FI89358C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara cykloalkan/1,2-c:4,3-c'/dipyrazoler - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara cykloalkan/1,2-c:4,3-c'/dipyrazoler Download PDFInfo
- Publication number
- FI89358C FI89358C FI880284A FI880284A FI89358C FI 89358 C FI89358 C FI 89358C FI 880284 A FI880284 A FI 880284A FI 880284 A FI880284 A FI 880284A FI 89358 C FI89358 C FI 89358C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- tetrahydro
- reacted
- compound
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
J S 9 3 5 8
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten sykloalkaani-[l,2-c:4,3-c']dipyratsolien valmistamiseksi
Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten sykloal-5 kaani[l,2-c:4,3-c']dipyratsolien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistusta, yR2 N—·, —f
Ri_1öL /R4 10 I n (I> (CH2)n-^ R3 jossa kaavassa Rj, R2, R3 ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai metyyliä, sillä edellytyksellä, et-15 tä ainakin yksi niistä on metyyli, ja jossa Rx ja R3 ovat liittyneet kyseisen renkaan toiseen typpiatomiin ja toinen typpiatomi on liittynyt kaksoissidoksella viereiseen hiiliatomiin: katkoviivat osoittavat kahden konjugoidun kaksoissidoksen läsnäoloa, jolloin kaksoissidosten asema 20 määräytyy substituentin R3 tai R3 aseman mukaan; ja n on 2 tai 3. Näillä yhdisteillä on keuhkoputkia laajentuva vaikutus.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat ovat keksinnön tarkoituksiin samanarvoisia kuin kaavan I 25 mukaiset amiinit. Esimerkkejä tällaisista suoloista ovat epäorgaanisten happojen suolat, kuten esimerkiksi kloori-vetyhapon, bromivetyhapon, rikkihapon, fosforihapon ym. happojen suolat; orgaanisten karboksyylihappojen suolat, kuten esimerkiksi etikkahapon, propionihapon, glykoliha-30 pon, maitohapon, palorypälehapon, malonihapon, meripihka- hapon, fumaarihapon, omenahapon, viinihapon, sitruunahapon, askorbiinihapon, maleiinihapon, hydroksimaleiiniha-pon ja dihydroksimaleiinihapon, bentsoehapon, fenyyli-etikkahapon, 4-aminobentsoehapon, 4-hydroksibentsoehapon, 35 antraniilihapon, kaneelihapon, salisyylihapon, 4-amino- 2 .9358 salisyylihapon, 2-fenoksibentsoehapon, 2-asetoksibentsoe-hapon, mantelihapon ym. happojen suolat; ja orgaanisten sulfonihappojen suolat, kuten metaanisulfonihapon ja p-tolueenisulfonihapon suolat.
5 Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sel laiset, joissa n on 3.
Kaavan 1 mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että hydratsiini tai metyylihydratsiini saate-10 taan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on CHN (CH-j) 9 onJL k.
--Γτττγ^ (II) <ch2)„-<.··\Μ N \3 jossa R3, R4 ja n merkitsevät samaa kuin edellä, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 tai R3 on vety, saatetaan reagoimaan metyylijodidin ja nat-20 riumhydridin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 tai R3 on metyyli, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happo-additiosuolaksi.
Hydratsiinin tai metyylihydratsiinin ja kaavan II 25 mukaisen yhdisteen välinen reaktio suoritetaan kuumental-la inertissä liuottimessa kuten alkoholissa, edullisesti metanolissa. Kun R3 tai R3 on vety, tuotetta voidaan edelleen käsitellä natriumhydridillä ja metyylijodidilla inertissä liuottimessa, kuten N,N-dimetyyliformamidissa, 30 vastaavien yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 tai R3 on metyyli. Kun menetelmällä saadaan yhdisteiden seos, jossa renkaiden kummassakin typpiatomissa on substituent-ti, saatu seos erotetaan kromatografian avulla.
Sykloheptadipyratsolien (n=3) valmistuksessa 35 lähtöaineena käytetty α-substituoitu syklinen ketoni h.
3 b 9 3 5 8 voidaan valmistaa sykloheksaani-1,3-dionista. Tämä di-ketoni voidaan muuttaa vastaavaksi 2-dimetyyliaminomety-leeniyhdisteeksi standardimenetelmin. Tämän yhdisteen reaktiossa sopivan hydratsiinin (so. hydratsiinin tai me-5 tyylihydratsiinin) kanssa tapahtuu syklisoituminen ja muodostuu indatsol-4-oni, jonka yksi typpiatomi voi olla substituoitu riippuen käytetystä hydratsiini-lähtöai-neesta. Indatsoloni saatetaan reagoimaan etyylidiatsoase-taatin kanssa metyleeniryhmän liittämiseksi karbonyylin 10 suhteen α-asemaan. Saadaan tuotteiden seos, jonka pääasiallisessa tuotteessa metyleeni on karbonyylin ja pyratso-lirenkaan välissä. Tämä ketoni saatetaan sitten reagoimaan sopivan reagenssin kanssa halutun lähtöaineen, a-substituoidun ketonin saamiseksi; käytettäessä N,N-di-15 metyyliformamididimetyyliasetaalia saadaan a-dimetyyli- aminometyleeni-yhdiste.
Bentsodipyratsolien (n=2) valmistuksessa käytetty lähtöaineen α-substituoitu syklinen ketoni voidaan valmistaa 1,4-sykloheksaanidionimonoetyleeniketaalista seu-20 raavan reaktiokaavion mukaisesti; N-CH3 jj 25 o o °f A-·''
ö Λ rV
L J Et02CH, NaH L J CH3NHNH2 X -> X -> +
0 0 THP, Δ 00 MeOH
\ / cat. EtOH \/ Δ N
30 - - ^XN-CH3
< 1(?%- H2AC_ fV
Δ X
35 I
CH3
4 8 9 3 5 B
Sykloheksaanidioniketaalia käsitellään natriumhyd-ridillä ja etyyliformiaatilla, jolloin saadaan a-formyy-liyhdiste, joka sitten saatetaan reagoimaan metyylihyd-ratsiinin kanssa, jolloin saadaan pyratsoli-isomeerien 5 seos. Isomeerien väliseen suhteeseen vaikuttaa suuresti reaktiolämpötila. Esimerkiksi, jos metyylihydratsiinia lisätään α-formyyliyhdisteen metanoliliuokseen palautus-jäähdytyslämpötilassa, molempia isomeerejä saadaan noin 1:1 suhteessa. Jos metyylihydratsiinia sensijaan lisätään 10 tipoittain α-formyyliyhdisteen jääkylmään metanoliliuok seen, muodostuu lähes pelkästään 1-metyyli-yhdistettä. Spiro-yhdisteen deketalisointi tapahtuu helposti 10 %:ssa etikkahapossa palautusjäähdytyslämpötilassa, jolloin saadaan haluttu ketoni. Ketoni muutetaan sitten halutuksi a-15 substituoiduksi sykliseksi ketoniski samalla tavalla kuin edellä kuvattiin sykloheptapyratsolinin yhteydessä.
Tässä kuvatut substituoidut dipyratsoli-yhdisteet ovat keuhkoputkia laajentavia aineita ja siten käyttökelpoisia keuhkoputkien tautitilojen, kuten keuhkoastman 20 hoidossa. Keuhkoputkien laajenemisen aikaansaamiseksi yhtä tai useampaa kaavan I mukaista substituoitua dipy-ratsolia annetaan vaikuttava, keuhkoputkia laajentava määrä sisäisesti sen tarpeessa olevalle nisäkkäälle käyttäen lääkkeen annostustapaa, joka tehokkaasti johtaa yh-25 disteen kosketuksiin nisäkkään keuhkoputki- tai henkitor-vikudoksen kanssa. Lääkeanto voidaan suorittaa joko pa-renteraalisesti, kuten suonensisäisesti, vatsaontelonsi-säisesti tai lihaksensisäisesti injektoimalla tai viemällä lääke ruuansulatuskanavaan suun tai peräsuolen kautta 30 saattamalla lääke siten verivirran avulla kosketuksiin tällaisen kudoksen kanssa, tai lääke voidaan antaa intra-trakeaalisesti esimerkiksi hengittämällä suihkeen muodossa olevaa liuosta.
Yhdisteen tehokas keuhkoputkia laajentava määrä, 35 so. määrä joka estää tai lievittää keuhkoputkien kouris- l: 5 39358 tusta, riippuu useista tekijöistä, kuten käsiteltävän eläimen koosta, tyypistä ja iästä, käytetystä yhdisteestä tai sen farmakologisesti hyväksyttävästä suolasta, lääk-keenantotavasta ja antotiheydestä, kouristuksen vakavuu-5 desta ja sen aiheuttajasta sekä lääkkeen antamisen ajankohdasta. Erityistapauksissa annettava annos voidaan varmistaa tavanomaisin menetelmin, joita käytetään sopivan annostuksen löytämiseksi, esimerkiksi tekemällä havaintoja erilaisten annosten aiheuttamasta keuhkoputkien laa-10 jenemisesta. Tarkemmin määriteltynä yhdisteitä voidaan antaa annoksina noin 0,2-100 mg substituoitua dipyratso-liyhdistettä eläimen kehon paino-kg:aa kohti, jolloin muita annostusrajoja ovat noin 0,5-20 mg tai 1 - noin 5 mg kg:aa kohti. Yleensä on toivottua antaa yksilölli-15 sinä annoksina mahdollisimman pieni määrä, jolla saadaan sopivalla annostusohjelmalla haluttu suoja keuhkoputkien kouristuksia vastaan. Oraaliseen lääkeantoon sopivat an-nosyksiköt, kuten tabletit, kapselit, pastellit, eliksiirit, siirapit ym. ovat yleensä edullisia; aktiivinen yh-20 diste voidaan myös sisällyttää tavanomaiseen hitaasti lääkeainetta vapauttavaan kapseli- tai tablettikoostumuk-seen, vaikkakin haluttaessa nopeata vaikutusta edullisia ovat injektoitavat koostumukset tai sisäänhengitettävät suihkeet ja aerosolit. Esimerkkinä yksittäisestä annok-25 sesta on tabletti, joka sisältää 200 mg aktiivista ainetta ja jota otetaan 1-6 kertaa vuorokaudessa, edullisesti 2-4 kertaa vuorokaudessa.
Aktiivinen aine sisällytetään edullisesti koostumukseen, joka sisältää farmaseuttista kantaja-ainetta ja ! 30 noin 5-90 paino-% substituoitua dipyratsoliyhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa. Ilmaisu "farmaseuttinen kantaja-aine" viittaa tunnettuihin farmaseuttisiin täyteaineisiin, joita käytetään muodostettaessa valmisteita farmaseuttisesti aktiivisista yhdisteistä 6 09358 eläinten sisäiseen lääkintään, jotka aineet ovat käyttö-olosuhteissa olennaisesti myrkyttömiä eivätkä aiheuta herkistymistä. Koostumukset voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin, joita käytetään tablettien, kapselien, pas-5 tillien, lääkenappien, suppositorien, eliksiirien, siirappien, emulsoiden, dispersioiden, kostuttavien ja kuohuvien jauheiden, steriilien injektioliuoskoostumusten ja suihkeliuosten valmistuksessa, ja ne voivat kulloinkin sisältää halutun koostumustyypin valmistuksessa käytettä-10 viä sopivia täyteaineita. Sopivia farmaseuttisia kantaja-aineita ja valmistusmenetelmiä on esitetty standarditeok-sissa, kuten teoksessa Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania. Arvioitaessa koeyhdisteiden keuhkoputkia laajen-15 tavaa aktiivisuutta yhdisteitä annettiin marsuille vat-sakalvonsisäisellä injektiolla tai suun kautta ja eläimet saatettiin tämän jälkeen ajankohtina 15 minuutista 4 tuntiin alttiiksi histamiiniaerosolisuihkeelle. Käsittelemättömät eläimet lysähtivät histamiinisuihkeen vai-20 kutuksesta. Koemenetelmässä eläimiä tarkkailtiin ja aika niiden lysähtämiseen merkittiin muistiin. Havaittuja ly-sähtämisaikoja verrattiin tilastollisesti pelkästään vedellä käsiteltyjen eläinten lysähtämisaikoihin, jolloin kontrolliryhmänä tavallisesti oli pitempiaikainen kumula-25 tiivinen kontrolli. Annettu koeyhdisteen annos oli yleensä 30 % vatsakalvonsisäisesti annetusta LD50-annoksesta. Seuraavassa on joidenkin yhdisteiden kokeissa käytettyjä annoksia (i.p. lääkeanto) 4.5.6.7- tetrahydro-3-metyyli-3H-syklohepta[l,2-c:4,3-c']- 30 dipyratsoli; 188 mg/kg, 4.5.6.7- tetrahydro-2,7-dimetyyli-2H-syklohepta[l,2-c: 4.3- c']dipyratsoli, 315 mg/kg, 4.5.6.7- tetrahydro-3,7-dimetyyli-3H-syklohepta[1,2-c: 4.3- c']dipyratsoli; 166 mg/kg, t.
7 89358 3.4.5.6- tetrahydro-3,6-dimetyylibentso[1,2-c:4,3-c']dipy-ratsolimonohydrokloridi; 188 mg/kg.
Kokeiltaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä edellä kuvatulla menetelmällä niiden havaittiin olevan k^uhko-5 putkia laajentavia.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 1,3-sykloheksaanidionista (90 g) ja N,N-dimetyyli-formamididimetyyliasetaalista (225 ml) valmistettiin 10 seos, jota kuumennettiin palautusjäähdyttäen 90 minuut tia. Ylimääräinen liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännöstä hierrettiin kuumassa etyyliasetaatissa, jolloin saatiin 2-dimetyyliaminometyleeni-l,3-syklo-heksaanidionia ruosteenruskeina kiteinä, sp. noin 114,5-15 116°C.
Esimerkki 2 2-dimetyyliaminometyleeni-l, 3-sykloheksaanidionin (67 g) jääkylmään liuokseen metanolissa (600 ml) lisättiin hitaasti metyylihydratsiinin (21,3 ml) liuos metano-20 lissa (200 ml) ja saatua liuosta kuumennettiin palautus- jäähdyttäen 2 tuntia. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännöstä hierrettiin etyylieetterissä, jolloin saatiin 1,5,6,7-tetrahydro-l-metyyli-4H-indatsol-4-onia nahanruskeana kiteisenä aineena, sp. 88-91°C.
25 2-asetyyli-l,3-sykloheksaanidionin (33,3 g) jää kylmään liuokseen metanolissa (400 ml) lisättiin tipoit-tain hydratsiinin (7,2 ml) liuos metanolissa (50 ml) ja reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 tuntia. Sitten liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja 30 jäännöstä hierrettiin etyylieetterissä, jolloin saatiin 1.5.6.7- tetrahydro-3-metyyli-4H-indatsol-4-onia keltaisina kiteinä, sp. noin 154-157°C.
8 89358
Metyylihydratsiinin (11 ml) liuos metanolissa (50 ml) lisättiin tipoittain jääkylmään 2-asetyyli- 1,3-sykloheksaanidionin (30 g) liuokseen metanolissa (200 ml) ja reaktioseosta kuumennettiin palautusjääh-5 dyttäen 90 minuuttia. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännöstä hierrettiin heksaanissa, jolloin jäähdytettäessä saatiin tahmea nahanruskea kiinteä aine. Tämä raakatuote kiteytettiin uudelleen tolueeni-heksaani-seoksesta, jolloin saatiin 1,5,6,7-tetrahydro-1,3-dime-10 tyyli-4H-indatsol-4-onia keltaisina kiteinä, sp. noin 82,5-84°C.
Esimerkki 3
Booritrifluoridieetteraatin (108 ml) liuos dikloo-rimetaanissa (300 ml) lisättiin tipoittain 1,5,6,7-tet-15 rahydrö-1-metyyli-4H-indatsol-4-onin (79,3 g) ja etyyli-diatsoasetaatin (100 g) liuokseen dikloorimetaanissa (1500 ml). Lisäysnopeus säädettiin sellaiseksi, että re-aktioseoksen lämpötila ei kohonnut yli 25°C eikä kaasun-kehitys ollut liian kiivasta. Lisäys kesti 3,5 tuntia ja 20 sitten reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa, seos jäähdytettiin 0°C:seen ja siihen lisättiin tipoittain 1000 ml kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta. Muodostunutta lietettä sekoitettiin jonkin aikaa ja seisotettaessa muodostuneet kerrokset erotettiin. Orgaa-25 ninen kerros pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla, sitten liuotin poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin meripihkanvärinen öljy. Se liuotettiin dikloorimetaaniin ja liuos pestiin 2,5-m nat-riumhydroksidiliuoksella (2 x 300 ml). Dikloorimetaani-30 liuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin alennetussa paineessa meripihkanväriseksi öljyksi. Tämä öljy flash-kromatografioitiin (10 % asetonia dikloorimetaanissa) , jolloin saatiin jälleen meripihkanväristä öljyä. Tätä öljyä käsiteltiin kaliumhydroksidin (24 g) 35 liuoksella vedessä (300 ml) ja seosta kuumennettiin i: i 9 89358 kiehuvassa vesihauteessa 30 minuuttia. Seokseen lisättiin hitaasti 5-m kloorivetyhappoa pH-arvoon 2. Sitten seosta kuumennettiin lyheysti kiehuvassa vesihauteessa ja seos kaadettiin jäille. Seos neutraloitiin kylläste-5 tyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja uutettiin tyhjentävästi dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin tumma öljy, jota kuumennettiin palautusjäähdyttäen N,N-dimetyyliformamidimetyyliasetaa-10 lissa (60 ml) 2 tuntia. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös falash-kromatografioitiin (10 % asetonia dikloorimetaanissa), jolloin saatiin 5,6,7,8-tet-rahydro-4(1H)-sykloheptapyratsolonia punaisina kiteinä.
Yhdistetyt natriumhydroksidiuutteet, jotka saa-15 tiin edellä kuvatun eristysmenetelmän alkuvaiheissa, jäähdytettiin 0°C:seen ja tehtiin happameksi pH-arvoon 5 väkevällä kloorivetyhapolla. Muodostunut liete uutettiin tyhjentävästi dikloorimetaanilla ja yhdistetyt uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin alenne-20 tussa paineessa meripihkanväriseksi öljyksi, öljyä käsi teltiin kaliumhydroksidilla (45,8 g) vedessä (600 ml) ja seosta kuumennettiin kiehuvassa vesihauteessa 30 minuuttia. Reaktioseos poistettiin hauteesta, tehtiin happameksi 5-m kloorivetyhapolla pH-arvoon 2, seosta huumen-25 nettiin lyhyesti kiehuvassa vesihauteessa, seos jäähdy tettiin jäähauteessa ja lopuksi neutraloitiin kyllästetyllä NaHCO^-vesiliuoksella. Muodostunut liete uutettiin perusteellisesti dikloorimetaanilla ja yhdistetyt uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistet-30 tiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 4,6,7,8- tetrahydro-1-metyyli-5(1 H)-sykloheptapyratsolonia meri-pihkanvärisenä öljynä.
Esimerkki 4 1,4-sykloheksaanidionimonoetyleeniketaalia 35 (5,00 g) lisättiin natriumhydridin (1,40 g 60-%:ista ίο 8 9 358 mineraaliöljysuspensiota), etyylifosmiaatin (10 ml), etanolin (1 tippa) ja tetrahydrofuraania (200 ml) seokseen. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2,5 tuntia, seos jäähdytettiin ja jaettiin veteen ja 5 etyylieetteriin liukeneviin osiin. Eetterikerros uutettiin useita kertoja 0,5-m natriumhydroksidiliuoksella ja yhdistetyt vesifaasit pestiin kerran eetterillä. Vesiliuos tehtiin happameksi pH-arvoon 4 lisäämällä hitaasti 5-m kloorivetyhappoa ja liete uutettiin tyhjentä-10 västi dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin vakuumissa tummaksi öljyksi, öljy vakuumitislattiin (120°C/1 mm), jolloin saatiin 7-(hydroksimetyleeni)-1,4-dioksaspiro/4.57-dekan-8-oni värittömänä öljynä.
1 5 Esimerkki 5
Metyylihydratsiinia (0,6 ml) lisättiin tipoittain 7-(hydroksimetyleeni)-1,4-dioksospiro/4.57dekan-8-onin (2 kg) jääkylmään liuokseen. Liuosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen 30 minuuttia, sitten se konsentroitiin 20 vakuumissa meripihkanväriseksi öljyksi, öljy flash-kro- matografoitiin (etyyliasetaatti) silikageelillä, jolloin saatiin 11,4',—6',7'-tetrahydro-1'-metyylispiro/ϊ ,3-di-oksolaani-2,5'~/5H7indatsoli7keltasena öljynä.
Edellä saatua tuotetta (3,7 g) kuumennettiin palau-25 tusjäähdyttäen 10-%:isessa etikkahapossa (100 ml) 3 tun tia, sitten liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin tumma öljy. Se flash-kromatografoitiin(etyyliasetaatti) silikageelillä, jolloin saatiin 1,4 ,6 ,7-tetra-hydro-1-metyyli-5H-indatsol-5-onia ja etyleeniglykolin 30 seos. Etyleeniglykoli poistettiin tislaamalla (1 mm), jolloin saatiin 1,4 ,6,7-tetrahydro-1-metyyli-5H-indatsol- 5-onia oranssinvärisenä kumina.
Esimerkki 6 4,6,7,8-tetrahydro-1-metyyli-5(1H)-sykloheptapy-35 ratsolonin (27,6 g) ja N,N-dimetyyliformamididimetyyli- li ,, 89358 asetaalin (100 ml) seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen 1,5 tuntia. Liuotin poistettiin sitten alennetussa paineessa, ja jäännös flash-kromatografioitiin (10 % me-taiolia dikloorimetaanissa), jolloin saatiin 4-(dimetyyli-5 aminometyleeni)-4,6,7,8-tetrahydro-1-metyyli-5(1 H)-svklo- heptapyratsolonia.
Edellä oleva menetelmä toistettiin käyttäen 1,4, 6.7- tetrahydro-1-metyyli-5H-indatsol-5-onia ja N,N-dime-tyyliformamididimetyvliasetaalia. Raakatuote flash-kro- 10 matografioitiin (5 % metanolia dikloorimetaanissa) sili-kageelillä, jolloin saatiin paksu meripihkanvärinen öljy» jota hierrettiin eetteri-heksaaniseoksessa, jolloin saatiin 4-(4-dimetyyliaminometyleeni)-1,4,6,7-tetrahydro-1-metyyli-5H-indatsol-5-onia nahanruskeana jauheena, sp. 15 94-100°C.
Esimerkki 7
Metyylihydratsiinin (1,75 ml) liuos metanolissa (30 ml) lisättiin tipoittain 4-(dimetyyliaminometyleeni)- 4,6,7,8-tetrahydro-1-metyyli-5(1 H)sykloheptapyratsolonin 20 liuokseen metanolissa (150 ml), ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännöstä hierrettiin eetterissä, jolloin saatiin keltainen jauhe (68 %:n saanto). Kiteyttämällä tämä jauhe tolueenista saatiin 4,5,6,7-tetrahyd-25 ro-2,7-dimetyyli-2H-syklohepta/T,2-c:4,3-cV-dipyratso- lia värittöminä suomuina, sp. noin 176-178°C.
Kun edellä oleva menetelmä toistettiin käyttäen hydratsiinia metyylihydratsiinin sijasta, saatiin 4,5, 6.7- tetrahydro-3-metyyli-3H-syklohepta/T,2-C:4,3-c^7di- 30 pyratsolia, sp. noin 201-204°C.
Esimerkki 8 4,5,6,7-tetrahydro-3-metyyli-3H-syklohepta-/T,2-c:4,3-cVdipyratsolin (19,4 g) ja N,N-dimetyyli-formamidin (70 ml) seos lisättiin tipoittain natrium-35 hydridin (2,64 g) suspensioon N,N-dimetyyliformamidissa 12 89358 (200 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 minuuttia. Seokseen lisättiin tipoittain metyylijodi-dia (12,5 ml) N,N-dimetyyliformamidissa (20 ml) ja re-aktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 tuntia.
5 Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja j^nnös ja ettiin dikloorimetaaniin ja veteen liukeneviin osiin. Vesikerros uutettiin useita kertoja dikloorimetaanilla ja yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin 10 alennetussa paineessa, jolloin saatiin nahanruskea jau he, joka osoittautui ("'h-NMR) 2,7-dimetyyli- ja 3,7-di-metyyli-yhdisteiden (50:50)-seokseksi. Ruskea jauhe kiteytettiin tolueenista, jolloin saatiin ruskea kiinteä aine, joka kiteytettiin uudelleen tolueenista, jolloin 15 saatiin 4,5,6,7-tetrahydro-3,7-dimetyyli-3H-syklohepta- /T,2-c:4,3-c'7dipyratsolia nauhanruskeina neulasina, sp. noinl91-195°C.
Tolueenikiteytysten yhdistetyt emäliuokset konsentroitiin puoleen alkuperäisestä tilavuudestaan ja jäähdy-20 tettiin, jolloin saatiin 4,5,6,7-tetrahydro-2,7-dime- tyyli-2H-syklohepta/T,2-c:4,3-cVdipyratsolia nahanrus-keana kiinteänä aineena.
Esimerkki 9
Hydratsiinia (1,00 ml) lisättiin tipoittain 4-25 /Tdimetyyliamino)metyleeni/-1,4,6,7-tetrahydro-1-metyyli- 5H-indatsol-5-onin (4,1 g) liuokseen metnaolissa (100 ml). Liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 30 minuuttia, sitten sitä kääsiteltiin vähäisellä määrällä aktiivihiiltä. Seos suodatettiin ilman imua ja suodos kromatogra-30 fioitiin (10 % metanolia dikloorimetaanissa) silika- geelillä, jolloin saatiin meripihkanvärinen siirappi.
Sitä hierrettiin eetterissä, jolloin saatiin 3,4-5,6-tetrahydro-3-metyylibentso/T,2-c:4,3-c^7dipyratsolia nahanruskeina kiteinä (74 %:n saanto). Kiteyttämällä 35 tolueenista saatiin kiinteä aine, jonka sulamispiste oli noin 150-156°C.
l! .
13 89358
Esimerkki 10
Metyylihydratsiinin (0,3 ml) liuos metanolissa (10 ml) lisättiin tipoittain 4-/(dimetyyliamino)metylee-ni7~1r4,6,7-tetrahydro-1-metyyli-5H-indatsol-5-onin 5 (1g) liuokseen metanolissa (30 ml). Liuosta kuumennet tiin palautusjäähdyttäen 30 minuuttia ja siihen lisättiin pieni määrä aktiivihiiltä. Seos suodatettiin di-atomiittikerroksen lävitse ja suodos konsentroitiin va-kuumissa, jolloin saatiin raakatuote paksuna meripihkan-10 värisenä öljynä (saanto 87 %). Se liuotettiin isopropano-lietanoliseokseen 1:1 ja liuokseen lisättiin HCl-etanoli-liuosta. 3,4,5,6-tetrahydro-3,6-dimetyylibentso/T,2-c: 4,3-cVdipyratsoli-monohydrokloridi suodatettiin (nahan-ruskea kiinteä aine) ja kiteytettiin uudelleen isopropa-15 nolista, jolloin saatiin beigenvärisiä kiteitä, sp. noin 245-249°C (hajoaa).
Esimerkki 11 1 ,5,6,7-tetrahydro-1,3-dimetyyli-4H-indatsol-4-oni saatettiin reagoimaan etyylidiatsoasetaatin kanssa 20 esimerkissä 3 kuvatulla menetelmällä, jolloin saatiin 4,6,7,8-tetrahydro-1,3-dimetyyli-5(1H)-sykloheptapyrat-soloni. Se saatettiin reagoimaan Ν,Ν-dimetyyliformamidi-metyyliasetaalin kanssa esimerkin 6 ensimmäisessä kappaleessa kuvatun menetelmän mukaisesti, jolloin saatiin 25 4-(dimetyyliaminometyleeni)-4,6,7,8-tetrahydro-1,3-di- metyyli-5(1H)-sykloheptapyratsoloni. Dimetyyliaminomety-leeni-yhdiste saatettiin sitten reagoimaan hydratsiinin kanssa esimerkissä 7 kuvatun menetelmän mukaisesti, jolloin saatiin 4,5,6,7-tetrahydro-1,3-dimetyyli-3H-syklohepta-30 /T, 2-c: 4,3-c Vdipyratsoli.
Claims (6)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten sykloalkaani[1,2-c:4,3-c']dipyratsolien 5 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen valmistamiseksi, /R2 N:-·. ( Rl -f R4 N'* / 10 { (I) (CH2)n-^ R3 jossa kaavassa R3, R2, R3 ja R4 tarkoittavat toisistaan 15 riippumatta vetyä tai metyyliä, sillä edellytyksellä, että ainakin yksi niistä on metyyli, ja jossa Rx ja R3 ovat liittyneet kyseisen renkaan toiseen typpiatomiin ja toinen typpiatomi on liittynyt kaksoissidoksella viereiseen hiiliatomiin; katkoviivat osoittavat kahden konjugoidun 20 kaksoissidoksen läsnäoloa, jolloin kaksoissidosten asema määräytyy substituentin RL tai R3 aseman mukaan; ja n on 2 tai 3, tunnettu siitä, että hydratsiini tai me-tyylihydratsiini saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 25 CHN(CH3)2 (II) 30 <CH2}n-Y*-\N N \, jossa R3, R, ja n merkitsevät samaa kuin edellä, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 tai 35 R3 on vety, saatetaan reagoimaan metyylijodidin ja nat- Il , 15 b 9 3 58 riumhydridin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rx tai R3 on metyyli, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happo-additiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä tera peuttisesti käyttökelpoisen sykloalkaani[1,2-c:4,3-c']di-pyratsolin valmistamiseksi, jonka kaava on *2
10 N - — Ri-I— *· n \__/R<1 ( A.v’n (I,) 15 r3 jossa Rj, R2, R3 ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai metyyliä, sillä edellytyksellä, että ainakin yksi niistä on metyyli, ja jossa Rx ja R3 ovat liittyneet 20 kyseisen renkaan toiseen typpiatomiin ja toinen typpiato-mi on liittynyt kaksoissidoksella viereiseen hiiliatomiin ja katkoviivat osoittavat kahden konjugoidun kaksoissi-doksen läsnäoloa, jolloin kaksoissidosten asema määräytyy substituentin Rx tai R3 aseman mukaan, tunnettu 25 siitä, että hydratsiini tai metyylihydratsiini saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on CHN(CHo)? "öSr N \ r3 jossa R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, ja halut-35 taessa saatu yhdiste saatetaan reagoimaan metyylijodidin ja natriumhydridin kanssa.
16 B 9 358
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 4.5.6.7- tetrahydro-2,7-dimetyyli-2H-syklohepta[1,2-c: 4,3-c']-dipyratsolin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että metyylihydratsiini saatetaan reagoimaan 4- 5 (dimetyyliaminometyleeni)-4,6,7,8-tetrahydro-l-metyyli- 5(1H)-sykloheptapyratsolonin kanssa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 4.5.6.7- tetrahydro-3-metyyli-3H-syklohepta[l,2-c:4,3-c’]-dipyratsolin valmistamiseksi, tunnettu siitä, et- 10 tä hydratsiini saatetaan reagoimaan 4-(dimetyyliaminome- tyyli)-4,6,7,8-tetrahydro-l-metyyli-5(1H)-sykloheptapyratsolonin kanssa.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 4,5,6, 7-tetrahydro-3,7-dimetyyli-3H-syklohepta[1,2-c: 15 4,3-c']dipyratsolin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että hydratsiini saatetaan reagoimaan 4-(dimetyyliaminometyleeni )-4,6,7,8-tetrahydro-l-metyyli-5(lH)-syk-loheptapyratsolonin kanssa ja saatu yhdiste saatetaan reagoimaan metyylijodidin ja natriumhydridin kanssa.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 3,4,5,6-tetrahydro-3,6-dimetyylibentso[l,2-c:4,3-c']dipyratsolin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että metyylihydratsiini saatetaan reagoimaan 4-[(dimetyyliami-no)metyleeni]-1,4,6,7-tetrahydro-1-metyyli-5H-indatsol- 25 5-onin kanssa. 17 3 9 3 5 8
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US730487 | 1985-05-06 | ||
| US07/007,304 US4734429A (en) | 1987-01-27 | 1987-01-27 | Cycloalkane[1,2-c:4,3-c']dipyrazoles and their use as bronchodilators |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI880284A0 FI880284A0 (fi) | 1988-01-22 |
| FI880284A FI880284A (fi) | 1988-07-28 |
| FI89358B FI89358B (fi) | 1993-06-15 |
| FI89358C true FI89358C (fi) | 1993-09-27 |
Family
ID=21725387
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI880284A FI89358C (fi) | 1987-01-27 | 1988-01-22 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara cykloalkan/1,2-c:4,3-c'/dipyrazoler |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4734429A (fi) |
| EP (1) | EP0276834B1 (fi) |
| JP (1) | JP2571410B2 (fi) |
| KR (1) | KR950011738B1 (fi) |
| CN (1) | CN88100329A (fi) |
| AR (1) | AR242578A1 (fi) |
| AT (1) | ATE90098T1 (fi) |
| AU (1) | AU594226B2 (fi) |
| CA (1) | CA1327586C (fi) |
| DE (1) | DE3881406T2 (fi) |
| DK (1) | DK35088A (fi) |
| ES (1) | ES2058146T3 (fi) |
| FI (1) | FI89358C (fi) |
| HU (1) | HU197905B (fi) |
| IE (1) | IE880193L (fi) |
| IL (1) | IL85187A (fi) |
| NO (1) | NO166366C (fi) |
| NZ (1) | NZ223257A (fi) |
| PH (1) | PH24127A (fi) |
| PT (1) | PT86624B (fi) |
| ZA (1) | ZA88527B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2003218989A1 (en) * | 2002-02-19 | 2003-09-09 | Pharmacia Italia S.P.A. | Tricyclic pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents |
| BRPI0514736A (pt) * | 2004-08-27 | 2008-06-24 | Esteve Labor Dr | inibidores do receptor sigma |
| EP1634873A1 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-15 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Sigma receptor inhibitors |
| DE102011106849A1 (de) | 2010-12-15 | 2012-06-21 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Synthese N-N verknüpfter und um die N-N Bindung rotationsgehinderter bis-N-heterocyclische Carbene und deren Einsatz als Liganden für Metallkomplexe |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3404157A (en) * | 1965-02-24 | 1968-10-01 | American Cyanamid Co | Substituted pyrroloindazole compounds |
| US4515948A (en) * | 1973-09-12 | 1985-05-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | 2,4-Diamino-5-(4-amino and 4-dimethylamino-3,5-dimethoxy benzyl)pyrimidines |
| JPS5615287A (en) * | 1979-07-16 | 1981-02-14 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Pyrazoloindazole derivative and its preparation |
| KR880009024A (ko) * | 1987-01-27 | 1988-09-13 | 게리 디.스트리트 | 기관지 확장제용 디피라졸 |
-
1987
- 1987-01-27 US US07/007,304 patent/US4734429A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-01-21 CA CA000557074A patent/CA1327586C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-21 PH PH36374A patent/PH24127A/en unknown
- 1988-01-21 NZ NZ223257A patent/NZ223257A/xx unknown
- 1988-01-22 FI FI880284A patent/FI89358C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-01-22 AU AU10725/88A patent/AU594226B2/en not_active Ceased
- 1988-01-25 AR AR88309911A patent/AR242578A1/es active
- 1988-01-25 IL IL85187A patent/IL85187A/xx unknown
- 1988-01-26 CN CN198888100329A patent/CN88100329A/zh active Pending
- 1988-01-26 IE IE880193A patent/IE880193L/xx unknown
- 1988-01-26 HU HU88296A patent/HU197905B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-01-26 NO NO880338A patent/NO166366C/no unknown
- 1988-01-26 DK DK035088A patent/DK35088A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-01-26 PT PT86624A patent/PT86624B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-01-26 ZA ZA88527A patent/ZA88527B/xx unknown
- 1988-01-27 DE DE8888101181T patent/DE3881406T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-27 ES ES88101181T patent/ES2058146T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-27 KR KR1019880000618A patent/KR950011738B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-01-27 EP EP88101181A patent/EP0276834B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-27 AT AT88101181T patent/ATE90098T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-01-27 JP JP63014783A patent/JP2571410B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI880284A (fi) | 1988-07-28 |
| FI880284A0 (fi) | 1988-01-22 |
| KR950011738B1 (ko) | 1995-10-09 |
| NZ223257A (en) | 1989-11-28 |
| NO880338L (no) | 1988-07-28 |
| NO166366B (no) | 1991-04-02 |
| NO166366C (no) | 1991-07-10 |
| ATE90098T1 (de) | 1993-06-15 |
| FI89358B (fi) | 1993-06-15 |
| DE3881406T2 (de) | 1993-09-16 |
| HU197905B (en) | 1989-06-28 |
| AU1072588A (en) | 1988-07-28 |
| PT86624A (pt) | 1988-02-01 |
| JP2571410B2 (ja) | 1997-01-16 |
| CA1327586C (en) | 1994-03-08 |
| EP0276834A1 (en) | 1988-08-03 |
| HUT47280A (en) | 1989-02-28 |
| PH24127A (en) | 1990-03-05 |
| IE880193L (en) | 1988-07-27 |
| DK35088D0 (da) | 1988-01-26 |
| IL85187A0 (en) | 1988-07-31 |
| ES2058146T3 (es) | 1994-11-01 |
| PT86624B (pt) | 1991-12-31 |
| CN88100329A (zh) | 1988-09-28 |
| IL85187A (en) | 1991-07-18 |
| AU594226B2 (en) | 1990-03-01 |
| DE3881406D1 (de) | 1993-07-08 |
| KR880009023A (ko) | 1988-09-13 |
| ZA88527B (en) | 1988-09-28 |
| JPS63192774A (ja) | 1988-08-10 |
| AR242578A1 (es) | 1993-04-30 |
| DK35088A (da) | 1988-07-28 |
| EP0276834B1 (en) | 1993-06-02 |
| NO880338D0 (no) | 1988-01-26 |
| US4734429A (en) | 1988-03-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4894456A (en) | Synthesis of camptothecin and analogs thereof | |
| US4981968A (en) | Synthesis of camptothecin and analogs thereof | |
| US7868002B2 (en) | Deazapurines and uses thereof | |
| US11535633B2 (en) | Fused tricyclic heterocycle compounds and therapeutic uses thereof | |
| US5122526A (en) | Camptothecin and analogs thereof and pharmaceutical compositions and method using them | |
| US3987047A (en) | Tetrahydro-azepinoquinolines | |
| US6211187B1 (en) | 3-aryl substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine deriviatives; corticotropin-releasing factor receptor (CRF1) specific ligands | |
| JP2013166801A (ja) | 可溶化トポイソメラーゼ毒 | |
| US5401747A (en) | Alkyl camptothecin compounds as potent inhibitors of human colorectal cancer | |
| US5227380A (en) | Pharmaceutical compositions and methods employing camptothecins | |
| Vejdělek et al. | Synthesis Experiments in the Group of Hypotensive Alkaloids--XXI. Chemistry of 1, 2, 3, 4-Tetra-hydronorharmane-1-carboxylic Acid and Derivatives | |
| FI89358C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara cykloalkan/1,2-c:4,3-c'/dipyrazoler | |
| KR20030069192A (ko) | 세로토닌 수용체 효능제 및 길항제로서 치환된피라지노퀴녹살린 유도체 | |
| US4734430A (en) | Dipyrazoles and their use as bronchodilators | |
| IE45901B1 (en) | Cis-4a-phenyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-2-pyrindines and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4391806A (en) | Substituted tetrahydropyridazino-(1,6-A)benzimidazoles and use as bronchodilators | |
| Confalone et al. | Synthesis and stereochemistry of perhydrobenzo [b] thiophene derivatives | |
| US4391807A (en) | 6-Substituted tetrahydroimidazo[2,1-a]phthalazines and use as bronchodilators | |
| FI85481C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2,3 -dihydro-1-(8-metyl-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin-6-yl)-4(1h) -pyridinon. | |
| US4734431A (en) | Thiopyranodipyrazoles and their use as bronchodilators | |
| US3467673A (en) | Octahydro-5h-1-benzazepin-5-one,cyclic ethylene ketals | |
| JPH01279864A (ja) | 新規の１，２―ジヒドロピリド〔３，４―ｂ〕―ピラジン類製造用の中間体 | |
| US3505356A (en) | Spiro(1,3-dioxolane-2,1'(2'h)-naphthalene) oximes | |
| KR850000031B1 (ko) | 사이클로알카[4,5]피롤로[2,3-g]-이소퀴놀린의 제조방법 | |
| HU200768B (en) | Process for producing aryl-substituted naphthyridine derivatives an dpharmaceutical compositions comprising same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC. |