ES2340473T3 - Venenos de topoisomerasas solubilizadas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I: **(Ver fórmula)** donde: A y B son independientemente N o CH; W es N o CH; R3 y R4 son cada uno independientemente H, alquilo(C1-C6), o alquilo(C1-C6) sustituido, o R3 y R4 juntos son =O, =S, =NH o =N-R2; Y y Z son independientemente hidroxi, alcoxi(C1-C6), alcoxi(C1-C6) sustituido, alcanoiloxi(C1-C6); alcanoiloxi(C1-C6) sustituido, -OP(=O)(OH2), o -O-C(=O)NRcRd; o Y y Z junto con los átomos de carbono en el anillo al que están unidos forman un anillo de alquilenodioxi con entre 5 y 7 átomos en el anillo; R1 es un alquilo-(C1-C6) sustituido con uno o más grupos solubilizantes Rz seleccionados del grupo compuesto por hidroxi, mercapto, carboxi, amino, piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o 1,4-dioxanilo, y NRaRb donde Ra y Rb, pueden ser idénticos o diferentes y se escogen entre hidrógeno y alquilo; R2 es alquilo(C1-C6) o alquilo(C1-C6) sustituido; y Rc y Rd junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de N''-{alquil(C1-C6)}piperazino, pirrolidino o piperidino, anillo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más arilo, heteroarilo o heterociclo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Description
Venenos de topoisomerasas solubilizadas.
Las topoisomerasas de ADN son enzimas que se
encuentran presentes en los núcleos de las células donde catalizan
la degradación y la reconexión de las cadenas de ADN, que controlan
el estado topológico del ADN. Estudios recientes sugieren también
que las topoisomerasas participan en la regulación del
superenrollamiento del molde durante la transcripción del ARN.
Existen dos clases principales de topoisomerasas de mamíferos. La
topoisomerasa I de ADN cataliza los cambios en el estado topológico
del ADN dúplex ejecutando ciclos de corte-unión
transitorios de cadena simple. Por otra parte, la topoisomerasa de
mamífero II altera la topología del ADN al provocar un corte
transitorio de la cadena doble (mediado por enzima), seguido de pase
y resellado. Se ha clasificado más en profundidad la topoisomerasa
de mamífero II como Tipo II \alpha y Tipo II \beta. La actividad
antitumoral asociada con agentes que son venenos de topoisomerasa
se asocia con su capacidad para estabilizar el complejo escindible
enzima-ADN. Esta estabilización inducida por fármaco
del complejo escindible enzima-ADN convierte en
forma efectiva la enzima en un veneno celular.
Varios agentes antitumorales de utilidad clínica
presentan una potente actividad como venenos de topoisomerasa II de
mamífero. Estos incluyen la adriamicina, la actinomicina D, la
daunomicina, VP-16, y VM-26
(teniposida o epipodofilotoxina). A diferencia del número oficial
de fármacos clínicos y experimentales que actúan como venenos de
topoisomerasa II, existe en la actualidad sólo un número limitado de
agentes que han sido identificados como venenos de topoisomerasa I.
La camptotecina y sus análogos estructuralmente relacionados figuran
entre los venenos de topoisomerasa I estudiados más en profundidad.
Recientemente, se han identificado bi- y terbencimidazoles (Chen
et al., Cancer Res. 1993, 53,
1332-1335; Sun et al., J. Med. Chem. 1995,
38, 3638-3644; Kim et al., J. Med.
Chem. 1996, 39, 992-998), ciertos
alcaloides de benzo[c]fenantridina y protoberberina y
sus análogos sintéticos (Makhey et al., Med. Chem. Res.
1995, 5, 1-12; Janin et al., J. Med.
Chem. 1975, 18, 708-713; Makhey et
al., Bioorg. & Med. Chem. 1996, 4,
781-791), así como también metabolitos fúngicos,
bulgareína (Fujii et al., J. Biol. Chem. 1993, 268,
13160-13165) y saintopina (Yamashita et al.,
Biochemistry 1991, 30, 5838-5845), e
indolocarbazoles (Yamashita et al., Biochemistry 1992,
31, 12069-12075) como venenos de
topoisomerasa I. Se han identificado otros venenos de topoisomerasa
incluidos ciertos compuestos de benzo[i]fenantridina y
cinolina (véase LaVoie et al., patente de Estados Unidos N.º
6,140,328 (735.037WO1) y WO 01/32631(735.044WO1)). Aunque
útiles, estos compuestos son en alguna medida limitados debido a su
baja solubilidad.
El solicitante ha descubierto compuestos con
propiedades de solubilidad mejoradas que también exhiben actividad
inhibitoria contra la topoisomerasa I y/o la topoisomerasa II. Por
consiguiente, la invención proporciona un compuesto de la invención
que es un compuesto de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
A y B son independientemente N o CH;
W es N o CH;
R_{3} y R_{4} son cada uno
independientemente H,
alquilo(C_{1}-C_{6}) o
alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido, o
R_{3} y R_{4} juntos son
=O, =S, =NH o =N-R_{2};
=O, =S, =NH o =N-R_{2};
Y y Z son independientemente hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}) sustituido,
alcanoiloxi(C_{1}-C_{6}),
alcanoiloxi(C_{1}-C_{6}) sustituido,
-O-P(=O)(OH)_{2} u
-O-C(=O)NR_{c}R_{d}; o Y y Z junto con
los átomos de carbono en el anillo al que están unidos forman un
anillo de alquilenodioxi con de 5 a 7 átomos en el anillo;
R_{1} es un
-alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido con uno
o más grupos solubilizantes R_{z} seleccionados del grupo
compuesto por hidroxilo, mercapto, carboxi, amino, piperazinilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo ó
1,4-dioxanilo, y NR_{a}R_{b} donde R_{a} y
R_{b} pueden ser idénticos o diferentes y se escogen entre
hidrógeno y alquilo;
R_{2} es
alquilo(C_{1}-C_{6}) o
alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido; y
R_{c} y R_{d} son cada uno
independientemente alquilo(C_{1}-C_{6}) o
alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido; o
R_{c} y R_{d} junto con el nitrógeno al que están unidos forman
un anillo de
N'-{alquil(C_{1}-C_{6})}piperazino,
pirrolidino o piperidino, anillo que puede estar opcionalmente
sustituido con uno o más arilo, heteroarilo o heterociclo;
o una sale farmacéuticamente aceptable del
mismo.
La invención proporciona también una composición
farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de
la invención en combinación con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona también un compuesto de
la invención para su uso en terapia médica, preferentemente para su
uso en el tratamiento del cáncer, por ejemplo, tumores sólidos, así
como también el uso de un compuesto de la invención para la
fabricación de un medicamento útil para el tratamiento del cáncer,
por ejemplo, tumores sólidos.
Se divulgan también en la presente procesos e
intermediarios novedosos que son útiles para la preparación de los
compuestos de la invención. Algunos de los compuestos de fórmula I
son útiles para preparar otros compuestos de fórmula I.
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A menos que se indique lo contrario, se utilizan
las siguientes definiciones.
"Alquilo(C_{1}-C_{6})"
denota cadenas de carbono tanto de lineales como ramificadas con uno
o más átomos de carbono, por ejemplo, 1,2,3,4,5 ó 6, pero la
referencia a un radical individual como "propilo " abarca
únicamente el radical de cadena lineal y se hace referencia
específicamente al isómero de cadena ramificada como
"isopropilo".
"Alquilo(C_{1}-C_{6})
sustituido" es un grupo alquilo de fórmula
alquilo(C_{1}-C_{6}), según la definición
anterior, donde se reemplazan uno o más (por ejemplo, 1 ó 2) átomos
de carbono en la cadena de alquilos con un heteroátomo
independientemente seleccionado de -O-, -S- y NR- (donde R es
hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6})) y/o
donde se sustituye el grupo alquilo con de 1 a 5 sustituyentes
independientemente seleccionados de cicloalquilo, cicloalquilo
sustituido, alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6})
(por ejemplo, -CO_{2}Me), ciano, halo, hidroxi, oxo (=O), carboxi
(COOH), ariloxi, heteroarilooxi, heterocicloxi, nitro, y
-NR^{a}R^{b}, donde R^{a} y R^{b} pueden ser idénticos o
diferentes y se escogen entre hidrógeno, alquilo, arilalquilo,
heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilo
sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico. Se ejemplifican los
grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituidos
mediante, por ejemplo, grupos como hidroximetilo, hidroxietilo,
hidroxipropilo, 2-aminoetilo,
3-aminopropilo, 2-metilaminoetilo,
3-dimetilaminopropilo,
2-carboxietilo, alquilaminas hidroxiladas, como
2-hidroxiaminoetilo. Los grupos
alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituidos
preferidos son los grupos
alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituidos con uno
o más sustituyentes de fórmula -NR_{a}R_{b} donde R_{a} y
R_{b} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo
heterocíclico que contiene nitrógeno. Los ejemplos específicos de
dichos anillos heterocíclicos incluyen piperazino, pirrolidino,
piperidino, morfolino o tiomorfolino. Otros grupos
alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituidos
preferidos son los grupos
alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituidos con uno
o más anillos heterocíclicos que contienen oxígeno enlazado a
carbono. Los ejemplos específicos de dichos anillos heterocíclicos
oxigenados son, por ejemplo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo
y 1,4-dioxanilo.
"Alcoxi(C_{1}-C_{6})"
se refiere a grupos de fórmula
alquilo(C_{1}-C_{6})-O-,
donde alquilo(C_{1}-C_{6}) es como se
define en la presente. Los grupos alcoxi preferidos incluyen, a modo
de ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi,
n-butoxi, terc-butoxi,
sec-butoxi, n-pentoxi,
n-hexoxi y 1,2-dimetilbutoxi.
"Alcoxi(C_{1}-C_{6})
sustituido" se refiere a un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6})-O-
sustituido donde el alquilo(C_{1}-C_{6})
sustituido es como se define anteriormente. Se ejemplifica al
alcoxi(C_{1}-C_{6}) sustituido mediante
grupos como
O-CH_{2}CH_{2}-NR_{a}R_{b},
O-CH_{2}CH_{2}-CHR_{a}R_{b}
o
O-CH_{2}-CHOH-CH_{2}-OH.
Los grupos alcoxi(C_{1}-C_{6})
sustituidos preferidos son
alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido con uno
o más sustituyentes de fórmula NR_{a}R_{b} donde R_{a} y
R_{b} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo
heterocíclico. Los ejemplos específicos de dichos anillos
heterocíclicos incluyen piperazino, pirrolidino, piperidino,
morfolino o tiomorfolino. Otros grupos
alcoxi(C_{1}-C_{6}) sustituidos
preferidos son grupos alcoxi(C_{1}-C_{6})
sustituidos con uno o más anillos heterocíclicos que contienen
oxígeno enlazado a carbono. Los ejemplos específicos de
sustituyentes de anillos heterocíclicos oxigenados preferidos son,
por ejemplo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo,
1,4-dioxanilo y grupos similares. Los ejemplos
específicos de dichos anillos heterocíclicos oxigenados son, por
ejemplo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y
1,4-dioxanilo.
"Alcanoiloxi(C_{1}-C_{6})"
incluye, a modo de ejemplo, formiloxi, acetoxi, propanoiloxi,
iso-propanoiloxi, n-butanoiloxi,
terc-butanoiloxi, sec-butanoiloxi,
n-pentanoiloxi, n-hexanoiloxi y
1,2-dimetilbutanoiloxi.
"Alcanoiloxi(C_{1}-C_{6})
sustituido" se refiere a un grupo
alcanoiloxi(C_{1}-C_{6}) donde se han
remplazado uno o más (por ejemplo, 1 ó 2) átomos de carbono en la
cadena de alquilos con un heteroátomo independientemente
seleccionado de -O-, -S- y NR- (donde R es hidrógeno o
alquiloC_{1}-C_{6}) y/o donde el grupo alquilo
está sustituido con de 1 a 5 sustituyentes independientemente
seleccionados de cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,
alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}) (por
ejemplo, -CO_{2}Me), ciano, halo, hidroxi, oxo (=O), carboxi
(COOH), ariloxi, heteroarilooxi, heterocicloxi, nitro, y
NR^{a}R^{b}, donde R^{a} y R^{b} pueden ser idénticos o
diferentes y se escogen de hidrógeno, alquilo, arilalquilo,
heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilo
sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico. Se ejemplifica el
alcanoiloxi(C_{1}-C_{6}) sustituido
mediante grupos como -O-C(=O)CH_{2}-
NR_{a}R_{b}, y
OC(=O)-CHOH-CH_{2}-OH.
Los grupos alcanoiloxi(C_{1}-C_{6})
preferidos sustituidos son grupos donde el grupo alquilo se
sustituye con uno o más anillos heterocíclicos que contienen
nitrógeno y oxígeno como piperazino, pirrolidino, piperidino,
morfolino, tiomorfolino, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y
1,4-dioxanilo.
Arilo se refiere a un radical fenilo o un
radical carbocíclico bicíclico ortofusionado que tiene alrededor de
nueve a diez átomos en el anillo en el que al menos un anillo es
aromático. Los ejemplos de arilo incluyen fenilo, indenilo y
naftilo.
Heteroarilo abarca un radical unido a través de
un carbono en el anillo de un anillo monocíclico aromático que
contiene cinco o seis átomos en el anillo compuesto por carbono y de
uno a cuatro heteroátomos, cada uno de ellos entre el grupo que
consiste en oxígeno no peróxido, azufre y N(X), donde X está
ausente o es H, O, alquilo(C_{1}-C_{6}),
fenilo o bencilo, así como también un radical de un heterociclo
bicíclico ortofusionado de entre ocho y diez átomos en el anillo
derivados de éstos, en particular un benz-derivado o
uno derivado de la fusión con un dirradical propileno, trimetileno
o tetrametileno. Los ejemplos de heteroarilo incluyen furilo,
imidazolilo, triazolilo, triazinilo, oxazolilo, isoxazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, pirrolilo, pirazinilo,
tetrazolilo, piridilo, (o su N-óxido), tienilo, pirimidinilo (o su
N-óxido), indolilo, isoquinolilo (o su N-óxido) y quinolilo (o su
N-óxido).
El término "heterociclo" se refiere a un
grupo no aromático cíclico saturado o parcialmente insaturado
monovalente que contiene al menos un heteroátomo, preferentemente
de 1 a 4 heteroátomos, seleccionados de nitrógeno (NR_{x}, donde
R_{x} es hidrógeno, alquilo o un enlace directo en el punto de
unión del grupo heterociclo), azufre, fósforo y oxígeno dentro de
un anillo cíclico al menos y que puede ser monocíclico o
multicíclico. Dichos grupos heterociclo contienen preferentemente
entre 3 y 10 átomos. El punto de unión del grupo heterociclo puede
ser un átomo de carbono o nitrógeno. Este término incluye también
grupos heterociclo fusionados a un grupo arilo o heteroarilo,
siempre que el punto de unión sea un anillo que contenga un
heteroátomo no aromático. Los grupos heterociclo representativos
incluyen, a modo de ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo,
piperazinilo, imidazolinilo, morfolinilo,
indolin-3-ilo,
2-imidazolinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo
y quinuclidinilo.
"Ariloxi" se refiere a un grupo de fórmula
aril-O-, donde arilo es como se define en la
presente. Los ejemplos de grupos ariloxi incluyen, fenoxi y
1-naftiloxi.
"Heteroarilooxi" se refiere a un grupo de
fórmula heteroaril-O-, donde heteroarilo es como se
define en la presente. Los ejemplos de grupos heteroarilooxi
incluyen, 3-piperidiloxi, 3-furiloxi
y 4-imidazoiloxi.
"Heterocicloxi" se refiere a un grupo de
fórmula heterociclo-O-, donde heterociclo es como se
define en la presente. Los ejemplos de grupos heterocicloxi incluyen
4-morfolinoxi y
3-tetrahidrofuraniloxi.
"Arilalquilo" se refiere a un grupo de
fórmula
aril-alquilo(C_{1}-C_{6}),
donde arilo y alquilo(C_{1}-C_{6}) son
como se los define en la presente.
"Heteroarilalquilo" se refiere a un grupo
de fórmula
heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{6}),
donde heteroarilo y alquilo(C_{1}-C_{6})
son como se los define en la presente.
"Heterocicloalquilo" se refiere a un grupo
de fórmula
heterociclo-alquilo(C_{1}-C_{6}),
donde heterociclo y alquilo(C_{1}-C_{6})
son como se los define en la presente.
Los "grupo(s) solubilizante(s)
R_{x}" son un sustituyente que aumenta la solubilidad en agua
del compuesto de fórmula I en comparación con el compuesto
correspondiente que no tiene el sustituyente R. El grupo
solubilizante se escoge entre hidroxi, mercapto, carboxi, amino,
piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o
1,4-dioxanilo, y NR_{a}R_{b}, donde R_{a} y
R_{b} pueden ser idénticos o diferentes y se escogen de hidrógeno
y alquilo.
Se ejemplifican grupos R_{1} preferidos
mediante, por ejemplo, grupos como hidroximetilo, hidroxietilo,
hidroxipropilo, 2-aminoetilo,
3-aminopropilo, 2-metilaminoetilo,
3-dimetilaminopropilo,
2-carboxietilo, alquilaminas hidroxiladas, como
2-hidroxiaminoetilo, y grupos similares. Otros
grupos R_{1} preferidos son los grupos
alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituidos con uno
o más sustituyentes de fórmula - NR_{a}R_{b} donde R_{a} y
R_{b} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo
heterocíclico que contiene nitrógeno o grupos
alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituidos con uno
o más anillos heterocíclicos que contienen oxígeno. Los ejemplos
específicos de dichos anillos heterocíclicos incluyen piperazino,
pirrolidino, piperidino, morfolino o tiomorfolino. Otros grupos
R_{1} preferidos son los grupos
alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituidos con uno
o más anillos heterocíclicos que contienen oxígeno enlazado a
carbono. Los ejemplos específicos de dichos anillos heterocíclicos
oxigenados son, por ejemplo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo
y 1,4 dioxanilo.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Los valores específicos y preferidos enumerados
a continuación para los radicales, sustituyentes e intervalos se
presentan únicamente con fines ilustrativos y no excluyen otros
valores definidos u otros valores dentro de los intervalos
definidos para los radicales y sustituyentes.
Específicamente,
alquilo(C_{1}-C_{6}) puede ser metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, pentilo, 3-pentilo o
hexilo.
Específicamente,
alcoxi(C_{1}-C_{6}) puede ser metoxi,
etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, iso-butoxi,
sec-butoxi, pentoxi, 3-pentoxi o
hexoxi.
Un valor específico para A es CH.
Otro valor específico para A es N.
Un valor específico para B es N.
Otro valor específico para B es CH.
Un valor específico para W es N.
Otro valor específico para W es CH.
Un valor específico para Y es OH.
Otro valor específico para Y es
alcoxi(C_{1}-C_{6}).
Otro valor específico para Y es -OCH_{3}.
Otro valor específico para Y es
alcoxi(C_{1}-C_{6}) sustituido.
Otro valor específico para Y es
-OCH_{2}CH_{2}OH.
Otro valor específico para Y es
-OCH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{3}.
Otro valor específico para Y es
-O-CH_{2}-CHOH-CH_{2}-OH.
Otro valor específico para Y es
-O-CH_{2}CH_{2}-NR_{a}R_{b}
donde R_{a} y R_{b} son hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}).
Otro valor específico para Y es
-O-CH_{2}CH_{2}-NR_{a}R_{b}
donde R_{a} y R_{b} junto con el nitrógeno al que están unidos
forman un anillo de piperazino, pirrolidino, piperidino, morfolino o
tiomorfolino.
Otro valor específico para Y es
-O-C(=O)CH_{2}-NR_{a}R_{b}.
Otro valor específico para Y es
-O-C(=O)-CHOH-C
H_{2}-OH.
Otro valor específico para Y es
alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido con uno o
más anillos de tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o
1,4-dioxanilo.
Otro valor específico para Y es
-O-C(=O)CH_{2}-NR_{a}R_{b}.
Un valor específico para Z es OH.
Otro valor específico para Z es
alcoxi(C_{1}-C_{6}).
Otro valor específico para Z es OCH_{3}.
Otro valor específico para Z es
alcoxi(C_{1}-C_{6}) sustituido.
Otro valor específico para Z es
-OCH_{2}CH_{2}OH.
Otro valor específico para Z es
-OCH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{3}.
Otro valor específico para Z es
-O-CH_{2}-CHOH-CH_{2}-OH.
Otro valor específico para Z es
-O-CH_{2}CH_{2}-NR_{a}R_{b}
donde R_{a} y R_{b} son hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}).
Otro valor específico para Z es
-O-CH_{2}CH_{2}-NR_{a}R_{b}
donde R_{a} y R_{b} junto con el nitrógeno al que están unidos
forman un anillo de piperazino, pirrolidino, piperidino, morfolino o
tiomorfolino.
Otro valor específico para Z es
-O-C(=O)-CHOH-CH_{2}-OH.
Otro valor específico para Z es
alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido con uno o
más anillos de tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o
1,4-dioxanilo.
Otro valor específico para Z es
-O-C(=O)CH_{2}-NR_{a}R_{b}.
Un valor específico para R_{3} y R_{4} es
H.
Otro valor específico para R_{3} y R_{4}
juntos es =O.
Otro valor específico para R_{3} y R_{4}
juntos es =S.
Otro valor específico para R_{3} y R_{4}
juntos es =NH.
Otro valor específico para R_{3} y R_{4}
juntos es =N-R_{2}.
Otro valor específico para R_{3} y R_{4}
juntos es =N-R_{2} donde R_{2} es
alquilo(C_{1}-C_{6}).
Otro valor específico para R_{3} y R_{4}
juntos es =N-R_{2} donde R_{2} es
alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido.
Otro valor específico para R_{3} es H y
R_{4} es alquilo(C_{1}-C_{6}).
Otro valor específico para R_{3} es H y
R_{4} es alquilo(C_{1}-C_{6})
sustituido.
Otro valor específico para R_{3} es
alquilo(C_{1}-C_{6}) y R_{4} es
alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido.
Otro valor específico para R_{3} y R_{4} es
alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido.
Un valor específico para R_{1} es_{
}2-hidroxietilo.
Otro valor específico para R_{1} es
2-aminoetilo.
Otro valor específico para R_{1} es
2-(N,N'-dimetilamino)etilo.
Otro valor específico para R_{1} es
2-(N,N'-dietilamino)etilo.
Otro valor específico para R_{1} es
2-(N,N'-dietanolamino)etilo de fórmula
-CH_{2}-CH_{2}-N(-CH_{2}-CH_{2}-OH)_{2}.
Otro valor específico para R_{1 ó} R_{2} es
un alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido con
uno o más grupos hidroxi, mercapto, carboxi, amino, piperazinilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o
1,4-dioxanilo.
Otro valor específico para R_{1 ó} R_{2} es
un alquilo(C_{1}-C_{6}) con de 2 a 4
átomos de carbono y sustituido con uno a dos grupos seleccionados
de hidroxi, mercapto, carboxi, amino, piperazinilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidropiranilo o 1,4-dioxanilo.
Otro valor específico para R_{1 ó} R_{2}
es-CH_{2}CH_{2}-NR_{a}R_{b}
donde R_{a} y R_{b} son hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}).
Otro valor específico para R_{1} ó R_{2} es
-CH_{2}CH_{2}-NR_{a}R_{b} donde R_{a} y
R_{b} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo
de piperazino, pirrolidino, piperidino, morfolino o
tiomorfolino.
Un compuesto preferido de fórmula (I) es el
compuesto
11,12-dihidro-2,3-dimetoxi-8,9-metilendioxi-11-[2-(dime-
tilamino)etil]-5,6,11-triazacrisen-12-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
tilamino)etil]-5,6,11-triazacrisen-12-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Un compuesto específico de fórmula I es un
compuesto de fórmula II:
Otro compuesto específico de fórmula I es un
compuesto de fórmula III:
Otro compuesto específico de fórmula I es un
compuesto de fórmula IV:
Otro compuesto específico de fórmula I es un
compuesto de fórmula V:
Un compuesto específico de fórmula I es un
compuesto de fórmula VI:
\newpage
Otro compuesto específico de fórmula I es un
compuesto de fórmula VII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otro compuesto específico de fórmula I es un
compuesto de fórmula VIII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otro compuesto específico de fórmula I es un
compuesto de fórmula IX:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otro compuesto específico de fórmula I es
cualquiera de los compuestos anteriores de fórmulas
II-IX así como sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden
funcionar como profármacos para otros compuestos de fórmula (I).
Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) donde Y y/o Z es
-O-P (=O) (OH)^{2} u -O-C
(=O)NR_{c}R_{d} puede funcionar como un profármaco para
un compuesto correspondiente de fórmula (I) donde Y y/o Z es
hidroxi. Por consiguiente, un subconjunto específico de compuestos
de fórmula (I) son compuestos donde Y y/o Z es -O-P
(=O) (OH)_{2} u
O-C(=O)NR_{c}R_{d}. Un compuesto
particularmente preferido es un compuesto de fórmula (I) donde Y
y/o Z es -O- P (=O) (OH)_{2}.
Otro compuesto preferido es un compuesto de fórmula (I) donde Y y/o Z es-O-C (=O) NR_{c}R_{d}, donde R_{c} y/o R_{d} es alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido con uno o más NR_{e}R_{f} donde R_{e} y R_{f} son cada uno independientemente alquilo(C_{1}-C_{6}). Otro compuesto preferido es un compuesto de fórmula (I) donde Y y/o Z es -O-C (=O) NR_{c}R_{d}, donde R_{c} y R_{d} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de N'-{alquil(C_{1}-C_{6})} piperazino, pirrolidino o piperidino. Un compuesto más preferido es un compuesto de fórmula (I) donde Y y/o Z es -O-C (=O) NR_{c}R_{d}, donde R_{c} y R_{d} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de piperidino, anillo que está opcionalmente sustituido con un anillo de heterociclo enlazado a N (por ejemplo, piperidino).
Otro compuesto preferido es un compuesto de fórmula (I) donde Y y/o Z es-O-C (=O) NR_{c}R_{d}, donde R_{c} y/o R_{d} es alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido con uno o más NR_{e}R_{f} donde R_{e} y R_{f} son cada uno independientemente alquilo(C_{1}-C_{6}). Otro compuesto preferido es un compuesto de fórmula (I) donde Y y/o Z es -O-C (=O) NR_{c}R_{d}, donde R_{c} y R_{d} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de N'-{alquil(C_{1}-C_{6})} piperazino, pirrolidino o piperidino. Un compuesto más preferido es un compuesto de fórmula (I) donde Y y/o Z es -O-C (=O) NR_{c}R_{d}, donde R_{c} y R_{d} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de piperidino, anillo que está opcionalmente sustituido con un anillo de heterociclo enlazado a N (por ejemplo, piperidino).
La presente invención proporciona compuestos y
compuestos intermedios de fórmula I, y un procedimiento de
fabricación de compuestos de fórmula I y compuestos intermedios de
fórmula I donde R_{1} es -CH_{2}-OH y grupos
alquilo(C_{1}-C_{6})
1-hidroxi sustituidos similares o el éster
alcanoiloxi correspondiente, éster de ácido fosfórico o éster de
fosfato que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula I
donde R_{1} es H con un hidroxi adecuado para la producción de un
compuesto, por ejemplo un compuesto de carbonilo, como un aldehído,
para formar un compuesto donde R_{1} es
-CH_{2}-OH o grupos
alquilo(C_{1}-C_{6})
1-hidroxi sustituidos similares. Se pueden preparar
los compuestos de éster de alcanoiloxi, éster de ácido fosfórico o
éster de fosfato correspondientes haciendo reaccionar el compuesto
resultante donde R_{1} es -CH_{2}-OH o grupos
alquilo(C_{1}-C_{6})
1-hidroxi sustituidos similares con un reactivo
formador de éster adecuado, como un compuesto de haluro de acilo,
éster de ácido fosfórico o haluro de fosforilo. Los compuestos
intermedios anteriores pueden funcionar también como profármacos
para otros compuestos de fórmula (I). El entendido en la técnica
entenderá que en los presentes grupos R_{1} es
-CH_{2}-OH o los grupos
alquilo(C_{1}-C_{6})1-hidroxi
sustituidos similares pueden estabilizarse o conservarse con grupos
protectores conocidos, como ésteres de carboxilato, fosfatos y
grupos similares. Véase por ejemplo,
Krogsgaard-Larsen P y Bundgaard A (eds), "A
Textbook of Drug Design and Development", 2.ª ed., Harwood,
1996.
Puede prepararse un compuesto de fórmula I
sometiendo el intermedio de fórmula A correspondiente a condiciones
de ciclación; por ejemplo, mediante tratamiento con acetato de
paladio y trifenilfosfina, según se ilustra en el Esquema 1 que
figura a continuación. Puede prepararse también un compuesto de
fórmula I sometiendo un intermedio de fórmula B correspondiente a
las condiciones adecuadas para la formación del sistema de anillos
tetracíclicos; por ejemplo mediante tratamiento con un reactivo de
estaño adecuado, según se ilustra en el Esquema 2 que figura a
continuación. Los compuestos de la presente invención incluyen
intermedios de fórmulas A y B.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
Se conocen en la técnica otras condiciones
adecuadas para la formación del sistema de anillos de los
intermedios de fórmula A y fórmula B. Por ejemplo, véase Feiser y
Feiser, "Reagents for Organic Synthesis", Vol. 1,1967;
March, J. "Advanced Organic Chemistry", John Wiley &
Sons, 4.ª ed.,1992; House, H. O., "Modern Synthetic
Reactions", 2.ª ed., W. A. Benjamin, New York, 1972; y
Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2.ª
ed., 1999, Wiley-VCH Publishers, New York.
Puede prepararse un intermedio de fórmula A a
partir de materiales de partida disponibles por medio de la
utilización de procedimientos conocidos en la técnica, o pueden
prepararse utilizando los procedimientos que se ilustran a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
La cloración del compuesto 1 produce
cloro-compuesto 2, que puede convertirse en la amina
correspondiente mediante la formación del intermedio fenoxi
correspondiente y la reacción subsiguiente con una amina adecuada.
La amina resultante puede acilarse con el cloruro de acilo
adecuadamente sustituido para proporcionar el intermedio de fórmula
A.
En forma similar, puede prepararse un intermedio
de fórmula B a partir de materiales de partida disponibles
utilizando procedimientos que son conocidos en la técnica o pueden
prepararse utilizando los procedimientos que se ilustran a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La bromación del compuesto 1 proporciona el
compuesto 3, que puede convertirse en halo-compuesto
4 utilizando procedimientos conocidos en la técnica. La reacción
con una amina o sal de amonio adecuada proporciona un compuesto de
amino, que puede convertirse en un intermedio de fórmula B mediante
tratamiento con un cloruro de ácido adecuado 6.
Una vía alternativa para la formación de
derivados de 5,6-dihidro de fórmula I involucra la
reducción de la lactama o la desulfurización de la tioamida según
se ilustra en lo que figura a continuación. Además, se pueden
modificar los compuestos de fórmula I para proporcionar otros
compuestos relacionados de fórmula I según se ilustra más
adelante.
Los materiales de partida empleados en los
métodos sintéticos descritos en la presente están disponibles a
nivel comercial, han sido descritos en la bibliografía científica o
pueden prepararse a partir de materiales de partida disponibles
utilizando procedimientos conocidos en el campo. Puede resultar
deseable utilizar opcionalmente un grupo protector durante todos o
parte de los procedimientos sintéticos descritos anteriormente.
Dichos grupos protectores y procedimientos para su introducción y
eliminación son conocidos en la técnica. Véase Greene, T.W.; Wutz,
P.G.M. "Protecting Groups in Organic Synthesis" segunda
edición, 1991, New York, John Wiley & Sons, Inc.
Los entendidos en la técnica apreciarán que
pueden aislarse los compuestos de la invención que tienen un centro
quiral en formas ópticamente activas y racémicas. Algunos compuestos
pueden exhibir polimorfismo. Se entenderá que la presente invención
abarca todas las formas racémicas, ópticamente activas, polimórficas
o estereoisoméricas o mezclas de las mismas, de un compuesto de la
invención, que poseen las propiedades útiles que se describen en la
presente, y se conoce en la técnica cómo preparar las formas
ópticamente activas (por ejemplo, mediante resolución de la forma
racémica mediante técnicas de recristalización, mediante síntesis a
partir de materiales de partida ópticamente activos, mediante
síntesis quiral o mediante separación cromatográfica utilizando una
fase estacionaria quiral) y cómo determinar la actividad de
inhibición de la topoisomerasa o la actividad citotóxica utilizando
las pruebas estándar descritas en la presente, o utilizando otras
pruebas similares que son conocidas en la técnica. Los compuestos
de la presente invención pueden contener centros quirales, por
ejemplo, en la posición 6 del átomo en el anillo en la fórmula I
cuando R_{3} y R_{4} son diferentes. Los compuestos de la
presente invención pueden contener también centros quirales, por
ejemplo, en cualquiera de los sustituyentes Y, Z, R_{1}, R_{2}
cuando R_{3} y R_{4} son conjuntamente =N- R_{2}, y
R_{3}
o R_{4}.
o R_{4}.
En los casos en los que los compuestos son
suficientemente básicos o ácidos para formar las sales de ácido o
base no tóxicas, puede resultar apropiada la administración de los
compuestos como sales. Los ejemplos de sales farmacéuticamente
aceptables son las sales de adición de ácido orgánicas formadas con
ácidos que forman un anión fisiológicamente aceptable, por ejemplo,
tosilato, metanosulfoato, acetato, citrato, malonato, tartrato,
succinato, benzoato, ascorbato,
\alpha-ketoglutarato y
\alpha-glicerofosfato. Pueden formarse también
sales inorgánicas adecuadas, incluidas las sales de clorhidrato,
sulfato, nitrato, bicarbonato y carbonato.
Pueden obtenerse sales farmacéuticamente
aceptables utilizando procedimientos estándar conocidos en la
técnica, por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto
suficientemente básico como una amina con un ácido adecuado que
produce un anión fisiológicamente aceptable. Puede fabricarse un
metal álcali, por ejemplo, sodio, potasio o litio o un metal
alcalinotérreo, por ejemplo calcio, o sales de ácidos
carboxílicos.
\newpage
Los compuestos de fórmula I pueden formularse
como composiciones farmacéuticas y administrarse a un receptor
mamífero, como un paciente humano, en una cantidad de formas
adaptadas para la vía de administración escogida, es decir, la vía
oral o parenteral, o por vía intravenosa, intramuscular, tópica o
subcutánea.
Así, los presentes compuestos pueden
administrarse sistémicamente, por ejemplo, oralmente, o en
combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable como un
diluyente inerte o un portador comestible asimilable. Pueden
introducirse en cápsulas de gelatina con cobertura blanda o rígida,
pueden comprimirse en comprimidos o incorporarse directamente en
los alimentos que conformen la dieta del paciente. Para
administración terapéutica oral, el compuesto activo puede
combinarse con uno o más excipientes y utilizarse en forma de
comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, pastillas, cápsulas,
elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. Dichas
composiciones y preparaciones deberían contener al menos un 0,1% del
compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y
preparaciones puede, claro está, variar y oscilar convenientemente
entre alrededor del 2% y alrededor de un 60% en peso de una forma
de dosificación unitaria dada. La cantidad de compuesto activo en
dichas composiciones terapéuticamente útiles es la suficiente como
para obtener un nivel de dosificación efectivo.
Los comprimidos, pastillas, píldoras, cápsulas y
similares, pueden contener también lo siguiente: aglutinantes como
goma tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes
como fosfato de dicalcio; un agente desintegrante como almidón de
maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares; un lubricante
como estearato de magnesio; y puede añadirse un agente edulcorante
como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartamo o un agente
saborizante como menta, aceite de menta fresca o cereza. Cuando la
forma de dosificación unitaria es una cápsula, ésta puede contener,
además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido,
como un aceite vegetal o un polietilenglicol. Puede encontrarse
presente una variedad de otros materiales como revestimientos o para
modificar de otro modo la forma física de la forma de dosificación
unitaria sólida. Por ejemplo, pueden revestirse comprimidos,
píldoras o cápsulas con gelatina, cera, goma laca o azúcar y
similares. Un jarabe o elixir puede contener compuesto activo,
sacarosa, fructosa como agente edulcorante, metil y propil parabenos
como conservantes, un tinte y un saborizante como sabor a cereza o
naranja. Claro está, todo material utilizado para preparar
cualquier forma de dosificación unitaria debería ser
farmacéuticamente aceptable y sustancialmente no tóxico en las
cantidades empleadas. Además, el compuesto activo puede incorporarse
en preparaciones y dispositivos de liberación sostenida.
El compuesto activo puede administrarse también
en forma intravenosa o intraperitoneal mediante infusión o
inyección. Las soluciones del compuesto activo o sus sales pueden
prepararse en agua y mezclarse opcionalmente con un surfactante no
tóxico. Las dispersiones pueden prepararse también en glicerol,
polietilenglicoles líquidos, triacetina y sus mezclas y en aceites.
En condiciones de uso y almacenamiento ordinarias, se preparan con
conservante para evitar el crecimiento de microorganismos.
Las formas de dosificación farmacéutica
adecuadas para inyección o infusión pueden incluir soluciones
acuosas estériles o polvos estériles que comprenden el ingrediente
activo que se adaptan para la preparación extemporánea de
soluciones o dispersiones estériles inyectables o infusibles,
opcionalmente encapsuladas en liposomas. En todos los casos, la
forma de dosificación final debe ser estéril, fluida y estable en
condiciones de fabricación y almacenamiento. El portador y vehículo
líquido puede ser un solvente o medio de dispersión líquido que
comprenda, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo,
glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles líquidos y similares),
aceites vegetales, gliceril ésteres no tóxicos y sus mezclas
adecuadas. Puede mantenerse la fluidez adecuada, por ejemplo,
mediante la formación de liposomas, mediante el mantenimiento del
tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones o mediante
el uso de surfactantes. La acción de microorganismos puede
prevenirse mediante varios agentes antibacterianos y antifúngicos,
por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico,
timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir
agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, tampones o cloruro de
sodio. Se puede alcanzar la absorción prolongada de las
composiciones inyectables mediante el uso en las composiciones de
agentes que retardan la absorción, por ejemplo, monoestearato de
aluminio y gelatina.
Las soluciones inyectables estériles se preparan
mediante la incorporación del compuesto activo en la cantidad
requerida en el disolvente adecuado con varios de los otros
ingredientes enumerados anteriormente, si corresponde, seguido de
esterilización por filtro. En el caso de los polvos estériles para
la preparación de soluciones inyectables estériles, los
procedimientos preferidos de preparación son el secado al vacío y
las técnicas de liofilización que producen un polvo del ingrediente
activo y cualquier otro ingrediente adicional deseado presente en
soluciones previamente estériles filtradas.
Para administración tópica, los presentes
compuestos pueden aplicarse en forma pura, es decir, cuando son
líquidos. Sin embargo, resulta deseable en general administrarlos
sobre la piel como composiciones o formulaciones, en combinación
con un vehículo dermatológicamente aceptable que puede ser un sólido
o un líquido.
Los vehículos sólidos útiles incluyen sólidos
finamente divididos como talco, arcilla, celulosa microcristalina,
sílice, alúmina y similares. Los vehículos líquidos útiles incluyen
agua, alcoholes o glicoles o mezclas de
agua-alcohol/glicol, en las que pueden disolverse
los compuestos de la presente o dispersarse a niveles efectivos,
opcionalmente con surfactantes no tóxicos como coadyuvantes. Pueden
añadirse adyuvantes como fragancias y agentes antimicrobianos
adicionales para optimizar las propiedades para un uso dado. Las
composiciones líquidas resultantes pueden aplicarse en compresas
absorbentes, utilizarse para impregnar vendas y otros apósitos o
aplicarse sobre el área afectada utilizando pulverizadores en
aerosol o por bombeo.
Pueden emplearse también espesantes como
polímeros sintéticos, ácidos grasos, sales de ácidos grasos y
ésteres, alcoholes grasos, celulosas modificadas o materiales
minerales modificados con vehículos líquidos para formar pastas
esparcibles, geles, ungüentos, jabones y similares, para su
aplicación directa sobre la piel del usuario.
Se conocen en la técnica ejemplos de
composiciones dermatológicas útiles que pueden utilizarse para el
suministro de los compuestos de fórmula I sobre la piel; por
ejemplo, véase Jacquet et al. (patente de Estados Unidos N.º
4,608,392), Geria (patente estadounidense N.º 4,992,478), Smith
et al. (patente estadounidense N.º 4,559,157) y Wortzman
(patente estadounidense N.º 4,820,508).
Las dosificaciones útiles de los compuestos de
fórmula I pueden determinarse al comparar su actividad in
vitro con la actividad in vivo en los modelos animales.
Se conocen en la técnica los procedimientos para la extrapolación
de las dosis efectivas en ratones, y otros animales, a humanos; por
ejemplo, véase la Patente de EE. UU. N.º 4,938,949.
En general, la concentración del/de los
compuesto(s) de fórmula I en una composición líquida, como
una loción, será de alrededor del 0,1 al 25% en peso
preferentemente de alrededor del 0,5 al 10% en peso. La
concentración en una composición sólida o semisólida como un gel o
un polvo será de alrededor del 0,1 al 5% en peso, preferentemente
alrededor de 0,5 a 2,5% en peso.
La cantidad de compuesto, o una sal activa o
derivado de la misma, requerida para su uso en tratamiento, variará
no solamente con la sal particular seleccionada sino también con la
vía de administración, la naturaleza de la afección que se está
tratando y la edad y el estado del paciente, y dependerá del juicio
del médico o especialista a cargo.
En general, sin embargo, una dosis adecuada se
ubicará dentro del intervalo de alrededor de 0,5 y alrededor de 100
mg/kg, por ejemplo, de alrededor de 10 y alrededor de 75 mg/kg de
peso corporal por día, como entre 3 y alrededor de 50 mg por
kilogramo de peso corporal del receptor por día, preferentemente en
el intervalo de 6 y 90 mg/kg/día, más preferentemente en el
intervalo de 15 a 60 mg/kg/día
El compuesto puede administrarse
convenientemente en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo,
que contenga entre 5 y 1.000 mg, convenientemente entre 10 y 750
mg, más convenientemente, entre 50 y 500 mg del ingrediente activo
por forma de dosificación unitaria.
Idealmente, debería administrarse el ingrediente
activo para alcanzar concentraciones pico de plasma del compuesto
activo de entre alrededor de 0,5 y alrededor de 75 \muM,
preferentemente, alrededor de 1 a 50 \muM, más preferentemente,
entre alrededor de 2 y alrededor de 30 \muM. Esto puede lograrse,
por ejemplo, por medio de la inyección intravenosa de una solución
al 0,05 - 5% del ingrediente activo, opcionalmente en una solución
salina o mediante administración oral como un bolo que contenga
alrededor de 1 a 100 mg del ingrediente activo. Pueden mantenerse
niveles sanguíneos deseables mediante infusión continua para
proporcionar alrededor de 0,01 a 5,0 mg/kg/h o mediante infusiones
intermitentes que contengan alrededor de 0,4 a 15 mg/kg del/de los
ingrediente(s) activo(s).
La dosis deseada puede presentarse
convenientemente en una única dosis o en dosis divididas
administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres,
cuatro o más subdosis por día. La subdosis podrá, a su vez,
subdividirse, por ejemplo, en una cantidad de administraciones
espaciadas aproximadas discretas; como inhalaciones múltiples de un
insuflador o mediante la aplicación de múltiples gotas en el
ojo.
Puede determinarse la capacidad de un compuesto
de la invención de efectuar la escisión de ADN mediada por
topoisomerasa I o II a través de la utilización de modelos
farmacológicos que son conocidos en la técnica, por ejemplo,
mediante la utilización de un modelo como la Prueba A que se
describe a continuación.
Prueba
A
Se expresó la topoisomerasa I humana en E.
Coli y se la aisló como una proteína de fusión recombinante
utilizando un sistema de expresión T7 según se describe previamente,
véase Makhey, D. et al., Bioorg. Med. Chem.,
2000.8.1-11. Se purificó la topoisomerasa I de ADN de la
glándula del timo del ternero según lo informado previamente, véase
Maniatis, T., et al., J. Molecular Cloning, a Laboratory
Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor,
Nueva York, 149-185). Se purificó también plásmido
YepG mediante el procedimiento de lisis de álcali seguido de
desproteinización de fenol y el procedimiento de centrifugación de
CsCl/etidio isopícnica según lo descrito, véase Maniatis, T.;
Fritsch, E. F.; Sambrook, J. Molecular Cloning, a Laboratory
Manual', Cold Spring Harbor Laboratory: Cold Spring Harbor, NY
1982; págs. 149-185. Se realizó el marcado final
del plásmido por medio de digestión con una enzima de restricción
seguido de llenado final con polimerasa Klenow, según lo descrito
previamente; véase Liu, L. F.; Rowe, T. C; Yang, L.; Tewey, K. M.;
Chen, G. L., J. Biol. Chem. 1983.255.15365. Se realizaron los
ensayos de escisión según lo informado previamente; véase B. Gatto
et al. Cáncer Res., 1996.56.2795-2800. Se
incubaron el fármaco y el ADN en presencia de topoisomerasa I
durante 30 minutos a 37ºC. Luego del desarrollo de los geles, se
utilizó típicamente una exposición de 24 horas para obtener
autorradiogramas que señalan el grado de fragmentación del ADN. Se
presentan los valores de la escisión de ADN mediada por
topoisomerasa I como REC, Concentración Efectiva Relativa, es
decir, las concentraciones relativas a
2,3-dimetoxi-8,9-metilendioxibenzo[i]fenantridina,
a las que se les asigna un valor arbitrario de 1,0, que son capaces
de producir la misma escisión en el ADN plásmido en presencia de la
topoisomerasa I humana. La potencia relativa se basó en la cantidad
relativa de fármaco necesaria para inducir una fragmentación del
ADN del 10%, aproximadamente. Los ensayos se realizaron bajo la
dirección del Dr. L. F. Liu, Departamento de Farmacología, The
University of Medicine and Dentistry of New Jersey, Robert Wood
Johnson Medical School, Piscataway, Nueva Jersey.
Puede utilizarse un ensayo similar para evaluar
la capacidad de un compuesto de la invención para efectuar la
escisión de ADN mediada por topoisomerasa II, reemplazando la
topoisomerasa I humana utilizada en la Prueba A con una
topoisomerasa II adecuada.
Se reconoce la camptotecina como uno de los
inhibidores de topoisomerasa I más potentes. El compuesto 5 exhibe
una potencia similar como inhibidor de la topoisomerasa I que el
Irinotecan y el Topotecan, que son ambos de uso clínico, así como
también la Camptotecina en el ensayo de complejo escindible descrito
en la presente.
Los datos en la Tabla 1 demuestran que un
compuesto representativo de la presente invención puede funcionar
como agente citotóxico contra las líneas celulares tumorales.
Se pueden determinar los efectos citotóxicos de
un compuesto de la invención a través de la utilización de modelos
farmacológicos conocidos en la técnica, por ejemplo, utilizando un
modelo como la Prueba B descrita a continuación.
Prueba
B
Se determinó la citotoxicidad a través del
ensayo de citotoxicidad del tetrazolinio en placas microtituladas
de MTT (MTA), véase Chen A.Y. et al. Cancer Res. 1993,
53.1332; Mosmann, T. J., J. Immunol. Methods 1983,
65, 55; y Carmichael, J. et al. Cancer Res. 1987,
47, 936. El RPMI 8402 para linfoblastos humanos y su
variante de línea celular resistente a la camptotecina,
CPT-K5 fueron proporcionados por el Dr. Toshiwo
Andoh (Anchi Cancer Research Institute, Nagoya, Japón), véase Andoh,
T.; Okada, K, Adv. in Pharmacology 1994, 29B, 93. Las
células de leucemia mieloide U-937 humanas y las
células U-937/CR fueron descritas por Rubin et
al., J. Biol. Chem., 1994, 269,
2433-2439. Se realizó el ensayo de citotoxicidad
utilizando placas microtituladas de 96 pocillos a razón de 2000
células/pocillo, en 200 mL de medio de cultivo. Las células se
cultivaron en una suspensión a 37ºC en CO2 al 5% y se mantuvieron
mediante pasaje regular en medio RPMI complementado con suero bovino
fetal inactivado por calor al 10%, L-glutamina (2
mM), penicilina (100 U/mL) y estreptomicina (0,1 mg/mL). Para la
determinación de la CI_{50}, se expusieron las células
continuamente durante 3-4 días a concentraciones
variables de fármaco, y se realizaron los ensayos de MTT al final
del cuarto día. Se realizó cada ensayo con un control que no
contenía ningún fármaco. Se realizaron todos los ensayos al menos
dos veces en 6 pocillos replicados. Se realizaron todos los ensayos
bajo la dirección del Dr. L. F. Liu, Departamento de Farmacología,
The University of Medicine and Dentistry of New Jersey, Robert Wood
Johnson Medical School, Piscataway, Nueva Jersey.
Se sabe que los inhibidores de topoisomerasa
poseen también actividad antibacteriana, antifúngica, antipsoriática
(psoriasis), antiprotozoaria, antihemética y antiviral. Por
consiguiente, los inhibidores de la topoisomerasa de la invención
pueden ser útiles también como agentes antibacterianos,
antifúngicos, antipsoriáticos (psoriasis), antiprotozoarios,
antiheméticos o antivirales. En particular, los compuestos de la
invención que exhiben escasa o ninguna actividad como venenos de
topoisomerasa I de mamífero, debido a la posibilidad de un mecanismo
de acción molecular similar, podrían ser agentes antibacterianos,
antifúngicos, antipsoriáticos (psoriasis), antiprotozoarios,
antiheméticos o antivirales sumamente activos y selectivos. Así,
ciertos compuestos de la invención pueden ser particularmente
útiles como agentes sistémicos antibacterianos, antifúngicos,
antipsoriáticos (psoriasis), antiprotozoarios, antiheméticos o
antivirales en mamíferos. La invención proporciona también el uso
de un compuesto de la invención para la fabricación de un
medicamento útil para producir un efecto antibacteriano,
antifúngico, antipsoriático (psoriasis), antiprotozoario,
antihemético o antiviral en un mamífero.
Según se la utiliza en la presente, la frase
"tumores sólidos en mamíferos" incluye cánceres de cabeza y
cuello, pulmón, mesotelioma, mediastino, esófago, estómago,
páncreas, sistema hepatobiliar, intestino delgado, colon, recto,
ano, riñón, uréter, vejiga, próstata, uretra, pene, testículo,
órganos ginecológicos, ovario, mama, sistema endócrino, piel,
sistema nervioso central; sarcomas de tejido blando y óseo; y
melanoma de origen cutáneo y intraocular. La frase "neoplasias
linfoides" incluye leucemia infantil y linfomas, enfermedad de
Hodgkin, linfomas de origen linfocítico y cutáneo, leucemia aguda y
crónica, neoplasma de célula plasmática y cánceres asociados con
SIDA. Las especies de mamífero preferidas para tratamiento son los
humanos y los animales domesticados.
La invención se ilustrará ahora mediante los
siguientes Ejemplos no taxativos, donde a menos que se establezca
lo contrario: los puntos de fusión se determinan con aparatos de
puntos de fusión capilar Thomas-Hoover Unimelt; la
cromatografía en columna se refiere a la cromatografía ultrarrápida
conducida en SiliTech 32-63 m, (ICN Biomedicals,
Eschwegge, Ger.) utilizando los sistemas de solventes indicados; la
cromatografía se refiere al uso de un cromatotron modelo 8924
(Harrison Research, CA); se obtuvieron datos espectrales infrarrojos
(IR) en un espectrofotómetro de transformación de Fourier
Perkin-Elmer 1600 y se presentaron en cm^{-1};
las resonancias magnéticas nucleares protónicas (^{1}H RMN) y de
carbono (^{13}C RMN) se registraron en un espectrómetro de
Transformación Fourier en un Varian Gemini-200; se
registraron los espectros de RMN (200 MHz ^{1}H y 50 MHz ^{13}C)
en el disolvente deuterado, indicados con desplazamientos químicos,
presentados en unidades campo abajo con respecto al
tetrametilsilano (TMS); las constantes de acoplamiento se
presentaron en hertzios (Hz); los espectros de masa se obtuvieron
de la Washington University Resource for Biomedical and
Bio-organic Mass Spectrometry en el Departamento de
Química de la Universidad de Washington, San Luis, MO; los análisis
de combustión se realizaron en Atlantic Microlabs, Inc., Norcross,
GA, y se ubicaron dentro del 0,4% del valor teórico.
Los compuestos específicos de la presente
invención pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema
utilizando, por ejemplo, las reacciones y los reactivos
ilustrados.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una mezcla de
4-N-(2-dimetilamino)etil)-N-(2-bromo-4,5-dimetoxibenzoil)amina-6,7-metilendioxicinolina
(4, 220 mg, 0,40 mmol), Pd(OAc)_{2} (18,0 mg, 0,08
mmol), P(o-tolil)_{3} (48,8 mg, 0,16
mmol) y carbonato de plata (225 mg, 0,80 mmol) a reflujo en DMF (12
mL) y se agitó en nitrógeno durante 75 minutos. La mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con cloroformo
y se filtró a través de un lecho de celite. El solvente se eliminó
bajo presión reducida y el residuo resultante se cromatografió en
gel de sílice utilizando cloroformo: metanol 95:5 para dar el
compuesto del título (60 mg) con un rendimiento del 36%; ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) \delta 2,42(s, 6H), 3,04(t, 2H,
J=7,2 Hz), 4,08 (s, 3H), 4,17 (s, 3H), 4,64 (t, 2H, J=7,2 Hz), 6,25
(s, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,65 (s, 1H);
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 45,9, 47,4, 56,4, 56,7, 57,7,
99,4, 102,8, 104,3, 106,6, 107,9, 113,7, 119,6, 129,1, 131,0, 134,4,
149,4, 150,2, 151,5, 154,4, 163,1; HRMS calculada para
C_{22}H_{22}O_{5}N_{5}H:423,1668; se encontró 423,1653.
Se preparó el intermedio
4-N-(2-dimetilaminoetil)-N-(2-bromo-4,5-dimetoxibenzoil)amina-6,7-metilendioxicinolina
(4) de la siguiente manera:
Se añadió una solución 2,0M de cloruro de
oxalilo en cloruro de metileno (5 mL, 10,0 mmol) a una solución de
ácido
2-yodo-4,5-dimetoxibenzoico
(1,50g, 4,8mmol) en cloruro de metileno anhidro (45 mL) y la mezcla
agitada se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla se
concentró luego a sequedad bajo presión reducida. A este residuo se
añadió una solución de
N-(2-Dimetilaminoetil)-4-amino-6,7-metilendioxicinolina
(3,1,0 g, 3,84 mmol) y trietilamina (760 mg 7,52 mmol) en cloruro de
metileno (60 mL) y la mezcla resultante se agitó a reflujo bajo
nitrógeno durante 4 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente;
la agitación continuó durante la noche. La mezcla de reacción se
lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (3 x 40 mL),
se secó (MgSO_{4} anhidro), y se concentró al vacío. El
material bruto se cromatografió en sílice utilizando cloroformo:
metanol 90:10 para dar el compuesto 4 (1,59 g), con un rendimiento
del 75%; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,27 (s, 6H), 2,53 (m,
2H), 3,43 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,97 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 6,24
(s, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,43 (s, 1H),
7,68 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); ^{13}C RMN (CDC13) \delta 45,5,
47,1, 55,7, 56,1, 56,7, 82,8, 96,7, 102,9, 105,4, 110,6, 121,9,
123,2, 133,1, 136,0, 144,8, 148,2, 149,9, 150,9, 151,7, 152,4,
169,8; HRMS calculada para C_{23}H_{23}O_{5}N_{4}H:
551,0791; se encontró 551,0795.
Se agitaron
4-cloro-6,7-metilendioxicinolina
(350 mg, 1,7 mmol) y polvo de cobre (100 mg, 1,6 mmol) en N,
N-dimetiletilendiamina (3,75 g, 42,6 mmol) a 105ºC bajo
nitrógeno durante 3 horas. Se eliminó el excedente de
N,N-dimetiletilendiamina mediante rotoevaporación, y el
residuo se disolvió en cloroformo (50 mL) y se lavó con agua (3x 30
mL), se secó (MgSO_{4} anhidro), y se concentró al vacío
para dar el compuesto 3 (324 mg) con un rendimiento del 74%; ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) \delta 2,33 (s, 6H), 2,70 (t, 2H), 3,38 (dt,
2H), 6,15 (s, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,53 (s, 1H);
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 39,5, 45,1, 57,0, 94,7, 102,1,
105,3, 112,7, 128,8, 139,8, 147,8, 149,5, 150,7; HRMS calculada
para C_{13}H_{16}O_{2}N_{4}: 260,1273; se encontró
260,1267.
Se añadió
4-hidroxi-6,7-etilendioxicinolina
(1,1,0 g, 5,3 mmol) en pequeñas porciones a una mezcla agitada de
pentacloruro fosforoso (1,4 g, 6,7 mmol) y oxicloruro fosforoso (4
mL, 6,6 mmol) a temperatura ambiente. El vial de reacción se calentó
a 80ºC durante 1 hora, luego se enfrió a temperatura ambiente y se
vertió en 50 g de hielo molido. Después de la neutralización de la
solución con acetato de sodio sólido, el precipitado se eliminó por
filtración y se recristalizó a partir de etanol para dar 800 mg de
4-cloro-6,7-metilendioxicinolina,
compuesto 2, con un rendimiento del 73%; ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 6,25 (s, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 9,14 (s, 1H);
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 97,8, 102,9, 105,1, 124,2,
133,4, 144,0, 150,0, 152,3, 152,7; HRMS calculada para
C_{9}H_{5}O_{2}N_{2}Cl: 208,0040; se encontró 208,0042.
Se enfrió
6'-amino-3',4'-(metilendioxi)acetofenona
(2,4 g, 13,4 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (92 mL) y agua
(13 mL) a -5ºC y se diazotizó mediante la adición por goteo de una
solución de nitrito de sodio (0,925 g, 13,4 mmol) en agua (4 mL).
Después de agitación durante una hora adicional a -5ºC, la mezcla
se transfirió a un baño precalentado a 75ºC y se dejó en agitación
a esta temperatura durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió
a 5ºC para completar la cristalización del producto en forma de su
sal clorhidrato. Este material se filtró y luego se añadió a NaOH
acuoso al 10% (100 mL) para generar la base libre, que se filtró
nuevamente, y se secó al vacío para producir 2,37 g de la
hidroxicinolina, compuesto 1, con un rendimiento del 93%; ^{1}H
RMN (d_{6}-DMSO) \delta 6,21(s,
2H), 6,97 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,63 (s, 1H); ^{13}C RMN
(d_{6}-DMSO) \delta 94,9, 100,29, 103,3,
120,1, 139,7, 139,9, 147,4, 153,5, 169,4; HRMS calculada para
C_{9}H_{6}O_{3}N_{2}:190,0378; se encontró 190,0372.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
2-6
Se prepararon los compuestos representativos de
la invención en los Ejemplos 2 a 6 utilizando el siguiente
procedimiento general a partir de los intermedios preparados en las
subpartes numeradas correspondientes a continuación.
Se calentó una mezcla del derivado requerido
4-amino-6,7-metilendioxicinolina
o-yodobenzamida (1,0 mmol equiv.),
Pd(OAc)_{2} (0,2 mmol equiv.),
P(o-tolilo)_{3} (0,4 mmol equiv.) y Ag_{2}CO_{3}
(2,0 mmol equiv.) a reflujo en DMF (30 mL por mmol equiv.) con
agitación. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura
ambiente, se diluyó con CHCl_{3}, y se filtró a través de Celite.
El sicciato se lavó exhaustivamente con CH_{3}OH al 10% en
CHCl_{3}. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se
cromatografió en gel de sílice utilizando cloroformo: metanol para
proporcionar el compuesto del título.
Preparado a partir de
N-(6,7-metilendioxicinolin-4-il)-N-(N,N-dietilaminoetil)-2-yodo-4,5-dimetoxibenzamida
(578 mg, 1,0 mmol); (rendimiento del 18%); tiempo de reacción 25 min; p.f. 245-247ºC (dec); IR (CHCl_{3}) 1652; ^{1}H NMR(CDCl_{3}) \delta 1,08 (t, 6H, J=7,0), 2,67 (q, 4H, J=7,0), 3,14 (t, 2H, J=7,1), 4,08 (s, 3H), 4,17 (s, 3H), 4,64 (t, 2H, J=7,1), 6,25 (s, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,63 (s, 1H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 11,8, 47,7, 48,0, 51,5, 56,4, 56,6, 99,7, 102,7, 104,3, 106,4, 108,0, 113,7, 119,7, 129,1, 131,1, 134,4, 149,4, 150,3, 151,2, 151,5, 154,4, 163,2; HRMS calculada para C_{24}H_{26}O_{5}N_{4}H: 451,1952; se encontró: 451,1960.
(578 mg, 1,0 mmol); (rendimiento del 18%); tiempo de reacción 25 min; p.f. 245-247ºC (dec); IR (CHCl_{3}) 1652; ^{1}H NMR(CDCl_{3}) \delta 1,08 (t, 6H, J=7,0), 2,67 (q, 4H, J=7,0), 3,14 (t, 2H, J=7,1), 4,08 (s, 3H), 4,17 (s, 3H), 4,64 (t, 2H, J=7,1), 6,25 (s, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,63 (s, 1H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 11,8, 47,7, 48,0, 51,5, 56,4, 56,6, 99,7, 102,7, 104,3, 106,4, 108,0, 113,7, 119,7, 129,1, 131,1, 134,4, 149,4, 150,3, 151,2, 151,5, 154,4, 163,2; HRMS calculada para C_{24}H_{26}O_{5}N_{4}H: 451,1952; se encontró: 451,1960.
Preparado a partir de
N-(6,7-metilendioxicinolin-4-il)-N-[2-(N,N-dimetilamino)-1-metiletil)-2-yodo-4,5-dimetoxibenzamida
(100 mg, 0,18 mmol); (rendimiento del 28%); tiempo de reacción 2 h;
p.f. 235-36 C; IR(KBr) 1659: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,93 (d, 3H, J=8,2), 1,97 (s, 3H), 2,74
(dd, 1H, J=5,8, 13,6), 3,27 (dd, 1H, J=7,4, 12,8),
4,07 (s, 3H), 4,15 (s, 3H), 4,80 (m, 1H), 6,24 (s, 2H), 7,74 (s,
1H), 7,81 (s, 1H), 8,57 (s, 1H); ^{13}C (CDCl_{3}) \delta
19,4, 45,6, 56,3, 58,6, 63,0, 99,0, 102,6, 104,1, 106,2, 107,9,
114,2, 120,8, 125,6, 128,6, 131,0, 132,5, 132,8, 135,1, 149,2,
150,3, 150,6, 151,3, 154,2, 164,0; HRMS calculada para
C_{23}H_{24}N_{4}O_{5}H 436,1747; se encontró 436,1832.
Preparado a partir de
N-(6,7-metilendioxicinolin-4-il)-N-[2-(tetrahidrofuran-2-il)metil]-2-yodo-4,5-dimetoxibenzamida
(140 mg, 0,25 mmol); (rendimiento del 22%); tiempo de reacción 45
min; p.f. 300-303ºC (dec.); IR (CHCl_{3}) 1653;
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,79 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 2,25
(m, 1H), 3,87 (m, 2H), 4,09 (s, 3H), 4,18 (s, 3H), 4,65 (m, 3H),
6,25 (s, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,63 (s,
1H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 25,7, 30,8, 53,0,
56,4, 56,7, 68,4, 77,8, 100,0, 102,7, 104,3, 106,3, 108,0, 114,1,
119,7; 129,1, 131,4, 134,5, 149,5, 150,2, 150,8, 151,4, 154,4,
163,7; HRMS calculada para C_{23}H_{21}O_{6}N_{3}:
435,1430; se encontró: 435,1427.
Preparado a partir de
N-(6,7-metilendioxicinolin-4-il)-N-[(2-pirrolidin-1-il)etil]-2-yodo-4,5-dimetoxibenzamida
(150 mg, 0,2 mmol) con un rendimiento del 24% y un tiempo de
reacción de 30 min; p.f. 229ºC; IR (KBr) 1644; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,83 (m, 4H), 2,71 (m, 4H), 3,23 (t,2H,
J=7), 4,06 (s, 3H), 4,61 (s, 3H), 4,63 (t, 2H, J=7),
6,23 (s, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,80 (s, 1H); ^{13}C RMN (CDCl_{3})
\delta 23,7, 54,0, 54,2, 56,3, 56,6, 99,4, 102,7, 104,2, 106,3,
107,7, 113,5, 119,4, 129,0, 134,1, 140,2, 150,2, 151,4, 154,3,
154,3, 163,0; HRMS calculada para C_{23}H_{24}N_{4}O_{5}H:
449,1825; se encontró 449,1822.
Preparado a partir de
N-(6,7-metilendioxi-4-cinolin-4-il)-N-[2-(piperidin-1-il)etil]-2-yodo-4,5-dimetoxibenzamida
(295 mg, 0,5 mmol); (rendimiento del 32,4%); tiempo de reacción 30
min; p.f. 294-95ºC; IR (KBr) 1662; ^{1}HNMR
(CDCl_{3}) \delta 1,59 (s, 6H), 2,51 (s, 4H), 3,02 (t, 2H,
J=6,6), 4,08 (s, 3H), 4,17 (s, 3H), 4,64 (t, 2H,
J=6,6), 6,26 (s, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,36 (s,
1H), 8,65 (s, 1H); ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 24,3, 26,0, 47,5,
55,0, 56,3, 56,6, 57,4, 99,9, 102,7, 104,2, 106,3, 107,9, 113,7,
119,6, 129,0, 131,1, 134,3, 149,3, 150,2, 151,1, 151,4, 154,3,
163,1; HRMS calculada para C_{25}H_{26}N_{4}O_{5}H
463,1981; se encontró 463,1986.
Ejemplos
2.a-6.a
Se prepararon los derivados del intermedio
4-amino-6,7-metilendioxicinolina
o-yodobenzamida utilizados en los Ejemplos
2-6 utilizando el siguiente procedimiento
general.
Se añadió una solución 2,0M de cloruro de
oxalilo en CH_{2}Cl_{2} (1,3 equiv.) a una solución de ácido
2-yodo-4,5-dimetoxibenzoico
(1,0 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (= 60 mL por 10 mmol de
ácido benzoico) y la solución se agitó a reflujo durante 3 h. La
mezcla se dejó enfriar y luego se concentró a sequedad al vacío. A
los residuos se añadió una solución de
4-amino-6,7-dimetoxiquinolina
(1,0 equiv), trietilamina (2 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} requerida
(= 60 mL por 4 mmol de aminoquinolina). La mezcla de reacción se
agitó luego a reflujo bajo N_{2}. La mezcla de reacción se enfrió
y se lavó con NaHCO_{3} sat. se extrajo con HCl 3%. La capa
acuosa se neutralizó con NaOH al 20%, se extrajo con CDCl_{3}, se
secó (MgSO_{4}) y evaporó.
Ejemplo
2.a.
Preparado a partir de
N'-(6,7-metilendioxicinolin-4-il)-N,N-dietiletano-1,2-diamina
(640 mg, 2,2 mmol); (rendimiento del 87%); tiempo de reacción 16 h;
IR (CHCl_{3}) 1656; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,92 (t, 6H,
J=7,0), 2,50 (q, 4H, J=7,0), 2,80 (t, 2H,
J=6,8), 3,39 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,94 (m, 1H), 4,41 (m,
1H), 6,21 (d, 2H, J=1,4), 6,39 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,39
(s, 1H), 7,64 (s, 1H), 9,11 (s, 1H); ^{13}C RMN (CDCl_{3})
\delta 11,6, 46,9, 47,8, 51,1, 55,7, 56,1, 82,9, 96,9, 102,9,
105,5, 110,9, 122,1, 122,9, 133,0, 136,5, 144,3, 148,3, 150,1,
150,9, 151,7, 152,3, 169,8; HRMS calculada para
C_{24}H_{27}O_{5}N_{4}H: 579,1105; se encontró:
579,1105.
Ejemplo
3.a.
Preparado a partir de
N-(6,7-difluorocinolin-4-il)-N^{1}-N^{1}-dimetilpropan-1,2-diamina
(240 mg, 0,87 mmol); (rendimiento del 83%); tiempo de reacción 16
h, p.f. 110-111ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) era una
mezcla de atropisómeros \delta isómero #1
1,03-1,36 (m, 3H), 2,21-2,37 (m,
6H), 2,74-3,07 (m, 1H), 3,43-3,65
(m, 6H), 3,84-3,91 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 6,18 (s,
2H), 6,59 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 9,34
(s, 1H), isómero #2 1,03-1,36 (m, 3H),
2,31-2,37 (m, 6H), 2,74-3,07 (m,
1H), 3,43-3,65 (m, 6H), 3,84-3,91
(m, 1H), 5,15 (m, 1H), 6,18 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,91 (s, 1H),
7,56 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 9,34 (s, 1H); HRMS calculada para
C_{23}H_{25} O_{5}N_{4}H: 565,0870; se encontró:
565,0926.
Ejemplo
4.a.
Preparado a partir de
2-[[[N-(6,7-metilendioxicinolin-4-il)]amino]metil]tetrahidrofurano
(400 mg, 1,5 mmol); (rendimiento del 34%); tiempo de reacción 16 h;
IR (CDCl_{3}) 1654; ^{1}H NMR, una mezcla de atropisómeros,
(CDCl_{3}) \delta isómero #1 1,94 (m, 4H), 3,70 (m, 4H),
3,73 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,34 (m, 1H) 6,23 (s, 2H), 7,00 (s, 1H),
7,40 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), isómero #2 1,94 (m, 4H),
3,70 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,34 (m, 1H) 6,46 (s, 2H),
7,36 (s, H), 7,49 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 9,17 (s, 1H); HRMS
calculada para C_{23}H_{22} O_{6}N_{3}H: 564,0632; se
encontró: 564,0650.
Ejemplo
5.a.
Preparado a partir de 1-[2-[N-(6,7-
metilendioxicinolin-4-il)]amino]etilpirrolidina
(400 mg, 0,4 mmol) con un rendimiento del 42%, con un tiempo de
reacción de 4 h a 50ºC, a partir del cloruro ácido preparado
utilizando 4,1 mmol de cloruro de oxalilo y 1,6 mmol de ácido
2-yodo-4,5-dimetoxibenzoico.
El compuesto 8f tenía: IR (KBr) 1655; ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 1,60 (m, 4H), 2,40 (m, 4H), 2,67 (m, 2H), 3,28 (s, 3H),
3,60 (s, 3H), 4,32 (m, 1H), 6,11 (d,2H, J=2,2), 6,32 (s, 1H),
6,91 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,50 (s 1H), 9,04 (s, 1H); ^{13}C RMN
(CDCl_{3}) \delta 23,6, 29,7, 47,6, 52,9, 53,9, 55,7, 56,0,
56,4, 82,8, 96,7, 102,9, 105,4, 110,6, 121,9, 123,1, 132,8, 135,9,
144,7, 148,2, 149,9, 150,9, 151,7, 152,4, 169,9.
Ejemplo
6.a.
Preparado a partir de 1-[2-[N-(6,7-
metilendioxicinolin-4-il)]amino]etilpiperidina
(500 mg, 1,66 mmol); (rendimiento del 85,4%); tiempo de reacción
durante la noche a 50ºC., p.f. 93-94ºC; IR (KBr)
1655; ^{1}HNMR (CDCl_{3}) \delta 1,43 (m, 6H), 2,35 (m, 4H),
2,50-2,71 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,73 (s, 3H),
3,78-3,93 (m, 1H), 4,32,4,42 (m, 1H), 6,22 (d, 2H,
J=1,6), 6,42 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,66 (s,
1H), 9,19 (s, 1H); ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 24,3, 25,9, 46,0,
46,4, 54,5, 55,6, 56,0, 56,4, 82,9, 97,0, 102,8, 105,3, 110,8,
122,0, 113,7, 123,2, 133,1, 136,3, 145,0, 148,2, 149,9, 150,8,
151,6, 152,1, 169,8 HRMS calculada para
C_{23}H_{25}N_{4}O_{5}H: 591,1105; se encontró 591,1108.
Ejemplos
2.b-6.b
Se prepararon los derivados del intermedio
4-amino-6,7-dimetoxiquinolina
utilizados en los Ejemplos 2.a-6.a. utilizando el
siguiente procedimiento general.
Se añadió la amina primaria adecuada (1,0 mol
equiv.) con agitación a
4-cloro-6,7-metilendioxicinolina
(véase Ejemplo 1 anterior). La reacción se dejó enfriar luego a
100ºC durante varias horas y se eliminó el fenol mediante
destilación Kugelrohr a presión reducida. El residuo se repartió
entre CHCl_{3} y NaOH al 10%. La capa acuosa se separó
repetidamente con CHCl_{3}. Se combinaron todas las soluciones de
CHCl_{3} (partición inicial y extractos) y se secaron
(MgSO_{4}).
Ejemplo
2.b.
Preparado a partir de
4-cloro-6,7-metilendioxicinolina
(1,0 g, 4,8 mmol); (rendimiento del 70%); tiempo de reacción 3 h;
p.f. 230-232ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 1,10 (t, 6H, J=7,2), 2,63 (q, 4H,
J=7,2), 2,84 (t, 2H, J=5,7), 3,35 (q, 2H,
J=5,7), 5,78 (br, 1H), 6,15 (s, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,57 (s,
1H), 8,52 (s, 1H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 12,2, 39,5,
46,6, 50,8, 94,4, 102,0, 105,4, 112,8, 129,0, 139,8, 147,8, 149,5,
150,7; HRMS calculada para C_{15}H_{20}O_{2}N_{4}:
288,1586; se encontró: 288,1575.
Ejemplo
3.b.
Preparado a partir de
4-cloro-6,7-metilendioxicinolina
(0,52 g, 2,5 mmol); (rendimiento del 42%); tiempo de reacción 4 h;
p.f. 196-197ºC; ^{1}H RMN (CD_{3}OD)
\delta 1,31 (d, 3H, J=6,6), 2,33 (s, 6H), 2,45 (dd,
1H, J=5,4, 12,8), 2,74 (dd, 1H, J=8,2, 12,6), 4,12
(dd, 1H, J=5,8, 13,8), 6,19 (s, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,56 (s,
1H), 8,51 (s, 1H); ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta 17,1, 44,0,
45,3, 63,5, 95,1, 101,6, 102,0, 112,6, 126,7, 140,8, 149,3, 151,2;
HRMS calculada para C_{14}H_{18}O_{2}N_{4}: 274,1430; se
encontró: 274,1429.
Ejemplo
4.b.
Preparado a partir de
4-cloro-6,7-metilendioxicinolina
(500 mg, 2,4 mmol); (rendimiento del 78%); tiempo de reacción 2 h;
p.f. 196-198ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,74 (m, 1H), 2,11 (m, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,92 (m,
2H), 4,29 (m, 1H), 5,22 (br, 1H), 6,12 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,52
(s, 1H), 8,54 (s, 1H); ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta 25,9,
29,2, 46,9, 68,4, 76,9, 94,4, 102,2, 105,2, 112,8, 128,7, 139,8,
147,9, 149,6, 150,8; HRMS calculada para
C_{14}H_{15}O_{3}N_{3}:273,1130; se encontró: 273,1130.
Ejemplo
5.b.
Preparado a partir de
4-cloro-6,7-metilendioxicinolina
(750 mg, 3,5 mmol),
1-(2-aminoetil)pirrolidina (3 ml) y polvo de
cobre (300 mg) con un rendimiento del 75%; tiempo de reacción 18 h a
90ºC; p.f. 215ºC (dec); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,85 (m,
4H), 2,63 (m, 4H), 2,90 (t, 2H, J=6), 3,42 (t, 2H,
J=6), 5,63 (s, 1H), 6,14 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,57 (s, 1H),
8,53 (s, 1H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta
23,9, 42,0, 54,5, 54,7, 97,0, 102,9, 104,4, 112,7, 126,8, 140,8,
149,3, 151,0; HRMS calculada para C_{15}H_{18}N_{4}O_{2}:
293,1590; se encontró 293,1579.
Ejemplo
6.b.
Preparado a partir de
4-cloro-6,7-metilendioxicinolina
(1,04 g, 5,0 mmol); (rendimiento del 37%); tiempo de reacción 2h;
p.f. 238-239 C; ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta
1,56 (d, 2H, J=5,2), 1,70 (d, 2H, J=4,6), 2,87 (t, 2H,
J=7), 3,65 (t, 2H, J=6,6), 6,20 (s, 2H), 7,32 (s, 1H),
7,43 (s, 1H), 8,46 (s, 1H); ^{13}C (CD_{3}OD) \delta 23,1,
24,7, 38,5, 53,6, 56,1, 94,7, 101,7, 102,1, 112,4, 126,6, 141,1,
14,7, 149,4, 151,2 (CDCl_{3});HRMS calculada para
C_{16}H_{20}N_{4}O_{2}H: 300,1586; se encontró
300,1586.
Ejemplos
7-12
Se prepararon los compuestos representativos de
la invención en los Ejemplos 7 a 12 utilizando el siguiente
procedimiento general a partir de los intermedios preparados en las
subpartes numeradas en forma acorde que siguen a continuación.
Se calentó una mezcla del derivado requerido de
4-amino-6,7-metilendioxiquinolina
o-yodobenzamida (1,0 mmol equiv.),
Pd(OAc)_{2} (0,2 mmol equiv.),
P(o-tolilo)_{3} (0,4 mmol equiv.) y Ag_{2}CO_{3}
(2,0 mmol equiv) a reflujo en DMF (30 mL por mmol equiv.) con
agitación. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura
ambiente, se diluyó con CHCl_{3}, y se filtró a través de Celite.
El sicciato se lavó exhaustivamente con CH_{3}OH al 10% en
CHCl_{3}. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se
cromatografió en gel de sílice utilizando cloroformo:metanol.
Ejemplo
7
Preparado a partir de
N-(6,7-metilendioxiquinolin-4-il)-N-(N,N-dimetilaminoetil)-2-yodo-4,5-dimetoxibenzamida;
(rendimiento del 41%); tiempo de reacción 25 min; p.f.
283-285ºC (dec.); IR (CHCl_{3}) 1653; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 2,33 (s, 6H), 3,04 (t, 2H, 7 - 7,2), 4,07 (s,
3H), 4,14 (s, 3H), 4,64 (t, 2H, J=7,2), 6,18 (s, 2H), 7,47
(s, 1H), 7:68 (s, 1H), 7,89 (s, 2H), 9:37 (s, 1H), ^{13}C RMN
(CDCl_{3}) \delta 45,9, 49,2, 56,3, 56,3, 57,9, 101,2, 102,0,
102,3, 107,1, 108,8, 111,7, 114,8, 119,3, 127,6, 140,9, 143,5,
147,3, 147,7, 149,9, 150,3, 154,2, 164,1; HRMS calculada para
C_{23}H_{23}N_{3}O_{5}H: 422,1716; se encontró
422,1710.
Ejemplo
8
Preparado a partir de
N-(6,7-metilendioxiquinolin-4-il)-N-[2-(N,N-dimetilamino)-1-metiletil)-2-yodo-4,5-dimetoxibenzamida;
(rendimiento del 30,4%); tiempo de reacción de 30 min; p.f.
186-187ºC; IR (KBr) 1649; ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 1,95-1,98 (m, 9H), 2,77 (dd, 1H,
J=12,0, 8,0), 3,21 (dd, 1H, J=12,0, 8,0), 4,06 (s,
3H), 4,13 (s, 3H), 4,84-4,92 (m, 1H), 6,17 (s, 2H),
7,46 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 9,35 (s,
1H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 19,7, 45,5, 56,2, 56,3,
59,5, 63,1, 100,9, 101,9, 102,1, 107,0, 108,7, 112,4, 115,2, 120,5,
127,3, 142,6, 143,3, 147,0, 147,3, 149,9, 150,1, 154,0, 164,9; HRMS
calculada para C_{24}H_{25}N_{3}O_{5}H: 436,1794; se
encontró 436,1863.
Ejemplo
9
Preparado a partir de N-(6,7-
metilendioxiquinolin-4-il)-N-[(2-pirrolidin-1-il)etil]-2-yodo-4,5-dimetoxibenzamida;
(rendimiento del 36%); tiempo de reacción 30 min; p.f.
255-257ºC (dec); IR (CHCl_{3}) 1653; ^{13}C RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,79 (m, 4H), 2,64 (m, 4H), 3,20 (t, 2H,
J=7,1), 4,07 (s, 3H), 4,14 (s, 3H), 4,69 (t, 2H, J=
7,1), 6,18 (s, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,95
(s, 1H), 9,37 (s, 1H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 23,7,
49,6, 54,3, 56,3, 56,4, 56,4, 101,3, 102,0, 102,3, 107,0, 108,7,
111,7, 114,8, 119,3, 127,7, 140,9, 143,4, 147,3, 147,8, 150,0,
150,3, 154,2, 164,2; HRMS calculada para
C_{25}H_{25}N_{3}O_{5}H: 448,1872; se encontró
448,1872.
Ejemplo
10
Preparado a partir de
N-(6,7-metilendioxiquinolin-4-il)-N-[2-(4-metil-1-piperazinil)etil]-2-yodo-4,5-dimetoxibenzamida;
(rendimiento del 18%); tiempo de reacción 25 min; p.f.
244-246ºC; IR (CHCl_{3}) 1651; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 2,27 (s, 3H), 2,51 (m, 8H), 2,95 (t, 2H,
J=6,2), 4,07 (s, 3H), 4,15 (s, 3H), 4,69 (t, 2H,
J=6,2), 6,19 (s, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,91 (s,
2H), 7,92 (s, 1H), 9,39 (s, 1H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta
29,8, 45,9, 48,6, 53,0, 55,0, 56,4, 56,4, 101,2, 102,0, 102,2,
107,1, 108,9, 112,0, 115,0, 119,5, 127,6, 141,2, 143,4, 147,4,
147,2, 150,0, 150,3, 154,1, 164,4; HRMS calculada para
C_{26}H_{28}N_{4}O_{5}H: 477,2138; se encontró 477,2139
Ejemplo
11
Preparado a partir de
N-(6,7-metilendioxiquinolin-4-il)-N-[3-(N,N-dimetilamino)propil]-2-yodo-4,5-dimetoxibenzamida;
(rendimiento del 45%); tiempo de reacción 30 min; p.f.
262-264ºC (dec); IR (CHCl_{3}) 1648; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 2,29 (m, 8H), 2,45 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,14
(s, 3H), 4,53 (t, 2H, J=7,4), 6,19 (s, 2H), 7,48 (s, 1H),
7,65 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 9,40 (s, 1H); ^{13}C RMN
(CDCl_{3}) \delta 26,9,45,3, 49,2, 56,3, 56,4, 56,9, 100,8,
101,9, 102,3, 107,1, 108,7, 111,6, 114,9, 119,4, 127,5, 141,0,
143,6, 147,2, 147,7, 149,9, 150,3, 154,1, 164,1; HRMS calculada para
C_{24}H_{25}N_{3}O_{5}H: 436,1872; se encontró
436,1878.
Ejemplo
12
Preparado a partir de
N-(6,7-metilendioxiquinolin-4-il)-N-[2-(tetrahidrofurano-2-il)metil]-2-yodo-4,5-dimetoxibenzamida;
(rendimiento del 22%); tiempo de reacción 30 min; p.f. 270- 273ºC;
3R (CHCl_{3}) 1648; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,87 (m,
4H), 3,72 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,14 (s, 3H), 4,68 (m, 3H), 6,18
(s, 2H), 7,48 (s, 1H), 7.
\euro9 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 9,39 (s, 1H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 25,6, 30,3, 54,7, 56,3, 56,4, 68,1, 77,3, 101,7, 102,2, 102,3, 107,0, 109,0, 112,1, 115,2, 119,5, 127,7, 141,2, 143,5, 147,2, 147,4, 149,9, 150,3, 154,2, 164,6; HRMS calculada para C_{24}H_{22}N_{2}O_{6}H 435,1556; se encontró 435,1566.
Ejemplos
7.a-12.a
Se prepararon los derivados intermedios de
4-amino-6,7-metilendioxiquinolina
o-yodobenzamida utilizados en los Ejemplos 7
a 12 utilizando el siguiente procedimiento general.
Se añadió una solución 2,0M de cloruro de
oxalilo en CH_{2}Cl_{2} (1,3 equiv.) a una solución de ácido
2-yodo-5,6-dimetoxibenzoico
(1,0 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (=60 mL por 10 mmol de
ácido benzoico) y la solución se agitó a reflujo durante 3 h. La
mezcla se dejó enfriar y luego se concentró a sequedad al vacío. Al
residuo se añadió una solución de la
4-amino-6,7-dimetoxiquinolina
apropiada (1,0 equiv), trietilamina (2 equiv.) en CH_{2}Cl_{2}
(=60 mL por 4 mmol de aminoquinolina). La mezcla de reacción se
agitó luego a reflujo bajo N_{2}. En el caso de los derivados que
tienen una alquilamina incorporada a su estructura, el residuo se
repartió entre CHCl_{3} y NaOH al 10%. La capa acuosa se separó
repetidamente con CHCl_{3}. Se combinaron todas las soluciones de
CHCl_{3} (partición inicial y extractos) y se secaron
(MgSO_{4}). La capa acuosa se neutralizó con NaOH al 20%, se
extrajo con CHCl_{3}, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó.
Ejemplo
7.a.
Preparado a partir de
N'-(6,7-Metilendioxiquinolin-4-il)-N,N-dimetiletano-1,2-diamina
(1,0 g, 3,84 mmol) con un rendimiento del 71% y un tiempo de
reacción de 3 h, a partir de cloruro ácido preparado utilizando 10
mmol de cloruro de oxalilo y 4,8 mmol de ácido
2-yodo-5,6-dimetoxibenzoico.
El compuesto 7a tenía: IR (CHCl_{3}) 1652; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 2,74 (s, 6H), 2,66 (t, 2.H, J=7,0),
3,33 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,96 (m, 1H), 4,49, (m, 1H), 6,15 (s,
2H), 6,41 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,34 (d, 1H, J=4,8), 7,37
(s, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,56 (d, 1H, J=4,8); ^{13}C RMN
(CDCl_{3}) \delta 45,7, 46,9, 55,5, 56,1, 56,6, 82,7, 98,5,
102,2, 106,7, 110,2, 120,2, 121,5, 122,9, 121,5, 122,9, 133,8,
145,9, 148,0, 148,3, 148,5, 149,0, 149,6, 151,0, 170,0; HRMS
calculada para C_{23}H_{23}N_{4}O_{2}H: 550,0839; se
encontró 550,0823.
Ejemplo
8.a.
Preparado a partir de
N'-(6,7-Metilendioxiquinolin-4-il)-N,N-dimetilpropan-1,2-diamina
(273 mg, 1,0 mol) con un rendimiento del 60,4% y un tiempo de
reacción de 12 h a partir del cloruro ácido preparado utilizando 4,8
mmol de cloruro de oxalilo y 1,2 mmol de ácido
2-yodo-5,6-dimetoxibenzoico.
El compuesto 7b tenía: p.f. 82-84ºC; IR (KBr) 1648,
3415; HRMS calculada para C_{24}H_{26}N_{3}O_{5}H 564,0917;
se encontró 564,0997.
Ejemplo
9.a.
Preparado a partir de
1-[2-[N-(6,7-metilendioxiquinolin-4-il)]amino]etilpirrolidina
(285 mg, 1,0 mmol), con un rendimiento del 87% y un tiempo de
reacción de 12 h a partir del cloruro ácido preparado utilizando 4
mmol de cloruro de oxalilo y 1,36 mmol de ácido
2-yodo-5,6-dimetoxibenzoico.
El compuesto 7c tenía: IR (CHCl_{3}) 1650; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,78 (m, 4H), 2,22 (m, 1H), 2,59 (m, 3H),
2,83 (t, 2H, J=6,6), 3,33 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,96 (d, 1H,
J=4), 4,54 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 7,03 (s,
1H), 7,34 (d, 1H, J=4,8), 7,36 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,55
(d, 1H, J=4,8); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 23,7, 47,7,
52,9, 54,1, 55,5, 56,1, 82,7, 98,4, 102,2, 106,7, 106,7, 120,1,
121,5, 122,9, 133,7, 145,9, 148,0, 148,3, 148,4, 149,0, 149,6,
151,0, 170,0; HRMS calculada para C_{25}H_{26}N_{3}O_{5}H:
576,0995; se encontró 576,1003.
Ejemplo
10.a.
Preparado a partir de
1-[2-[N-(6,7-Metilendioxiquinolin-4-il)]amino]etil-4-metilpiperazina
(290mg, 0,9 mmol) con un rendimiento del 50% y un tiempo de
reacción de 12 h a partir del cloruro ácido preparado utilizando
4,0 mmol de cloruro de oxalilo y 1,8 mmol de ácido
2-yodo-5,6-dimetoxibenzoico.
El compuesto 7d tenía: IR (CHCl_{3}) 1649; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 2,29 (s, 3H), 2,51 (m, 10H), 3,35 (s, 3H),
3,75 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,42 (s,
1H), 7,03 (s, 1H), 7,35 (d, 1H, J=4,6), 7,36 (s, 1H), 7,48
(s, 1H), 8,57 (d, 1H, J=4,6); ^{13}C RMN (CDCl_{3})
\delta 46,0, 46,2, 53,1, 55,2, 55,5, 55,5, 56,0, 82,7, 98,7,
102,2, 106,7, 110,4, 120,3, 121,6, 123,0, 133,7, 146,0, 148,0,
148,4, 148,4, 148,9, 149,6, 151,0, 170,0; HRMS calculada para
C_{29}H_{29}N_{4}O_{5}H: 605,1261; se encontró 605,1261.
Ejemplo
11.a.
Preparado a partir de
N'-(6,7-metilendioxiquinolin-4-il)-N,N-dimetilpropan-1,3-diamina
(273mg, 1,0 mmol), con un rendimiento del 79% y un tiempo de
reacción de 12 h a partir de cloruro ácido preparado utilizando 4,0
mmol de cloruro de oxalilo y 1,36 mmol de ácido
2-yodo-5,6-dimetoxibenzoico.
El compuesto 7e tenía:.IR (CHCl_{3}) 1650; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,93 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 2,34 (s, 6H), 2,58
(m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,47 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,95 (m, 1H,),
4,55 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,28 (d,
1H, J=5,0), 7,31 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,56 (d, 1h,
J=5,0); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 25,8, 45,1, 47,2,
55,5, 56,1, 26,9, 82,7, 98,1, 102,3, 107,0, 25 110,1, 120,1, 121,5,
122,5, 133,5, 145,5, 148,1, 148,4, 148,6, 149,2, 149,7, 151,1,170,1;
HRMS calculada para C_{23}H_{23}N_{4}O_{2}H: 564,0995; se
encontró 564,0990.
\newpage
Ejemplo
12.a.
Preparado a partir de
2-[[[N-(6,7-metilendioxiquinolin-4-il)]amino]metil]tetrahidrofurano
(272 mg, 1,0 mol) con un rendimiento del 36% y un tiempo de
reacción de 16 h a partir del cloruro ácido preparado utilizando 4,0
mmol de cloruro de oxalilo y 1,36 mmol de ácido
2-yodo-5,6-dimetoxibenzoico.
El compuesto 7g tenía: IR (CHCl_{3}) 1652; HRMS calculada para
C_{24}H_{23}N_{2}O_{6}H: 563,0679; se encontró 563,0703.
Ejemplos
7.b-12.b
Se prepararon los derivados intermedios de
4-amino-6,7-dimetoxiquinolina
utilizados en los Ejemplos 7.a-12.a. utilizando el
siguiente procedimiento general. Se agitó
4-cloro-6,7-metilendioxiquinolina
en fenol en reflujo (5,5 mol equiv.) durante 2,5 h. Se bajó la
temperatura a 100ºC y se añadió amina primaria (1,0 mol equiv.) con
agitación. Se dejó entonces agitar la reacción a 100ºC durante
varias horas y se eliminó el fenol a través de destilación Kugelrohr
a presión reducida. En el caso de los derivados que tienen una
alquilamina incorporada en su estructura, el residuo se repartió
entre CHCl_{3} y NaOH al 10%. La capa acuosa se separó
repetidamente con CHCl_{3}. Se combinaron todas las soluciones de
CHCl_{3} (partición inicial y extractos) y se secaron
(MgSO_{4}). Se purificaron otros derivados de
4-amino-6,7-metilendioxiquinolina
mediante cromatografía en columna.
Ejemplo
7.b.
Se preparó
N'-(6,7-Metilendioxiquinolin-4-il)-N,N-dimetiletano-1,2-diamina
a partir de N,N-dimetiletilendiamina (2,55 g, 29
mmol) con un rendimiento del 54% y un tiempo de reacción de 24h. El
compuesto 6a tenía: p.f. 193-194ºC; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 2,32 (s, 6H), 2,70 (t, 2H, J=6,6),
3,29 (m, 2H), 5,62 (br, 1H), 6,10 (s, 2H), 6,36 (d, 1H,
J=5,3), 7,10 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 8,40 (d, 1H,
J=5,3); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 40,1, 45,2, 57,2,
96,3, 98,9, 101,6, 106,5, 114,4, 145,2, 146,8, 148,9, 149,7, 150,1;
HRMS calculada para C_{14}H_{17}N_{3}O_{2}: 260,1399; se
encontró 260,1377.
Ejemplo
8.b.
Se preparó
N'-(6,7-metilendioxiquinolin-4-il)-N,N-dimetilpropan-1,2-diamina
a partir de
2-metil-2-(N,N-dimetilamino)etilamina
(2,55 g, 29 mmol) con un rendimiento del 30,7% y un tiempo de
reacción de 24 h. El compuesto 6b tenía: p.f.
71-72ºC; ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,26 (d,
3H, J=5,6), 3,22 (s, 6H), 2,41 (dd, 1H, J=6,2, 12),
2,65 (dd, 1H, J=5,8,12,2), 3,82-3,86 (m, 1H),
6,16 (s, 2H), 6,46 (d, 1H, J=5,8), 7,16 (s, 1H), 7,45 s,1H),
8,20 (d, 1H, J=6,0); ^{13}C RMN \delta 17,1, 44,0, 45,4,
63,6, 96,6, 97,3, 101,3, 101,8, 113,9, 144,8, 146,3, 146,8, 149,7,
150,0; HRMS calculada para C_{15}H_{19}N_{3}O_{2}H:
273,1484; se encontró 273,1477.
Ejemplo
9.b.
Se preparó
1-[2-[N-(6,7-metilendioxiquinolin-4-il)]amino]etilpirrolidina
a partir de 1-(2-aminoetil)pirrolidina
(1,14 g, 10,0 mmol) con un rendimiento del 31% y un tiempo de reacción de 20 h. El compuesto 6c tenía: p.f. 179-182ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,83 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 2,87 (t, 2H, J=5,9), 3,33 (m, 2H), 5,58 (br, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,34 (d, 1H, J=5,1), 7,08 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 8,40 (d, 1H, J=5,1); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 23,7, 41,4, 53,9, 54,0, 96,3, 98,9, 101,6, 106,6, 114,4, 146,4, 146,7, 149,1, 149,6, 150,0; HRMS calculada para C_{16}H_{19}N_{3}O_{2}: 285,1477; se encontró 285,1468.
(1,14 g, 10,0 mmol) con un rendimiento del 31% y un tiempo de reacción de 20 h. El compuesto 6c tenía: p.f. 179-182ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,83 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 2,87 (t, 2H, J=5,9), 3,33 (m, 2H), 5,58 (br, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,34 (d, 1H, J=5,1), 7,08 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 8,40 (d, 1H, J=5,1); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 23,7, 41,4, 53,9, 54,0, 96,3, 98,9, 101,6, 106,6, 114,4, 146,4, 146,7, 149,1, 149,6, 150,0; HRMS calculada para C_{16}H_{19}N_{3}O_{2}: 285,1477; se encontró 285,1468.
Ejemplo
10.b.
Se preparó
1-[2-[N-(6,7-metilendioxiquinolin-4-il)]amino]etil-4-metilpiperazina
a partir de
2-(4-metilpiperidin-1-il)etilamina
(1,43 g, 10,0 mmol) con un rendimiento del 20% y un tiempo de
reacción de 24 h. El compuesto 6d tenía: p.f.
159-161ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,34
(s, 3H), 2,54 (m, 10H), 2,80 (t, 2H, J=5,9), 5,62 (br, 1H),
6,11 (s, 2H), 6,38 (d, 1H, J=5,2), 7,05 (s, 1H), 7,33 (s,
1H), 8,41 (d, 1H, J=5,2); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta
39,1, 46,2, 52,7, 55,4, 55,7, 96,0, 99,0, 101,6, 106,6, 114,3,
146,8, 146,8, 149,0, 149,5, 150,0; HRMS calculada para
C_{17}H_{22}N_{4}O_{2}: 314,1743; se encontró 314,1738.
Ejemplo
11.b.
Se preparó
N'-(6,7-Metilendioxiquinolin-4-il)-N,N-dimetilpropan-1,3-diamina
a partir de
N,N-dimetil-1,3-diaminopropano
(1,0 g, 10,0 mmol) con un rendimiento del 25% y un tiempo de
reacción de 20 h. El compuesto 6e tenía: p.f.
178-181ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,92
(m, 2H), 2,39 (s, 6H), 2,58 (t, 2H, J=5,5), 3,39 (m, 2H),
6,08 (s, 2H), 6,29 (d, 1H, J=5,6), 6,95 (s, IH), 7,31 (s,
1H), 7,52 (br s, 1H), 8,37 (d, 1H, J=5,6); ^{13}C RMN
(CDCl_{3}) \delta 24,6, 44,4, 45,7, 59,7, 96,6, 98,0, 101,5,
106,4, 114,5; 146,2, 146,6, 148,9, 149,9, 150,5.; HRMS calculada
para C_{15}H_{19}N_{3}O_{2}: 273,1477; se encontró
273,1473.
Ejemplo
12.b.
Se preparó
2-[[[N-(6,7-metilendioxiquinolin-4-il)]amino]metil]tetrahidrofurano
a partir de tetrahidrofurilamina (1,01 g, 10,0 mmol) con un
rendimiento del 84%, con un tiempo de reacción de 20 h. El compuesto
6g tenía: p.f. 276-278ºC; ^{1}H RMN (CD_{3}OD)
\delta 1,77 (m, 1H), 2,07 (m, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,86 (m, 2H),
4,26 (m, 1H), 6,28 (s, 2H), 6,90 (d, 1H, J=7,1), 7,19 (s,
1H), 7,74 (s, 1H), 8,21 (d, 1H, J=7,1); ^{13}C RMN
(CDCl_{3}) \delta 24,7, 28,1, 46,6, 67,3, 76,7, 96,5, 97,6,
97,8, 103,1, 112,2, 135,8, 138,6, 148,3, 153,2, 155,1; HRMS
calculada para C_{15}H_{16}N_{2}O_{3}: 272,1161; se
encontró 272,1172.
Se preparó el intermedio
4-cloro-6,7-metilendioxiquinolina
de la siguiente manera:
Se sometieron a reflujo
3,4-metilendioxianilina (41,0 g, 0,3 mmol) y dietil
etoximetilenmalonato (64,8g, 0,3 mmol) en benceno durante 3,5 horas.
El solvente se evaporó al vacío y el residuo se lavó con éter de
petróleo para dar 88,3 g como un sólido
grisáceo-amarronado brillante con un rendimiento del
96%; p.f. 99,5-101,0ºC (lit.^{221} p.f. 102ºC);
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,34 (t, 3H, J=7,0), 1,40
(t, 3H, J=7,0) 4,25 (q, 2H, J=7,0), 4,31 (q, 2H,
J=7,0), 6,01 (s, 2H), 6,60 (dd, 1H, J=8,5,
J=2,2), 6,71 (d, 1H, J=2,2), 6,81 (d, 1H,
J=8,5), 8,41 (d, 1H, J=14,0); ^{13}C RMN
(CDCl_{3}) \delta 14,4, 14,6, 60,1, 60,4, 92,9, 99,4, 101,8,
108,9, 110,9, 134,3, 145,3, 148,9, 152,6, 165,8, 169,3.
Se agitó
3,4-metilendioxianilinmetilen malonato de dietilo
(80,0 g, 0,261 mol) en éster polifosfato (PPE) (250 g, 0,528 mol) a
120ºC con un agitador mecánico durante 2 horas. La mezcla de
reacción se vertió en agua helada (700 mL) y se agitó hasta
homogeneidad. La mezcla se neutralizó luego (pH 8) con hidróxido de
amonio, y el precipitado se filtró, se lavó bien con agua y se secó
para dar 54,7 g como un sólido marrón, con un rendimiento del 80%;
p.f. 277-278ºC; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 1,26 (t, 3H, J=7,0),
4,16 (q, 2H, J=7,0), 6,09 (s, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,38 (s,
1H), 8,48 (s, 1H).
Se añadió éster etílico del ácido
4-hidroxi-6,7-metilendioxi-3-quinolincarboxílico
(45,0 g, 0,172 mol) a una solución de KOH (16,8 g, 0,258 mol) en
etanol (500 mL) y la mezcla se calentó a reflujo con agitación
durante 20 horas. El vial de reacción se enfrió luego y el etanol se
evaporó a presión reducida. Luego, se añadieron 800 mL de agua con
agitación hasta la disolución total de la sal de potasio, y la
solución se filtró para eliminar toda impureza. Se añadió HCl
concentrado para llevar la mezcla a pH 1 y se eliminó por
filtración y se secó al vacío, para dar 33,9 g como un sólido beige,
con un rendimiento del 84%; p.f. >300ºC (lit,^{221} p.f.
>290ºC); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 6,27 (s, 2H), 7,30 (s, IH), 7,55 (s, 1H), 8,72 (s, 1H);
^{13}C NM(DMSO-d_{6}) \delta 98,5,
101,8, 103,8, 107,9, 120,8, 137,9, 143,5, 148,1, 153,7, 167,4,
177,4.
Se calentó una suspensión de ácido
4-hidroxi-6,7-
metilendioxi-3-quinolincarboxílico
(30 g, 0,129 mol) en difenil éter (320 mL) a reflujo con agitación
vigorosa. Se controló cuidadosamente la reacción hasta que se
volvió transparente, alrededor de 1,5 h, y luego se la apartó
inmediatamente del calor. En ese entonces ya se había disuelto todo
el material de partida, pero quedó un residuo negro alquitranado.
La solución se decantó y enfrió, permitiendo la precipitación del
producto. Este material se filtró y se lavó con etil éter para
eliminar todos los rastros de fenil éter. Se obtuvo una segunda
cosecha mediante lavado vigoroso del residuo alquitranado con
etanol (16 x 250 mL), filtración y evaporación del etanol, y
enjuague del material con etil éter. El rendimiento total fue de
14,9 g como un sólido amarillo pálido, con un rendimiento del 61%;
p.f. 285-289ºC (lit,^{221} p.f. 276ºC); ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}) \delta 5,95 (d, 1H,
J=7,3), 6,13 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,77 (d,
1H, J=7,3); ^{13}C NM(DMSO-d_{6})
\delta 97,5, 102,1, 102,6, 108,7, 119,4, 122,0, 130,8, 138,7,
145,8, 151,7.
Se hirvió
6,7-metilendioxi-4-quinolona
(5,0 g, 26,5 mmol) en POCl_{3} (75 mL) durante 45 min y luego se
enfrió. Se eliminó el excedente de cloruro de fosforilo a presión
reducida y se añadió agua helada (100 mL) para hidrolizar todo
cloruro de fosforilo residual. La mezcla se basificó (pH 9) con
hidróxido de amonio y se filtró el sólido precipitado. Este material
se extrajo en etil éter (8 x 100 mL), se secó la solución de éter
(MgSO_{4}) y se evaporó para proporcionar 4,55 g como un sólido
blanco, con un rendimiento del 83%; p.f.
127,5-128ºC (lit. p.f. 129ºC); ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 6,15 (s, 2H), 7,35 (d, 1H, J=4,7), 7,39
(s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,56 (d, 1H, J=4,7); ^{13}C RMN
(CDCl_{3}) \delta 99,8, 102,2, 106,1, 119,9, 123,7, 129,8,
141,2, 147,7, 149,1, 151,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
13-16
Se prepararon los compuestos representativos de
la invención en los Ejemplos 13-16 mediante la
desprotección de los ésteres de terc-butildimetilsililo
correspondientes (13-15) o el acetal correspondiente
según se describe a continuación.
\newpage
Ejemplo
13
Preparado a partir del éter de
terc-butildimetilsililo (Ejemplo 13.a.) mediante tratamiento
con AcOH, THF, H_{2}O (3:1:1) a temperatura ambiente;
(rendimiento del 84% ); tiempo de reacción 48 h; p.f.
285-286ºC; IR (KBr); 1653,3448; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 3,91 (s, 3H), 4,04 (s, 3H),
4,54 (t, 2H, J=4,4), 4,96 (t, 2H, J=4), 6,26 (s, 2H),
7,44 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 9,64 (s,
1H); ^{13}C NM(DMSO-d_{6})
\delta 52,6, 56,4, 57,0, 59,5, 101,9, 103,0, 104,0, 106,8, 108,8,
111,9, 114,8, 119,1, 128,0, 141,2, 144,9, 147,4, 147,7, 150,2,
150,5, 154,6, 163,7; HRMS calculada (M^{+}-OH)
para C_{21}H_{17}O_{5}N_{2} 377,1137; se encontró
377,1121.
Ejemplo
14
Preparado a partir del éter de
terc-butildimetilsililo correspondiente (Ejemplo 14.a.)
mediante tratamiento con AcOH, THF, H_{2}O (3:1:1) a temperatura
ambiente; (rendimiento del 76%); tiempo de reacción 18 h; p.f.
235ºC; IR (KBr) 1654; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,61 (t, 2H,
J=5,2), 3,73 (t, 2H, J=5,2), 4,07 (s, 3H), 4,14 (
s,3H), 4,22 (t, 2H, J=5,6), 4,71 (t, 2H, J= 5,6), 6,2
(s, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,05 (s, 1H),
9,39 (s, 1H). HRMS calculada para C_{23}H_{23}N_{2}O_{7}H:
439,1506; se encontró 439,1499.
Ejemplo
15
Preparado a partir del éter de
terc-butildimetilsililo (Ejemplo 15.a.) mediante tratamiento
con HCl 5N en isopropanol a temperatura ambiente durante 30 min;
(rendimiento del 57%); tiempo de reacción 30 min; p.f. 132ºC; IR
(KBr) 1647; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,00 (s, 6H),
2,72-2,81 (m, 1H), 3,16-3,26 (m,
1H), 4,05 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 4,20-4,28 (m, 1H),
4,65-4,73 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 6,17 (q, 2H,
J=1,2), 7,44 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,82 (s,
1H), 7,82 (s, 1H); 9,33 (s, 1H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta
45,6, 56,2, 56,3, 60,0, 64,1, 65,2, 100,9, 101,8, 102,3, 106,6,
108,5, 112,5, 115,0, 119,6, 127,5, 141,1, 143,0, 147,1, 147,5,
149,9, 150,0, 154,1, 165,0.
Ejemplo
16
Preparado a partir del acetal correspondiente
(Ejemplo 16.a.) mediante tratamiento con AcOH al 80% a reflujo
durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar y luego se
concentró al vacío. El residuo bruto se trituró con
cloroformo (1,5 mL), se filtró y se lavó con cloroformo adicional
(10 mL) para proporcionar 16,5 mg del material puro, con un
rendimiento del 60%; p.f. 272- 274ºC (dec); IR (KBr) 1631,3407;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,31 (d, 2H,
J=8,0), 3,95 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 4,63 (m, 3H), 6,33 (s,
2H), 7,55 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,06 (s, 2H), 8,21 (s, 1H), 9,79
(s, 1H); ^{13}C NM(DMSO-d_{6}) \delta
54,4, 56,5, 57,3, 64,9, 68,8, 103,2, 103,8, 104,6, 108,9, 109,0,
112,6, 115,5, 119,3, 127,3, 138,5, 140,6, 148,2, 151,0, 151,3,
151,8, 154,8, 163,9; HRMS calculada para
C_{22}H_{20}N_{2}O_{7}H: 425,1350; se encontró
425,1359.
Ejemplos
13.a-16.a
Se ciclaron los compuestos intermedios de yodo
de los Ejemplos 13.b.-16.b. utilizando el siguiente procedimiento
general.
Se calentó una mezcla del derivado de
4-amino-6,7-metilendioxiquinolina
o-yodobenzamida requerido (1,0 mmol equiv.),
Pd(OAc)_{2} (0,2 mmol equiv.),
P(o-tolil)_{3} (0,4 mmol equiv.) y Ag_{2}CO_{3}
(2,0 mmol equiv.) a reflujo en DMF (30 mL por mmol equiv.) con
agitación. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura
ambiente, se diluyó con CHCl_{3} y se filtró a través de Celite.
El sicciato se lavó exhaustivamente con CH_{3}OH al 10% en
CHCl_{3}. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se
cromatografió en gel de sílice utilizando cloroformo:metanol.
Ejemplo
13.a.
Preparado a partir de
N-(6,7-metilendioxiquinolin-4-il)-N-[(2-(t-butildimetilsilaniloxi)-etil]-2-yodo-4,5-dimetoxibenzamida
(36,4% rendimiento); tiempo de reacción 30 min; p.f.
271-273ºC; IR (KBr) 1658; ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 0,00 (s, 6H), 0,68 (s, 9H), 4,04 (s, 3H), 4,12 (s, 3H),
4,24 (t, 2H, J=8), 4,65 (t, 2H, J=8), 6,18 (s, 2H),
7,44 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 9,29 (s,
IH); HRMS calculada para C_{27}H_{33}lSen_{2}O_{6}H:
637,1153; se encontró 637,1212.
Ejemplo
14.a.
Preparado a partir de
N-(6,7-metilendioxiquinolin-4-il)-N-[2-(2-(t-butildimetilsilaniloxi)etoxi)etil]-2-yodo-4,5-dimetoxibenzamida;
(rendimiento del 75%); tiempo de reacción 18 h; p.f. 238ºC (dec.);
IR (KBr): 1639; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,00 (s, 6H), 0,85
(s, 9H), 3,54 (t, 2H, J=5,2), 3,70 (t, 2H, J=5,2),
4,07 (s, 3H), 4,14 (s,3H), 4,16 (t, 2H, J=6,0), 4,71 (t, 2H,
J=6,0), 6,17 (s, 2H), 7,48 (s, 1H) 7,70 (s, 1H), 7,94 (s,
1H), 9,39 (s, 1H); HRMS calculada para
C_{23}H_{23}N_{2}O_{7}H: 439,1505; se encontró 439,1506.
Ejemplo
15.a.
Preparado a partir de
N-(6,7-metilendioxiquinolin-4-il)-N-[1-[(t-butildimetilsilaniloxi)-metil]-N-2-dimetilaminoetil]]-2-yodo-4,5-dimetoxibenzamida
(rendimiento del 95%); tiempo de reacción 45 min; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 0,13 (6H), 069 (s, 9H), 1,97 (s, 6H), 1,92
(s, 6H), 2,52 (m, 1H), 2,80 (m, 1H) 3,20 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 4,09
(s, 3H), 4,50 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 6,11 (m,2H), 7,30 (s, 1H),
7,61 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 9,32 (s, 1H).
Ejemplo
16.a.
Se preparó
8,9-dimetoxi-2,3-metilendioxi-5-[2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4-il]metil]-5H-dibenzo[c,h]l,6-naftiridin-6-ona
a partir de
N-(6,7-metilendioxiquinolin-4-il)-N-[(2,3-dihidroxi)propil]-2-yodo-5,6-dimetoxibenzamida
(rendi-
miento del 22%); tiempo de reacción 45 min); p.f. 241-244ºC (dec); IR (CHCl_{3}) 1652; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,34 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,14 (s, 3H), 4,35 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 6,19 (s, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,87 (s, 2H), 8,05 (s, 1H), 9,40 (s, 1H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 25,5, 26,5, 54,0, 56,3, 56,4, 69,4, 75,5, 101,6, 102,1, 102,3, 107,0, 108,7, 109,7, 111,8, 114,9, 119,1, 127,8, 141,1, 143,5, 147,4, 147,7, 150,1, 150,4, 154,4, 164,6; HRMS calculada para C_{25}H_{24}N_{2}O_{7}H 465,1662; se encontró 435,1677. El compuesto 8,9-dimetoxi-2,3- metilendioxi-5-[2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4-il]metil]-5H-dibenzo[c,h]l,6-naftiridin-6-ona es también un compuesto de la invención.
miento del 22%); tiempo de reacción 45 min); p.f. 241-244ºC (dec); IR (CHCl_{3}) 1652; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,34 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,14 (s, 3H), 4,35 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 6,19 (s, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,87 (s, 2H), 8,05 (s, 1H), 9,40 (s, 1H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 25,5, 26,5, 54,0, 56,3, 56,4, 69,4, 75,5, 101,6, 102,1, 102,3, 107,0, 108,7, 109,7, 111,8, 114,9, 119,1, 127,8, 141,1, 143,5, 147,4, 147,7, 150,1, 150,4, 154,4, 164,6; HRMS calculada para C_{25}H_{24}N_{2}O_{7}H 465,1662; se encontró 435,1677. El compuesto 8,9-dimetoxi-2,3- metilendioxi-5-[2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4-il]metil]-5H-dibenzo[c,h]l,6-naftiridin-6-ona es también un compuesto de la invención.
Ejemplos
13.b.-16.b.
Se prepararon los derivados de
4-amino-6,7-metilendioxiquinolina
o-yodobenzamida intermedios utilizados en
los Ejemplos 13.a.-16.a utilizando el siguiente procedimiento
general.
Se añadió una solución 2,0M de cloruro de
oxalilo en CH_{2}Cl_{2} (1,3 equiv.) a una solución de ácido
2-yodo-5,6-dimetoxibenzoico
(1,0 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (=60 mL por 10 mmol de
ácido benzoico) y la solución se agitó a reflujo durante 3 h. La
mezcla se dejó enfriar y luego se concentró a sequedad al vacío. Al
residuo se añadió una solución apropiada de
4-amino-6,7-dimetoxiquinolina
(1,0 equiv), trietilamina (2 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (=60 mL
por 4 mmol de aminoquinolina). La mezcla de reacción se agitó luego
a reflujo bajo N2. En el caso de los derivados que tienen una
alquilamina incorporada en su estructura, el residuo se reparte
entre CHCl_{3} y NaOH al 10%. La capa acuosa se separó
repetidamente con CHCl_{3}. Se combinaron todas las soluciones de
CHCl_{3} (partición inicial y extractos) y se secaron
(MgSO_{4}). La capa acuosa se neutralizó con NaOH al 20%, se
extrajo con CHCl_{3}, se secó (MgSO_{4}) y evaporó.
Ejemplo
13.b.
Preparado a partir de
4-(N-[2-(t-butildimetilsilaniloxi)]etil]amino-6,7-metilendioxiquinolina
(400 mg, 1,15 mmol) con un rendimiento del 51,7% y un tiempo de
reacción de 12 h a partir del cloruro ácido preparado utilizando
5,0 mmol de cloruro de oxalilo y 1,38 mmol de ácido
2-yodo-5,6-dimetoxibenzoico.
El compuesto 8h tenía: p.f. 79-80ºC; IR (KBr); 1653
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,004 (d, 3H, J=4,2Hz),
0,82 (s, 9H), 3,26 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,84-4,02
(m, 4H), 6,13 (d, 2H, J=4Hz), 6,40 (s, 1H), 7,02 (s, 1H),
7,33 (d, 1H, J=4,2Hz), 7,36 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,52 (d,
1H, J=4Hz); HRMS calculada para
C_{27}H_{33}ESen_{2}O_{6}H 637,1232; se observó
637,1212.
Ejemplo
14.b.
Preparado a partir de
4-[N-[2-[2-(t-butildimetilsilaniloxi)etoxi]etil]etil]amino-6,7-metilendioxiquinolina
(354 mg, 9,0 mmol) con un rendimiento del 60% y un tiempo de
reacción de 24 h, a partir de cloruro ácido preparado utilizando 4,5
mmol de cloruro de oxalilo y 1,8 mmol de ácido
2-yodo-5,6-dimetoxibenzoico.
El compuesto 8i tenía: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,006 (s,
6H), 0,83 (s, 9H), 3,27 (s, 3H), 3,48 (t, 2H, J=4,6), 3,67
(t, 2H, J=5,6), 3,69 (s, 3H), 3,76-4,55 (m,
4H), 6,10 (s, 2H), 6,36 (s, 1H), 6,99 (s, 1H),
7,30-7,32 (tres singletes, 3H), 8,52 (d, 1H,
J=4,8).
Ejemplo
15.b.
Preparado a partir de
4-[N-4-[2-(N,N-dimetilamino)-1-[(t-butildimetilsilaniloxi)metil]-etil]amino-6,7-metilendioxiquinolina
(0,48 mg, 1,2 mol) con un rendimiento del 55% y un tiempo de
reacción de 18 h a partir del cloruro ácido preparado utilizando
5,9 mmol de cloruro de oxalilo y 2,4 mmol de ácido
2-yodo-5,6- dimetoxibenzoico. El
compuesto 8j tenía: IR (CHCl_{3}) 1656; ^{1}H RMN (CDCl_{3})
[atropisómeros no resueltos en una relación aparente de 57:43 a t.
a.] atropisómero mayor \delta 0,01 (s, 6H), 0,84 (s, 9H), 2,34
(s, 6H), 2,55 (m, 1H), 2,85 (m, 1H); 3,43 (s, 3H), 3,71(s,
3H) 3,86-4,04 (m, 3H), 6,12 (s, 2H), 6,56 (s, 1H),
7,29-7,31 (s, 1H), 7,67 (d, 1H, J=5,0), 8,00
(s, 1H), 8,59 (d, 1H, J=4,4); atropisómero menor \delta
0,17 (s, 6H), 0,96 (s, 9H), 2,15 (s, 6H), 2,55 (m, 1H), 2,85 (m,
1H), 3,36 (s, 3H), 3,72 (s, 3H) 3,86-4,04 (m, 3H),
6,13 (s, 2H), 6,53(s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,51
(d, 1H, J=4,8), 8,25 (s, 1H), 8,55 (d, 1H, J=5,2).
Ejemplo
16.b.
Preparado a partir de
4-[N-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)metil]amino-6,7-metilendioxiquinolina
(290 mg, 0,9 mmol) con un rendimiento del 47% y un tiempo de
reacción de 12 h a partir del cloruro ácido preparado utilizando 30
mmol de cloruro de oxalilo y 13 mmol de ácido
2-yodo-5,6-dimetoxibenzoico.
Se añadió cloruro ácido como una solución de cloruro de metileno a
una solución de 7k en 125 mL de DME que contiene trietilamina (3,04
g 30,1 mmol). El compuesto 8k tenía: IR (CHCl_{3}) 1653; ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,21 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 3,33 (s, 3H),
3,76 (s, 3H), 3,94 (m, 3H), 4,61 (m, 2H), 6,18 (s, IH), 6,39 (s,
1H), 7,05 (s, 1H), 7,31 (d, 1H, J=4,8), 7,46 (s, 1H), 7,49 (s, 1H),
8,61 (d, 1H, J=4,8); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta
25,6, 26,9, 55,6, 56,1, 56,4, 68,2, 73,2, 82,8, 98,2, 98,7,102,4,
106,1, 110,3, 120,7, 121,7, 124,1, 133,3, 147,5, 148,0, 148,8,
149,5, 150,0, 151,5, 152,3, 167,8; HRMS calculada para
C_{25}H_{25}N_{2}O_{7}H: 593,0785; se encontró
593,0802.
Ejemplos
13.c.-15.c.
Se convirtieron los alcoholes intermedios de los
Ejemplos 13.d. a 15.d. en sus éteres de sililo correspondientes por
medio de la utilización del siguiente procedimiento general.
Se agitó una mezcla del derivado de
4-amino-6,7-metilendioxiquinolina
(1,0 mmol equiv.), imidazol (1,1 mmol equiv.) y cloruro de
t-butildimetilsililo (1,2 mmol equiv.) en DMF (15 mL por mmol
equiv.) a temperatura ambiente durante 6 h. Se eliminó DMF al
vacío, se añadió agua al residuo, y el sólido se filtró y se
secó.
Ejemplo
13,c.
Preparado a partir de
N-(6,7-metilendioxiquinolin-4-il)etanolamina
con un rendimiento del 48,7%; p.f. 215-216ºC;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,01 (S, 6H),
0,85 (s, 9H), 3,39 (dd, 2H, J=6,12), 3,80 (t, 2H,
J=6,2), 6,14 (s, 2H), 6,42 (d, 1H, J=5,4), 7,12 (s,
1H), 7,60 (s, 1H), 8,18 (d, 1H, J=4,8).
Ejemplo
14.c.
Preparado a partir de
2-[2-[N-(6,7-metilendioxiquinolin-4-il)]amino]etoxietanol
con un rendimiento del 39% (rendimiento general de 5); ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 0,1 (s, 6H), 0,92 (s, 9H),
3,64-3,69 (m, 4H), 3,84 (d, 2H, J=5,2,), 3,93
(d, 2H, J=5,2), 6,15 (s, 2H), 6,56 (d, 1H, J=6,4),
7,42 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,18 (d, 1H, J=6,4).
Ejemplo
15.c.
Preparado a partir de
2-[[N-(6,7-metilendioxiquinolin-4-il)]amino]-3-(N,N-dimetilamino)propanol
con un rendimiento del 25% (rendimiento general de 5); ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) [atropisómeros no resueltos en una relación aparente
de 57:43 a t.a.]. Atropisómero mayor \delta 0,07(s, 6H),
0,92-0,94 (s, 9H), 2,24 (s, 6H),
2,45-2,55 (m, 2H), 3,60-4,05 (m,
3H), 5,40 (d, 1H), 6,09 (s, 2H), 6,45 (d, 1H, J=6,4), 7,02
(s, 1H), 7,30 (s, 1H), 8,18 (d, 1H, J=6,4); atropisómero
menor \delta 0,09 (s, 6H), 0,94 (s, 9H), 2,30 (s, 10 6H),
2,45-2,55 (m, 2H), 3,60-4,05 (m,
3H), 5,40 (d, 1H), 6,0 (s, 2H), 6,45 (d, 1H, J=6,4), 7,02 (s,
1H), 7,30 (s, 1H), 8,18 (d, 1H, J=6,4).
Ejemplo
16.c.
Se calentó una mezcla de
3-[[N-(6,7-metilendioxiquinolin-4-il)]amino]-1,2-propandiol
(500 mg, 1,9 mmol), ácido p-toluensulfónico (5 mg, 0,02 mg)
en DMF (20 mL) y 2,2-dimetoxipropano (5 mL), a 80ºC
y se agitó a esta temperatura durante 18 h. A la solución enfriada
se añadió 1mL de piridina y el solvente se evaporó al vacío.
El material bruto se cromatografió en
cloroformo-metanol 96:4 para dar 466 mg de la
acetonida, con un rendimiento del 81%; p.f.
219-221ºC; ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,35
(s, 3H), 1,38 (s, 3H), 3,74 (m, 3H), 4,19 (m, 1H), 4,49 (m, 1H),
6,28 (s, 2H), 6,94 (d, 1H, J=7,2), 7,20 (s, 1H), 7,74 (s,
1H), 8,24 (d, 1H, J=7,2); ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta
23,5, 25,1, 45,0, 66,0, 73,6, 96,5, 97,7, 97,8, 103,1, 109,1, 112,2,
135,8, 138,6, 148,4, 153,3, 155,3; HRMS calculada para
C_{16}H_{18}O_{2}N_{4}: 302,1267; se encontró 302,1267.
\newpage
Ejemplos
13.d-16.d.
Se prepararon los derivados intermedios de
4-amino-6,7-dimetoxiquinolina
utilizados en los Ejemplos 13.c-16.c. utilizando el
siguiente procedimiento general.
Se agitó
4-cloro-6,7-metilendioxiquinolina
en fenol en reflujo (5,5 mol equiv.) durante 2,5 h. Se hizo
descender la temperatura a 100ºC y se añadió la amina primaria (1,0
mol equiv.) con agitación. La reacción se dejó entonces en
agitación a 100ºC durante varias horas y se eliminó el fenol
mediante destilación de Kugelrohr bajo presión reducida. En el caso
de los derivados que tienen una alquilamina incorporada en su
estructura, el residuo se repartió entre CHCl_{3} y NaOH al 10%.
La capa acuosa se separó repetidamente con CHCl_{3}. Se
combinaron todas las soluciones de CHCl_{3} (partición inicial y
extractos) y se secaron (MgSO_{4}). Se purificaron otros
derivados de
4-amino-6,7-metilendioxiquinolina
mediante cromatografía en columna.
Ejemplo
13.d.
Se preparó
N-(6,7-metilendioxiquinolin-4-il)etanolamina
a partir de etanolamina (0,6 g, 10 mmol) con un rendimiento del
53,9% y un tiempo de reacción de 24 h: p.f.
233-234ºC; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 3,51 (dd, 2H, J=10,4,
6.), 3,69 (t, 2H, J=6,0), 6,27 (s, 2H), 6,72 (d, 1H,
J=7,0), 7,37 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,29 (d, 1H,
J=7,0); ^{13}C NM(DMSO-d_{6})
\delta 46,5, 59,5, 98,6, 98,8, 100,3, 103,8, 113,2, 137,6, 141,0,
148,2, 152,8, 155,0; HRMS calculada para
C_{12}H_{12}N_{2}O_{3}H: 232,0848; se encontró
232,0881.
Ejemplo
14.d.
Se preparó
2-[2-[N-(6,7-metilendioxiquinolin-4-il)]amino]etoxietanol
a partir de 2-[2-(hidroxietil)etoxi]etilamina (0,76
g, 7,2 mmol) con un tiempo de reacción de 18h. El compuesto se
convirtió directamente en su derivado de
t-butildimetilsilaniloxi en el Ejemplo 14.c. anterior.
Ejemplo
15.d.
Se preparó
2-[[N-(6,7-metilendioxiquinolin-4-il)]amino]-3-(N,N-dimetilamino)propanol
a partir de
1-(hidroxime-
til)-2(N,N-dimetiletilendiamina (1,13 g, 9,6 mmol) con un tiempo de reacción de 48 h. El compuesto se convirtió directamente en su derivado de t-butildimetilsilaniloxi en el Ejemplo 15.c anterior.
til)-2(N,N-dimetiletilendiamina (1,13 g, 9,6 mmol) con un tiempo de reacción de 48 h. El compuesto se convirtió directamente en su derivado de t-butildimetilsilaniloxi en el Ejemplo 15.c anterior.
Ejemplo
16.d.
Se preparó
3-[[N-(6,7-metilendioxiquinolin-4-il)]amino]-1,2-propandiol
a partir de
3-amino-1,2-propandiol
(1,32 g, 14,5 mmol) con un rendimiento del 34% y un tiempo de
reacción de 24 h: p.f. 213-217ºC (dec); ^{1}H RMN
(CD_{3}OD) \delta 3,67 (m, 5H), 6,26 (s, 2H), 6,87 (d, 1H,
J=7,2), 7,19 (s, IH), 7,71 (s, 1H), 8,21 (d, 1H,
J=7,2); ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta 45,7, 63,1, 69,4,
96,8, 97,4, 97,8, 103,0, 112,3, 136,1, 138,9, 148,2, 153,0, 155,0;
HRMS calculada para C_{9}H_{7}N_{3}O_{2}: 262,0954; se
encontró 262,0954.
Ejemplo
17
A una solución de
8,9-dimetoxi-2,3-metilendioxi-5-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-5H-dibenzo[c,h]1,6-naftiridin-6-ona
(160 mg, 0,38 mmol) en THF (650 mL) se añadió LiA1H_{4} (75 mg,
2,0 mmol), y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a reflujo. Después de
2 h, se añadieron nuevamente 2,0 mmol adicionales de LiA1H_{4}. La
reacción se sometió a reflujo durante 3 h adicionales, luego se
dejó enfriar a temperatura ambiente. La reacción se enfrió
rápidamente mediante la adición secuencial de agua (5 gotas), NaOH
al 10% (5 gotas) y agua (5 gotas). La mezcla se filtró a través de
Celite y se evaporó, y la mezcla bruta se cromatografió en sílice en
cloroformo-metanol 98:2 para dar 132 mg del
producto reducido con un rendimiento del 85%; p.f.
271-273ºC (dec); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
2,24 (s, 6H), 2,58 (t, 2H, J=6,8), 3,12 (t, 2H,
J=6,8), 3,97 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,27 (s, 2H), 6,13 (s,
2H), 6,79 (s, 1H), 7,38 (s, 2H), 7,61 (s, 1H), 9,05 (s, 1H);
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 46,0, 50,6, 51,2, 56,2, 26,3,
58,4, 99,6, 101,7, 105,7, 106,6, 110,0, 120,7, 123,1, 124,8, 131,1,
144,1, 146,9, 148,0, 149,0, 149,4, 149,8, 150,2; HRMS calculada para
C_{23}H_{25}N_{3}O_{4}:407,1845; se encontró 407,1848.
Ejemplo
18
El compuesto del título se preparó de la
siguiente manera: se añadió
8,9-dimetoxi-2,3-metilendioxi-5-[2-(N,N-dimetilamino)-1-metiletil]-5H-dibenzo[c,h]1,6-naftiridin-6-ona
(80 mg, 0,18 mmol; Ejemplo 7) en THF (150 mL) a LiA1H_{4} (50 mg,
1,3 mmol) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a reflujo durante 4h.
La reacción se enfrió rápidamente mediante la adición secuencial de
agua (5 gotas), NaOH al 10% (5 gotas) y agua (5 gotas). La mezcla
se filtró a través de Celite y se evaporó, y la mezcla bruta se
cromatografió en sílice en metanol al 1,0% en cloroformo para dar 35
mg del producto reducido con un rendimiento del 45,4%; p.f.
153-154ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,16
(d, 3H, J=8), 2,38 (dd, 2H, J=12,2, 8,0),
3,68-3,80 (m, 1), 3,88 (s, 3H), 4,24 (s, 2H), 6,16
(s, 2H), 6,64 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,62 (s, 1H),
8,88 (s, 1H); ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta: 17,7, 45,6, 46,0,
56,2, 56,4, 57,8, 64,2, 100,1, 101,7, 105,8, 106,4, 108,5, 120,5,
120,6, 123,6, 126,9, 143,4, 146,6, 147,7, 148,9, 149,5, 149,6,
150,0; HRMS calculada para C_{24}H_{27}N_{3}O_{4}H
422,2002; se encontró 422,2081.
Ejemplo
19
Se calentó una mezcla de
N-(6,7-metilendioxiquinolin-4-il)-N-[2-(N,N-dietilamino)etil]-2-yodo-4,5-dimetoxibenzamida
(577 mg, 1,0 mmol), Pd(OAc)_{2} (45, 0,2 mmol),
P(o-tolil)_{3} (122 mg, 0,4 mmol) y carbonato de
plata (550 mg, 2,0 mmol) a reflujo en DMF (30 mL), y se agitó en
nitrógeno durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente, se diluyó con cloroformo y se filtró a través
de un lecho de Celite. El filtro se lavó bien con
cloroformo-metanol 90:10. Luego el solvente se
eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se
cromatografió en gel de sílice utilizando 99:1
cloroformo-metanol para dar el compuesto ciclado
(250 mg) como un sólido blanco, con un rendimiento del 56%; p.f.
221-223ºC (dec); IR (CHCl_{3}) 3029, 3009, 2971,
2939, 2910, 1648, 1611, 1570, 1523, 1497, 1467, 1386, 1310, 1267,
1248, 1217, 1213, 1166, 1040; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,95 (t, 6H, J=7,0), 2,80 (1,4H, J=7,0), 3,04 (t, 2H,
J=6,7), 4,06 (s, 3H), 4,13 (s, 3H), 4,63 (t, 2H,
J=6,7), 6,17 (s, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,90 (s,
1H), 7,96 (s, 1H), 937 (s, 1H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta
12,0, 47,6, 49,6, 51,7, 56,3, 101,4, 102,0, 102,2, 107,0, 108,9,
111,8, 115,0, 119,5, 127,7, 141,1, 143,5, 147,3, 147,7, 149,9,
150,3, 154,2, 164,2; HRMS calculada para
C_{25}H_{27}O_{5}N_{3}H: 450,2030; se encontró:
450,2032.
Se agitó
4-cloro-6,7-metilendioxiquinolina
(1,0 g, 4,83 mmol) en fenol en ebullición durante 2,5 horas. Luego,
la mezcla se enfrió a 140ºC y se añadió
N,N-dietiletilendiamina (1,16 g, 10,0 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 18 horas y
luego se eliminó el fenol en Kugehohr. El residuo bruto se repartió
entre HCl diluido (100 mL) y cloroformo (100 mL), y la fase
orgánica se extrajo con HCl diluido (100 mL). Las fases acuosas
combinadas se lavaron con cloroformo (100 mL) y luego se
basificaron con NaOH al 30%, se extrajeron en cloroformo (3 x 100
mL), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar 793 mg como
un sólido blanco, con un rendimiento del 58%; p.f.
201-202ºC; IR (CHCl_{3}) 3364, 2967, 2936, 2907,
2875, 1620, 1546, 1466, 1295, 1222, 1218, 1210, 1152, 1041; ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,09 (t, 6H, J=7,2), 2,61 (q, 4H,
J=7,2), 2,82 (t, 2H, J=5,8), 3,26 (m, 2H), 5,71 (br,
1H), 6,08 (d, 2H), 6,35 (d, 1H, J=5,2), 7,03 (s, 1H), 7,31
(s, 1H), 8,40 (d, 1H, J=5,2); ^{13}C RMN (CDCl_{3})
\delta 12,2, 40,1, 46,7, 51,0, 96,1, 99,0, 101,5, 106,7, 114,5,
146,5, 146,7, 149,1, 149,6, 149,9; HRMS calculada para
C_{16}H_{21}O_{2}N_{3}: 287,1634; se encontró: 287,1631.
Se añadió cloruro de oxalilo (1,12 g, 8,8 mmol)
a una solución de ácido
2-yodo-4,5-dimetoxibenzoico
(820 mg, 2,6 mmol; véase arriba) en cloruro de metileno anhidro (40
mL) y la mezcla agitada se sometió a reflujo durante 4 horas. La
mezcla se concentró luego a sequedad bajo presión reducida. El
cloruro ácido se disolvió en 40 mL de cloruro de metileno y se lo
añadió a una solución de
4-[[2-(dietilamino)etil]amino]-6,7-metilendioxiquinolina
(640 mg, 2,2 mmol) y trietilamina (2,2g, 22 mmol) en cloruro de
metileno (50 mL), y la mezcla resultante se agitó a reflujo bajo
nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se lavó
con una solución saturada de bicarbonato de sodio (3 x 75 mL), se
extrajo en HCl diluido (4 x 100 mL). El extracto acuoso se
neutralizó luego con NaOH al 30% y se extrajo con CHCl_{3} (4 x
100 mL), se lavó con salmuera (100 mL), se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó, produciendo 1,1 g como una goma semisólida pegajosa, con un
rendimiento del 86%; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,96 (t, 6H,
J=7,2), 2,54 (q, 4H, J=7,2), 2,82 (m, 2H), 3,29 (s,
3H), 3,71 (s, 3H), 3,92 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 6,12 (s, 2H), 6,37
(s, IH), 7,00 (s, 1H), 7,27 (d, 1H, J=4,8), 7,33 (s, 1H),
7,39 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J=4,8); ^{13}C RMN (CDCl_{3})
\delta 11,8, 47,1, 47,5, 50,7, 55,5, 56,1, 82,7, 98,5, 102,2,
106,7, 110,6, 120,1, 121,8, 122,7, 133,7, 146,3, 148,1, 148,3,
148,5, 149,0, 149,7, 151,0, 170,0; HRMS calculada para
C_{25}H_{28}O_{5}N_{3}H: 578,1153; se encontró:
578,1153.
Se preparó el intermedio
4-cloro-6,7-metilendioxiquinolina
como se describe anteriormente.
El ácido
2-yodo-4,5-dimetoxibenzoico
intermedio se preparó como sigue:
Se enfrió una mezcla de ácido
2-amino-4,5-dimetoxibenzoico
(10,0 g, 50 mmol) en agua (100 mL) y H_{2}SO_{4} concentrado
(14 mL) a 5ºC, y se añadió una solución de NaNO_{2} (3,5 g) en
agua (12,5 mL) por goteo y se mantuvo la temperatura entre
0-5ºC. Después de la adición, la mezcla se agitó a
esta temperatura durante 30 minutos adicionales. Luego, se añadió
rápidamente una solución de KI (13,0 g, 78,3 mmol) en agua (20,5
mL) y H_{2}SO_{4} concentrado (4,4 mL), y el vial se transfirió
a un baño de aceite que se había precalentado a 105ºC. La mezcla se
agitó durante 30 minutos luego del inicio del reflujo. Se extrajo
entonces el vial enfriado en cloroformo (3 x 300 mL), se lavó con
agua (3 x 200 mL), se diluyó con HCl (200 mL) y salmuera (200 mL),
luego el solvente se secó (NA_{2}SO_{4}) y se evaporó, y el
residuo se cromatografió en cloroformo para dar 13,1 g como un
sólido blanco, con un rendimiento del 84%; p.f.
162,0-163,5ºC (p.f. lit. 159-160ºC);
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,93 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,46
(s, 1H), 7,65 (s, 1H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 56,1,
56,4, 85,8, 114,8, 124,3, 124,5, 148,8, 152,7, 170,5.
A través de procedimientos similares a los
descritos anteriormente, se preparó también el compuesto
2,3-dimetoxi-8,9-metilendioxi-11-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-11H-
5,6,11-triazacrisen-12-ona.
A través de procedimientos similares a los
descritos previamente, se prepararon también los siguientes
compuestos de la invención:
8,9-dimetoxi-2,3-metilendioxi-5-(2-piperidinetil)-5H-dibenzo[c,h]1,6-naftiridin-6-ona;
8,9-dimetoxi-2,3-metilendioxi-5-(2-(4-bencilpipirazin-1-il)etil]-5H-dibenzo[c,h]1,6-naftiridin-6-ona;
8,9-dimetoxi-2,3-metilendioxi-5-formilmetil-5H-dibenzo[c,h]1,6-naftiridin-6-ona
y
8,9-dimetoxi-2,3-metilendioxi-5-[2-(N-metilamino)etil]-5H-dibenzo[c,h]1,6-naftiridin-6-ona.
Se ilustran formas de dosificación farmacéutica
representativas que contienen un compuesto de fórmula I
("Compuesto X"), para uso terapéutico o profiláctico en
humanos, a través de lo que sigue a continuación:
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Pueden obtenerse las formulaciones anteriores a
través de procedimientos convencionales conocidos en la técnica
farmacéutica.
Claims (27)
1. Un compuesto de fórmula I:
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\vskip1.000000\baselineskip
donde:
A y B son independientemente N o CH;
W es N o CH;
R_{3} y R_{4} son cada uno
independientemente H,
alquilo(C_{1}-C_{6}), o
alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido, o
R_{3} y R_{4} juntos son
=O, =S, =NH o =N-R_{2};
=O, =S, =NH o =N-R_{2};
Y y Z son independientemente hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}) sustituido,
alcanoiloxi(C_{1}-C_{6});
alcanoiloxi(C_{1}-C_{6}) sustituido,
-OP(=O)(OH_{2}), o
-O-C(=O)NR_{c}R_{d}; o Y y Z junto con
los átomos de carbono en el anillo al que están unidos forman un
anillo de alquilenodioxi con entre 5 y 7 átomos en el anillo;
R_{1} es un
alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido con uno o más
grupos solubilizantes R_{z} seleccionados del grupo compuesto por
hidroxi, mercapto, carboxi, amino, piperazinilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidropiranilo o 1,4-dioxanilo, y
NR_{a}R_{b} donde R_{a} y R_{b}, pueden ser idénticos o
diferentes y se escogen entre hidrógeno y alquilo;
R_{2} es
alquilo(C_{1}-C_{6}) o
alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido; y
R_{c} y R_{d} junto con el nitrógeno al que
están unidos forman un anillo de
N'-{alquil(C_{1}-C_{6})}piperazino,
pirrolidino o piperidino, anillo que puede estar opcionalmente
sustituido con uno o más arilo, heteroarilo o heterociclo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
2. El compuesto de la reivindicación 1, donde A
se selecciona de N y CH.
3. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 2, donde B se selecciona de N y CH.
4. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, donde Y se selecciona de OH,
alcoxi(C_{1}-C_{6}), -OCH_{3},
alcoxi(C_{1}-C_{6}) sustituido,
-OCH_{2}CH_{2}OH, -OCH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{3},
-O-CH_{2}-CHOH-CH_{2}-OH,
-O-CH_{2}CH_{2}-NR_{a}R_{b}
donde R_{a} y R_{b} son hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}),
-O-CH_{2}CH_{2}-NR_{a}R_{b}
donde R_{a} y R_{b} junto con el nitrógeno al que están unidos
forman un anillo de piperazino, pirrolidino, piperidino, morfolino o
tiomorfolino,
-O-C(=O)-CHOH-CH_{2}-OH,
alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido con uno
o más anillos de tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o
1,4-dioxanilo y
-OC(=O)CH_{2}-NR_{a}R_{b}.
5. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, donde Z se selecciona de OH,
alcoxi(C_{1}-C_{6}), OCH_{3},
alcoxi(C_{1}-C_{6}) sustituido,
-OCH_{2}CH_{2}OH, -OCH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2},
-O-CH_{2}-CHOH-CH_{2}-OH,
-O-CH_{2}CH_{2}-NR_{a}R_{b}
donde R_{a} y R_{b} son hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}),
-O-CH_{2}CH_{2}-NR_{a}R_{b}
donde R_{a} y R_{b} junto con el nitrógeno al que están unidos
forman un anillo de piperazino, pirrolidino, piperidino, morfolino,
o tiomorfolino,
-O-C(=O)-CHOH-CH_{2}-OH,
alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido con uno
o más tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o
1,4-dioxanilo y
-OC(=O)CH_{2}-NR_{a}R_{b}.
6. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, donde R_{1} se selecciona de
alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido con uno
o más grupos hidroxi,
alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido con uno a
dos grupos hidroxi, alquilo(C_{1}-C_{6})
sustituido con uno o más grupos mercapto,
alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido con uno
a dos grupos mercapto,
alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido con uno o
más grupos carboxi, alquilo(C_{1}-C_{6})
sustituido con uno a dos grupos carboxi,
alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido con uno o
más grupos NR_{a}R_{b} donde R_{a} y R_{b} pueden ser
idénticos o diferentes y se escogen entre hidrógeno y alquilo,
alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido con uno
o más grupos NH_{2},
alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido con uno a
dos grupos NH_{2}, hidroximetilo, un éster hidroximetílico de
ácido fosfórico, un éster alquílico de hidroximetilo,
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo y
2-hidroxipropilo.
7. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, donde R_{1} tiene de 2 a 4 átomos de
carbono y está sustituído con de uno a dos grupos R_{z}
seleccionados de hidroxi, mercapto, carboxi, amino, piperazinilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o
1,4-dioxanilo.
8. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, donde R_{3} y R_{4} se seleccionan de
R_{3} y R_{4} son cada uno H, R_{3} es H y R_{4} es
alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido, R_{3}
es alquilo(C_{1}-C_{6}) y R_{4} es
alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido, R_{3}
y R_{4} son cada uno
alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido, R_{3}
y R_{4} juntos son =O, R_{3} y R_{4} juntos son =S, R_{3} y
R_{4} juntos son =NH, R_{3} y R_{4} juntos son
=N-R_{2} donde R_{2} es
alquilo(C_{1}-C_{6}) y R_{3} y R_{4}
juntos son =N-R_{2} donde R_{2} es
alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido.
9. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, donde W se selecciona de N y CH.
10. El compuesto de la reivindicación 1 de
fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
11. El compuesto de la reivindicación 1 de
fórmula III:
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
12. El compuesto de la reivindicación 1 de
fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
13. El compuesto de la reivindicación 1 de
fórmula V:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
14. El compuesto de la reivindicación 13 que es
11,12-dihidro-2,3-dimetoxi-8,9-metilendioxi-11-{2-(dimetilamino)etil}-5,6,11-triazacrisen-12-ona
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. El compuesto de la reivindicación 1 de
fórmula VI:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
16. El compuesto de la reivindicación 1 de
fórmula VII:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
17. El compuesto de la reivindicación 1 de
fórmula VIII:
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
18. Un compuesto según se reivindica en la
reivindicación 17, que es
8,9-dimetoxi-2,3-metilendioxi-5-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-5H-dibenzo[c,h]1,6-
naftiridin-6-ona o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. Un compuesto según se reivindica en la
reivindicación 17 que es
8,9-dimetoxi-2,3-metilendioxi-5-[2-(N,N-dietilamino)etil]-5H-dibenzo[c,h]1,6-
naftiridin-6-ona o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
20. Un compuesto según se reivindica en la
reivindicación 17 que es
8,9-dimetoxi-2,3-metilendioxi-5-[2-(N-metilamino)etil]-5H-dibenzo[c,h]1,6-naftiridin-6-ona
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. El compuesto de la reivindicación 1 de
fórmula IX:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
22. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según se describe en cualquiera de las reivindicaciones
1 a 21 en combinación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
23. Un compuesto según se describe en cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 21 para uso en terapia médica.
24. El compuesto de la reivindicación 23, donde
la terapia consiste en el tratamiento del cáncer.
25. El uso de un compuesto según se describe en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento del cáncer.
26. El uso de un compuesto según se describe en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para la fabricación de un
medicamento para producir un efecto antibacteriano, antifúngico,
antipsoriático (psoriasis), antiprotozoico, antihemético o
antiviral en un mamífero.
27. El uso de un compuesto según se describe en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para la fabricación de un
medicamento para producir un efecto antifúngico en un mamífero.
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| CH420044A (de) | 1964-09-01 | 1967-03-15 | Ciba Geigy | Verwendung von neuen Azol-Derivaten als optische Aufheller für textile organische Materialien |
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| DE1670684A1 (de) | 1966-04-01 | 1970-12-03 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Bis-benzimidazol-derivaten |
| US3542782A (en) | 1967-03-15 | 1970-11-24 | Sandoz Ag | 5,6-dihydro-8h-isoquino(1,2-b)quinazolines |
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| US3912740A (en) | 1974-02-28 | 1975-10-14 | Us Health | Method for the preparation of oxygenated benzo{8 c{9 phenanthridine compounds |
| PT73763B (fr) | 1981-10-01 | 1983-10-26 | Quatrum Empresa Nacional De Qu | Procede pour la preparation de nouveaux epoxides d'alkaloides benzofenantridiniques et de compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US4980344A (en) | 1982-05-14 | 1990-12-25 | Maroko Peter R | Compositions for improving circulatory performance |
| IE55519B1 (en) | 1982-05-14 | 1990-10-10 | Maroko Peter R | Use of a protoberberine alkaloid and composition containing same |
| US4749708A (en) | 1982-05-14 | 1988-06-07 | Maroko Peter R | Composition for improving circulatory performance |
| US5153178A (en) | 1982-05-14 | 1992-10-06 | Maroko Peter R | Compositions and method of treatment for improving circulatory performance |
| US4761417A (en) | 1982-05-14 | 1988-08-02 | Maroko Peter R | Compounds, compositions and method of treatments for improving circulatory performance |
| US4559157A (en) | 1983-04-21 | 1985-12-17 | Creative Products Resource Associates, Ltd. | Cosmetic applicator useful for skin moisturizing |
| LU84979A1 (fr) | 1983-08-30 | 1985-04-24 | Oreal | Composition cosmetique ou pharmaceutique sous forme aqueuse ou anhydre dont la phase grasse contient un polyether oligomere et polyethers oligomeres nouveaux |
| JPS61130289A (ja) | 1984-11-29 | 1986-06-18 | Ss Pharmaceut Co Ltd | １３−プロピルベルベリンの塩 |
| FR2595356B1 (fr) | 1986-03-05 | 1991-05-24 | Pasteur Strasbourg Universite | Derives des nitro ou aminobenzyltetrahydroisoquinoleines, procedes d'obtention, compositions pharmaceutiques les contenant, proprietes pharmacologiques et applications |
| US5244903A (en) | 1987-03-31 | 1993-09-14 | Research Triangle Institute | Camptothecin analogs as potent inhibitors of topoisomerase I |
| US4820508A (en) | 1987-06-23 | 1989-04-11 | Neutrogena Corporation | Skin protective composition |
| SU1530628A1 (ru) | 1987-11-20 | 1989-12-23 | Ленинградский Технологический Институт Им.Ленсовета | Тригидрохлорид 2-[2-фенил-5(6)-бензимидазолил]-N-(3-диметиламинопропил)-5(6)-бензимидазолкарбоксамида в качестве флуоресцентного красител дл исследовани ДНК |
| US4992478A (en) | 1988-04-04 | 1991-02-12 | Warner-Lambert Company | Antiinflammatory skin moisturizing composition and method of preparing same |
| US4938949A (en) | 1988-09-12 | 1990-07-03 | University Of New York | Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor |
| US5106863A (en) | 1990-03-26 | 1992-04-21 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Substituted imidazole and pyridine derivatives |
| US5135934A (en) | 1990-07-06 | 1992-08-04 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | 3-phenyl-5,6-dihydrobenz(c) acridine-7-carboxylic acids and related compounds as immunosuppressive agents |
| US5126351A (en) | 1991-01-24 | 1992-06-30 | Glaxo Inc. | Antitumor compounds |
| DE4116593C1 (es) * | 1991-05-22 | 1993-01-07 | Fa. Hermann Heye, 3063 Obernkirchen, De | |
| US5223506A (en) | 1991-06-04 | 1993-06-29 | Glaxo Inc. | Cyclic antitumor compounds |
| US5428040A (en) | 1993-08-31 | 1995-06-27 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Carbocyclic fused-ring quinolinecarboxylic acids useful as immunosuppressive agents |
| ATE218551T1 (de) | 1993-09-28 | 2002-06-15 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Tetracyclische verbindungen |
| US5767142A (en) | 1996-03-20 | 1998-06-16 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Trisbenzimidazoles useful as topoisomerase I inhibitors |
| US5807874A (en) | 1995-05-17 | 1998-09-15 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Trisbenzimidazoles useful as topoisomerase I inhibitors |
| CZ363197A3 (cs) | 1995-05-17 | 1998-05-13 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Trisbenzimidazolové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
| KR19990082488A (ko) | 1996-02-12 | 1999-11-25 | 루트거스, 더 스테이트 유니버시티 오브 뉴 저지 | 토포이소머라제 억제제로서의 코르알린 동족체 |
| US5770617A (en) | 1996-03-20 | 1998-06-23 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Terbenzimidazoles useful as antifungal agents |
| CA2266321A1 (en) | 1996-09-23 | 1998-03-26 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Substituted heterocycles as anti-tumor agents |
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| US6509344B1 (en) | 1998-10-14 | 2003-01-21 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Indenoisoquinolines as antineoplastic agents |
| US6740650B2 (en) | 1999-10-29 | 2004-05-25 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Heterocyclic cytotoxic agents |
| AU1236401A (en) * | 1999-10-29 | 2001-05-14 | Rutgers, The State University Of New Jerey | Heterocyclic cytotoxic agents |
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| AU2003265405A1 (en) | 2002-08-09 | 2004-02-25 | Edmond J. Lavoie | Nitro and amino substituted heterocycles as topoisomerase i targeting agents |
| AU2003265406A1 (en) * | 2002-08-09 | 2004-02-25 | Edmond J. Lavoie | Nitro and amino substituted topoisomerase agents |
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