JP2013166801A - 可溶化トポイソメラーゼ毒 - Google Patents

Abstract

【課題】可溶化トポイソメラーゼ毒を提供すること。
【解決手段】本発明は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｙ、ＺおよびＲ_１は、本明細書中で定義した意味のいずれかを有する。本発明はまた、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物、式Ｉの化合物を調製する方法、式Ｉの化合物を調製するのに有用な中間体、および式Ｉの化合物を使用して癌を治療する治療方法を提供する。本発明は、溶解性が改良されトポイソメラーゼＩおよび／またはトポイソメラーゼＩＩＩに対して阻害活性も有する化合物を提供する。

【選択図】なし

Description

（発明の背景）
ＤＮＡ−トポイソメラーゼは、細胞の核に存在している酵素であり、この場所では、それらは、ＤＮＡ鎖の破断および再結合を触媒し、ＤＮＡの位相幾何学的な状態を制御する。最近の研究はまた、トポイソメラーゼがＲＮＡ転写中のテンプレートスーパーコイリングにも関与していることを示唆している。２種類の主な哺乳動物トポイソメラーゼが存在している。ＤＮＡ−トポイソメラーゼ−Ｉは、一過性一本鎖破断−結合サイクルを実行することにより、二重鎖ＤＮＡの位相幾何学的な状態の変化を触媒する。対照的に、哺乳動物トポイソメラーゼＩＩは、一過性酵素架橋二本鎖破断を引き起こすことに続いて、ストランドパッシングおよびリシーリングにより、ＤＮＡのトポロジーを変える。哺乳動物トポイソメラーゼＩＩは、さらに、ＩＩα型およびＩＩβ型に分類される。トポイソメラーゼ毒である試薬に付随した抗腫瘍活性は、それらが酵素−ＤＮＡ開裂可能錯体を安定化する能力に関連している。この酵素−ＤＮＡ錯体の薬剤誘発安定化は、この酵素を細胞毒へと効果的に変換する。

臨床用途におけるいくつかの抗癌剤は、哺乳動物トポイソメラーゼＩＩ毒として、強力な活性を有する。これらには、アドリアマイシン、アクチノマイシンＤ、ダウノマイシン、ＶＰ−１６およびＶＭ−２６（テニポシドまたはエピポドフィロトキシン）が挙げられる。トポイソメラーゼＩＩ毒として作用する臨床薬剤および実験薬剤の数と対照的に、現在、トポイソメラーゼＩ毒として同定されている薬剤の数は、限られている。カンプトセシンおよびその構造的に関連したアナログは、最も広範に研究されているトポイソメラーゼＩ毒のうちに入る。最近では、ビ−およびターベンズイミダゾール（Ｃｈｅｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９３，５３，１３３２−１３３５；Ｓｕｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，３６３８−３６４４；Ｋｉｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，９９２−９９８）、ある種のベンゾ［ｃ］フェナントリジンおよびプロトベルベリンアルカロイドおよびそれらの合成アナログ（Ｍａｋｈｅｙら、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９５，５，１−１２；Ｊａｎｉｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｌｉｅｍ．１９７５，１８，７０８−７１３；Ｍａｋｈｅｙら、Ｂｉｏｏｒｇ ＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，４，７８１−７９１）、ならびに真菌代謝物、ブルガレイン（Ｆｕｊｉｉら、Ｊ：Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９３，２６８，１３１６０−１３１６５）およびサイントピン（Ｙａｍａｓｈｉｔａら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９１，３０，５８３８−５８４５）およびインドロカルバゾール（Ｙａｍａｓｈｉｔａら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９２，３１，１２０６９−１２０７５）もまた、トポイソメラーゼＩ毒として確認されている。他のトポイソメラーゼ毒は、ある種のベンゾ［ｉ］フェナントリジンおよびシンノリン化合物を含めて、確認されている（ＬａＶｏｉｅら、米国特許第６，１４０，３２８号（７３５．０３７ＷＯ１）およびＷＯ０１／３２６３１（７３５．０４４Ｗ０１）を参照）。

これらの化合物は、有用ではあるものの、溶解性が低いことが原因で、限られている。

（発明の要旨）
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって：

ここで：
ＡおよびＢは、別個に、ＮまたはＣＨである；
Ｗは、ＮまたはＣＨである；
Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ別個に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであるか、またはＲ_３およびＲ_４は、一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨまたは＝Ｎ−Ｒ_２である；
ＹおよびＺは、別個に、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ、置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｄである；またはＹおよびＺは、それらが結合する環炭素原子と一緒になって、５個〜７個の環原子を備えたアルキレンジオキシ環を形成する；
Ｒ_１は、１個またはそれ以上の可溶化基Ｒ_ｚで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである；
Ｒ_２は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである；そして
Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは、それぞれ別個に、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである；またはＲ_ｃおよびＲ_ｄは、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ’−｛（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル｝ピペラジノ環、ピロリジノ環またはピペリジノ環を形成し、該環は、必要に応じて、１個またはそれ以上のアリール、ヘテロアリールまたは複素環で置換できる、
化合物。
（項目２）
Ａが、Ｎである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ａが、ＣＨである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｂが、Ｎである、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５）
Ｂが、ＣＨである、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６）
Ｙが、ＯＨである、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
Ｙが、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシである、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８）
Ｙが、−ＯＣＨ_３である、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
Ｙが、置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシである、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｙが、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨである、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｙが、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｙが、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨＯＨ−ＣＨ_２−ＯＨである、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｙが、−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＲ_ａＲ_ｂであり、ここで、Ｒ_ａおよびＲ_ｂが、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｙが、−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＲ_ａＲ_ｂであり、ここで、Ｒ_ａおよびＲ_ｂが、それらが結合する窒素と一緒になって、ピペラジノ環、ピロリジノ環、ピペリジノ環、モルホリノ環またはチオモルホリノ環を形成する、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｙが、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２−ＮＲ_ａＲ_ｂである、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｙが、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＯＨ−ＣＨ_２−ＯＨである、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｙが、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、該（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルが、１個またはそれ以上のテトラヒドロフラニル環、テトラヒドロピラニル環または１，４−ジオキサニル環で置換されている、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｙが、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２−ＮＲ_ａＲ_ｂである、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｚが、ＯＨである、項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｚが、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシである、項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。（項目２１）
Ｚが、ＯＣＨ_３である、項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｚが、置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシである、項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｚが、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨである、項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｚが、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｚが、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨＯＨ−ＣＨ_２−ＯＨである、項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２６）
Ｚが、−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＲ_ａＲ_ｂであり、ここで、Ｒ_ａおよびＲ_ｂが、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２７）
Ｚが、−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＲ_ａＲ_ｂであり、ここで、Ｒ_ａおよびＲ_ｂが、それらが結合する窒素と一緒になって、ピペラジノ環、ピロリジノ環、ピペリジノ環、モルホリノ環またはチオモルホリノ環を形成する、項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２８）
Ｚが、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＯＨ−ＣＨ_２−ＯＨである、項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２９）
Ｚが、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、該（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルが、１個またはそれ以上のテトラヒドロフラニル環、テトラヒドロピラニル環または１，４−ジオキサニル環で置換されている、項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３０）
Ｚが、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２−ＮＲ_ａＲ_ｂである、項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ_１が、１個またはそれ以上の水酸基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、項目１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ_１が、１個〜２個の水酸基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、項目１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ_１が、１個の水酸基で置換されている、項目１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。（項目３４）
Ｒ_１が、１個またはそれ以上のメルカプト基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、項目１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ_１が、１個〜２個のメルカプト基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、項目１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ_１が、１個のメルカプト基で置換されている、項目１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ_１が、１個またはそれ以上のカルボキシ基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、項目１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ_１が、１個〜２個のカルボキシ基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、項目１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ_１が、１個のカルボキシ基で置換されている、項目１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ_１が、１個またはそれ以上のＮＲ_ａＲ_ｂ基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、項目１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４１）
Ｒ_１が、１個のＮＲ_ａＲ_ｂ基で置換されている、項目１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４２）
Ｒ_１が、１個またはそれ以上のＮＨ_２基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、項目１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４３）
Ｒ_１が、１個〜２個のＮＨ_２基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、項目１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４４）
Ｒ_１が、１個のＮＨ_２基で置換されている、項目１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４５）
Ｒ_１が、１個またはそれ以上のヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、アミノ基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基または１，４−ジオキサニル基で置換されている、項目１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４６）
Ｒ_１が、２個〜４個の炭素原子を有し、そしてヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、アミノ、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたは１，４−ジオキサニルから選択される１個〜２個のＲ_ｚ基で置換されている、項目１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。（項目４７）
Ｒ_１が、ヒドロキシメチル、またはヒドロキシメチルのリン酸エステルまたはアルキルエステルである、項目１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４８）
Ｒ_１が、２−ヒドロキシエチルである、項目１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４９）
Ｒ_１が、３−ヒドロキシプロピルである、項目１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。（項目５０）
Ｒ_１が、２−ヒドロキシプロピルである、項目１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。（項目５１）
Ｒ_３およびＲ_４が、それぞれ、Ｈである、項目１〜５０のいずれか１項に記載の化合物。（項目５２）
Ｒ_３およびＲ_４が、それぞれ、Ｈである、項目１〜５０のいずれか１項に記載の化合物。（項目５３）
Ｒ_３が、Ｈであり、そしてＲ_４が、置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、項目１〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５４）
Ｒ_３が、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、そしてＲ_４が、置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、項目１〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５５）
Ｒ_３およびＲ_４が、それぞれ、置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、項目１〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５６）
Ｒ_３およびＲ_４が、一緒になって、＝Ｏである、項目１〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５７）
Ｒ_３およびＲ_４が、一緒になって、＝Ｓである、項目１〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５８）
Ｒ_３およびＲ_４が、一緒になって、＝ＮＨである、項目１〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５９）
Ｒ_３およびＲ_４が、一緒になって、＝Ｎ−Ｒ_２であり、ここで、Ｒ_２が、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、項目１〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６０）
Ｒ_３およびＲ_４が、一緒になって、＝Ｎ−Ｒ_２であり、ここで、Ｒ_２が、置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、項目１〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６１）
Ｗが、ＮＨである、項目１〜６０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６２）
Ｗが、ＣＨである、項目１〜６０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６３）
化合物１１，１２−ジヒドロ−２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−１１−｛２−（ジメチルアミノ）エチル｝−５，６，１１−トリアザクリセン−１２−オンまたはそれらの薬学的に受容可能な塩。
（項目６４）
式ＩＩまたはそれらの薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化合物：

（項目６５）
式ＩＩＩまたはそれらの薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化合物：

（項目６６）
式ＩＶまたはそれらの薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化合物：

（項目６７）
式Ｖまたはそれらの薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化合物：

（項目６８）
式ＶＩまたはそれらの薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化合物：

（項目６９）
式ＶＩＩまたはそれらの薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化合物：

（項目７０）
式ＶＩＩＩまたはそれらの薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化合物：

（項目７１）
式ＩＸまたはそれらの薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化合物：

（項目７２）
化合物８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；またはそれらの薬学的に受容可能な塩。（項目７３）
薬学的に受容可能な希釈剤または担体と組み合わせて、項目１〜７２のいずれか１項に記載の化合物を含有する、医薬組成物。
（項目７４）
癌細胞の増殖を阻止する方法であって、癌に罹った哺乳動物に、該癌細胞の増殖を阻止するのに有効な量の項目１〜７２のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目７５）
癌細胞を、インビトロまたはインビボで、該癌細胞の増殖を阻止するのに有効な量の項目１〜７２のいずれか１項に記載の化合物と接触させることにより、該癌細胞の増殖を阻止する工程を包含する、方法。
（項目７６）
医学療法で使用する項目１〜７２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７７）
前記療法が、癌の治療である、項目７６に記載の化合物。
（項目７８）
癌の治療に有用な医薬を製造するための、項目１〜７２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
（項目７９）
抗菌効果を、このような処置が必要な哺乳動物において生じる方法であって、該哺乳動物に、抗菌効果を与えるのに有効な量の項目１〜７２のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目８０）
抗真菌効果を、このような処置が必要な哺乳動物において生じる方法であって、該哺乳動物に、抗真菌効果を与えるのに有効な量の項目１〜７２のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目８１）
哺乳動物において、抗菌効果、抗真菌効果、抗乾癬効果、抗原生動物効果、抗ヘルメチック効果または抗ウイルス効果を生じるのに有効な医薬を製造するための、項目１〜７２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
（項目８２）
哺乳動物において、抗真菌効果を生じるのに有効な医薬を製造するための、項目１〜７２のいずれか１項に記載の化合物の使用。

出願人は、溶解性が改良されトポイソメラーゼＩおよび／またはトポイソメラーゼＩＩＩに対して阻害活性も有する化合物を発見した。従って、本発明は、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩である本発明の化合物を提供する：

ここで：
ＡおよびＢは、独立して、ＮまたはＣＨである；
Ｗは、ＮまたはＣＨである；
Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであるか、またはＲ_３およびＲ_４は、一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨまたは＝Ｎ−Ｒ_２である；
ＹおよびＺは、独立して、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ、置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｄであるか；またはＹおよびＺは、それらが結合する環炭素原子と一緒になって、５個〜７個の環原子を備えたアルキレンジオキシ環を形成する；
Ｒ_１は、１個以上の可溶化基Ｒ_ｚで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである；
Ｒ_２は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである；そして
Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは、それぞれ独立して、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであるか；またはＲ_ｃおよびＲ_ｄは、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ’−｛（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル｝ピペラジノ環、ピロリジノ環またはピペリジノ環を形成し、該環は、必要に応じて、１個以上のアリール、ヘテロアリールまたは複素環で置換できる。

本発明はまた、薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアと組み合わせて本発明の化合物の有効量を含有する薬学的組成物を提供する。

本発明はまた、このような処置が必要な哺乳動物においてトポイソメラーゼ活性を変調する方法を提供し、該方法は、該哺乳動物に、トポイソメラーゼ変調効果を与えるのに有効な量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。

本発明はまた、癌細胞の増殖を阻害する方法を提供し、該方法は、癌に罹った哺乳動物に、該癌細胞の増殖を阻害するのに有効な量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。

本発明はまた、癌細胞を、インビトロまたはインビボで、該癌細胞の増殖を阻止するのに有効な量の本発明の化合物と接触させることにより、該癌細胞の増殖を阻止する工程を包含する方法を提供する。

本発明はまた、好ましくは、癌（例えば、固形腫瘍）を処置する際に使用する医学療法で使用する本発明の化合物、ならびに癌（例えば、固形腫瘍）の処置に有用な医薬を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。

本発明はまた、本発明の化合物を調製するのに有用な本明細書中で開示したプロセスおよび新規中間体を提供する。式Ｉの化合物の一部は、式Ｉの他の化合物を調製するのに有用である。

（詳細な説明）
特に明記しない限り、以下の定義を使用する。

「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル」は、直鎖および分枝の両方の炭素鎖を意味し、これは、１個またはそれ以上、例えば、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有するが、「プロピル」のような個々の基は、直鎖基のみを包含し、「イソプロピル」のような分枝鎖異性体は、具体的にそのように言及している。

「置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル」は、上で定義したような（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルの式のアルキル基であって、ここで、そのアルキル鎖の１個またはそれ以上（例えば、１個または２個）の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−およびＮＲ−（ここで、Ｒは、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル）からなる群から独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられ、および／または、ここで、このアルキル基は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル（例えば、−ＣＯ_２Ｍｅ）、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ（ＣＯＯＨ）、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、ニトロ、および−ＮＲ_ａＲ_ｂからなる群から独立して選択される１個〜５個の置換基で置換されており、ここで、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、同一または異なり得、水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される。置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基は、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−カルボキシメチル、ヒドロキシル化アルキルアミン（例えば、２−ヒドロキシアミノエチル）のような基および類似の基により、例示される。好ましい置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基は、−ＮＲ_ａＲ_ｂの式の１個以上の置換基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基であり、ここで、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、それらが結合する窒素と一緒になって、窒素含有複素環式環を形成する。このような複素環式環の特定の例としては、ピペラジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノが挙げられる。他の好ましい置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基は、１個またはそれ以上の架橋酸素含有複素環式環で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基である。このような含酸素複素環式環の特定の例には、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニルおよび類似の基がある。

「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ」は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｏ−の式の基を意味し、ここで、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは、上で定義したとおりである。好ましいアルコキシ基には、一例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、および類似の基がある。

「置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ」とは、置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは、上で定義したとおりである。置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシは、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＲ_ａＲ_ｂ、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＣＨＲ_ａＲ_ｂまたはＯ−ＣＨ_２−ＣＨＯＨ−ＣＨ_２−ＯＨのような基、および類似の基により、例示される。好ましい置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基は、−ＮＲ_ａＲ_ｂの式の１個以上の置換基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基であり、ここで、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、それらが結合する窒素と一緒になって、窒素含有複素環式環を形成する。このような複素環式環の特定の例には、ピペラジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノが挙げられる。他の好ましい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基は、１個以上の炭素架橋した酸素含有複素環式環で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基である。好ましい酸素含有複素環式環置換基の特定の例には、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、および類似の基がある。このような酸素含有複素環式環のとｋていの例は、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−次オキサニルおよび類似の基である。

「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ」には、例として、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロパノイルオキシ、イソ−プロパノイルオキシ、ｎ−ブタノイルオキシ、ｔｅｒｔ−ブタノイルオキシ、ｓｅｃ−ブタノイルオキシ、ｎ−ペンタノイルオキシ、ｎ−ヘキサノイルオキシ、１，２−ジメチルブタノイルオキシ、および類似の基が挙げられる。

「置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ」とは、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ基であって、そのアルキル鎖の１個またはそれ以上（例えば、１個または２個）の炭素原子をヘテロ原子（これは、−Ｏ−、−Ｓ−およびＮＲ−（ここで、Ｒは、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）から独立して選択される）で置換されたもの、および／またはそのアルキル基を１個〜５個の置換基（これは、シクロアルキル、置換シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル（例えば、−ＣＯ_２Ｍｅ）、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ（ＣＯＯＨ）、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、ニトロおよび−ＮＲ_ａＲ_ｂから別個に選択され、ここで、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、同一または異なり得、水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式環から選択される）で置換されたものである。置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシは、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２−ＮＲ_ａＲ_ｂおよびＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＯＨ−ＣＨ_２−ＯＨのような基により、例示される。好ましい置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ基は、そのアルキル基を１個またはそれ以上の窒素および酸素含有複素環（例えば、ピペラジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニルおよび類似の基）で置換した基である。

アリールとは、フェニル基またはオルト縮合二環式炭素環式基を意味し、これは、約９個〜１０個の環原子を有し、ここで、少なくとも１個の環は、芳香族である。アリールの例には、フェニル、インデニルおよびナフチルが挙げられる。

ヘテロアリールは、一環式芳香環（これは、５個または６個の環原子を含有し、炭素および１個〜４個のヘテロ原子からなり、このヘテロ原子は、それぞれ、非過酸化物酸素、イオウおよびＮ（Ｘ）からなる群から選択され、ここで、Ｘは、存在しないか、Ｈ、Ｏ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、フェニルまたはベンジルである）を介して結合した基、ならびにそれから誘導された約８個〜１０個の環原子を有するオルト縮合二環式複素環のラジカル（特に、ベンズ誘導体、またはプロピレン、トリメチレンまたはテトラメチレンジラジカルをそれに縮合することにより誘導したもの）のラジカルを包含する。ヘテロアリールの例には、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル、（またはそのＮ−オキシド）、チエニル、ピリミジニル（またはそのＮ−オキシド）、インドリル、イソキノリル（またはそのＮ−オキシド）およびキノリル（またはそのＮ−オキシド）が挙げられる。

「複素環」との用語は、一価飽和または部分不飽和の環状非芳香族基を意味し、これは、少なくとも１個の環原子内にて、少なくとも１個のヘテロ原子（好ましくは、１個〜４個のヘテロ原子）を含有し、このヘテロ原子は、窒素（ＮＲ_ｘであって、ここで、Ｒ_ｘは、その複素環基の結合点にて、水素、アルキルまたは直接結合である）、イオウ、リンおよび酸素であり、そして一環式または多環式であり得る。このような複素環基は、好ましくは、３個〜１０個の原子を含有する。この複素環基の結合点は、炭素原子または窒素原子であり得る。この用語はまた、アリール基またはヘテロアリール基に縮合した複素環基を含むが、但し、その結合点は、非芳香族ヘテロ原子含有基上にある。代表的な複素環基には、一例として、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、インドリン−３−イル、２−イミダゾリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、キヌクリジニルおよび類似の基が挙げられる。

「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−の式の基を意味し、ここで、アリールは、本明細書中で定義したとおりである。アリールオキシ基の例には、フェノキシおよび１−ナフチルオキシが挙げられる。

「ヘテロアリールオキシ」とは、ヘテロアリール−Ｏ−の式の基を意味し、ここで、ヘテロアリールは、本明細書中で定義したとおりである。ヘテロアリールオキシ基の例には、３−ピペリジルオキシ、３−フリルオキシおよび４−イミダゾリルオキシが挙げられる。

「ヘテロシクロオキシ」とは、複素環−Ｏ−の式の基を意味し、ここで、複素環は、本明細書中で定義したとおりである。ヘテロシクロオキシ基の例には、４−モルホリノオキシおよび３−テトラヒドロフラニルオキシが挙げられる。

「アリールアルキル」とは、アリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−の式の基を意味し、ここで、アリールおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは、本明細書中で定義したとおりである。

「ヘテロアリールアルキル」とは、ヘテロアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−の式の基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは、本明細書中で定義したとおりである。

「ヘテロシクロアルキル」とは、複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−の式の基を意味し、ここで、複素環および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは、本明細書中で定義したとおりである。

「可溶化基Ｒ_ｚ」は、Ｒ置換基がない対応する化合物と比較して式Ｉの化合物の水溶性を高める置換基である。可溶化基の例には、以下から別個に選択される置換基が挙げられる：置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル（例えば、−ＣＯ_２Ｍｅ）、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ（ＣＯＯＨ）、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、ニトロおよび−ＮＲ_ａＲ_ｂであって、ここで、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、同一または異なり得、水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環から選択される。

好ましいＲ_１基は、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−カルボキシメチル、ヒドロキシル化アルキルアミン（例えば、２−ヒドロキシアミノエチル）のような基および類似の基により、例示される。他の好ましいＲ_１基は、−ＮＲ_ａＲ_ｂの式の１個またはそれ以上の置換基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基であり、ここで、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、それらが結合する窒素と一緒になって、窒素含有複素環式環、または１個またはそれ以上の酸素含有複素環で置換した（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を形成する。このような複素環式環の特定の例としては、ピペラジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノが挙げられる。さらに他の好ましいＲ_１基は、１個またはそれ以上の架橋酸素含有複素環で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基である。このような含酸素複素環の特定の例には、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニルおよび類似の基がある。

ラジカル、置換基および範囲について以下で列挙した特定の好ましい値は、例示のためのみである；それらは、ラジカルおよび置換基について、他の定義した値または定義した範囲内の他の値を除外するものではない。

具体的には、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチルまたはヘキシルであり得る。

具体的には、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシまたはヘキソキシであり得る。

Ａの特定値は、ＣＨである。

Ａの他の特定値は、Ｎである。

Ｂの特定値は、Ｎである。

Ｂの他の特定値は、ＣＨである。

Ｗの特定値は、Ｎである。

Ｗの他の特定値は、ＣＨである。

Ｙの特定値は、ＯＨである。

Ｙの他の特定値は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシである。

Ｙの他の特定値は、−ＯＣＨ_３である。

Ｙの他の特定値は、置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシである。

Ｙの他の特定値は、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨである。

Ｙの他の特定値は、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３である。

Ｙの他の特定値は、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨＯＨ−ＣＨ_２−ＯＨである。

Ｙの他の特定値は、−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＲ_ａＲ_ｂであり、ここで、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。

Ｙの他の特定値は、−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＲ_ａＲ_ｂであり、ここで、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、それらが結合する窒素と一緒になって、ピペラジノ環、ピロリジノ環、ピペリジノ環、モルホリノ環またはチオモルホリノ環を形成する。

Ｙの他の特定値は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２−ＮＲ_ａＲ_ｂである。

Ｙの他の特定値は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＯＨ−ＣＨ_２−ＯＨである。

Ｙの他の特定値は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、該（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは、１個またはそれ以上のテトラヒドロフラニル環、テトラヒドロピラニル環または１，４−ジオキサニル環で置換されている。

Ｙの他の特定値は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２−ＮＲ_ａＲ_ｂである。

Ｚの特定値は、ＯＨである。

Ｚの他の特定値は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシである。

Ｚの他の特定値は、ＯＣＨ_３である。

Ｚの他の特定値は、置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシである。

Ｚの他の特定値は、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨである。

Ｚの他の特定値は、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３である。

Ｚの他の特定値は、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨＯＨ−ＣＨ_２−ＯＨである。

Ｚの他の特定値は、−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＲ_ａＲ_ｂであり、ここで、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。

Ｚの他の特定値は、−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＲ_ａＲ_ｂであり、ここで、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、それらが結合する窒素と一緒になって、ピペラジノ環、ピロリジノ環、ピペリジノ環、モルホリノ環またはチオモルホリノ環を形成する。

Ｚの他の特定値は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＯＨ−ＣＨ_２−ＯＨである。

Ｚの他の特定値は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、該（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは、１個またはそれ以上のテトラヒドロフラニル環、テトラヒドロピラニル環または１，４−ジオキサニル環で置換されている。

Ｚの他の特定値は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２−ＮＲ_ａＲ_ｂである。

Ｒ_３およびＲ_４の特定値は、それぞれ、Ｈである。

Ｒ_３およびＲ_４の他の特定値は、一緒になって、＝Ｏである。

Ｒ_３およびＲ_４の他の特定値は、一緒になって、＝Ｓである。

Ｒ_３およびＲ_４の他の特定値は、一緒になって、＝ＮＨである。

Ｒ_３およびＲ_４の他の特定値は、一緒になって、＝Ｎ−Ｒ_２である。

Ｒ_３およびＲ_４の他の特定値は、一緒になって、＝Ｎ−Ｒ_２であり、ここで、Ｒ_２は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。

Ｒ_３およびＲ_４の他の特定値は、一緒になって、＝Ｎ−Ｒ_２であり、ここで、Ｒ_２は、置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。

Ｒ_３の他の特定値は、Ｈであり、そしてＲ_４が、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。

Ｒ_３の他の特定値は、Ｈであり、そしてＲ_４が、置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。

Ｒ_３の他の特定値は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、そしてＲ_４が、置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。

Ｒ_３およびＲ_４の他の特定値は、置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。

Ｒ_１の特定値は、２−ヒドロキシエチルである。

Ｒ_１の他の特定値は、２−アミノエチルである。

Ｒ_１の他の特定値は、２−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）エチルである。

Ｒ_１の他の特定値は、２−（Ｎ，Ｎ’−ジエタノールアミノ）エチルである。

Ｒ_１の他の特定値は、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨ）_２の式の２−（Ｎ，Ｎ’−ジエタノールアミノ）エチルである。

Ｒ_１またはＲ_２の他の特定値は、１個またはそれ以上のヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、アミノ基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基または１，４−ジオキサニルで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基である。

Ｒ_１またはＲ_２の他の特定値は、２個〜４個の炭素原子を備えた（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、これは、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、アミノ、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたは１，４−ジオキサニルから選択される１個〜２個の基で置換されている。

Ｒ_１またはＲ_２の他の特定値は、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＲ_ａＲ_ｂであり、ここで、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。

Ｒ_１またはＲ_２の他の特定値は、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＲ_ａＲ_ｂであり、ここで、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、それらが結合する窒素と一緒になって、ピペラジノ環、ピロリジノ環、ピペリジノ環、モルホリノ環またはチオモルホリノ環を形成する。

式（Ｉ）の好ましい化合物は、化合物１１，１２−ジヒドロ−２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−１１−｛２−（ジメチルアミノ）エチル｝−５，６，１１−トリアザクリセン−１２−オンまたはそれらの薬学的に受容可能な塩である。

式Ｉの特定の化合物は、式ＩＩの化合物である：

式Ｉの他の特定の化合物は、式ＩＩＩの化合物である：

式Ｉの他の特定の化合物は、式ＩＶの化合物である：

式Ｉの他の特定の化合物は、式Ｖの化合物である：

式Ｉの他の特定の化合物は、式ＶＩの化合物である：

式Ｉの他の特定の化合物は、式ＶＩＩの化合物である：

式Ｉの他の特定の化合物は、式ＶＩＩＩの化合物である：

式Ｉの他の特定の化合物は、式ＩＸの化合物である：

式Ｉの他の特定の化合物は、薬学的に受容可能な塩としての式ＩＩ〜ＩＸの上記化合物のいずれかである。

式（Ｉ）の特定の化合物は、式（Ｉ）の他の化合物に対して、プロドラッグとして機能できる。例えば、Ｙおよび／またはＺが−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｄである式（Ｉ）の化合物は、Ｙおよび／またはＺがヒドロキシである対応する式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして機能できる。従って、式（Ｉ）の化合物の特定のサブセットは、Ｙおよび／またはＺが−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｄである化合物である。特に好ましい化合物は、Ｙおよび／またはＺが−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２である式（Ｉ）の化合物である。他の特に好ましい化合物は、Ｙおよび／またはＺが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｄ（ここで、Ｒ_ｃおよび／またはＲ_ｄは、１個またはそれ以上の−ＮＲ_ｅＲ_ｆで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、ここで、Ｒ_ｅおよびＲ_ｆは、それぞれ別個に、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）である式（Ｉ）の化合物である。他の好ましい化合物は、Ｙおよび／またはＺが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｄ（ここで、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ’−｛（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル｝ピペラジノ環、ピロリジノ環またはピペリジノ環を形成する）である式（Ｉ）の化合物である。さらに好ましい化合物は、Ｙおよび／またはＺが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｄ（ここで、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは、それらが結合する窒素と一緒になって、ピペリジノ環を形成し、この環は、必要に応じて、Ｎ−連結複素環（例えば、ピペリジノ）で置換されている）である式（Ｉ）の化合物である。

本発明は、式Ｉの化合物および中間体化合物を提供し、また、式Ｉの化合物および式Ｉの中間体化合物（ここで、Ｒ_１は、−ＣＨ_２−ＯＨおよび類似の１−ヒドロキシ置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基である）、または対応するアルカノイルオキシエステル、リン酸エステル、またはホスフェートエステルを製造する方法を提供し、この方法は、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ_１は、Ｈである）と適当なヒドロキシ生成化合物（例えば、カルボニル化合物（例えば、アルデヒド））とを反応させて、Ｒ_１が−ＣＨ_２−ＯＨまたは類似の１−ヒドロキシ置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基である化合物を形成する工程を包含する。対応するアルカノイルオキシエステル、リン酸エステルまたはホスフェートエステル化合物は、得られた化合物（ここで、Ｒ_１は、−ＣＨ_２−ＯＨまたは類似の１−ヒドロキシ置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基である）を適当なエステル形成試薬（例えば、ハロゲン化アシル、リン酸エステルまたはハロゲン化ホスホリル化合物）と反応させることにより、調製できる。上記中間体化合物はまた、式（Ｉ）の他の化合物のためのプロドラッグとして機能できる。Ｒ_１が−ＣＨ_２−ＯＨまたは類似の１−ヒドロキシ置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基である基が、公知の保護基（例えば、カルボキシレートエステル、ホスフェートおよび類似の基）で安定化または保持できることは、当業者に理解される。例えば、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ＰおよびＢｕｎｄｇａａｒｄ Ａ（著）、「Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ Ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」、２版、Ｈａｒｗｏｏｄ、１９９６を参照。

式Ｉの化合物は、以下の図式１で図示しているように、式Ａの対応する中間体を適当な環化条件にかけることにより、例えば、酢酸パラジウムおよびトリフェニルホスフィンで処理することにより、調製できる。式Ｉの化合物はまた、以下の図式２で図示しているように、式Ｂの対応する中間体を、四環系を形成するのに適当な条件にかけることにより、例えば、適当なスズ化合物で処理することにより、調製できる。本発明の化合物は、式ＡおよびＢの中間体を包含する。

図式１

図式２

式Ａおよび式Ｂの中間体から環系を形成するのに適当な他の条件は、当該技術分野で周知である。例えば、ＦｅｉｓｅｒおよびＦｅｉｓｅｒ，「Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第１巻，１９６７；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，４版、１９９２；Ｈｏｕｓｅ，Ｈ．Ｏ．，「Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」、２版、Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７２；およびＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２版、１９９９，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照。

式Ａの中間体は、当該技術分野で公知の手順を使用して、容易に入手できる出発物質から調製できるか、または以下で説明する手順を使用して調製できる。

化合物１を塩素化すると、クロロ化合物２が得られ、これは、対応するフェノキシ中間体を形成することにより、引き続いて、適当なアミンと反応させることにより、対応するアミンに変換できる。得られたアミンは、適当な置換塩化アシルでアシル化されて、式Ａの中間体が提供できる。

同様に、式Ｂの中間体は、当該技術分野で公知の手順を使用して容易に入手できる出発物質から調製できるか、または以下で説明する手順を使用して調製できる。

化合物１をブロモ化すると、化合物３が得られ、これは、当該技術分野で公知の手順を使用して、ハロ化合物４に変換できる。適当なアミンまたはアンモニウム塩と反応させると、アミノ化合物５が得られ、これは、適当な酸塩化物６で処理することにより、式Ｂの中間体に変換できる。

式Ｉの５，６−ジヒドロ誘導体を形成する代替経路は、以下で説明するように、このラクタムの還元またはチオアミドの脱硫のいずれかを包含する。さらに、以下で説明するように、式Ｉの化合物を変性して、式Ｉの他の関連化合物を提供できる。

本明細書中で記述された合成方法で使用される出発物質は、市販されているか、科学文献で報告されているか、または当該技術分野で公知の手順を使用して、容易な入手できる出発物質から調製できる。必要に応じて、上記合成手順の全部または一部において、保護基を使用することが望まれ得る。このような保護基およびそれらの導入方法および除去方法は、当該技術分野で周知である。Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｚ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、２版、１９９１，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．を参照。

キラル中心を有する本発明の化合物が光学活性形状およびラセミ形状で存在し単離され得ることは、当業者に理解される。いくつかの化合物は、多形性を示し得る。本発明は、本明細書中で記述した有用な特性を持つ本発明の化合物の任意のラセミ形状、光学活性形状、多形形状または立体異性形状、あるいはこれらの混合物を包含することが理解でき、光学活性形状をいかにして調製するか（例えば、再結晶技術によるラセミ形状の分割により、光学活性出発物質からの合成により、キラル合成により、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離により）、また、本明細書中で記述した標準的な試験を使用して、または当該技術分野で周知の他の類似の試験を使用して、いかにしてトポイソメラーゼ阻害活性または細胞傷害活性を決定するかは、当該技術分野で周知である。本発明の化合物は、例えば、Ｒ_３およびＲ_４が異なるとき、例えば、式Ｉにおける環原子位置６で、キラル中心を含むことができる。本発明の化合物はまた、例えば、Ｒ_３およびＲ_４が、一緒になって、＝Ｎ−Ｒ_２およびＲ_３またはＲ_４であるとき、置換基Ｙ、Ｚ、Ｒ_１、Ｒ_２のいずれかで、キラル中心を含むことができる。

化合物が安定な非毒性の酸の塩または塩基の塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合、これらの化合物を塩として投与することが適当であり得る。薬学的に受容可能な塩の例には、生理学的に受容可能なアニオンを形成する酸で形成される有機酸付加塩（例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタレートおよびα−グリセロホスフェート）である。適当な無機塩もまた、形成され得、これには、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩が挙げられる。

薬学的に受容可能な塩は、当該技術分野で周知の標準的な手順を使用して、例えば、十分に塩基性の化合物（例えば、アミン）を、生理学的に受容可能なアニオンを生じるのに適当な酸と反応させることにより、得られ得る。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）塩またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩もまた、製造できる。

式Ｉの化合物は、製薬組成物として処方でき、そして選択した投与経路（すなわち、経口または非経口、静脈内、筋肉内、局所または皮下経路）に適合された種々の形態で、哺乳動物宿主（例えば、患者）に投与できる。

それゆえ、本発明の化合物は、薬学的に受容可能なビヒクル（例えば、不活性希釈剤または吸収できる食用担体）と共に、全身投与（例えば、経口投与）され得る。それらは、軟殻または硬殻のゼラチンカプセルに封入され得るか、錠剤に圧縮され得るか、または患者の常用食に直接組み込まれ得る。経口療法投与のためには、この活性化合物は、１種またはそれ以上の賦形剤と配合され、そして摂取可能な錠剤、舌下錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、カシェ剤などの形状で使用され得る。このような組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。これらの組成物および製剤の割合は、もちろん、変えられ得、好都合には、この単位投薬形状の約２重量％と約６０重量％の間であり得る。このような治療に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投薬レベルが得られるような量である。

これらの錠剤、トローチ、丸剤、カプセルなどはまた、以下を含有し得る：結合剤（例えば、トラガカントガム、アラビアゴム、トウモロコシデンプンまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、リン酸二カルシウム）；崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸など）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；および甘味料（例えば、スクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテーム）または香料（例えば、ハッカ、ウィンターグリーン油、またはチェリー香料）が添加され得る。この投薬単位形状がカプセルのとき、それは、上記種類の物質に加えて、液状担体（例えば、植物油またはポリエチレングリコール）を含有し得る。種々の他の物質は、被覆として、またはそうでなければ、この固体投薬単位の物理的形状を変更するために、存在し得る。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセルは、ゼラチン、ワックス、シェラック、ショ糖などで被覆され得る。シロップまたはエリキシル剤は、この活性化合物、甘味料としてのスクロースまたはフルクトース、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、染料および香料（例えば、チェリーまたはオレンジ香料）を含有し得る。もちろん、任意の投薬単位形状を調製する際に使用される任意の物質は、薬学的に受容可能であって、かつ使用する量で、実質的に非毒性であるべきである。さらに、この活性化合物は、持続放出製剤および装置に組み込まれ得る。

この活性化合物はまた、注入または注射により、静脈内または腹腔内で投与され得る。この活性化合物またはその塩の溶液は、水中で調製でき、必要に応じて、非毒性界面活性剤と混合できる。分散液もまた、グリセロール、液状ポリエチレングリコール、トリアセチンおよびそれらの混合物中にて、およびオイル中にて、調製できる。通常の保存および使用条件下では、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するために、防腐剤を含有する。

注入または注射に適当な薬剤投薬形状には、滅菌注射可能または注入可能な溶液または分散液を即座に調製するために適合された、必要に応じてリポソーム中にカプセル化された、活性成分を含む滅菌水溶液または分散液または滅菌粉末が挙げられる。いずれの場合でも、その最終的な投薬形状は、製造および保存の条件下にて、無菌、液状かつ安定でなければならない。この液体担体またはビヒクルは、溶媒または液状分散媒体であり得、これは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステル、およびそれらの適当な混合物を含有する。その適当な流動性は、例えば、リポソームの形成、分散液の場合にて必要な粒径の維持により、または界面活性剤の使用により、維持できる。微生物の作用は、種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど）により、防止できる。多くの場合、等張剤（例えば、糖、緩衝液または塩化ナトリウム）を含有させることが好ましい。これらの注射可能組成物は、その組成物中にて吸収遅延剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）を使用することにより、吸収が延長できる。

滅菌注射可能溶液は、必要なら、上で列挙した種々の他の成分と共に、適当な溶媒中にて、必要な量で、これらの活性化合物を組み込むこと、続いて、フィルター滅菌することにより、調製される。滅菌注射可能溶液の調製用の滅菌粉末の場合には、好ましい調製方法には、真空乾燥法および凍結乾燥法があり、これらは、この活性成分＋任意の追加の所望成分（これは、先に滅菌フィルターした溶液中に存在している）の粉末を生じる。

局所投与には、本発明の化合物は、純粋な形状で（すなわち、それらが液状のとき）塗布できる。しかしながら、一般には、皮膚科学的に受容可能な担体（これは、固形または液状であり得る）と組み合わせて、組成物または処方物として、それらを皮膚に投与するのが望ましい。

有用な固形担体には、細かく分割した固体（例えば、タルク、粘土、微結晶セルロース、シリカ、アルミナなど）が挙げられる。有用な液状担体には、水、アルコールまたはグリコール、または水−アルコール／グリコールブレンドが挙げられ、この中に、本発明の化合物は、必要に応じて、非毒性界面活性剤の助けを借りて、有効レベルで、溶解または分散できる。所定用途には、それらの特性を最適にするために、補助剤（例えば、芳香剤および追加抗菌薬）が添加できる。得られた液状組成物は、吸収パッドから塗布でき、包帯および他のドレッシングに含浸するように使用できるか、またはポンプ型噴霧器もしくはエアロゾル噴霧器を使用して患部に噴霧できる。

増粘剤（例えば、合成重合体、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、改変セルロースまたは改変鉱物）もまた、使用者の皮膚に直接塗布するために、展開可能なペースト、ゲル、軟膏、石鹸などを形成するために、液状担体と共に使用できる。

式Ｉの化合物を皮膚に送達するのに使用できる有用な皮膚科学組成物の例は、当該技術分野で公知である；例えば、Ｊａｃｑｕｅｔら（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈら（米国特許第４，５５９，１５７号）およびＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照。

式Ｉの化合物の有用な投薬量は、それらのインビトロ活性および動物モデルにおけるインビボ活性を比較することにより、決定できる。マウスおよび他の動物での有効な投薬量をヒトに外挿する方法は、当該技術分野で公知である；例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照。

一般に、液状組成物（例えば、ローション）における式Ｉの化合物の濃度は、約０．１〜２５重量％、好ましくは、約０．５〜１０重量％である。半固形組成物または固形組成物（例えば、ゲルまたは粉末）での濃度は、約０．１〜５重量％、好ましくは、約０．５〜２．５重量％である。

治療で使用するのに必要な化合物またはそれらの活性塩もしくは誘導体の量は、選択する特定の塩だけでなく投与経路、治療する病気の性質、患者の年齢および健康状態と共に変わり、最終的には、付き添いの臨床医の自由裁量である。

しかしながら、一般に、適当な用量は、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲、例えば、約１０〜約７５ｍｇ／体重１ｋｇ／日（例えば、３〜約５０ｍｇ／レシピエントの体重１ｋｇ／日）の範囲、好ましくは、６〜９０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、最も好ましくは、１５〜６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。

この化合物は、好都合には、単位剤形で投与され得る；これは、例えば、単位剤形あたり、５〜１０００ｍｇ、好都合には、１０〜７５０ｍｇ、最も好都合には、５０〜５００ｍｇの活性成分を含有する。

理想的には、この活性成分は、約０．５〜約７５μＭ、好ましくは、約１〜５０μＭ、最も好ましくは、約２〜約３０μＭの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するように、投与すべきである。これは、例えば、必要に応じて、生理食塩水中での活性成分の０．０５〜５％溶液を静脈内投与することにより達成されるか、または約１〜１００ｍｇの活性成分を含有するボーラスとして、経口投与され得る。望ましい血液レベルは、約０．０１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／時間を生じるように連続注入することにより、または約０．４〜１５ｍｇ／ｋｇの活性成分を含む断続的な注入により、維持され得る。

所望の用量は、好都合には、単一用量または分割した用量（これは、適当な間隔、例えば、１日あたり、２個、３個、４個またはそれ以上の副用量で投与される）で、提供され得る。この副用量それ自体は、さらに、例えば、多数の別個の大まかに間隔を開けた投与（例えば、注入器からの複数回の吸入または目への複数回の点眼）に分割され得る。

本発明の化合物がトポイソメラーゼＩまたはＩＩ媒介ＤＮＡ開裂を引き起こす能力は、例えば、当該技術分野で周知の薬理学的モデル（例えば、下記の試験Ａのようなモデル）を使用して、決定できる。

試験Ａ。トポイソメラーゼＩ媒介ＤＮＡ開裂アッセイ
先に記述されたように、Ｔ７発現系を使用して、Ｅ．Ｃｏｌｉにおいて、ヒトトポイソメラーゼＩを発現し、そして組換え融合タンパク質として単離した（Ｍａｋｈｅｙ，Ｄ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，８，１−１１を参照）。先に報告されたようにして、子ウシ胸腺から、ＤＮＡトポイソメラーゼＩを精製した（Ｍａｎｉａｔｉｓ，Ｔ．，ら、Ｊ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ
Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１４９−１８５を参照）。記述されたように、アルカリ溶解方法に続いて、フェノール除タンパクおよびＣｓＣｌ／エチジウム等密度遠心分離により、プラスミドＹｅｐＧも精製した（Ｍａｎｉａｔｉｓ，Ｔ．；Ｆｒｉｔｓｃｈ，Ｅ．Ｆ．；Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｊ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ；Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ：Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ １９８２；ｐｐ１４９−１８５を参照）。先に記述されたように、制限酵素での消化に続いて、Ｋｌｅｎｏｗポリメラーゼでの末端充填により、このブラスミドの末端標識を達成した（Ｌｉｕ，Ｌ．Ｆ．；Ｒｏｗｅ，Ｔ．Ｃ．；Ｙａｎｇ，Ｌ．；Ｔｅｗｅｙ，Ｋ．Ｍ．；Ｃｈｅｎ，Ｇ．Ｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９８３，２５８，１５３６５を参照）。先に記述されたように、開裂アッセイを実行した（Ｂ．Ｇａｔｔｏら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９９６，５６，２７９５−２８００を参照）。この薬剤およびＤＮＡを、トポイソメラーゼＩの存在下にて、３７℃で、３０分間インキュベートした。これらのゲルの発色後、典型的には、２４時間の露出を使用して、ＤＮＡ断片化の範囲を概略するオートラジオグラムを得た。トポイソメラーゼＩ媒介ＤＮＡ開裂値は、ＲＥＣ（Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）、すなわち、２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシベンゾ［ｉ］フェナントリジンに対する濃度として報告し、その値は、任意に、１．０であると想定され、これらは、ヒトトポイソメラーゼＩの存在下にて、このプラスミドＤＮＡに対して、同じ開裂を生じることができる。相対的効力は、約１０％のＤＮＡ断片化を誘発するのに必要な薬剤の相対量に基づいていた。アッセイは、Ｄｒ．Ｌ．Ｆ．Ｌｉｕ（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｄｅｎｔｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，Ｒｏｂｅｒｔ Ｗｏｏｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍｅｄｉｃａｌ
Ｓｃｈｏｏｌ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）の指示の下で、実行する。

試験Ａで使用したヒトトポイソメラーゼＩを適当なトポイソメラーゼＩＩで置き換えることにより、本発明の化合物がトポイソメラーゼＩＩ媒介ＤＮＡ開裂を引き起こす能力を評価するために、類似のアッセイが使用できる。

カンプトセシンは、最も強力なトポイソメラーゼＩ阻害剤のうちに入ることが認められている。化合物５は、本明細書中で詳述する開裂可能複合体アッセイにおいて、イリノテカンおよびトポテカン（これらの両方は、臨床用である）だけでなく、カンプトセシンに対するトポイソメラーゼＩ阻害剤と類似の効力を有する。

表１

表１のデータは、本発明の代表的な化合物が腫瘍細胞株に対して細胞毒性剤として機能できることを立証している。

本発明の化合物の細胞毒性効果は、当該技術分野で周知の薬理学的モデル（例えば、下記の試験Ｂのようなモデル）を使用して決定できる。

試験Ｂ。細胞増殖の阻害：ＭＴＴ−マイクロタイタープレートテトラゾリウム細胞毒性アッセイ（ＲＰＭＩ ８４０２、ＣＰＴ−Ｋ５、Ｕ９３７、Ｕ９３７／ＣＲ細胞）
この細胞毒性は、ＭＴＴ−マイクロタイタープレートテトラゾリウム細胞毒性アッセイ（ＭＴＡ）を使用して、決定する。Ｃｈｅｎ Ａ．Ｙ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９３，５３，１３３２；Ｍｏｓｍａｎｎ，Ｔ．Ｊ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ １９８３，６５，５５；およびＣａｒｍｉｃｈａｅｌ，Ｊ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９８７，４７，９３６を参照。ヒトリンパ芽球ＲＰＭＩ ８４０２およびそのカンプトセシン耐性変異株細胞系であるＣＰＴ−Ｋ５は、Ｄｒ．Ｔｏｓｈｉｗｏ Ａｎｄｏｈにより提供された（Ａｎｃｈｉ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｎａｇｏｙａ，Ｊａｐａｎ）（Ａｎｄｏｈ，Ｔ．；Ｏｋａｄａ，Ｋ，Ａｄｖ．ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９４，２９Ｂ，９３を参照）。ヒトＵ−９３７骨髄性白血病細胞およびＵ−９３７／ＣＲ細胞は、Ｒｕｂｉｎら、Ｊ；Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，２６９，２４３３−２４３９により記述された。この細胞毒性アッセイは、２００ｍＬの増殖培地にて、２０００個の細胞／ウェルを使い、９６ウェルマイクロタイタープレートを使用することにより、実行する。細胞は、３７℃で、５％ＣＯ_２にて、懸濁液中で増殖させ、そしてＲＰＭＩ培地（これに、１０％熱不活性化ウシ胎児血清、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）およびストレプトマイシン（０．１ｍｇ／ｍＬ）を補充した）にて、通常の継代で維持する。ＩＣ_５０を決定するには、細胞は、３〜４日間にわたって、種々の濃度の薬剤に継続的に晒し、ＭＴＴアッセイは、４日目の最後で実行した。各アッセイは、いずれの薬剤も含まない対照と共に実行する。全てのアッセイは、６個の複製ウェルにて、少なくとも２回実行する。全てアッセイは、Ｄｒ．Ｌ．Ｆ．Ｌｉｕ（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｄｅｎｔｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，Ｒｏｂｅｒｔ Ｗｏｏｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｈｏｏｌ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）の指示の下で、実行する。

トポイソメラーゼ阻害剤はまた、抗菌活性、抗真菌活性、抗乾癬活性、抗原生動物活性、駆虫（ａｎｔｉｈｅｌｍｅｔｉｃ）活性または抗ウイルス活性を有することが公知である。従って、本発明のトポイソメラーゼ阻害剤はまた、抗菌剤、抗真菌剤、抗乾癬剤、抗原生動物剤、駆虫剤または抗ウイルス剤として、有用であり得る。特に、哺乳動物トポイソメラーゼＩ毒として殆どまたは全く活性を示さない本発明の化合物は、類似の分子機構が作用する可能性のために、非常に活性で選択的な抗菌剤、抗真菌剤、抗乾癬剤、抗原生動物剤、駆虫剤または抗ウイルス剤であり得る。それゆえ、本発明のある種の化合物は、哺乳動物において、全身的な抗菌剤、抗真菌剤、抗乾癬剤、抗原生動物剤、駆虫剤または抗ウイルス剤として、特に有用であり得る。本発明はまた、哺乳動物において抗菌効果、抗真菌効果、抗乾癬効果、抗原生動物効果、駆虫効果または抗ウイルス効果を生じるのに有用な医薬を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。

本明細書中で使用する「固形哺乳動物腫瘍」との用語は、頭部および首、肺、中皮腫、縦隔、食道、胃、膵臓、肝胆道系、小腸、結腸、直腸、肛門、腎臓、輸尿管、膀胱、前立腺、尿道、陰茎、精巣、婦人科器官、卵巣、乳房、内分泌系、皮膚中枢神経系の癌；軟組織および骨の肉腫；および皮膚および眼内起源の黒色腫を含む。「血液学的悪性腫瘍」との用語は、小児白血病およびリンパ腫、ホジキン病、リンパ起源および皮膚起源のリンパ腫、急性および慢性白血病、形質細胞新生物およびエイズ関連癌を含む。治療するのに好ましい哺乳動物種には、ヒトおよび家畜がある。

さて、本発明は、以下の非限定的な実施例で例示されるが、ここで、特に明記しない限り、融点は、Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ Ｕｎｉｍｅｌｔ毛細管融点装置で測定した；カラムクロマトグラフィーとは、フラッシュクロマトグラフィーを意味し、これは、表示した溶媒系を使用して、ＳｉｌｉＴｅｃｈ ３２−６３ｍ、（ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｅｓｃｈｗｅｇｇｅ，Ｇｅｒ．）で実行した；ラジアルクロマトグラフィーとは、Ｍｏｄｅｌ ８９２４クロマトトロン（Ｈａｒｒｉｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ＣＡ）の使用を意味する；赤外スペクトルデータ（ＩＲ）は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ １６００フーリエ変換分光光度計で得、これは、ｃｍ^−１で報告する；プロトン（^１Ｈ ＮＭＲ）およびカーボン（^１３Ｃ ＮＭＲ）核磁気共鳴は、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ−２００フーリエ変換分光計で記録した；ＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ ^１Ｈおよび５０ＭＨｚ ^１３Ｃ）は、重水素化溶媒で記録し、これは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）からの単位低磁場で報告された化学シフトで表示した；結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する；質量スペクトルは、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯのｔｈｅ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ ＣｈｅｍｉｓｔｒｙにあるＷａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｏｕｒｃｅ ｆｏｒ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏ−ｏｒｇａｎｉｃ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙから得た；燃焼分析は、Ａｔｌａｎｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｌａｂｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｏｒｃｒｏｓｓ，ＧＡ，により実行され、そして理論値の０．４％以内であった。

本発明の特定の化合物は、例えば、図示した反応および試薬を使用して、以下の図式に従って、調製できる。

（実施例１：１１，１２−ジヒドロ−２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−１１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５，６，１１−トリアザクリセン−１２−オン（５））
４−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシベンゾイル）アミン−６，７−メチレンジオキシシンノリン（４、２２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１８．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−トリル）_３（４８．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および炭酸銀（２２５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（１２ｍＬ）中にて、還流状態まで加熱し、そして窒素下にて、７５分間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、クロロホルムで希釈し、そしてセライトベッドで濾過した。減圧下にて溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて（これは、９５：５のクロロホルム：メタノールを使用する）、収率３６％で、表題化合物（６０ｍｇ）を得た；

この中間体４−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシベンゾイル）アミン−６，７−メチレンジオキシシンノリン（４）は、以下のようにして調製した：
ａ．４−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシベンゾイル）アミン−６，７−メチレンジオキシシンノリン（４）。

塩化オキサリルの２．０Ｍ塩化メチレン（５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）溶液を、２−ヨード−４，５−ジメトキシ安息香酸（１．５０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（４５ｍＬ）溶液に加え、その攪拌した混合物を、２時間還流した。次いで、この混合物を、減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。この残留物に、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−アミノ−６，７−メチレンジオキシシンノリン（３、１．０ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７６０ｍｇ、７．５２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を、還流状態で、窒素下にて、４時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した；攪拌を一晩継続した。この反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（３×４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ_４）、そして減圧中で濃縮した。その粗製物質をシリカ（これは、９０：１０のクロロホルム：メタノールを使用する）でクロマトグラフィーにかけて、収率７５％で、化合物４（１．５９ｇ）を得た；

ｂ．Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−アミノ−６，７−メチレンジオキシシンノリン（３）。

４−クロロ−６，７−メチレンジオキシシンノリン（３５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）および銅粉末（１００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（３．７５ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）中にて、１０５℃で、窒素下にて、３時間攪拌した。過剰のＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを回転蒸発で除去し、残留物をクロロホルム（５０ｍＬ）に溶解し、そして水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ_４）、そして減圧中にて濃縮して、収率７４％で、化合物３（３２４ｍｇ）を得た；

ｃ．４−クロロ−６，７−メチレンジオキシシンノリン（２）。

４−ヒドロキシ−６，７−メチレンジオキシシンノリン（１、１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を、室温で、五塩化リン（１．４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（４ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に少しずつ加えた。その反応フラスコを、１時間にわたって、８０℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、そして５０ｇの砕氷上に注いだ。この溶液を固形酢酸ナトリウムで中和した後、その沈殿物を濾過により除去し、そしてエタノールから再結晶して、収率７３％で、８００ｍｇの４−クロロ−６，７−メチレンジオキシシンノリン、化合物２を得た。

ｄ．４−ヒドロキシ−６，７−メチレンジオキシシンノリン（１）。

６’−アミノ−３’，４’−（メチレンジオキシ）アセトフェノン（２．４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を、濃塩酸（９２ｍＬ）および水（１３ｍＬ）中にて、−５℃まで冷却し、そして亜硝酸ナトリウム（０．９２５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）溶液を滴下することにより、ジアゾ化した。−５℃で、さらに１時間攪拌した後、その混合物を、７５℃で予め加熱した浴に移し、この温度で、一晩攪拌したままにした。この反応混合物を５℃まで冷却して、その塩酸塩の形態で、その生成物の結晶化を完結した。この物質を濾過し、次いで、１０％ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）に加えて、その遊離塩基を生成し、これを、再度濾過し、そして減圧下にて乾燥して、収率９３％で、２．３７ｇのヒドロキシシンノリン、化合物１を得た。

（実施例２〜６）
実施例２〜６における本発明の代表的な化合物は、下記の対応する番号を付けたサブパートで調製した中間体から、以下の一般手順を使用して、調製した。

必須の４−アミノ−６，７−メチレンジオキシシンノリンｏ−ヨードベンズアミド誘導体（１．０ｍｍｏｌ当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．２ｍｍｏｌ当量）、Ｐ（ｏ−トリル）_３（０．４ｍｍｏｌ当量）およびＡｇ_２ＣＯ_３（２．０ｍｍｏｌ当量）の混合物を、攪拌しながら、ＤＭＦ（３０ｍＬ／１ｍｍｏｌ当量）中にて、還流状態まで加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＣＨＣｌ_３で希釈し、そしてセライトで濾過した。このシシエートを、ＣＨＣｌ_３中にて、１０％ＣＨ_３ＯＨで徹底的に洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮し、その残留物をシリカゲル（これは、クロロホルム：メタノールを使用する）でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た。

（実施例２：２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−１１−［（２−ジエチルアミノ）エチル］−１１Ｈ−５，６，１１−トリアザ−クリセン−１２−オン）
Ｎ−（６，７−メチレンジオキシシンノリン−４−イル）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル）−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミド（５７８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製した；（収率１８％）；反応時間２５分間；融点２４５〜２４７℃（分解点）；

（実施例３：２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−１１−［（２−ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−１１Ｈ−５，６，１１−トリアザ−クリセン−１２−オン）
Ｎ−（６，７−メチレンジオキシシンノリン−４−イル）−Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−メチルエチル）−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミド（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から調製した；（収率２８％）；反応時間２時間；融点２３５−３６℃；

（実施例４：２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−１１−（２−テトラヒドロフラニル）メチル−１１Ｈ−５，６，１１−トリアザクリセン−１２−オン）
Ｎ−（６，７−メチレンジオキシシンノリン−４−イル）−Ｎ−［２−（テトラヒドロフラニル−２−イル）メチル］−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミド（１４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から調製した；（収率２２％）；反応時間４５分間；融点３００〜３０３℃（分解点）；

（実施例５：２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−１１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１１Ｈ−５，６，１１−トリアザ−クリセン−１２−オン）
Ｎ−（６，７−メチレンジオキシシンノリン−４−イル）−Ｎ−［（２−ピロリジン−１−イル）エチル］−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミド（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から、収率２４％、反応時間３０分間で、調製した；融点２２９℃；

（実施例６：２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−１１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１１Ｈ−５，６，１１−トリアザ−クリセン−１２−オン）
Ｎ−（６，７−メチレンジオキシシンノリン−４−シンノリン−４−イル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミド（２９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から調製した；（収率３２．４％）；反応時間３０分間；融点２９４−９５℃；

（実施例２．ａ−６．ａ）
実施例２〜６で使用した中間体４−アミノ−６，７−メチレンジオキシシンノリンｏ−ヨードベンズアミド誘導体は、以下の一般手順を使用して、調製した。

塩化オキサリルの２．０Ｍ ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．３当量）溶液を、２−ヨード−４，５−ジメトキシ安息香酸（１．０当量）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（安息香酸１０ｍｍｏｌあたり、約６０ｍＬ）溶液に加え、この溶液を、還流状態で、３時間攪拌した。その混合物を冷却し、次いで、減圧中で、乾燥状態まで濃縮した。それらの残留物に、必須の４−アミノ−６，７−ジメトキシキノリン（１．０当量）、トリエチルアミン（２当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（アミノキノリン４ｍｍｏｌあたり、約６０ｍＬ）溶液を加えた、次いで、その反応混合物を、還流状態で、Ｎ_２下にて、攪拌した。この反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、そして３％ＨＣｌで抽出した。その水層を２０％ＮａＯＨで中和し、そしてＣＨＣｌ_３で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして蒸発させた。

（実施例２．ａ． Ｎ−（６，７−メチレンジオキシシンノリン−４−イル）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル）−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミド）
Ｎ’−（６，７−メチレンジオキシシンノリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタン−１，２−ジアミン（６４０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）から調製した；（収率８７％）；反応時間１６時間；

（実施例３．ａ． Ｎ−（６，７−メチレンジオキシシンノリン−４−イル）−Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミド）
Ｎ−（６，７−ジフルオロシンノリン−４−イル）−Ｎ^１，Ｎ^１−ジメチルプロパン−１，２−ジアミン（２４０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）から調製した；（収率８３％）；反応時間１６時間、融点１１０〜１１１℃；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）は、アトロプ異性体の混合物であった。δ異性体＃１

（実施例４．ａ． Ｎ−（６，７−メチレンジオキシシンノリン−４−イル）−Ｎ−［２−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミド）
２−［［［Ｎ−（６，７−メチレンジオキシシンノリン−４−イル）］アミノ］メチル］テトラヒドロフラン（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）から調製した；（収率３４％）；反応時間１６時間、ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）１６５４；^１Ｈ ＮＭＲ、アトロプ異性体の混合物。（ＣＤＣｌ_３）δ異性体＃１

（実施例５．ａ． Ｎ−（６，７−メチレンジオキシシンノリン−４−イル）−Ｎ−［（２−ピロリジン−１−イル）エチル］−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミド）
１−［２−［Ｎ−（６，７−メチレンジオキシシンノリン−４−イル）］アミノ］エチルピロリジン（４００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）から、収率４２％で、反応時間４時間で、５０℃で、塩化オキサリル４．１ｍｍｏｌおよび２−ヨード−４，５−ジメトキシ安息香酸１．６ｍｍｏｌを使用して調製した酸塩化物から、調製した；化合物８ｆは、以下を有していた：

（実施例６．ａ． Ｎ−（６，７−メチレンジオキシ−４−シンノリン−４−イル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミド）
１−［２−［Ｎ−（６，７−メチレンジオキシシンノリン−４−イル）］アミノ］エチルピペリジン（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）から調製した；（収率８５．４％）；反応時間、５０℃で、一晩。融点９３〜９４℃；

（実施例２．ｂ−６．ｂ）
実施例２．ａ−６．ａで使用した中間体４−アミノ−６，７−ジメトキシキノリン誘導体は、以下の一般手順を使用して、調製した。

適当な第一級アミン（１．０ｍｏｌ当量）を、攪拌しつつ、４−クロロ−６，７−メチレンジオキシシンノリン（上記実施例１を参照）に加えた。次いで、その反応物を、１００℃で、数時間攪拌し、減圧下にて、Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留により、そのフェノールを除去した。その残留物を、ＣＨＣｌ_３と１０％ＮａＯＨとの間で分配した。その水層を、ＣＨＣｌ_３で繰り返し分離した。これらのＣＨＣｌ_３溶液の全て（初期分配および抽出物）を合わせ、そして乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。

（実施例２．ｂ． Ｎ’−（６，７−メチレンジオキシシンノリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタン−１，２−ジアミン）
４−クロロ−６，７−メチレンジオキシシンノリン（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）から調製した；（収率７０％）；反応時間３時間；融点２３０〜２３２℃；

（実施例３．ｂ． Ｎ−（６，７−ジフルオロシンノリン−４−イル）−Ｎ^１，Ｎ^１−ジメチルプロパン−１，２−ジアミン）
４−クロロ−６，７−メチレンジオキシシンノリン（０．５２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）から調製した；（収率４２％）；反応時間４時間；融点１９６〜１９７℃；

（実施例４．ｂ． ２−［［［Ｎ−（６，７−メチレンジオキシシンノリン−４−イル）］アミノ］メチル］テトラヒドロフラン）
４−クロロ−６，７−メチレンジオキシシンノリン（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）から調製した；（収率７８％）；反応時間２時間；融点１９６〜１９８℃；

（実施例５．ｂ． １−［２−［Ｎ−（６，７−メチレンジオキシシンノリン−４−イル）アミノ］エチルピロリジン）
４−クロロ−６，７−メチレンジオキシシンノリン（７５０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、１−（２−アミノエチル）ピロリジン（３ｍｌ）および銅粉末（３００ｍｇ）から、収率７５％で調製した；９０℃で、反応時間１８時間；融点２１５℃（分解点）；

（実施例６．ｂ． １−［２−［Ｎ−（６，７−メチレンジオキシシンノリン−４−イル）アミノ］エチルピペリジン）
４−クロロ−６，７−メチレンジオキシシンノリン（１．０４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）から調製した；（収率３７％）；反応時間２時間；融点２３８〜２３９℃；

（実施例７〜１２）
実施例７〜１２における本発明の代表的な化合物は、下記の対応する番号を付けたサブパートで調製した中間体から、以下の一般手順を使用して、調製した。

必須の４−アミノ−６，７−メチレンジオキシキノリンｏ−ヨードベンズアミド誘導体（１．０ｍｍｏｌ当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．２ｍｍｏｌ当量）、Ｐ（ｏ−トリル）_３（０．４ｍｍｏｌ当量）およびＡｇ_２ＣＯ_３（２．０ｍｍｏｌ当量）の混合物を、攪拌しながら、ＤＭＦ（３０ｍＬ／１ｍｍｏｌ当量）中にて、還流状態まで加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＣＨＣｌ_３で希釈し、そしてセライトで濾過した。このシシエートを、ＣＨＣｌ_３中にて、１０％ＣＨ_３ＯＨで徹底的に洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮し、その残留物をシリカゲル（これは、クロロホルム：メタノールを使用する）でクロマトグラフィーにかけた。

（実施例７：８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン）
Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミドから調製した；（収率４１％）；反応時間２５分間；融点２８３〜２８５℃（分解点）；

（実施例８：８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン）
Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−１−メチルエチル）−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミドから調製した；（収率３０．４％）；反応時間３０分間；融点１８６〜１８７℃；

（実施例９：８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン）
Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ−［（２−ピロリジン−１−イル）エチル］−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミドから調製した；（収率３６％）；反応時間３０分間；融点２５５〜２５７℃（分解）；

（実施例１０：８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン）
Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミドから調製した；（収率１８％）；反応時間２５分間；融点２４４〜２４６℃；

（実施例１１：８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン）
Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミドから調製した；（収率４５％）；反応時間３０分間；融点２６２〜２６４℃（分解）；

（実施例１２：８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−（２−テトラヒドロフラニル）メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン）
Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ−［２−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミドから調製した；（収率２２％）；反応時間３０分間；融点２７０〜２７３℃；

（実施例７．ａ〜１２．ａ）
実施例７〜１２で使用した中間体４−アミノ−６，７−メチレンジオキシキノリンｏ−ヨードベンズアミド誘導体は、以下の一般手順を使用して、調製した。

塩化オキサリルの２．０Ｍ ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．３当量）溶液を、２−ヨード−５，６−ジメトキシ安息香酸（１．０当量）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（安息香酸１０ｍｍｏｌあたり、約６０ｍＬ）溶液に加え、この溶液を、還流状態で、３時間攪拌した。その混合物を冷却し、次いで、減圧中で、乾燥状態まで濃縮した。それらの残留物に、適当な４−アミノ−６，７−メチレンジメトキシキノリン（１．０当量）、トリエチルアミン（２当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（アミノキノリン４ｍｍｏｌあたり、約６０ｍＬ）溶液を加えた、次いで、その反応混合物を、還流状態で、Ｎ_２下にて、攪拌した。その構造内にアルキルアミンを取り込んだ誘導体の場合、この残留物を、ＣＨＣｌ_３と１０％ＮａＯＨとの間で分配した。その水層を、ＣＨＣｌ_３で繰り返し分離した。これらのＣＨＣｌ_３溶液の全て（初期分配および抽出物）を合わせ、そして乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。その水層を２０％ＮａＯＨで中和し、そしてＣＨＣｌ_３で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして蒸発させた。

（実施例７．ａ． Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミド）
Ｎ’−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１．０ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）から、収率７１％、反応時間３時間で、塩化オキサリル１０ｍｍｏｌおよび２−ヨード−５，６−ジメトキシ安息香酸４．８ｍｍｏｌを使用して調製した酸塩化物から、調製した；化合物７ａは、以下を有していた：

（実施例８．ａ． Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミド）
Ｎ’−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，２−ジアミン（２７３ｍｇ、１．０ｍｏｌ）から、収率６０．４％、反応時間１２時間で、塩化オキサリル４．８ｍｍｏｌおよび２−ヨード−５，６−ジメトキシ安息香酸１．２ｍｍｏｌを使用して調製した酸塩化物から、調製した；化合物７ｂは、以下を有していた：融点８２〜８４℃；ＩＲ（ＫＢｒ）１６４８、３４１５；ＨＲＭＳ Ｃ_２４Ｈ_２６ＩＮ_３Ｏ_５Ｈについての計算値５６４．０９１７；実測値５６４．０９９７。

（実施例９．ａ． Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ−［（２−ピロリジン−１−イル）エチル］−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミド）
１−［２−［Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）］アミノ］エチルピロリジン（２８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から、収率８７％、反応時間１２時間で、塩化オキサリル４ｍｍｏｌおよび２−ヨード−５，６−ジメトキシ安息香酸１．３６ｍｍｏｌを使用して調製した酸塩化物から、調製した；化合物７ｃは、以下を有していた：

（実施例１０．ａ． Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミド）
１−［２−［Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）］アミノ］エチル−４−メチルピペラジン（２９０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）から、収率５０％、反応時間１２時間で、塩化オキサリル４．０ｍｍｏｌおよび２−ヨード−５，６−ジメトキシ安息香酸１．８ｍｍｏｌを使用して調製した酸塩化物から、調製した；化合物７ｄは、以下を有していた：

（実施例１１．ａ． Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミド）
Ｎ’−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（２７３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から、収率７９％、反応時間１２時間で、塩化オキサリル４．０ｍｍｏｌおよび２−ヨード−５，６−ジメトキシ安息香酸１．３６ｍｍｏｌを使用して調製した酸塩化物から、調製した；化合物７ｅは、以下を有していた：

（実施例１２．ａ． Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ−［２−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミド）
２−［［［Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）］アミノ］メチル］テトラヒドロフラン（２７２ｍｇ、１．０ｍｏｌ）から、収率３６％、反応時間１６時間で、塩化オキサリル４．０ｍｍｏｌおよび２−ヨード−５，６−ジメトキシ安息香酸１．３６ｍｍｏｌを使用して調製した酸塩化物から、調製した；化合物７ｇは、以下を有していた：

（実施例７．ｂ〜１２．ｂ）
実施例７．ａ〜１２．ａで使用した中間体４−アミノ−６，７−ジメトキシキノリン誘導体は、以下の一般手順を使用して、調製した。

４−クロロ−６，７−メチレンジオキシキノリンを、２．５時間にわたって、還流しているフェノール（５．５ｍｏｌ当量）中にて、攪拌した。その温度を１００℃まで下げ、そして攪拌しつつ、第一級アミン（１．０ｍｏｌ当量）を加えた。その反応物を、１００℃で、数時間攪拌し、減圧下にて、Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留により、そのフェノールを除去した。その構造内にアルキルアミンを取り込んだ誘導体の場合、この残留物を、ＣＨＣｌ_３と１０％ＮａＯＨとの間で分配した。その水層を、ＣＨＣｌ_３で繰り返し分離した。これらのＣＨＣｌ_３溶液の全て（初期分配および抽出物）を合わせ、そして乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。他の４−アミノ−６，７−メチレンジオキシキノリン誘導体は、カラムクロマトグラフィーで精製した。

（実施例７．ｂ．）
Ｎ’−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミンは、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（２．５５ｇ、２９ｍｍｏｌ）から、収率５４％、反応時間２４時間で、調製した。化合物６ａは、以下を有していた：融点１９３〜１９４℃；

（実施例８．ｂ．）
Ｎ’−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，２−ジアミンは、２−メチル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミン（２．５５ｇ、２９ｍｍｏｌ）から、収率３０．７％、反応時間２４時間で、調製した。化合物６ｂは、以下を有していた：融点７１〜７２℃；

（実施例９．ｂ．）
１−［２−［Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）］アミノ］エチルピロリジンを、１−（２−アミノエチル）ピロリジン（１．１４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から、収率３１％、反応時間２０時間で、調製した。化合物６ｃは、以下を有していた：融点１７９〜１８２℃；

（実施例１０．ｂ．）
１−［２−［Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）］アミノ］エチル−４−メチルピペラジンを、２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エチルアミン（１．４３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から、収率２０％、反応時間２４時間で、調製した。化合物６ｄは、以下を有していた：融点１５９〜１６１℃；

（実施例１１．ｂ．）
Ｎ’−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンを、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−ジアミノプロパン（１．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から、収率２５％、反応時間２０時間で、調製した。化合物６ｅは、以下を有していた：融点１７８〜１８１℃；

（実施例１２．ｂ．）
２−［［［Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）］アミノ］メチル］テトラヒドロフランは、テトラヒドロフルフリルアミン（１．０１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から、収率８４％、反応時間２０時間で、調製した。化合物６ｇは、以下を有していた：融点２７６〜２７８℃；

中間体４−クロロ−６，７−メチレンジオキシキノリンを、以下のようにして調製した。

（３，４−メチレンジオキシアニリノメチレンマロン酸ジエチル）
３，４−メチレンジオキシアニリン（４１．０ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（６４．８ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ベンゼン中にて、３．５時間還流した。減圧中で溶媒をエバポレートし、その残留物を石油エーテルで洗浄して、輝いた灰褐色固形物として、収率９６％で、８８．３ｇを得た；融点９９．５〜１０１．０℃（ｌｉｔ．^２２１融点１０２℃）。

（４−ヒドロキシ−６，７−メチレンジオキシ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル）
３，４−メチレンジオキシアニリノメチレンマロン酸ジエチル（８０．０ｇ、０．２６１ｍｏｌ）を、ポリリン酸エステル（ＰＰＥ）（２５０ｇ、０．５２８ｍｏｌ）中にて、１２０℃で、機械攪拌機で、２時間攪拌した。その反応混合物を氷水（７００ｍＬ）に注ぎ、そして均一になるまで攪拌した。次いで、この混合物を水酸化アンモニウムで中和し（ｐＨ８）、その沈殿物を濾過し、水でよく洗浄し、そして乾燥して、褐色固形物として、収率８０％で、５４．７ｇを得た；融点２７７〜２７８℃；

（４−ヒドロキシ−６，７−メチレンジオキシ−３−キノリンカルボン酸）
４−ヒドロキシ−６，７−メチレンジオキシ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル（４５．０ｇ、０．１７２ｍｏｌ）を、ＫＯＨ（１６．８ｇ、０．２５８ｍｏｌ）のエタノール（５００ｍＬ）溶液に加え、その混合物を、攪拌しつつ、２０時間にわたって、加熱還流した。次いで、その反応フラスコを冷却し、そして減圧下にてエタノールをエバポレートした。次いで、攪拌しつつ、水８００ｍＬを加えて、そのカリウム塩を完全に溶解し、その溶液を濾過して、いずれの不純物も除去した。濃ＨＣｌを加えて、その混合物をｐＨ１にし、遊離酸を濾過により除き、そして減圧下にて乾燥して、ベージュ色固形物として、８４％で、３３．９ｇを得た；融点＞３００℃（ｌｉｔ．^２２１融点＞２９０℃）。

（６，７−メチレンジオキシ−４−キノリン）
４−ヒドロキシ−６，７−メチレンジオキシ−３−キノリンカルボン酸（３０ｇ、０．１２９ｍｏｌ）のジフェニルエーテル（３２０ｍＬ）懸濁液を、激しく攪拌しつつ、加熱還流した。その反応を、透明になるまで、約１．５時間、注意深くモニターし、次いで、直ちに、加熱を除いた。この時点まで、全ての出発物質を溶解したが、黒色タール状残留物が残っていた。その溶液をデカントし、そして冷却して、その生成物を沈殿させた。この物質を濾過し、そしてエチルエーテルで洗浄して、フェニルエーテルの全ての痕跡を除去した。そのタール状残留物をエタノール（１６×２５０ｍＬ）で激しく洗浄することにより、第二クロップを得、そのエタノールを濾過し蒸発させて、その物質をエチルエーテルでリンスした。その全収量は、淡黄色固形物として、６１％で、１４．９ｇであった；融点２８５〜２８９℃（ｌｉｔ．^２２１融点２７６℃）。

（４−クロロ−６，７−メチレンジオキシキノリン）
６，７−メチレンジオキシ−４−キノリン（５．０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ_３（７５ｍＬ）中にて、４５分間沸騰し、次いで、冷却した。減圧下にて過剰の塩化ホスホリルを除去し、そして氷水（１００ｍＬ）を加えて、いずれの残留塩化ホスホリルも加水分解した。その混合物を水酸化アンモニウムで塩基化し（ｐＨ９）、その固形沈殿物を濾過した。この物質をエチルエーテル（８×１００ｍＬ）に抽出し、そのエーテル溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして蒸発させて、白色固形物として、８３％で、４．５５ｇを得た；融点１２７．５〜１２８℃（ｌｉｔ．融点１２９℃）；

（実施例１３〜１６）
実施例１３〜１６における本発明の代表的な化合物は、下記のようにして、対応する第三級ブチルジメチルシリルエーテル（１３〜１５）または対応するアセタールを脱保護することにより、調製した。

（実施例１３：８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（ヒドロキシ）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン）
室温でＡｃＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ_２Ｏ（３：１：１）で処理することにより、対応する第三級ブチルジメチルシリルエーテル（実施例１３．ａ．）から調製した；（収率８４％）；反応時間４８時間；融点２８５〜２８６℃；

（実施例１４：８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン）
室温でＡｃＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ_２Ｏ（３：１：１）で処理することにより、対応する第三級ブチルジメチルシリルエーテル（実施例１４．ａ．）から調製した；（収率７６％）；反応時間１８時間；融点２３５℃；

（実施例１５：８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン）
室温で、イソプロパノール中にて、５Ｎ ＨＣｌで、３０分間処理することにより、対応する第三級ブチルジメチルシリルエーテル（実施例１５．ａ．）から調製した；（収率５７％）；反応時間３０分間；融点１３２℃；

（実施例１６：８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２，３−（ジヒドロキシ）プロピル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン）
８０％ＡｃＯＨで、還流状態にて、２時間処理することにより、対応するアセタール（実施例１６．ａ．）から調製した。その反応混合物を冷却させ、次いで減圧中で濃縮した。その粗製残留物をクロロホルム（１．５ｍＬ）で粉砕し、濾過し、そして追加クロロホルム（１０ｍＬ）で洗浄して、収率６０％で、１６．５ｍｇの純粋物質を得た；融点２７２〜２７４℃（分解点）；

（実施例１３．ａ〜１６．ａ）
実施例１３．ｂ．〜１６．ｂ．の中間体ヨード化合物を、以下の一般手順を使用して、環化した。

必須の４−アミノ−６，７−メチレンジオキシキノリンｏ−ヨードベンズアミド誘導体（１．０ｍｍｏｌ当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．２ｍｍｏｌ当量）、Ｐ（ｏ−トリル）_３（０．４ｍｍｏｌ当量）およびＡｇ_２ＣＯ_３（２．０ｍｍｏｌ当量）の混合物を、攪拌しながら、ＤＭＦ（３０ｍＬ／１ｍｍｏｌ当量）中にて、加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＣＨＣｌ_３で希釈し、そしてセリットで濾過した。このシシエート（ｓｉｃｃｉａｔｅ）を、ＣＨＣｌ_３中にて、１０％ＣＨ_３ＯＨで徹底的に洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮し、その残留物をシリカゲル（これは、クロロホルム：メタノールを使用する）でクロマトグラフィーにかけた。

（実施例１３．ａ．）
Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ−［（２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エチル］−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミドから調製した（収率３６．４％）；反応時間３０分間；融点２７１〜２７３℃；

（実施例１４．ａ．）
Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ−［２−（２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ）エチル］−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミドから調製した（収率７５％）；反応時間１８時間；融点２３８℃（分解点）；

（実施例１５．ａ．）
Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ−［１−［（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−メチル］−Ｎ−２−ジメチルアミノエチル］］−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミドから調製した（収率９５％）；反応時間４５分間；

（実施例１６．ａ．）
８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２，２−ジメチル［１，３］ジオキソラン−４−イル］メチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オンを、Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ−［（２，３−ジヒドロキシ）プロピル］−２−ヨード−５，６−ジメトキシベンズアミドから調製した（収率２５％）；反応時間４５分間；融点２４１〜２４４℃（分解点）

この化合物８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２，２−ジメチル［１，３］ジオキソラン−４−イル］メチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オンもまた、本発明の化合物である。

（実施例１３．ｂ．〜１６．ｂ．）
実施例１３．ａ．〜１６．ａ．で使用した中間体４−アミノ−６，７−メチレンジオキシキノリンｏ−ヨードベンズアミド誘導体は、以下の一般手順を使用して、調製した。

塩化オキサリルの２．０Ｍ ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．３当量）溶液を、２−ヨード−５，６−ジメトキシ安息香酸（１．０当量）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（安息香酸１０ｍｍｏｌあたり、約６０ｍＬ）溶液に加え、この溶液を、還流状態で、３時間攪拌した。その混合物を冷却させ、次いで、減圧中で、乾燥状態まで濃縮した。それらの残留物に、適当な４−アミノ−６，７−メチレンジオキシキノリン（１．０当量）、トリエチルアミン（２当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（アミノキノリン４ｍｍｏｌあたり、約６０ｍＬ）溶液を加えた、次いで、その反応混合物を、還流状態で、Ｎ_２下にて、攪拌した。その構造内にアルキルアミンを取り込んだ誘導体の場合、この残留物を、ＣＨＣｌ_３と１０％ＮａＯＨとの間で分配した。その水層を、ＣＨＣｌ_３で繰り返し分離した。これらのＣＨＣｌ_３溶液の全て（初期分配および抽出物）を合わせ、そして乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。その水層を２０％ＮａＯＨで中和し、そしてＣＨＣｌ_３で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そしてエバポレートした。

（実施例１３．ｂ． Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ−［（２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エチル］−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミド）
４−［Ｎ−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）］エチル］アミノ−６，７−メチレンジオキシキノリン（４００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）から、収率５１．７％、反応時間１２時間で、塩化オキサリル５．０ｍｍｏｌおよび２−ヨード−５，６−ジメトキシ安息香酸１．３８ｍｍｏｌを使用して調製した酸塩化物から、調製した；化合物８ｈは、以下を有していた：融点７９〜８０℃；

（実施例１４．ｂ． Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ−［２−（２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ）エチル］−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミド）
４−［Ｎ−［２−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］エチル］エチル］アミノ−６，７−メチレンジオキシキノリン（３５４ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）から、収率６０％、反応時間２４時間で、塩化オキサリル４．５ｍｍｏｌおよび２−ヨード−５，６−ジメトキシ安息香酸１．８ｍｍｏｌを使用して調製した酸塩化物から、調製した；化合物８ｉは、以下を有していた：

（実施例１５．ｂ． Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ−［１−［（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−メチル］−Ｎ−２−ジメチルアミノエチル］］−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミド）
４−［Ｎ−４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−［（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）メチル］−エチル］アミノ−６，７−メチレンジオキシキノリン（０．４８ｍｇ、１．２ｍｏｌ）から、収率５５％、反応時間１８時間で、塩化オキサリル５．９ｍｍｏｌおよび２−ヨード−５，６−ジメトキシ安息香酸２．４ｍｍｏｌを使用して調製した酸塩化物から、調製した；化合物８ｊは、以下を有していた：

（実施例１６．ｂ． Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ−［（２，３−ジヒドロキシ）プロピル］−２−ヨード−５，６−ジメトキシベンズアミド）
４−［Ｎ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）メチル］アミノ−６，７−メチレンジオキシキノリン（２９０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）から、収率４７％、反応時間１２時間で、塩化オキサリル３０ｍｍｏｌおよび２−ヨード−５，６−ジメトキシ安息香酸１３ｍｍｏｌを使用して調製した酸塩化物から、調製した。この酸塩化物は、塩化メチレン溶液として、７ｋのＤＭＥ（１２５ｍＬ）溶液（これは、トリエチルアミンを含有する）（３．０４ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）に加えた。化合物８ｋは、以下を有していた：

（実施例１３．ｃ．〜１５．ｃ．）
実施例１３．ｄ．〜１５．ｄ．から得た中間体アルコールを、以下の一般手順を使用して、それらの対応するシリルエーテルに変換した。

ＤＭＦ（１ｍｍｏｌ当量あたり、１５ｍＬ）中の４−アミノ−６，７−メチレンジオキシキノリン誘導体（１．０ｍｍｏｌｅ当量）、イミダゾール（１．１ｍｍｏｌ当量）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（１．２ｍｍｏｌ当量）混合物を、室温で、６時間攪拌した。減圧中でＤＭＦを除去し、その残留物に水を加え、そして固形物を濾過し、乾燥した。

（実施例１３．ｃ． ４−［Ｎ−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）］エチル］アミノ−６，７−メチレンジオキシキノリン）
Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン４−イル）エタノールアミンから、収率４８．７％で、調製した；融点２１５〜２１６℃；

（実施例１４．ｃ． ４−［Ｎ−［２−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］エチル］エチル］アミノ−６，７−メチレンジオキシキノリン）
２−［２−［Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）］アミノ］エトキシエタノールから、収率３９％（５からの全体的な収率）で、調製した；

（実施例１５．ｃ． ４−［Ｎ−４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−［（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）メチル］−エチル］アミノ−６，７−メチレンジオキシキノリン）
２−［［Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）］アミノ］−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロパノールから、収率２５％（５からの全体的な収率）で、調製した；

（実施例１６．ｃ． ４−［Ｎ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）メチル］アミノ−６，７−メチレンジオキシキノリン）
３−［［Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）］アミノ］−１，２−プロパンジオール（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸（５ｍｇ、０．０２ｍｇ）および２，２−ジメトキシプロパン（５ｍＬ）の混合物を８０℃まで加熱し、この温度で、１８時間攪拌した。冷却した溶液に、ピリジン１ｍＬを加え、減圧下で溶媒を蒸発させた。その粗製物質を、９６：４のクロロホルム−メタノール中にて、クロマトグラフィーにかけて、収率８１％で、このアセトニド４６６ｍｇを得た；融点２１９〜２２１℃；

（実施例１３．ｄ〜１６．ｄ）
実施例１３．ｃ〜１６．ｃで使用した中間体４−アミノ−６，７−メチレンジオキシキノリン誘導体は、以下の一般手順を使用して、調製した。

４−クロロ−６，７−メチレンジオキシキノリンを、２．５時間にわたって、還流しているフェノール（５．５ｍｏｌ当量）中にて、攪拌した。その温度を１００℃まで下げ、そして攪拌しつつ、第一級アミン（１．０ｍｏｌ当量）を加えた。次いで、その反応物を、１００℃で、数時間攪拌し、減圧下にて、Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留により、そのフェノールを除去した。その構造内にアルキルアミンを取り込んだ誘導体の場合、この残留物を、ＣＨＣｌ_３と１０％ＮａＯＨとの間で分配した。その水層を、ＣＨＣｌ_３で繰り返し分離した。これらのＣＨＣｌ_３溶液の全て（初期分配および抽出物）を合わせ、そして乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。他の４−アミノ−６，７−メチレンジオキシキノリン誘導体は、カラムクロマトグラフィーで精製した。

（実施例１３．ｄ．）
Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）エタノールアミンは、エタノールアミン（０．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）から、収率５３．９％、反応時間２４時間で、調製した：融点２３３〜２３４℃；

（実施例１４．ｄ．）
２−［２−［Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）］アミノ］エトキシエタノールは、２−［２−（ヒドロキシエチル）エトキシ］エチルアミン（０．７６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）から、反応時間１８時間で、調製した。この化合物を、上記実施例１４．ｃ．にて、そのｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ誘導体に直接変換した。

（実施例１５．ｄ．）
２−［［Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）］アミノ］−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロパノールは、１−（ヒドロキシメチル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）エチレンジアミン（１．１３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）から、反応時間４８時間で、調製した。この化合物を、上記実施例１５．ｃ．にて、そのｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ誘導体に直接変換した。

（実施例１６．ｄ．）
３−［［Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）アミノ］−１，２−プロパンジオールは、３−アミノ−１，２−プロパンジオール（１．３２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）から、収率３４％、反応時間２４時間で、調製した：融点２１３〜２１７℃（分解点）；

（実施例１７：８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル−５，６−ジヒドロ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン（４ａ））
８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン（１６０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６５０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（７５ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、窒素下にて、還流状態で、攪拌した。２時間後、再度、追加ＬｉＡｌＨ_４（２．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、さらに３時間還流し、次いで、室温まで冷却した。水（５滴）、１０％ＮａＯＨ（５滴）および水（５滴）を連続的に加えることにより、この反応をクエンチした。その混合物をセリットで濾過し、そしてエバポレートし、この粗混合物を、９８：２のクロロホルム−メタノール中にて、シリカでクロマトグラフィーにかけて、収率８５％で、１３２ｍｇの還元生成物を得た；融点２７１〜２７３℃（分解点）；

（実施例１８：８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−５，６−ジヒドロ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン）
この表題化合物は、以下のようにして調製した。ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン（８０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ；実施例７）を、ＬｉＡｌＨ_４（５０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）に加え、その混合物を、窒素下にて、還流状態で、４時間攪拌した。水（５滴）、１０％ＮａＯＨ（５滴）および水（５滴）を連続的に加えることにより、この反応をクエンチした。その混合物をセリットで濾過し、そしてエバポレートし、この粗混合物を、クロロホルム中の１．０％メタノール中にて、シリカでクロマトグラフィーにかけて、収率４５．４％で、３５ｍｇの還元生成物を得た；融点１５３〜１５４℃；

（実施例１９：８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン）
Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミド（５７７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（４５，０．２ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−トリル）_３（１２２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および炭酸銀（５５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中にて、加熱還流し、そして窒素下にて、３０分間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、クロロホルムで希釈し、そしてセリットの床を通して濾過した。その濾液を、９０：１０のクロロホルム−メタノールでよく洗浄した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて（これは、９９：１のクロロホルム−メタノールを使用する）、収率５６％で、白色固形物として環化化合物（２５０ｍｇ）を得た；融点２２１〜２２３℃（分解点）；

ａ．４−［［２−（ジエチルアミノ）エチル］アミノ］−６，７−メチレンジオキシキノリン。

４−クロロ−６，７−メチレンジオキシキノリン（１．０ｇ，４．８３ｍｍｏｌ）を、沸騰しているフェノール中にて、２．５時間攪拌した。次いで、その混合物を１４０℃まで冷却し、そしてＮ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（１．１６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、この温度で、１８時間攪拌し、次いで、Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒにて、フェノールを除去した。その粗残留物を希ＨＣｌ（１００ｍＬ）とクロロホルム（１００ｍＬ）との間で分配し、その有機相を希ＨＣｌ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた水相をクロロホルム（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、３０％ＮａＯＨで塩基性化し、クロロホルム（３×１００ｍＬ）に抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そしてエバポレートして、白色固形物として、収率５８％で、７９３ｍｇを得た；融点２０１〜２０２℃；

ｂ．Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミド。

２−ヨード−４，５−ジメトキシ安息香酸（８２０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ；上記参照）の無水塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（１．１２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加え、その攪拌混合物を、４時間還流した。次いで、この混合物を、減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。この酸塩化物を塩化メチレン４０ｍＬに溶解し、そして４−［［２−（ジエチルアミノ）エチル］アミノ］−６，７−メチレンジオキシキノリン（６４０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２ｇ、２２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に加え、得られた混合物を、還流状態で、窒素下にて、２時間攪拌した。その反応混合物を冷却し、そして炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（３×７５ｍＬ）で洗浄し、そして希ＨＣｌ（４×１００ｍＬ）に抽出した。次いで、その水性抽出物を３０％ＮａＯＨで中和し、そしてＣＨＣｌ_３（４×１００ｍＬ）で抽出して、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、そしてエバポレートし、収率８６％で、粘稠な半固形糊状物として、１．１ｇを得た；

この中間体４−クロロ−６，７−メチレンジオキシキノリンは、上記のように調製した。

この中間体２−ヨード−４，５−ジメトキシ安息香酸は、以下のようにして調製した。

ｃ．２−ヨード−４，５−ジメトキシ安息香酸。

水（１００ｍＬ）および濃Ｈ_２ＳＯ_４（１４ｍＬ）中の２−アミノ−４，５−ジメトキシ安息香酸（１０．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の混合物を５℃まで冷却し、その温度を０℃と５℃の間で維持しつつ、滴下様式で、ＮａＮＯ_２（３．５ｇ）の水（１２．５ｍＬ）溶液を加えた。この添加に続いて、その混合物を、この温度で、さらに３０分間攪拌した。次いで、ＫＩ（１３．０ｇ、７８．３ｍｍｏｌ）の水（２０．５ｍＬ）および濃Ｈ_２ＳＯ_４（４．４ｍＬ）溶液を急速に加え、そのフラスコを、１０５℃まで予め加熱した油浴に移した。この混合物を、還流の開始に続いて、３０分間攪拌した。次いで、このフラスコを冷却し、そしてクロロホルム（３×３００ｍＬ）に抽出し、水（３×２００ｍＬ）、希ＨＣｌ（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、その溶媒を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そしてエバポレートし、その残留物を、クロロホルム中にて、クロマトグラフィーにかけて、白色固形物として、収率８４％で、１３．１ｇを得た；融点１６２．０〜１６３．５℃（ｌｉｔ．融点１５９〜１６０℃）；

（実施例２０）
上記手順と類似の手順を使用して、化合物２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−１１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１１Ｈ−５，６，１１−トリアザクリセン（ｔｒｉａｚａｃｈｒｙｓｅｎ）−１２−オンも調製した。

（実施例２１）
上記手順と類似の手順を使用して、本発明の以下の化合物も調製した：８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−（２−ピペリジノエチル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−ホルミルメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；および８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン。

（実施例２２）
以下は、代表的な医薬剤形を示し、これらは、ヒトにおける治療用途または予防用途のための式Ｉの化合物（「化合物Ｘ」）を含有する。

（ｉ）錠剤１ ｍｇ／錠剤
「化合物Ｘ」 １００．０
ラクトース ７７．５
ポビドン １５．０
クロスカルメロースナトリウム １２．０
微結晶セルロース ９２．５
ステアリン酸マグネシウム ３．０
３００．０
（ｉｉ）錠剤２ ｍｇ／錠剤
「化合物Ｘ」 ２０．０
微結晶セルロース ４１０．０
デンプン ５０．０
グリコール酸ナトリウムデンプン １５．０
ステアリン酸マグネシウム ５．０
５００．０
（ｉｉｉ）カプセル ｍｇ／カプセル
「化合物Ｘ」 １０．０
コロイド状二酸化ケイ素 １．５
ラクトース ４６５．５
予めゼラチン化したデンプン １２０．０
ステアリン酸マグネシウム ３．０
６００．０
（ｉｖ）注射１（１ｍｇ／ｍｌ） ｍｇ／ｍｌ
「化合物Ｘ」（遊離酸形状） １．０
二塩基性リン酸ナトリウム １２．０
一塩基性リン酸ナトリウム ０．７
塩化ナトリウム ４．５
１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液
（７．０〜７．５にｐＨ調節した） ｑ．ｓ．
注射用の水 ｑ．ｓ．ａｄ １ｍＬ
（ｖ）注射２（１０ｍｇ／ｍｌ） ｍｇ／ｍｌ
「化合物Ｘ」（遊離酸形状） １０．０
一塩基性リン酸ナトリウム ０．３
二塩基性リン酸ナトリウム １．０
ポリエチレングリコール４００ ２００．０
５６
０１Ｎ水酸化ナトリウム溶液
（７．０〜７．５にｐＨ調節した） ｑ．ｓ．
注射用の水 ｑ．ｓ．ａｄ １ｍＬ
（ｖｉ）注射３（１ｍｇ／ｍｌ） ｍｇ／ｍｌ
「化合物Ｘ」（遊離塩基形状） １．０
クエン酸 ０．１％
Ｄ５Ｗ ｑ．ｓ．ａｄ １ｍＬ
（ｖｉｉ）エアロゾル ｍｇ／ｃａｎ
「化合物Ｘ」 ２０．０
オレイン酸 １０．０
トリクロロモノフルオロメタン ５，０００．０
ジクロロジフルオロメタン １０，０００．０
ジクロロテトラフルオロエタン ５，０００
上記処方は、医薬分野で周知の通常の手順により、得られる。

全ての刊行物、特許および特許文献は、参考として個々に援用されているごとく、本明細書中で参考として援用されている。本発明は、種々の具体的かつ好ましい実施態様および技術に関連して、記述されている。しかしながら、本発明の精神および範囲内にとどまる多くの変更および改変を行い得ることが理解できるはずである。

Claims (1)

1. 明細書中に記載の発明。