CN88100329A - 环烷并[1，2-c：4，3-c′]二吡唑 - Google Patents
环烷并[1，2-c：4，3-c′]二吡唑 Download PDFInfo
- Publication number
- CN88100329A CN88100329A CN198888100329A CN88100329A CN88100329A CN 88100329 A CN88100329 A CN 88100329A CN 198888100329 A CN198888100329 A CN 198888100329A CN 88100329 A CN88100329 A CN 88100329A CN 88100329 A CN88100329 A CN 88100329A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- tetrahydrochysene
- pyrazoles
- reaction
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一组甲基化的四氢环庚并[1，2-C：4，3-C′]二吡唑和苯并[1，2-C：4，3-C′]二吡唑，它们用作支气管扩张剂。这些化合物由适当的肼和适当的1，3-二酮，或化学上与1，3-二酮等效的化合物反应制备。
Description
本发明涉及一组甲基化的四氢环庚并[1，2-C：4，3-C′]二吡唑和苯并[1，2-C：4，3-C′]二吡唑化合物。更具体地说，本发明是指一组具有如下通式的化合物：
其中R1、R2、R3和R4各自选自氢或甲基，并包括以下条件，它们中间至少有一个必须是甲基，并且R1和R3位于它们所对应的环中的一个氮上，另一个氮则与邻近的碳形成双键;虚线表示存在二个共轭双键，双键的具体位置由R1或R3取代基的位置决定;Z是-（CH2）n-，其中n等于2或3。本发明还包括上述化合物与可供药用的酸的加成盐。
就本发明的目的而言，上述化合物与可供药用的酸所成的酸加成盐和上述胺等效。这些盐的例子包括与下述无机酸的盐如盐酸、溴氢酸、硫酸、磷酸和相似的酸;以及有机羧酸，如乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗环血酸、马来酸、羟基马来酸及二羟基马来酸、苯甲酸、苯乙酸、4-氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、桂皮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、扁桃酸和相似的酸，还有有机磺酸，如甲磺酸和对甲苯磺酸。
本发明的优选的实施例是其中Z为-（CH2）3-的那些化合物。
本发明的化合物的制备由下式的肼
其中R1为氢或甲基，和下式的α-取代环酮反应，
其中R3和R4各自为氢或甲基;n等于2或3;Q为＝（H）（COCH3）或＝CHN（CH3）2。反应在惰性溶剂如醇中加热进行，醇以甲醇为好。当R1或R3为氢时，则产物可进一步在惰性溶剂中，如N，N-二甲基甲酰胺，用氢化钠及碘甲烷处理，得到其中R1或R3为甲基的相应化合物。当本方法得到在该环的任一氮原子上取代的混合产物时，所得混合物用层析分离。
可以从环己烷-1，3-二酮制备α-取代的环酮，它是环庚并二吡唑（n＝3）的原料。该二酮可用标准方法转变为对应的2-二甲胺基亚甲基化合物。该物和适当的肼（即肼或甲基肼）反应，闭环并生成吲唑-4-酮，并根据所用原料肼的不同，其中的一个氮原子被取代。吲唑酮和重氮乙酸乙酯反应，在羰基的α位引进亚甲基。所得产物为一混合物，其主产物是引入的亚甲基在羰基和吡唑环之间的化合物。然后该酮再和适当的试剂反应得到希望的原料α-取代酮;用N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇得α-二甲酰基亚甲基化合物。
按下列反应可从1，4-环己二酮单乙二醇缩酮制备α-取代环酮，它是苯并二吡唑（n＝2）的原料：
环己二酮缩酮用氢化钠和甲酸乙酯处理得α-甲酰基化合物，再和甲肼反应得异构的吡唑混合物。反应温度对异构物的比例有很大影响。例如，如果在回流时将甲肼加入α-甲酰基化合物的甲醇溶液，所得二个异构物的比例约为1∶1。但是，如果将甲肼滴加到冰冷的α-甲酰化合物的甲醇溶液中，那么几乎全部是1-甲基产物。在10%乙酸中温和回流可顺利地将螺化合物脱缩酮化得上图所示酮。然后将该酮按前述环庚并吡唑啉酮相同的方法转变成所希望的α-取代环酮。
本文所述的取代二吡唑化合物是支气管抗张剂，用于治疗诸如支气管哮喘那样的支气管疾患有效。本发明还包括实施支气管抗张的方法。
在实施本发明的方法中，对需要用药物的哺乳动物给予本发明一个或多个取代的二吡唑物的支气管抗张的有效量，经有效途径使化合物与哺乳动物的支气管和气管组织相接触。可以经注射途径给药，如静注、腹腔注射和肌肉注射;也可采取诸如口服或直肠给药将药物引入胃肠道，以此通过血流产生这种接触;还可通过气管内给药，如用喷雾方式吸入溶液。
该化合物的支气管抗张的有效量，即足以抑止或缓解支气管痉挛的量取决于各种因素，如实验动物的大小、种类和年令，所采用的特定化合物或药学上可接受的盐，给药途径和频率，痉挛的严重程度和致病物质，给药的时间。对于特定的病例，给药剂量可用常规的范围探测法加以确定，如观察不同的剂量率所产生的支气管抗张活性。更明确地说，所给的化合物可以用约0.2到100毫克取代二吡唑化合物每公斤动物体重的剂量率给药，还可取约0.5到20或约1到5毫克每公斤这样的范围。一般是希望给药的单独剂量是以对支气管痉挛提供所希望的保护作用的最低剂量，并与方便的给药方案相协调。尽管在需要速效时优选使用注射剂或吸入喷雾剂及气雾剂，在一般情况下优选的适于口服的剂量单位剂型为，如片剂、胶束剂、锭剂、驰剂、糖浆剂和相似剂型按常规时间释放的胶束或片剂的处方调制活性化合物。以单独的剂量单位为例，片剂可含有200mg活性成份，每日可给药1到6次，或者，每日2到4次更佳。
在实施本发明的方法中，活性成份最好能掺入到含有药物载体的组合物中，而取代二吡唑化合物或它的药学上可接受盐应约占重量的百分之5到90。“药物载体”一词是指用于调制药用活性化合物以供动物体内给药用的已知的药物赋形剂，它们在使用条件下应该无毒并无激敏作用。可用已知方法将其成份制成各种制剂，包括片剂、胶束剂、锭剂、栓剂、驰剂、糖浆、乳剂、分散剂、可湿及泡腾散剂、清毒注射剂和喷雾溶液，并可含有已知在所需的特定类型组合物中有用的适当的赋形剂。适当的药物载体和处方技术可见一般书籍，如Remington药剂学，Mack出版公司，Easton，宾夕法尼亚。
在支气管抗张活性的评价中，用腹腔注射或口服将受试化合物给予荷兰猪，在给药15分钟到4小时后，给荷兰猪喷射组胺气雾剂刺激。用组胺气雾剂但未经用药的动物发生虚脱。在操作中，观察动物并记录虚脱时间。将测得的虚脱时间用统计方法与仅用水处理的对照组动物比较，通常对照组为长期的累积对照。试验化合物的实际剂量一般为腹腔注射LD50的30%。试验中所用化合物的一些特定剂量如下：
4，5，6，7-四氢-3-甲基-3H-环庚并[1，2-C：4，3-C′]二吡唑，188mg/kg。
4，5，6，7-四氢-2，7-二甲基-2H-环庚并[1，2-C：4，3-C′]二吡唑，315mg/kg。
4，5，6，7-四氢-3，7-二甲基-3H-环庚并[1，2-C：4，3-C′]二吡唑，166mg/kg。
3，4，5，6-四氢-3，6-二甲基苯并[1，2-C：4，3-C′]二吡唑单盐酸盐，188mg/kg。
在按上述方法的试验中，观察到本发明的化合物产生支气管扩张作用。
下列例子是用于说明本发明的，不应以任何方式将它们看成对本发明的限制。
实施例1
由90克1，3-环己二酮和225mlN，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇制得的混合物加热回流90分钟得一混合物。减压下除去过量溶剂，在热乙酸乙酯中将残留物研制得2-二甲胺基亚甲基-1，3-环己二酮，铁锈色结晶，约114.5-116℃熔化。
实施例2
在冰冷的67克2-二甲胺基亚甲基-1，3-环己二酮的600ml甲醇溶液中，缓慢加入21.3ml甲基肼的200ml甲醇溶液，将所得溶液加热回流2小时。减压除去溶剂，残留物在乙醚中研制得1，5，6，7-四氢-1-甲基-4H-吲唑-4-酮，棕黄色结晶状固体，约88-91℃熔化。
在冰冷的33.3克2-乙酰基-1，3-环己二酮的400ml甲醇溶液中，滴加7.2ml肼的50ml甲醇溶液甲醇溶液，所得反应混合物加热回流20小时。在减压下除去溶剂，残留物在乙醚中研制得1，5，6，7-四氢-3-甲基-4H-吲唑-4-酮，黄色结晶状固体，约154-157℃熔化。
11ml甲肼的50ml甲醇溶液滴加到冰冷的30克2-乙酰基-1，3-环己二酮的200ml甲醇溶液，反应混合物加热回流90分钟。减压下除去溶剂，残留物在己烷中研制，冷却，得粘性棕黄色固体。该粗品在甲苯和己烷混合物中重结晶，得1，5，6，7-四氢-1，3-二甲基-4H-吲唑-4-酮，为黄色结晶状固体，约82.5-84℃熔化。
实施例3
将108ml三氟化硼合乙醚的300ml二氯甲烷溶液滴加到79.3g 1，5，6，7-四氢-1-甲基-4H-吲唑-4-酮和100g重氮乙酸乙酯的1500ml二氯甲烷溶液中。调节滴加速度，使反应混合物的温度不超过25℃，气体逸出不激烈。滴加需3.5小时，而后将反应混合物在室温搅拌，冷却至0℃，逐滴用1000ml饱和碳酸氢钠水溶液处理。所得浆状物略加搅拌，放置后分层。有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压下除去溶剂，留下琥珀白色油状物。将油状物溶于二氯甲烷，用2.5M氢氧化钠洗涤（300ml两次）。二氯甲烷溶液用硫酸镁干燥，减压下浓缩得琥珀色油状物。该油状物经闪式层析（10%丙酮在二氯甲烷中洗脱）得深琥珀色油状物。用24g氢氧化钾和300ml水处理该油状物，混合物在油水浴中加热30分钟。缓慢地加入5N盐酸至pH为2。该混合物在沸水浴中稍稍加热，并倾入冰中。然后用饱和碳酸氢钠中和，用二氯甲烷彻底提取。合并的提取液用硫酸镁干燥，减压下除去溶剂得黑色油状物，将它和60ml，N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇回流加热2小时。减压下除去溶剂，残留物经闪式层析（10%丙酮在二氯甲烷中洗脱）得5，6，7，8-四氢-4（1H）-环庚并吡唑啉酮，红色结晶状固体。
将上述开始阶段分离过程所得的氢氧化钠提取液合并，冷却至0℃，用浓盐酸酸化至pH5。将所得浆状物用二氯甲烷彻底提取合并的提取液用硫酸镁干燥，减压下浓缩得琥珀色油状物。用45.8g氢氧化钾和600ml水处理油状物，混合物在沸水浴中加热30分钟。移去水浴，用5N盐酸将反应混合物酸化至pH2，在沸水浴中稍稍加热，冰浴中冷却，最后用饱和碳酸氢钠水溶液中和。所得浆状物用二氯甲烷彻底提取，合并的提取液用硫酸镁干燥。减压下除去溶剂得4，6，7，8-四氢-1-甲基-5（1H）-环庚并吡唑啉酮，为琥珀色油状物。
实施例4
将1，4-环己二酮单乙二醇缩酮（5.00g）加入至氢化钠（1.40g60%矿物油悬浮物）、10ml甲酸乙酯、1滴乙醇和200ml四氢呋喃的混合物。反应混合物加热回流2.5小时，冷却，在水和乙醚中分配。用0.5N氢氧化钠提取乙醚层数次，合并的水层用乙醚洗一次。水溶液用5N盐酸缓慢地酸化至pH4，所得浆状物用二氯甲烷彻底提取。合并的提取液用硫酸镁干燥，真空浓缩得黑色油状物。油状物经“球对球”（bulb-to-bulb）＊蒸馏得7-（羟亚甲基）-1，4-二氧螺-[4.5]癸烷-8-酮，无色油状物。
实施例5
将甲肼（0.6ml）滴加到冰冷的2g 7-（羟亚甲基）-1，4-二氧螺[4.5]癸烷-8-酮溶液。溶液加热回流30分钟，真空浓缩得琥珀色油状物。油状物经硅胶闪式柱层析（乙酸乙酯洗脱）得1′，4′，6′，7′-四氢-1′-甲基螺[1，3-二氧戊环-2，5′-[5H]吲唑]，为黄色油状物。
上法得到的产物（3.7g）在100ml10%乙酸中加热回流3小时，真空下除去溶剂得黑色油状物。油状物经硅胶闪式层析（乙酸乙酯洗脱）得1，4，6，7-四氢-1-甲基-5H-吲唑-5-酮和1，2-亚乙基二醇混合物。蒸馏（1毫米汞柱）除去1，2-亚乙基二醇得1，4，6，7-四氢-1-甲基-5H-吲唑-5-酮，橙色胶状物。
实施例6
将27.6g4，6，7，8-四氢-1-甲基-5（1H）-环庚并吡唑啉酮和100ml N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇加热回流1.5小时。然后在减压下除去溶剂，残留物经闪式层析（10%甲醇的二氯甲烷）得4-（二甲胺基亚甲基）-4，6，7，8-四氢-1-甲基-5（1H）-环庚并吡唑啉酮。
用1，4，6，7-四氢-1-甲基-5H-吲唑-5-酮和N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇重复上述操作。所得粗品经硅胶闪式柱层析（50%甲醇的二氯甲烷）得粘稠琥珀色油状物，在乙醚-己烷中研制得4-（二甲胺基亚甲基）-1，4，6，7-四氢-1-甲基-5H-吲唑-5-酮，棕黄色粉末，约94-100℃熔化。
实施例7
将1.75ml甲肼的30ml甲醇滴加到冰冷的4-（二甲胺基亚甲基）-4，6，7，8-四氢-1-甲基-5（1H）-环庚并吡唑啉酮的150ml甲醇溶液中，混合物加热回流2小时。减压下除去溶剂，残留物在乙醚中研制得黄色粉末（产率68%）。该固体在甲苯中重结晶得4，5，6，7-四氢-2，7-甲基-2H-环庚并[1，2-C：4，3-C′]二吡唑，无色薄片，约176-178℃熔化。
用肼代替甲肼重复上法，所得产物是4，5，6，7-四氢-3-甲基-3H-环庚并[1，2-C：4，3-C′]二吡唑，约201-204℃熔化。
实施例8
将19.4g 4，5，6，7-四氢-3-甲基-3H-环庚并[1，2-C：4，3-C′]二吡唑和70mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物滴加到2.64g氢化钠的200mlN，N-二甲基甲酰胺的悬浮液中，所得混合物在室温搅拌15分钟。滴加入12.5ml碘甲烷的20mlN，N-二甲基甲酰胺溶液，反应混合物在室温搅拌3小时。减压下除去溶剂，残留物在二氯甲烷和水中分配。水层用二氯甲烷提取数次，合并的二氯甲烷层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压下浓缩得棕黄色粉末，1H NMR显示，该粉末是2，7-二甲基和3，7-二甲基产物的50∶50混合物。棕黄色粉末在甲苯中重结晶得棕黄色固体，在甲苯中再次重结晶得4，5，6，7-四氢-3，7-二甲基-3H-环庚并[1，2-C：4，3-C′]二吡唑，为棕黄色针状结晶，约191-195℃熔化。
将甲苯重结晶的母液合并，浓缩到原体积的一半，冷却得4，5，6，7-四氢-2，7-二甲基-2H-环庚并[1，2-C：4，3-C′]二吡唑，为棕黄色固体。
实施例9
将肼（1.00ml）滴加到4.9g 4-[（二甲胺基）亚甲基]-1，4，6，7-四氢-1-甲基-5H-吲唑-5-酮的100ml甲醇溶液中。溶液加热回流30分钟，用少量活性碳处理。混合物重力过滤，滤液真空浓缩。残留物经硅胶闪式柱层析（10%甲醇的二氯甲烷）得琥珀色浆液。浆液用乙醚研制得3，4，5，6-四氢-3-甲基苯并[1，2-C：4，3-C′]二吡唑，为棕黄色结晶（产率74%）。在甲苯中重结晶得固体，约150-156℃熔化。
实施例10
将0.3ml甲肼的10ml甲醇溶液滴加到冰冷的1g4-[（二甲胺基）亚甲基]-1，4，6，7-四氢-1-甲基-5H-吲唑-5-酮的30ml甲醇溶液中。溶液加热回流30分钟，加入少量脱色碳。混合物经硅藻土过滤，滤液真空浓缩得粗产物，粘稠琥珀色油状物（产率87%）。油状物溶于1∶1异丙醇∶乙醇中，用乙醇氯化氢处理。过滤收集3，4，5，6-四氢-3，6-二甲基苯并[1，2-C：4，3-C′]二吡唑单盐酸盐，棕黄色固体，在异丙醇中重结晶得米色结晶，约245-249℃熔化，同时分解。
实施例11
按实施例3所述操作，将1，5，6，7-四氢-1，3-二甲基-4H吲唑-4-酮和重氮乙酸乙酯反应，得4，6，7，8-四氢-1，3-二甲基-5（1H）-环庚并吡唑啉酮。按实施例6第一段所述操作，将它和N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇反应，得4-（二甲胺基亚甲基）-4，6，7，8-四氢-1，3-二甲基-5（1H）-环庚并吡唑啉酮。按实施例7所述操作，该二甲胺基亚甲基化合物而后和肼反应，得4，5，6，7-四氢-1，3-二甲基-3H-环庚丙[1，2-C：4，3-C′]二吡唑。
Claims (6)
1、制备下式化合物的方法
(其中R1、R2、R3和R4各自选自氢或甲基，包括以下条件，它们中间至少有一个必须是甲基，而R1和R3位于它们所对应的环中的一个氮上，另一个氮则与邻近的碳形成双键；虚线表示存在二个共轭双键，双键的具体位置由R1或R3取代基的位置决定；Z是-(CH2)n-，其中n等于2或3，)该法包括将肼或甲基肼与下式化合物反应
其中R3和R4如上规定；n等于2或3；Q为=(H)(COCH3)或=CHN(CH3)2，接着亦可再与碘甲烷及氢化钠进行反应。
2、按权利要求1制备下式化合物的方法
（其中R1、R2、R3和R4各自选自氢或甲基，并包括如下条件，它们中间至少有一个必须是甲基，而R1和R3位于它们所对应的环中的一个氮上，另一个氮则与邻近的碳形成双键;虚线表示存在二个共轭双键，双键的具体位置由R1或R3取代基的位置决定;该法包括将肼或甲肼与下式化合物反应
其中R3和R4如上规定;Q为＝（H）（COCH3）或＝CHN（CH3）2，接着亦可与碘甲烷及氢化钠进行反应。
3、按权利要求1的制备4，5，6，7-四氢-2，7-二甲基-2H-环庚并[1，2-C：4，3-C′]二吡唑的方法，该法包括甲肼和4-（二甲胺基亚甲基）-4，6，7，8-四氢-1-甲基-5（1H）-环庚并吡唑啉酮的反应。
4、按权利要求1制备4，5，6，7-四氢-3-甲基-3H-环庚并[1，2-C：4，3-C′]二吡唑的方法，该法包括肼和4-（二甲胺基亚甲基）-4，6，7，8-四氢-1-甲基-5（1H）-环庚并吡唑啉酮的反应。
5、按权利要求1制备4，5，6，7-四氢-3，7-二甲基-3H-环庚并[1，2-C：4，3-C′]二吡唑的方法，该法包括肼和4-（二甲胺基亚甲基）-4，6，7，8-四氢-1-甲基-5（1H）-环庚并吡唑啉酮的反应，然后和碘甲烷及氢化钠反应。
6、按权利要求1制备3，4，5，6-四氢-3，6-二甲基苯并[1，2-C：4，3-C′]二吡唑的方法，该法包括甲肼与4-[（二甲胺基）亚甲基]-1，4，6，7-四氢-1-甲基-5H-吲唑-5-酮的反应。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US007.304 | 1987-01-27 | ||
| US07/007,304 US4734429A (en) | 1987-01-27 | 1987-01-27 | Cycloalkane[1,2-c:4,3-c']dipyrazoles and their use as bronchodilators |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN88100329A true CN88100329A (zh) | 1988-09-28 |
Family
ID=21725387
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN198888100329A Pending CN88100329A (zh) | 1987-01-27 | 1988-01-26 | 环烷并[1，2-c：4，3-c′]二吡唑 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4734429A (zh) |
| EP (1) | EP0276834B1 (zh) |
| JP (1) | JP2571410B2 (zh) |
| KR (1) | KR950011738B1 (zh) |
| CN (1) | CN88100329A (zh) |
| AR (1) | AR242578A1 (zh) |
| AT (1) | ATE90098T1 (zh) |
| AU (1) | AU594226B2 (zh) |
| CA (1) | CA1327586C (zh) |
| DE (1) | DE3881406T2 (zh) |
| DK (1) | DK35088A (zh) |
| ES (1) | ES2058146T3 (zh) |
| FI (1) | FI89358C (zh) |
| HU (1) | HU197905B (zh) |
| IE (1) | IE880193L (zh) |
| IL (1) | IL85187A (zh) |
| NO (1) | NO166366C (zh) |
| NZ (1) | NZ223257A (zh) |
| PH (1) | PH24127A (zh) |
| PT (1) | PT86624B (zh) |
| ZA (1) | ZA88527B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050176796A1 (en) * | 2002-02-19 | 2005-08-11 | D'alessio Roberto | Tricyclic pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents |
| EP1634873A1 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-15 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Sigma receptor inhibitors |
| CA2577089A1 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Sigma receptor inhibitors |
| DE102011106849A1 (de) | 2010-12-15 | 2012-06-21 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Synthese N-N verknüpfter und um die N-N Bindung rotationsgehinderter bis-N-heterocyclische Carbene und deren Einsatz als Liganden für Metallkomplexe |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3404157A (en) * | 1965-02-24 | 1968-10-01 | American Cyanamid Co | Substituted pyrroloindazole compounds |
| US4515948A (en) * | 1973-09-12 | 1985-05-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | 2,4-Diamino-5-(4-amino and 4-dimethylamino-3,5-dimethoxy benzyl)pyrimidines |
| JPS5615287A (en) * | 1979-07-16 | 1981-02-14 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Pyrazoloindazole derivative and its preparation |
| KR880009024A (ko) * | 1987-01-27 | 1988-09-13 | 게리 디.스트리트 | 기관지 확장제용 디피라졸 |
-
1987
- 1987-01-27 US US07/007,304 patent/US4734429A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-01-21 NZ NZ223257A patent/NZ223257A/xx unknown
- 1988-01-21 PH PH36374A patent/PH24127A/en unknown
- 1988-01-21 CA CA000557074A patent/CA1327586C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-22 AU AU10725/88A patent/AU594226B2/en not_active Ceased
- 1988-01-22 FI FI880284A patent/FI89358C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-01-25 IL IL85187A patent/IL85187A/xx unknown
- 1988-01-25 AR AR88309911A patent/AR242578A1/es active
- 1988-01-26 DK DK035088A patent/DK35088A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-01-26 CN CN198888100329A patent/CN88100329A/zh active Pending
- 1988-01-26 ZA ZA88527A patent/ZA88527B/xx unknown
- 1988-01-26 HU HU88296A patent/HU197905B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-01-26 IE IE880193A patent/IE880193L/xx unknown
- 1988-01-26 PT PT86624A patent/PT86624B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-01-26 NO NO880338A patent/NO166366C/no unknown
- 1988-01-27 DE DE8888101181T patent/DE3881406T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-27 ES ES88101181T patent/ES2058146T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-27 KR KR1019880000618A patent/KR950011738B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-01-27 JP JP63014783A patent/JP2571410B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-27 EP EP88101181A patent/EP0276834B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-27 AT AT88101181T patent/ATE90098T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE880193L (en) | 1988-07-27 |
| FI89358B (fi) | 1993-06-15 |
| ES2058146T3 (es) | 1994-11-01 |
| EP0276834A1 (en) | 1988-08-03 |
| EP0276834B1 (en) | 1993-06-02 |
| NO880338D0 (no) | 1988-01-26 |
| FI89358C (fi) | 1993-09-27 |
| KR950011738B1 (ko) | 1995-10-09 |
| ATE90098T1 (de) | 1993-06-15 |
| PH24127A (en) | 1990-03-05 |
| CA1327586C (en) | 1994-03-08 |
| AU1072588A (en) | 1988-07-28 |
| IL85187A (en) | 1991-07-18 |
| JPS63192774A (ja) | 1988-08-10 |
| NO166366B (no) | 1991-04-02 |
| AR242578A1 (es) | 1993-04-30 |
| IL85187A0 (en) | 1988-07-31 |
| PT86624B (pt) | 1991-12-31 |
| DE3881406D1 (de) | 1993-07-08 |
| DK35088D0 (da) | 1988-01-26 |
| DE3881406T2 (de) | 1993-09-16 |
| NZ223257A (en) | 1989-11-28 |
| NO880338L (no) | 1988-07-28 |
| KR880009023A (ko) | 1988-09-13 |
| FI880284A (fi) | 1988-07-28 |
| JP2571410B2 (ja) | 1997-01-16 |
| ZA88527B (en) | 1988-09-28 |
| HU197905B (en) | 1989-06-28 |
| AU594226B2 (en) | 1990-03-01 |
| DK35088A (da) | 1988-07-28 |
| FI880284A0 (fi) | 1988-01-22 |
| HUT47280A (en) | 1989-02-28 |
| NO166366C (no) | 1991-07-10 |
| US4734429A (en) | 1988-03-29 |
| PT86624A (pt) | 1988-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4350705A (en) | Cyclohexane derivatives, process for preparation thereof and medicines containing these cyclohexane derivatives | |
| EP1776119B1 (en) | Tetrahydro-naphthalene derivatives as glucocorticoid receptor modulators | |
| US8178727B2 (en) | Bis(arylmethylidene)acetone compound, anti-cancer agent, carcinogenesis-preventive agent, inhibitor of expression of Ki-Ras, ErbB2, c-Myc and Cycline D1, β-catenin-degrading agent, and p53 expression enhancer | |
| EP1414775B1 (en) | Bicyclic cannabinoid | |
| DE69305189T2 (de) | Arylcycloalkylderivate, deren Herstellung und Verwendung | |
| EP0994100A1 (en) | 3-anilino-2-cycloalkenone derivates | |
| JP3542482B2 (ja) | ３−アニリノ−２−シクロアルケノン誘導体 | |
| CN88100329A (zh) | 环烷并[1，2-c：4，3-c′]二吡唑 | |
| Bose et al. | Synthesis, reactions and structure–activity relationships of 1-hydroxyspiro [2.5] cyclooct-4-en-3-ones: Illudin analogs with in vitro cytotoxic activity | |
| JPH1072415A (ja) | ３−アニリノ−２−シクロアルケノン誘導体 | |
| RU2060249C1 (ru) | Полициклические биоцидные соединения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| EP0089894A1 (fr) | (Benzimidazolyl-1)-1,N-((hydroxy-4 méthoxy-3 phényl)-2 hydroxy-2 éthyl) amino-3 butane et ses sels et hydrates à activité bêta-adrénergique, leurs applications thérapeutiques, et procédé pour les préparer | |
| JPS6135991B2 (zh) | ||
| US4822813A (en) | 3-(2-Haloalkyl)-1,4-oxathiins and 2-(2-haloalkyl)-1,4-dithiins, and treatment of leukemia and tumors therewith | |
| US7799830B2 (en) | Cinnamic acid dimers, their preparation and the use thereof for treating neurodegenerative disease | |
| US20050009909A1 (en) | Carboxylic compound and medicine comprising the same | |
| JP3328673B2 (ja) | 抗酸化性新規三環性縮合複素環化合物 | |
| EP0409414B1 (en) | Diaryl ether cycloalkanes | |
| JP2790335B2 (ja) | 共役γ―オキシブテノライド化合物およびこれを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| CA2526637A1 (en) | Carboxylic acid compound and medecine comprising the same | |
| US2935515A (en) | Antispasmodic | |
| EP0581677A1 (fr) | Cycloalkylalkylamines ligands aux récepteurs sigma, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique | |
| JPS6045191B2 (ja) | 新しい抗受精剤 | |
| JPS6248639A (ja) | 薬剤化合物 | |
| EP0430738A2 (fr) | Utilisation d'une imidazopyridine pour la fabrication de médicaments anesthésiques |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C01 | Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |