, 7 -테트라하이드로-3-메틸-3H-사이클로헵타[1,2-c : 4,3-c']디피라졸; 188mg/kg
4, 5, 6, 7 -테트라하이드로-2,7-디메틸-2H-사이클로헵타[1,2-c : 4,3-c']디피라졸; 315mg/kg
4, 5, 6, 7 -테트라하이드로-3,7-디메틸-3H-사이클로헵타[1,2-c : 4,3-c']디피라졸; 166mg/kg
3, 4, 5, 6-테트라하이드로-3,6-디메틸벤조[1,2-c : 4,3-c']디피라졸 모노하이드로클로라이드; 188mg/kg
상기 방법에 의해 시험한 결과, 본 발명의 화합물은 기관지 확장 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제공되나, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로서 간주되는 것은 아니다.
[실시예 1]
1,3-사이클로헥산디온 90g 및 N, N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 225ml로부터 혼합물을 제조하여 환류하에서 90분 동안 가열한다. 과량의 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 뜨거운 에틸 아세테이트 중에서 연마시켜 2-디메틸아미노메틸렌-1,3-사이클로헥산디온을 약 114.5 내지 116℃에서 용융되는 적갈색의 결정으로서 수득한다.
[실시예 2]
메탄올 600ml중의 2-디메틸아미노메틸렌-1,3-사이클로헥산디온 67g의 빙-냉 용액에 메탄올 200ml중의 메틸히드라진 21.3ml의 용액을 천천히 가하여 생성된 용액을 환류하에서 2시간 동안 가열한다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 에틸 에테르로 연마하여 1, 5, 6, 7-테트라하이드로-1-메틸-4H-인다졸-4-온을 약 88 내지 91℃에서 용융되는 황갈색 결정성 고체로서 수득한다.
메탄올 400ml중의 2-아세틸-1,3-사이클로헥산디온 33.3g의 빙-냉 용액에 메탄올 50ml중의 히드라진 7.2ml의 용액을 적가하여 생성된 반응 혼합물을 환류하에서 20시간 동안 가열한다. 그다음 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 에틸 에테르 중에서 연마시켜 1, 5, 6, 7-테트라하이드로-3-메틸-4H-인다졸-4-온을 약 154 내지 157℃에서 용융되는 황갈색 결정성 고체로서 수득한다.
메탄올 50ml중의 메틸히드라진 11ml의 용액을 메탄올 200ml중의 2-아세틸-1,3-사이클로헥산디온 30g의 빙-냉 용액에 적가하여 반응 혼합물을 환류하에서 90분 동안 가열한다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 헥산중에서 연마시키고 냉각시켜 끈적끈적한 황갈색 고체를 수득한다. 이 조생성물을 톨루엔과 헥산의 혼합물로부터 재결정화시켜 1, 5, 6, 7-테트라하이드로-1,3-디메틸-4H-인다졸-4-온을 약 82.5 내지 84℃에서 용융되는 황갈색 결정성 고체로서 수득한다.
[실시예 3]
디클로로메탄 300ml중의 삼플루오르화붕소 에테레이트 108ml의 용액을 디클로로메탄 1500ml중의 1, 5, 6, 7-테트라하이드로-1-메틸-4H-인다졸-4-온 79.3g 및 에틸 디아조아세테이트 100g의 용액에 적가한다. 반응 혼합물의 온도가 25℃를 초과하지 않고 가스의 방출이 왕성해지지 않도록 첨가 속도를 조정한다. 3.5시간동안 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 교반하고 0℃로 냉각시킨 다음 포화 중탄산나트륨 수용액 1000ml로 적가처리한다. 생성된 슬러리를 짧게 교반하고, 정치시 형성된 층을 분리한다. 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 용매를 감압하에서 제거시키면 호박색 오일이 남는다. 오일을 디클로로메탄에 용해시키고 2.5M 수산화나트륨(2개의 300ml분획)으로 세척한다. 디클로로메틴 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 농축시키면 호박색 오일이 남는다. 이 오일을 섬광 크로마토그라피(디클로로메탄 중의 10% 아세톤)하여 추가의 호박색 오일을 수득한다. 이 오일을 물 300ml중의 수산화칼륨 24g으로 처리하여 혼합물을 비등-수욕중에서 30분 동안 가열한다. 5N염산을 pH 2가 될 때까지 천천히 가한다. 그 다음, 혼합물을 비등-수욕중에서 짧게 가열하여 얼음상에 붓는다. 그다음, 포화 중탄산나트륨으로 중화시키고 디클로로메탄으로 철저히 추출한다. 추출액을 합하여 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 감압하에서 제거시켜 암색 오일을 수득하며, 이를 환류하에서 N, N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 60ml와 함께 2시간 동안 가열한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 섬광 크로마토그라피(디클로로메탄중의 10% 아세톤)하여 5, 6, 7, 8-테트라하이드로-4(1H)-사이클로헵타피라졸론을 적색 결정성 고체로서 수득한다.
상기 기술된 분리공정의 초기 단계중의 수득된 합한 수산화나트륨 추출액을 모아 0℃로 냉각시키고 진한 염산을 사용하여 pH 5로 산성화시킨다. 생성된 슬러리를 디클로로메탄으로 철저히 추출하여 추출액을 모아 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 호박색 오일을 수득한다. 오일을 물 600ml중에서 수산화칼륨 45.8g으로 처리하고 혼합물을 비등-수욕중에서 30분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 욕으로부터 제거하여 5N 염산으로 pH 2로 산성화시키고, 비등-수욕중에서 짧게 가열한 다음 빙욕중에서 냉각시키고 최종적으로 포화 중탄나트륨 수용액으로 중화시킨다. 생성된 슬러리를 디클로로메탄으로 철저히 추출하여 추출액을 모아 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 그다음, 용매를 감압하에서 제거하여 4, 6, 7, 8-테트라하이드로-1-메틸-5(1H)-사이클로헵타피라졸론을 호박색 오일로서 수득한다.
[실시예 4]
수소화나트륨(광유중의 60% 현탁액 1.40g), 에틸 포르메이트 10ml, 에탄올 1방울 및 테트라하이드로푸란 200ml의 혼합물에 1,4-사이클로헥산디온 모노에틸렌 케탈(5.00g)을 가한다. 반응 혼합물을 환류하에서 2.5시간 동안 가열하여 냉각시킨 다음 물과 에틸 에테르 사이에 분배시킨다. 에테르성 층을 0.5N 수산화나트륨으로 수회 추출하여 수성 분획을 모아 에테르로 1회 세척한다. 수용액을 pH 4가 되도록 5N 염산으로 천천히 산성화시키고 슬러리를 디클로로메틴으로 철저히 추출한다. 추출액을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켜 암색 오일을 수득한다. 오일을 벌브 대 벌브(bulb-to-bulb)(120℃/1mm) 증류시켜 7-(하이드록시메틸렌)-1,4-디옥사스피로-[4,5]데칸-8-온을 무색 오일로서 수득한다.
[실시예 5]
메틸히드라진(0.6㎖)을 7-(하이드록시메틸렌)-1, 4-디옥사스피로[4,5]데칸-8-온 2g의 빙-냉 용액에 적가한다. 용액을 환류하에서 30분 동안 가열하고 진공중에서 농축시켜 호박색 오일을 수득한다. 오일을 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그라피(에틸 아세테이트)하여 1', 4', 6', 7'-테트라하이드로-1'-메틸스피로[1,3-디옥솔란-2,5'-[5H]인다졸]을 황색 오일로서 수득한다.
수득된 생성물(3.7g)을 환류하에서 10% 아세트산 100ml중에서 3시간 동안 가열하고 용매를 진공중에서 제거하여 암색 오일을 수득한다. 오일을 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그라피(에틸 아세테이트)하여 1, 4, 6, 7-테트라하이드로-1-메틸-5H-인다졸-5-온과 에틸렌 글리콜의 혼합물을 수득한다. 에틸렌 글리콜을 증류시켜(1mm) 제거하여 1, 4, 6, 7-테트라하이드로-1-메틸-5H-인다졸-5-온을 오렌지색 검으로서 수득한다.
[실시예 6]
4, 6, 7, 8-테트라하이드로-1-메틸-5(1H)-사이클로헵타피라졸론 27.6g과 N, N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 100ml의 혼합물을 환류하에서 1.5시간 동안 가열한다. 그 다음, 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 섬광 크로마토그라피(디클로로메탄 중의 10% 메탄올)하여 4-(디메틸아미노메틸렌)-4, 6, 7, 8-테트라하이드로-1-메틸(-5(1H)-사이클로헵타피라졸론을 수득한다.
1, 4, 6, 7-테트라하이드로-1-메틸-5H-인다졸-5-온 및 N, N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 사용하여 상기 공정을 반복한다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그라피(디클로로메탄 중의 5% 메탄올)하여 진한 호박색 오일을 수득하여, 이를 헥산으로 연마하여 4-(디메틸아미노메틸렌)-1, 4, 6, 7-테트라하이드로-1-메틸-5H-인다졸-5-온을 약 94 내지 100℃에서 용융되는 황갈색 분말로서 수득한다.
[실시예 7]
메탄올 30ml중의 메틸히드라진 1.75ml의 용액을 메탄올 150ml중의 4-(디메틸아미노메틸렌)-4, 6, 7, 8-테트라하이드로-1-메틸-5(1H)-사이클로헵타피라졸론의 빙-냉 용액에 적가하여 혼합물을 환류하에서 2시간 동안 가열한다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 에테르로 연마하여 황색 분말을 수득한다(수율 68%). 이 고체를 톨루엔으로부터 재결정화시켜 4, 5, 6, 7-테트라하이드로-2,7-디메틸-2H-사이클로헵타[1,2-c : 4,3-c']디피라졸을 약 176 내지 178℃에서 용융되는 무색 박편으로서 수득한다.
메틸히드라진 대신에 히드라진을 사용하여 상기 공정을 반복하여 약 201 내지 204℃에서 용융되는 4, 5, 6, 7-테트라하이드로-3-메틸-3H-사이클로헵타[1,2-c : 4,3-c']디피라졸 수득한다.
[실시예 8]
N, N-디메틸포름아미드 70ml중의 4, 5, 6, 7-테트라하이드로-3-메틸-3H-사이클로헵타[1,2-c : 4,3-c']디피라졸 19.4g의 혼합물을 N, N-디메틸포름아미드 200ml중의 수소화 나트륨 2.64g의 현탁액에 적가하며 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한다. N, N-디메틸포르마미드, 20ml중의 메틸 요오다이드 12.5ml의 용액을 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물은 디클로로메탄과 물 사이에 분배시킨다. 수성 층을 디클로로메탄으로 수회 추출하고 디클로로메탄 층을 합하여 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 황갈색 분말을 수득하는데, 이는1H NMR에 의해 나타난 바와 같이 2,7-디메틸 및 3,7-디메틸 생성물의 50 : 50 혼합물인 것으로 나타났다. 황갈색 분말을 톨루엔으로부터 재결정화시켜 황갈색 고체를 수득하고, 이를 다시 톨로엔으로부터 재결정화시켜 4, 5, 6, 7-테트라하이드로-3,7-디메틸-3H-사이클로헵타[1,2-c : 4,3-c']디피라졸을 약 191 내지 195℃에서 용융되는 황갈색 침상 결정 용융물로서 수득한다.
톨루엔 결정화물로부터 모액을 합하여 원래 용적의 1/2이 되도록 농축시키고 냉각시켜 4, 5, 6, 7 -테트라하이드로-2,7-디메틸-2H-사이클로헵타[1,2-c : 4,3-c']디피라졸을 황갈색 고체로서 수득한다.
[실시예 9]
메탄올 100ml중의 4-[(디메틸아미노)메틸렌]-1, 4, 6, 7,-테트라하이드로-1-메틸-5H)-인다졸-온 4.1g의 용액에 히드라진(1.00ml)을 적가한다. 용액을 환류하에서 30분 동안 가열하고 소량의 활성탄으로 처리한다. 혼합물을 중력-여과하여 여액을 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔상에서 섬광 크로마토크라피(디클로로메탄 중의 10% 메탄올)하여 호박색 시럽을 수득한다. 시럽을 에테르로 연마하여 3, 4, 5, 6-테트라하이드로-3-메틸벤조[1,2-c : 4,3-c']디피라졸을 황갈색 결정으로서 수득한다(수율 : 74%). 톨루엔으로부터 재결정화시켜 약 150 내지 156℃에서 용융되는 고체를 수득한다.
[실시예 10]
메탄올 10ml중의 메틸히드라진 0.3ml의 용액을 메탄올 30ml중의 4-[(디메틸아미노)메틸렌]-1, 4, 6, 7-테트라하이드로-1-메틸-5H-인다졸-5-온 1g의 빙-냉 용액에 적가한다. 용액을 환류하에서 30분 동안 가열하고 소량의 탈색탄을 가한다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하여 여액을 진공중에서 농축시켜 조생성물을 진한 호박색 오일로서 수득한다(수율 : 87%). 오일을 1 : 1 이소프로판올 : 에틴올에 용해시키고 에탄올성 염화수소로 처리한다. 그다음, 여과하여 황갈색 고체로서의 3, 4, 5, 6-테트라하이드로-3,6-디메틸벤조[1,2-c : 4,3-c']디피라졸 모노하이드로클로라이드를 모아 이소프로판올로부터 재결정화시켜 245 내지 249℃에서 분해와 함께 용융되는 베이지색 고체를 수득한다.
[실시예 11]
1, 5, 6, 7-테트라하이드로-1,3-디메틸-4H-인다졸-4-온을 실시예 3에 기술된 공정에 따라 에틸 디이조아세테이트와 반응시켜 4, 6, 7, 8-테트라하이드로-1,3-디메틸-5(1H)-사이클로헵타피라졸론을 수득한다. 이를 실시예 6의 첫째 단락에 기술된 공정에 따라 N, N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 반응시켜 4-(디메틸아미노메틸렌)-4, 6, 7, 8-테트라하이드로-1,3-디메틸-5(1H)-사이클로헵타피라졸론을 수득한다. 그 다음, 디메틸 아미노메틸렌 화합물을 실시예 7에 기술된 공정에 따라 히드라진과 반응시켜 4, 5, 6, 7-테트라하이드로-1,3-디메틸-3H-사이클로헵타[1,2-c : 4,3-c']디피라졸을 수득한다.

Claims (8)

  1. 일반식 (I)의 화합물.
    Figure kpo00006
    상기식에서, R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고, 단 이들중 적어도 하나는 메틸이어야 하며 R1및 R3는 이들의 각각의 환중의 하나의 질소원자상에 위치하고, 나머지 다른 질소원자는 인접한 탄소원자에 이중결합되며; 점선은 두개의 공액 이중결합의 존재를 나타내며, 이때 이중결합의 특정 위치는 R1또는 R3치환체의 위치에 의해 결정되고; Z는 -(CH2)n-(여기에서, n은 2 또는 3이다)이다.
  2. 제1항에 있어서, 다음 일반식(I-1)을 갖는 화합물.
    Figure kpo00007
    상기식에서, R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고, 단 이들중 적어도 하나는 메틸이어야 하며 R1및 R3는 이들의 각각의 환중의 하나의 질소원자상에 위치하고, 나머지 다른 질소원자는 인접한 탄소원자에 이중 결합되며; 점선은 두개의 공액 이중결합의 존재를 나타내며, 이때 이중결합의 특정 위치는 R1또는 R3치환체의 위치에 의해 결정된다.
  3. 제1항에 있어서, 4, 5, 6, 7-테트라하이드로-2,7-디메틸-2H-사이클로헵타[1,2-c : 4,3-c']디피라졸인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 4, 5, 6, 7-테트라하이드로-3-메틸-3H-사이클로헵타[1,2-c : 4,3-c']디피라졸인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 4, 5, 6, 7-테트라하이드로-3,7-디메틸-3H-사이클로헵타[1,2-c : 4,3-c']디피라졸인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 3, 4, 5, 6-테트라하이드로-3,6-디메틸벤조[1,2-c : 4,3-c']디피라졸인 화합물.
  7. 히드라진 또는 메틸히드라진을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00008
    Figure kpo00009
    상기식에서, R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고, 단 이들중 적어도 하나는 메틸이어야 하며 R1및 R3는 이들의 각각의 환중의 하나의 질소원자상에 위치하고, 나머지 다른 질소원자는 인접한 탄소원자에 이중 결합되며; 점선은 두개의 공액 이중결합의 존재를 나타내며, 이때 이중 결합의 특정 위치는 R1또는 R3치환체의 위치에 의해 결정되고; Z는 -(CH2)n-이며; n은 2 또는 3이고; Q는 =(H)(COCH3) 또는 =CHN(CH2)3이다.
  8. 활성 성분으로서 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적 담체를 포함하는 포유동물의 기관지 경련을 경감시키기 위한 조성물.
    Figure kpo00010
    상기식에서, R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고, 단 이들중 적어도 하나는 메틸이어야 하며 R1및 R3는 이들의 각각의 환중의 하나의 질소원자상에 위치하고, 나머지 다른 질소원자는 인접한 탄소원자에 이중결합하며; 점선은 두개의 공액 이중결합의 존재를 나타내며, 이때 이중결합의 특정 위치는 R1또는 R3치환체의 위치에 의해 결정되고; Z는 -(CH2)n-(여기에서, n은 2 또는 3이다)이다.
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