ES2311639T3 - Agentes citotoxicos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I: (Ver fórmula) en la que A y B son independientemente N o CH; Y y Z son independientemente hidroxi, alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6) sustituido, alcanoiloxi (C1-C6), alcanoiloxi (C1-C6) sustituido, -OP(=O)(OH)2 o -O-C(=O)NRcRd; o Y y Z junto con los átomos de carbono del anillo a los que están unidos forman un anillo alquilendioxi con de 5 a 7 átomos de anillo; R1 es alquilo (C1-C6); y Rc y Rd son cada uno independientemente alquilo (C1-C6) o alquilo (CI-C4) sustituido; o Rc y Rd junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo N''-alquil (C1-C6)piperazino, pirrolidino o piperidino, anillo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más arito, heteroarilo o heterociclo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Agentes citotóxicos.
Las ADN-topoisomerasas son
enzimas que están presentes en los núcleos de células en los que
catalizan la rotura y reagrupamiento de hebras de ADN, que
controlan el estado topológico del ADN. Estudios recientes también
sugieren que las topoisomerasas también participan en la regulación
del superenrollamiento del molde durante la transcripción de ARN.
Hay dos clases principales de topoisomerasas de mamíferos. La
ADN-topoisomerasa I cataliza cambios en el estado
topológico del ADN bicatenario realizando ciclos pasajeros de
rotura-unión de cadenas sencillas. A diferencia, la
topoisomerasa II de mamíferos altera la topología del ADN causando
una rotura pasajera de cadenas dobles unidas por puentes de
enzimas, seguido por paso y ligadura de las hebras. La
topoisomerasa II de mamíferos se ha clasificado adicionalmente en
tipo II \alpha y tipo II \beta. La actividad antitumoral
asociada con agentes que son venenos de la topoisomerasa está
asociada con su capacidad para estabilizar el complejo escindible
enzima-ADN. Esta estabilización inducida por
fármacos del complejo escindible enzima-ADN
convierte eficazmente la enzima en un veneno celular.
Varios agentes antitumorales en uso clínico
tienen potente actividad como venenos de la topoisomerasa II de
mamíferos. Éstos incluyen adriamicina, actinomicina D, daunomicina,
VP-16 y VM-26 (tenipósido o
epipodofilotoxina). A diferencia del número de fármacos clínicos y
experimentales que actúan como venenos de la topoisomerasa II,
actualmente sólo hay un número limitado de agentes que se hayan
identificado como venenos de la topoisomerasa I. La camptotecina y
sus análogos estructuralmente relacionados están entre los venenos
de la topoisomerasa I más ampliamente estudiados. Recientemente se
han identificado bi- y terbencimidazoles (Chen y col., Cancer Res.
1993, 53, 1332-1335; Sun y col., J. Med. Chem.
1995, 38, 3638-3644; Kim y col., J. Med. Chem. 1996,
39, 992-998), ciertos alcaloides de
benzo[c]fenantridina y protoberberina y sus análogos
sintéticos (Makhey y col., Med. Chem. Res. 1995, 5,
1-12; Janin y col., J. Med. Chem. 1975, 18,
708-713; Makhey y col., Bioorg. & Med. Chem.
1996, 4, 781-791), además de los metabolitos
fúngicos, bulgarein (Fujii y col., J. Biol. Chem. 1993, 268,
13160-13165) y saintopina (Yamashita y col.,
Biochemistry 1991, 30, 5838-5845) e indolocarbazoles
(Yamashita y col., Biochemistry 1992, 31,
12069-12075) como venenos de la topoisomerasa I. Se
han identificado otros venenos de la topoisomerasa que incluyen
ciertos compuestos de benzo[i]fenantridina y cinolina
(véase LaVoie y col., patente de EE.UU. nº 6.140.328 (735.037WO1) y
el documento WO 01 /32631(735.044WO1)). A pesar de estos
informes, actualmente existe la necesidad de agentes adicionales
que sean útiles para tratar cáncer.
El solicitante ha descubierto compuestos que
muestran actividad contra la topoisomerasa I y/o topoisomerasa II y
compuestos que son agentes citotóxicos eficaces contra células
cancerosas, incluyendo células cancerosas resistentes a fármacos.
Por consiguiente, la invención proporciona un compuesto de la
invención que es un compuesto de fórmula I:
- \quad
- en la que:
- \quad
- A y B son independientemente N o CH;
- \quad
- Y y Z son independientemente hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) sustituido, alcanoiloxi (C_{1}-C_{6}), alcanoiloxi (C_{1}-C_{6}) sustituido, -OP(=O)(OH)_{2} o -O-C(=O)NR_{c}R_{d}; o Y y Z junto con los átomos de carbono del anillo a los que están unidos forman un anillo alquilendioxi con de 5 a 7 átomos de anillo;
- \quad
- R_{1} es alquilo (C_{1}-C_{6}); y
- \quad
- R_{c} y R_{d} son cada uno independientemente alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido; o R_{c} y R_{d} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo N'-alquil (C_{1}-C_{6})piperazino, pirrolidino o piperidino, anillo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más arilo, heteroarilo o heterociclo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención también proporciona un compuesto de
la invención que es un compuesto de fórmula II:
- \quad
- en la que:
- \quad
- A y B son independientemente N o CH;
- \quad
- W es N o CH;
- \quad
- R_{3} y R_{4} son ambos H, o R_{3} y R_{4} juntos son =O, =S, =NH o =N-R_{2} en la que R_{2} es alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido;
- \quad
- Y y Z son independientemente hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) sustituido, alcanoiloxi (C_{1}-C_{6}), alcanoiloxi (C_{1}-C_{6}) sustituido, -OP(=O)(OH)_{2} o -O-C(=O)NR_{c}R_{d}; o Y y Z junto con los átomos de carbono del anillo a los que están unidos forman un anillo alquilendioxi con de 5 a 7 átomos de anillo;
- \quad
- R_{1} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); y
- \quad
- R_{c} y R_{d} son cada uno independientemente alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido; o R_{c} y R_{d} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo N'-alquil (C_{1}-C_{6})piperazino, pirrolidino o piperidino, anillo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más arilo, heteroarilo o heterociclo;
- \quad
- siempre que al menos uno o ambos de A y B sea N; y
- \quad
- siempre que cuando R_{3} y R_{4} sean ambos H, entonces W sea CH;
- \quad
- o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención también proporciona un compuesto de
la invención que es un compuesto de fórmula III:
- \quad
- en la que:
- \quad
- X es O, S, NH o =N-R_{2} en la que R_{2} es alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido;
- \quad
- Y y Z son independientemente hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) sustituido, alcanoiloxi (C_{1}-C_{6}), alcanoiloxi (C_{1}-C_{6}) sustituido, -O-P(=O)(OH)_{2} o -O-C(=O)NR_{c}R_{d}; o Y y Z junto con los átomos de carbono del anillo a los que están unidos forman un anillo alquilendioxi con de 5 a 7 átomos de anillo;
- \quad
- R_{1} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); y
- \quad
- R_{c} y R_{d} son cada uno independientemente alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido; o R_{c} y R_{d} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo N'-alquil (C_{1}-C_{6})piperazino, pirrolidino o piperidino, anillo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más arilo, heteroarilo o heterociclo;
- \quad
- o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención también proporciona un compuesto de
la invención que es un compuesto de fórmula IV:
- \quad
- en la que:
- \quad
- A y B son independientemente N o CH;
- \quad
- W es N o CH;
- \quad
- Y y Z son independientemente hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) sustituido, alcanoiloxi (C_{1}-C_{6}), alcanoiloxi (C_{1}-C_{6}) sustituido, -O-P(=O)(OH)_{2} o -O-C(=O)NR_{c}R_{d}; o Y y Z junto con los átomos de carbono del anillo a los que están unidos forman un anillo alquilendioxi con de 5 a 7 átomos de anillo;
- \quad
- R_{1} y R_{2} son independientemente H, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido; o R_{1} y R_{2} son juntos =O ó =S; y
- \quad
- R_{c} y R_{d} son cada uno independientemente alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido; o R_{c} y R_{d} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo N'-alquil (C_{1}-C_{6})piperazino, pirrolidino o piperidino, anillo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más arilo, heteroarilo o heterociclo.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención también proporciona una composición
farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de
la invención en combinación con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La invención también proporciona un
procedimiento para modular la actividad de la topoisomerasa en un
mamífero en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar
al mamífero una cantidad de un compuesto de la invención eficaz
para proporcionar un efecto modulador de la topoisomerasa.
La invención también proporciona un
procedimiento para inhibir el crecimiento de células cancerosas que
comprende administrar a un mamífero aquejado de cáncer una cantidad
de un compuesto de la invención eficaz para inhibir el crecimiento
de dichas células cancerosas.
La invención también proporciona un
procedimiento que comprende inhibir el crecimiento de células
cancerosas poniendo en contacto dicha célula cancerosa in
vitro o in vivo con una cantidad de un compuesto de la
invención eficaz para inhibir el crecimiento de dicha célula
cancerosa.
La invención también proporciona un compuesto de
la invención para uso en terapia médica, preferentemente para uso
en el tratamiento del cáncer, por ejemplo, tumores sólidos, además
del uso de un compuesto de la invención en la preparación de un
medicamento útil para el tratamiento del cáncer, por ejemplo,
tumores sólidos.
La invención también proporciona procedimientos
y productos intermedios novedosos desvelados en este documento que
son útiles para preparar compuestos de la invención. Algunos de los
compuestos de la invención son útiles para preparar otros
compuestos de la invención.
Se usan las siguientes definiciones, a menos que
se describa de otro modo.
"Alquilo (C_{1}-C_{6})"
denota tanto cadenas de carbono lineales como ramificadas con uno o
más, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, átomos de carbono, pero la
referencia a un radical individual tal como "propilo" sólo
engloba el radical de cadena lineal, refiriéndose específicamente a
un isómero de cadena ramificada tal como "isopropilo".
"Alquilo (C_{1}-C_{6})
sustituido" es un grupo alquilo de fórmula alquilo
(C_{1}-C_{6}) como se define anteriormente en
el que uno o más (por ejemplo 1 ó 2) átomos de carbono en la cadena
de alquilo han sido sustituidos con un heteroátomo
independientemente seleccionado de -O-, -S- y NR- (en la que R es
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}) y/o en la que
el grupo alquilo está sustituido con de 1 a 5 sustituyentes
independientemente seleccionados de cicloalquilo, cicloalquilo
sustituido, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo (por
ejemplo -CO_{2}Me), ciano, halógeno, hidroxi, oxo (=O), carboxi
(COOH), ariloxi, heteroariloxi, heterociclooxi, nitro y
-NR^{a}R^{b}, en la que R^{a} y R^{b} puede ser iguales o
diferentes y se eligen de hidrógeno, alquilo, arilalquilo,
heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilo
sustituido, arito, heteroarilo y heterocíclico. Grupos alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido se ejemplifican por,
por ejemplo, grupos tales como hidroximetilo, hidroxietilo,
hidroxipropilo, 2-aminoetilo,
3-aminopropilo, 2-metilaminoetilo,
3-dimetilaminopropilo,
2-carboxietilo, alquilaminas hidroxiladas, tales
como 2-hidroxiaminoetilo y grupos similares. Grupos
alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido preferidos son
grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituidos con uno
o más sustituyentes de fórmula -NR_{a}R_{b} en la que R_{a} y
R_{b} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo
heterocíclico que contiene nitrógeno. Ejemplos específicos de tales
anillos heterocíclicos incluyen piperazino, pirrolidino, piperidino,
morfolino o tiomorfolino. Otros grupos alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido preferidos son grupos
alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituidos con uno o más
anillos heterocíclicos que contienen oxígenos ligados con carbono.
Ejemplos específicos de tales anillos heterocíclicos oxigenados
son, por ejemplo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo,
1,4-dioxanilo y grupos similares.
"Alcoxi (C_{1}-C_{6})"
se refiere a grupos de fórmula alquil
(C_{1}-C_{6})-O- en la que
alquilo (C_{1}-C_{6}) es como se define en este
documento. Grupos alcoxi preferidos incluyen, a modo de ejemplo,
metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi,
n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi,
n-pentoxi, n-hexoxi,
1,2-dimetilbutoxi y grupos similares.
"Alcoxi (C_{1}-C_{6})
sustituido" se refiere a un grupo alquil
(C_{1}-C_{6}) sustituido-O- en
el que alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido es como
se define anteriormente. Alcoxi (C_{1}-C_{6})
sustituido se ejemplifica por grupos tales como
O-CH_{2}CH_{2}-NR_{a}R_{b},
O-CH_{2}CH_{2}-CHR_{a}R_{b}
o
O-CH_{2}-CHOH-CH_{2}-OH
y grupos similares. Grupos alcoxi (C_{1}-C_{6})
sustituido preferidos son alquilo (C_{1}-C_{6})
sustituido con uno o más sustituyentes de fórmula -NR_{a}R_{b}
en la que R_{a} y R_{b} junto con el nitrógeno al que están
unidos forman un anillo heterocíclico. Ejemplos específicos de
tales anillos heterocíclicos incluyen piperazino, pirrolidino,
piperidino, morfolino o tiomorfolino. Otros grupos alcoxi
(C_{1}-C_{6}) sustituido preferidos son grupos
alcoxi (C_{1}-C_{6}) sustituidos con uno o más
anillos heterocíclicos que contienen oxígenos ligados con carbono.
Ejemplos específicos de sustituyentes de anillos heterocíclicos
oxigenados preferidos son, por ejemplo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidropiranilo, 1,4-dioxanilo y grupos
similares. Ejemplos específicos de tales anillos heterocíclicos
oxigenados son, por ejemplo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidropiranilo, 1,4-dioxanilo y grupos
similares.
"Alcanoiloxi
(C_{1}-C_{6})" incluye, a modo de ejemplo,
formiloxi, acetoxi, propanoiloxi, iso-propanoiloxi,
n-butanoiloxi, terc-butanoiloxi,
sec-butanoiloxi, n-pentanoiloxi,
n-hexanoiloxi,
1,2-dimetilbutanoiloxi y grupos similares.
"Alcanoiloxi (C_{1}-C_{6})
sustituido" se refiere a un grupo alcanoiloxi
(C_{1}-C_{6}) en el que uno o más (por ejemplo
1 ó 2) átomos de carbono en la cadena de alquilo han sido
sustituidos con un heteroátomo independientemente seleccionado de
-O-, -S- y NR- (en la que R es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}) y/o en la que el grupo alquilo
está sustituido con de 1 a 5 sustituyentes independientemente
seleccionados de cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo (por
ejemplo -CO_{2}Me), ciano, halógeno, hidroxi, oxo (=O), carboxi
(COOH), ariloxi, heteroariloxi, heterociclooxi, nitro y
-NR^{a}R^{b}, en la que R^{a} y R^{b} puede ser iguales o
diferentes y se eligen de hidrógeno, alquilo, arilalquilo,
heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilo
sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico. Alcanoiloxi
(C_{1}-C_{6}) sustituido se ejemplifica por
grupos tales como
-O-C(=O)CH_{2}-NR_{a}R_{b}
y
O-C(=O)-CHOH-CH_{2}-OH.
Grupos alcanoiloxi (C_{1}-C_{6}) sustituido
preferidos son grupos en los que el grupo alquilo está sustituido
con uno o más anillos heterocíclicos que contienen nitrógeno y
oxígeno tales como piperazino, pirrolidino, piperidino, morfolino,
tiomorfolino, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo,
1,4-dioxanilo y grupos similares.
Arilo denota un radical fenilo o un radical
carbocíclico bicíclico condensado en orto que tiene aproximadamente
de nueve a diez átomos de anillo en el que al menos un anillo es
aromático. Ejemplos de arilo incluyen fenilo, indenilo y
naftilo.
Heteroarilo engloba un radical unido mediante un
carbono de anillo de un anillo aromático monociclico que contiene
cinco o seis átomos de anillo que está constituido por carbono y
uno a cuatro heteroátomos seleccionado cada uno del grupo que está
constituido por oxígeno no peroxídico, azufre y N(X), en la
que X falta o es H, O, alquilo (C_{1}-C_{4}),
fenilo o bencilo, además de un radical de un heterociclo bicíclico
condensado en orto de aproximadamente ocho a diez átomos de anillo
derivado del mismo, particularmente un benz-derivado
o uno derivado de la condensación de un diradical propileno,
trimetileno o tetrametileno al mismo. Ejemplos de heteroarilo
incluyen furilo, imidazolilo, triazolilo, triazinilo, oxazoílo,
isoxazoílo, tiazolilo, isotiazoílo, pirazolilo, pirrolilo,
pirazinilo, tetrazolilo, piridilo (o su N-óxido), tienilo,
pirimidinilo (o su N-óxido), indolilo, isoquinolilo (o su N-óxido) y
quinolilo (o su N-óxido).
El término "heterociclo" se refiere a un
grupo no aromático cíclico saturado o parcialmente insaturado
monovalente que contiene al menos un heteroátomo, preferentemente 1
a 4 heteroátomos, seleccionado de nitrógeno (NR_{x}, en la que
R_{x} es hidrógeno, alquilo o un enlace directo en el punto de
unión del grupo heterociclo), azufre, fósforo y oxígeno dentro de al
menos un anillo cíclico y que puede ser monocíclico o multicíclico.
Tales grupos heterociclo contienen preferentemente de 3 a 10
átomos. El punto de unión del grupo heterociclo puede ser un átomo
de carbono o de nitrógeno. Este término también incluye grupos
heterociclo condensados a un grupo arilo o heteroarilo, siempre que
el punto de unión esté en un anillo que contiene heteroátomos no
aromáticos. Grupos heterociclo representativos incluyen, a modo de
ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo,
imidazolidinilo, morfolinilo,
indolin-3-ilo,
2-imidazolinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo,
uinuclidinilo y similares.
"Ariloxi" se refiere a un grupo de fórmula
aril-O-, en la que arilo es como se define en este
documento. Ejemplos de grupos ariloxi incluyen, fenoxi y
1-naftiloxi.
"Heteroariloxi" se refiere a un grupo de
fórmula heteroaril-O-, en la que heteroarilo es
como se define en este documento. Ejemplos de grupos heteroariloxi
incluyen 3-piperidiloxi, 3-furiloxi
y 4-imidazolidinilo.
"Heterociclooxi" se refiere a un grupo de
fórmula heterociclo-O-, en la que heterociclo es
como se define en este documento. Ejemplos de grupos heterociclooxi
incluyen 4-morfolinooxi y
3-tetrahidrofuraniloxi.
"Arilalquilo" se refiere a un grupo de
fórmula aril-alquil
(C_{1}-C_{6})-, en la que arilo y alquilo
(C_{1}-C_{6}) son como se definen en este
documento.
"Heteroarilalquilo" se refiere a un grupo
de fórmula heteroaril-alquil
(C_{1}-C_{6})-, en la que heteroarilo y alquilo
(C_{1}-C_{6}) son como se definen en este
documento.
"Heterocicloalquilo" se refiere a un grupo
de fórmula heterociclo-alquil
(C_{1}-C_{6})-, en la que heterociclo y alquilo
(C_{1}-C_{6}) son como se definen en este
documento.
Los valores específicos y preferidos enumerados
a continuación para radicales, sustituyentes e intervalos son sólo
para ilustración; no excluyen otros valores definidos u otros
valores dentro de intervalos definidos para los radicales y
sustituyentes.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes valores específicos, valores
preferidos y la discusión se refieren a compuestos de fórmula
I.
Específicamente, alquilo
(C_{1}-C_{6}) puede ser metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo,
pentilo, 3-pentilo o hexilo.
Un valor específico para A es CH.
Otro valor específico para A es N.
Un valor específico para B es N.
Otro valor específico para B es CH.
Un valor específico para Y es OH.
Otro valor específico para Y es alcoxi
(C_{1}-C_{6}).
Otro valor específico para Y es -OCH_{3}.
Otro valor específico para Y es alcoxi
(C_{1}-C_{6}) sustituido.
Otro valor específico para Y es
-OCH_{2}CH_{2}OH.
Otro valor específico para Y es
-OCH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{3}.
Otro valor específico para Y es
-O-CH_{2}-CHOH-CH_{2}-OH.
Otro valor específico para Y es
-O-CH_{2}CH_{2}-NR_{a}R_{b}
en la que R_{a} y R_{b} son hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6}).
Otro valor específico para Y es
-O-CH_{2}CH_{2}-NR_{a}R_{b}
en la que R_{a} y R_{b} junto con el nitrógeno al que están
unidos forman un anillo piperazino, pirrolidino, piperidino,
morfolino o tiomorfolino.
Otro valor específico para Y es
-O-C(=O)CH_{2}-NR_{a}R_{b}.
Otro valor específico para Y es
-O-C(=O)-CHOH-CH_{2}-OH.
Otro valor específico para Y es alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido con uno o más anillos
tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o
1,4-dioxanilo.
Otro valor específico para Y es
-O-C(=O)CH_{2}-NR_{a}R_{b}.
Un valor específico para Z es OH.
Otro valor específico para Z es alcoxi
(C_{1}-C_{6}).
Otro valor específico para Z es OCH_{3}.
Otro valor específico para Z es alcoxi
(C_{1}-C_{6}) sustituido.
Otro valor específico para Z es
-OCH_{2}CH_{2}OH.
Otro valor específico para Z es
-OCH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{3}.
Otro valor específico para Z es
-O-CH_{2}-CHOH-CH_{2}-OH.
Otro valor específico para Z es
-O-CH_{2}CH_{2}-NR_{a}R_{b}
en la que R_{a} y R_{b} son hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6}).
Otro valor específico para Z es
-O-CH_{2}CH_{2}-NR_{a}R_{b}
en la que R_{a} y R_{b} junto con el nitrógeno al que están
unidos forman un anillo piperazino, pirrolidino, piperidino,
morfolino o tiomorfolino.
Otro valor específico para Z es
-O-C(=O)-CHOH-CH_{2}-OH.
Otro valor específico para Z es alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido con uno o más anillos
tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o
1,4-dioxanilo.
Otro valor específico para Z es
-O-C(=O)CH_{2}-NR_{a}R_{b}.
Un valor específico para Ri es alquilo
(C_{1}-C_{6}).
Otro valor específico para R_{1} es metilo,
etilo, propilo, isopropilo, n-butilo,
iso-butilo, n-pentilo, isopentilo o
n-hexilo.
Un compuesto preferido de fórmula (I) es el
compuesto
5-etil-8,9-dimetoxi-5H-2,3-dioxa-5,12-diaza-ciclopenta[b]crisen-6-ona,
5-butil-8,9-dimetoxi-5H-2,3-dioxa-5,12-diaza-ciclopenta[b]crisen-6-ona,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden hacer
de profármacos para otros compuestos de fórmula (I). Por ejemplo,
un compuesto de fórmula (I) en la que Y y/o Z es
-O-P(=O)(OH)_{2} o
-O-C(=O)NR_{a}R_{d}; puede hacer de
profármaco para un compuesto correspondiente de fórmula (I) en la
que Y y o Z es hidroxi. Por consiguiente, un subconjunto específico
de compuestos de fórmula (I) son compuestos en los que Y y/o Z es
-O-P(O)(OH)_{2} o
-O-C(=O)NR_{c}R_{d}. Un compuesto
particularmente preferido es un compuesto de fórmula (I) en la que
Y y/o Z es -O-P(=O)(OH)_{2}. Otro compuesto
preferido es un compuesto de fórmula (I) en la que Y y/o Z es
-O-C(=O)NR_{c}R_{d}, en la que R_{c}
y/o R_{d} es alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido
con uno o más -NR_{e}R_{f} en la que R_{e} y R_{f} son cada
uno independientemente alquilo (C_{1}-C_{6}).
Otro compuesto preferido es un compuesto de fórmula (I) en la que Y
y/o Z es -O-C(=O)NR_{c}R_{d}, en la que
R_{c} y R_{d} junto con el nitrógeno al que están unidos forman
un anillo N'-(alquil)piperazino, pirrolidino o piperidino. Un
compuesto más preferido es un compuesto de fórmula (I) en la que Y
y/o Z es -O-C(=O)NR_{c}R_{d}, en la que
R_{c} y R_{d} junto con el nitrógeno al que están unidos forman
un anillo piperidino, anillo que está opcionalmente sustituido con
un anillo heterociclo ligado con N (por ejemplo piperidino).
La presente invención proporciona compuestos de
fórmula I y un procedimiento para preparar compuestos de fórmula I
en la que R_{1} es alquilo (C_{1}-C_{6}) o
alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido que comprende
hacer reaccionar el compuesto de fórmula I en la que R_{1} es H
con un agente alquilante de nitrógeno adecuado, tal como un haluro
de alquilo (C_{1}-C_{6}) o haluro de alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido, para formar un
compuesto de alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido correspondiente. Un
experto en la materia entiende que el átomo de nitrógeno de la
lactama puede manipularse convenientemente sintéticamente y
convertirse eficazmente en compuestos relacionados útiles, por
ejemplo, preparando compuestos intermedios con un átomo de N
protegido y cuyo átomo de nitrógeno protegido pueda desprotegerse y
alquilarse posteriormente para proporcionar los compuestos de
nitrógeno alquilados anteriormente mencionados.
Un compuesto de fórmula I puede prepararse
sometiendo un producto intermedio correspondiente de fórmula A a
condiciones de ciclado adecuadas, por ejemplo, mediante tratamiento
con acetato de paladio y
tri-o-tolilfosfina, como se ilustra
en el esquema 1 siguiente. Un compuesto de fórmula I también puede
prepararse sometiendo un producto intermedio correspondiente de
fórmula B a condiciones adecuadas para la formación del sistema de
anillo, por ejemplo, mediante tratamiento con un reactivo de estaño
adecuado, como se ilustra en el esquema 2 siguiente. Los compuestos
de la presente invención incluyen productos intermedios de fórmulas
A y B.
Esquema
1
Esquema
2
Otras condiciones adecuadas para la formación
del sistema de anillo a partir de productos intermedios de fórmula A
y fórmula B son muy conocidas en la técnica. Por ejemplo, véase
Feiser y Feiser, "Reagents for Organic Synthesis", vol. 1,
1967; March, J. "Advanced Organic Chemistry", John Wiley &
Sons, 4ª ed, 1992; House, H. O., "Modern Synthetic Reactions",
2ª ed., W. A. Benjamin, Nueva York, 1972; y Larock, R.C.,
Comprehensive Organic Transformations, 2ª edición, 1999,
Wiley-VCH Publishers, Nueva York.
Un producto intermedio de fórmula A puede
prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles
usando procedimientos que son conocidos en la técnica, o puede
prepararse usando los procedimientos ilustrados a continuación.
La cloración del compuesto 1 da el compuesto 2
de cloro que puede convertirse en la amina correspondiente mediante
tratamiento con fenol y posterior reacción con la amina apropiada.
La amina resultante puede acilarse con el cloruro de acilo
apropiadamente sustituido para proporcionar el producto intermedio
de fórmula A.
Un producto intermedio de fórmula B puede
prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles
usando procedimientos que son conocidos en la técnica, o puede
prepararse usando los procedimientos ilustrados a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La bromación del compuesto 1 proporciona el
compuesto 3 que puede convertirse en el compuesto 4 halogenado
usando procedimientos conocidos en la técnica. La reacción con una
amina o sal de amonio adecuada proporciona el aminocompuesto 5 que
puede convertirse en un producto intermedio de fórmula B mediante
tratamiento con un cloruro de ácido 6 adecuado.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes valores específicos, valores
preferidos v la discusión se refieren a compuestos de fórmula
II.
Los valores específicos y preferidos enumerados
a continuación para radicales, sustituyentes e intervalos son sólo
para ilustración; no excluyen otros valores definidos u otros
valores dentro de intervalos definidos para los radicales y
sustituyentes.
Específicamente, alquilo
(C_{1}-C_{6}) puede ser metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo,
pentilo, 3-pentilo o hexilo.
Específicamente, alcoxi
(C_{1}-C_{6}) puede ser metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi, butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi,
pentoxi, 3-pentoxi o hexoxi.
Un valor específico para A es CH.
Otro valor específico para A es N.
Un valor específico para B es N.
Otro valor específico para B es CH.
Un valor específico para W es N.
Otro valor específico para W es CH.
Un valor específico para Y es OH.
Otro valor específico para Y es alcoxi
(C_{1}-C_{6}).
Otro valor específico para Y es -OCH_{3}.
Otro valor específico para Y es alcoxi
(C_{1}-C_{6}) sustituido.
Otro valor específico para Y es
-OCH_{2}CH_{2}OH.
Otro valor específico para Y es
-OCH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{3}.
Otro valor específico para Y es
-O-CH_{2}-CHOH-CH_{2}-OH.
Otro valor específico para Y es
-O-CH_{2}CH_{2}-NR_{a}R_{b}
en la que R_{a} y R_{b} son hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6}).
Otro valor específico para Y es
-O-CH_{2}CH_{2}-NR_{a}R_{b}
en la que R_{a} y R_{b} junto con el nitrógeno al que están
unidos forman un anillo piperazino, pirrolidino, piperidino,
morfolino o tiomorfolino.
Otro valor específico para Y es
-O-C(=O)CH_{2}-NR_{a}R_{b}.
Otro valor específico para Y es
-O-C(=O)-CHOH-CH_{2}-OH.
Otro valor específico para Y es alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido con uno o más anillos
tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o
1,4-dioxanilo.
Otro valor específico para Y es
-O-C(=O)CH_{2}-NR_{a}R_{b}.
Un valor específico para Z es OH.
Otro valor específico para Z es alcoxi
(C_{1}-C_{6}).
Otro valor específico para Z es OCH_{3}.
Otro valor específico para Z es alcoxi
(C_{1}-C_{6}) sustituido.
Otro valor específico para Z es
-OCH_{2}CH_{2}OH.
Otro valor específico para Z es
-OCH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{3}.
Otro valor específico para Z es
-O-CH_{2}-CHOH-CH_{2}-OH.
Otro valor específico para Z es
-O-CH_{2}CH_{2}-NR_{a}R_{b}
en la que R_{a} y R_{b} son hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6}).
Otro valor específico para Z es
-O-CH_{2}CH_{2}-NR_{a}R_{b}
en la que R_{a} y R_{b} junto con el nitrógeno al que están
unidos forman un anillo piperazino, pirrolidino, piperidino,
morfolino o tiomorfolino.
Otro valor específico para Z es
-O-C(=O)-CHOH-CH_{2}-OH.
Otro valor específico para Z es alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido con uno o más anillos
tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o
1,4-dioxanilo.
Otro valor específico para Z es
-O-C(=O)CH_{2}-NR_{a}R_{b}.
Un valor específico para tanto R_{3} como
R_{4} es H.
Un valor específico para R_{3} y R_{4}
juntos es =O.
Otro valor específico para R_{3} y R_{4}
juntos es =S.
Otro valor específico para R_{3} y R_{4}
juntos es =NH.
Otro valor específico para R_{3} y R_{4}
juntos es =N-R_{2}.
Otro valor específico para R_{3} y R_{4}
juntos es =N-R_{2} en la que R_{2} es alquilo
(C_{1}-C_{6}).
Otro valor específico para R_{3} y R_{4}
juntos es =N-R_{2} en la que R_{2} es alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido.
Un valor específico para R_{1} es
hidrógeno.
Otro valor específico para R_{1} es alquilo
(C_{1}-C_{6}).
Otro valor específico para R_{1} es
isobutilo.
Otro valor específico para R_{1} es
n-butilo.
Otro valor específico para R_{1} es
isopentilo.
Un valor específico para R_{2} es un alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido con uno o más grupos
hidroxi, mercapto, carboxi, amino, piperazinilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidropiranilo o 1,4- dioxanilo.
Otro valor específico para R_{2} es un alquilo
(C_{1}-C_{6}) con de 2 a 4 átomos de carbono y
sustituido con de uno a dos grupos seleccionados de hidroxi,
mercapto, carboxi, amino, piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo
o 1,4-dioxanilo.
Otro valor específico para R_{2} es
-CH_{2}CH_{2}-NR_{a}R_{b} en la que R_{a}
y R_{b} son hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6}).
Otro valor específico para R_{2} es
-CH_{2}CH_{2}-NR_{a}R_{b} en la que R_{a}
y R_{b} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un
anillo piperazino, pirrolidino, piperidino, morfolino o
tiomorfolino.
Un compuesto preferido de fórmula (II) es el
compuesto
5-butil-8,9-dimetoxi-5H-2,3-dioxa-5,10,11,12-tetra-aza-ciclopenta[b]crisen-6-ona;
5-butil-8,9-dimetoxi-5H-2,3-dioxa-7,10,11,12-tetraaza-ciclopenta[b]crisen-6-ona;
5-butil-8,9-dimetoxi-5H-2,3-dioxa-5,7,10,11,12-penta-azaciclopenta[b]crisen-6-ona;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Ciertos compuestos de fórmula (II) pueden hacer
de profármacos para otros compuestos de fórmula (II). Por ejemplo,
un compuesto de fórmula (II) en la que Y y/o Z es
-O-P(=O)(OH)_{2} o
-O-C(=O)NR_{c}R_{d}; puede hacer de
profármaco para un compuesto correspondiente de fórmula (II) en la
que Y y o Z es hidroxi. Por consiguiente, un subconjunto específico
de compuestos de fórmula (II) son compuestos en los que Y y/o Z es
-O-P(=O)(OH)_{2} o
-O-C(=O)NR_{c}R_{d}. Un compuesto
particularmente preferido es un compuesto de fórmula (II) en la que
Y y/o Z es -O-P(=O)(OH)_{2}. Otro compuesto
preferido es un compuesto de fórmula (II) en la que Y y/o Z es
-O-C(=O)NR_{c}R_{d}, en la que R_{c}
y/o R_{d} es alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido
con uno o más -NR_{e}R_{f} en la que R_{e} y R_{f} son cada
uno independientemente alquilo (C_{1}-C_{6}).
Otro compuesto preferido es un compuesto de fórmula (II) en la que
Y y/o Z es -O-C(=O)NR_{c}R_{d}, en la que
R_{c} y R_{d} junto con el nitrógeno al que están unidos forman
un anillo N'-(alquil)piperazino, pirrolidino o piperidino. Un
compuesto más preferido es un compuesto de fórmula (II) en la que Y
y/o Z es -O-C(=O)NR_{c}R_{d}, en la que
R_{c} y R_{d} junto con el nitrógeno al que están unidos forman
un anillo piperidinilo, anillo que está opcionalmente sustituido
con un anillo heterociclo ligado con N (por ejemplo
piperidino).
La presente invención proporciona compuestos de
fórmula II y un procedimiento para preparar compuestos de fórmula
II en la que R_{1} es tal como alquilo
(C_{1}-C_{6}) o alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido que comprende hacer
reaccionar el compuesto de fórmula II en la que R_{1} es H con un
agente alquilante de nitrógeno adecuado, tal como un haluro de
alquilo (C_{1}-C_{6}) o haluro de alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido, para formar un
compuesto de alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido correspondiente. Un
experto en la materia entiende que el átomo de nitrógeno de la
lactama puede manipularse convenientemente sintéticamente y
convertirse eficazmente en compuestos relacionados útiles, por
ejemplo, preparando compuestos intermedios con un átomo de N
protegido y cuyo átomo de nitrógeno protegido pueda desprotegerse y
alquilarse posteriormente para proporcionar los compuestos de
nitrógeno alquilados anteriormente mencionados.
Un compuesto de fórmula I I puede prepararse
sometiendo un producto intermedio correspondiente de fórmula A a
condiciones de ciclado adecuadas; por ejemplo, mediante tratamiento
con acetato de paladio y
tri-o-tolilfosfina, como se ilustra
en el esquema 1 siguiente. Un compuesto de fórmula II puede
prepararse sometiendo un producto intermedio correspondiente de
fórmula B a condiciones adecuadas para la formación del sistema de
anillo tetraciclico; por ejemplo, mediante tratamiento con un
reactivo de estaño adecuado, como se ilustra en el esquema 2
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
Otras condiciones adecuadas para la formación
del sistema de anillo a partir de productos intermedios de fórmula A
y fórmula B son muy conocidas en la técnica. Por ejemplo, véase
Feiser y Feiser, "Reagents for Organic Synthesis", vol. 1,
1967; March, J. "Advanced Organic Chemistry", John Wiley &
Sons, 4ª ed., 1992; House, H. O., "Modern Synthetic Reactions",
2ª ed., W. A. Benjamin, Nueva York, 1972; y Larock, R.C.,
Comprehensive Organic Transformations, 2ª ed., 1999,
Wiley-VCH Publishers, Nueva York.
Un producto intermedio de fórmula A puede
prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles
usando procedimientos que son conocidos en la técnica, o puede
prepararse usando los procedimientos ilustrados a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Similarmente, un producto intermedio de fórmula
B puede prepararse a partir de materiales de partida fácilmente
disponibles usando procedimientos que son conocidos en la técnica,
o puede prepararse usando los procedimientos ilustrados a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una ruta alternativa para la formación de
derivados de 5,6-dihidro de fórmula II implica la
reducción de la lactama o bien la desulfurización de la tioamida
como se ilustra por el siguiente. Adicionalmente pueden modificarse
los compuestos de fórmula II para proporcionar otros compuestos de
fórmula II como se ilustra a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X = O o
S
en la que X = O o
S
en la que X = S,
NR_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes valores específicos, valores
preferidos y la discusión se refieren a compuestos de fórmula
III.
Específicamente, alquilo
(C_{1}-C_{6}) puede ser metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo,
pentilo, 3-pentilo o hexilo.
Específicamente, alcoxi
(C_{1}-C_{6}) puede ser metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi, butoxi, iso-butoxi,
sec-butoxi, pentoxi, 3-pentoxi o
hexoxi.
Un valor específico para X es =O.
Otro valor específico para X es =S.
Otro valor específico para X es =NH.
Otro valor específico para X es
=N-R_{2}.
Otro valor específico para X es
=N-R_{2} en la que R_{2} es alquilo
(C_{1}-C_{6}).
Otro valor específico para X es
=N-R_{2} en la que R_{2} es alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido.
Un valor específico para Y es OH.
Otro valor específico para Y es alcoxi
(C_{1}-C_{6}).
Otro valor específico para Y es -OCH_{3}.
Otro valor específico para Y es alcoxi
(C_{1}-C_{6}) sustituido.
Otro valor específico para Y es
-OCH_{2}CH_{2}OH.
Otro valor específico para Y es
-OCH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{3}.
Otro valor específico para Y es
-O-CH_{2}-CHOH-CH_{2}-OH.
Otro valor específico para Y es
-O-CH_{2}CH_{2}-NR_{a}R_{b}
en la que R_{a} y R_{b} son hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6}).
Otro valor específico para Y es
-O-CH_{2}CH_{2}-NR_{a}R_{b}
en la que R_{a} y R_{b} junto con el nitrógeno al que están
unidos forman un anillo piperazino, pirrolidino, piperidino,
morfolino o tiomorfolino.
Otro valor específico para Y es
-O-C(=O)CH_{2}-NR_{a}R_{b}.
Otro valor específico para Y es
-O-C(=O)-CHOH-CH_{2}-OH.
Otro valor específico para Y es alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido con uno o más anillos
tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o
1,4-dioxanilo.
Otro valor específico para Y es
-O-C(=O)CH_{2}-NR_{a}R_{b}.
Un valor específico para Z es OH.
Otro valor específico para Z es alcoxi
(C_{1}-C_{6}).
Otro valor específico para Z es OCH_{3}.
Otro valor específico para Z es alcoxi
(C_{1}-C_{6}) sustituido.
Otro valor específico para Z es
-OCH_{2}CH_{2}OH.
Otro valor específico para Z es
-OCH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{3}.
Otro valor específico para Z es
-O-CH_{2}-CHOH-CH_{2}-OH.
Otro valor específico para Z es
-O-CH_{2}CH_{2}-NR_{a}R_{b}
en la que R_{a} y R_{b} son hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6}).
Otro valor específico para Z es
-O-CH_{2}CH_{2}-NR_{a}R_{b}
en la que R_{a} y R_{b} junto con el nitrógeno al que están
unidos forman un anillo piperazino, pirrolidino, piperidino,
morfolino o tiomorfolino.
Otro valor específico para Z es
-O-C(=O)-CHOH-CH_{2}-OH.
Otro valor específico para Z es alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido con uno o más anillos
tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o
1,4-dioxanilo.
Otro valor específico para Z es
-O-C(=O)CH_{2}-NR_{a}R_{b}.
Un valor específico para R_{1} es metilo,
etilo, propilo o isopropilo.
Un compuesto preferido de fórmula (III) es el
compuesto
5-butil-8,9-dimetoxi-5H-2,3-dioxa-5,11,12-triaza-ciclopenta[b]crisen-6-ona,
5-isobutil-8,9-dimetoxi-5H-2,3-dioxa-5,11,12-triaza-ciclopenta[b]crisen-6-ona,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Ciertos compuestos de fórmula (III) pueden hacer
de profármacos para otros compuestos de fórmula (III). Por ejemplo,
un compuesto de fórmula (III) en la que Y y/o Z es
-O-P(=O)(OH)_{2} o
-O-C(=O)NR_{c}R_{d}; puede hacer de
profármaco para un compuesto correspondiente de fórmula (III) en la
que Y y o Z es hidroxi. Por consiguiente, un subconjunto específico
de compuestos de fórmula (III) son compuestos en los que Y y/o Z es
-O-P(=O)(OH)_{2} o
-O-C(=O)NR_{c}R_{d}. Un compuesto
particularmente preferido es un compuesto de fórmula (III) en la
que Y y/o Z es -O-P(=O)(OH)_{2}. Otro
compuesto preferido es un compuesto de fórmula (III) en la que Y
y/o Z es -O-C(=O)NR_{c}R_{d}, en la que
R_{c} y/o R_{d} es alquilo (C_{1}-C_{6})
sustituido con uno o más -NR_{e}R_{f} en la que R_{e} y
R_{f} son cada uno independientemente alquilo
(C_{1}-C_{6}). Otro compuesto preferido es un
compuesto de fórmula (III) en la que Y y/o Z es
-O-C(-O)NR_{c}R_{d}, en la que R_{c} y
R_{d} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo
N'-(alquil)piperazino, pirrolidino o piperidino. Un compuesto
más preferido es un compuesto de fórmula (III) en la que Y y/o Z es
-O-C(=O)NR_{c}R_{d}, en la que R_{c} y
R_{d} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo
piperidinilo, anillo que está opcionalmente sustituido con un
anillo heterociclo ligado con N (por ejemplo piperidino).
La presente invención proporciona compuestos de
fórmula III y un procedimiento para preparar compuestos de fórmula
III en la que R_{1} es tal como alquilo
(C_{1}-C_{6}) o alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido que comprende hacer
reaccionar el compuesto de fórmula I en la que R_{1} es H con un
agente alquilante de nitrógeno adecuado, tal como un haluro de
alquilo (C_{1}-C_{6}) o haluro de alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido, para formar un
compuesto de alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido correspondiente. Un
experto en la materia entiende que el átomo de nitrógeno de la
lactama puede manipularse convenientemente sintéticamente y
convertirse eficazmente en compuestos relacionados útiles, por
ejemplo, preparando compuestos intermedios con un átomo de N
protegido y cuyo átomo de nitrógeno protegido pueda desprotegerse y
alquilarse posteriormente para proporcionar los compuestos de
nitrógeno alquilados anteriormente mencionados.
Un compuesto de fórmula III puede prepararse
sometiendo un producto intermedio correspondiente de fórmula A a
condiciones de ciclado adecuadas; por ejemplo, mediante tratamiento
con acetato de paladio y
tri-o-tolilfosfina, como se ilustra
en el esquema 1 siguiente. Un compuesto de fórmula III también
puede prepararse sometiendo un producto intermedio correspondiente
de fórmula B a condiciones adecuadas para la formación del sistema
de anillo; por ejemplo mediante tratamiento con un reactivo de
estaño adecuado, como se ilustra en el esquema 2 siguiente. Los
compuestos de la presente invención incluyen productos intermedios
de fórmulas A y B.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
I
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
2
Otras condiciones adecuadas para la formación
del sistema de anillo a partir de productos intermedios de fórmula
A y fórmula B son muy conocidas en la técnica. Por ejemplo, véase
Feiser y Feiser, "Reagents for Organic Synthesis", vol. 1,
1967; March, J. "Advanced Organic Chemistry", John Wiley &
Sons, 4ª ed., 1992; House, H. O., "Modern Synthetic Reactions",
2ª ed., W. A. Benjamin, Nueva York, 1972; y Larock, R.C.,
Comprehensive Organic Transformations, 2ª ed., 1999,
Wiley-VCH Publishers, Nueva York.
Un producto intermedio de fórmula A puede
prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles
usando procedimientos que son conocidos en la técnica, o puede
prepararse usando los procedimientos ilustrados a continuación.
Similarmente, un producto intermedio de fórmula
B puede prepararse a partir de materiales de partida fácilmente
disponibles usando procedimientos que son conocidos en la técnica,
o puede prepararse usando los procedimientos ilustrados a
continuación.
Alternativamente pueden modificarse los
compuestos de fórmula III para formar derivados relacionados de
fórmula III como se ilustra por el siguiente.
en la que X = O o
S
en la que X = S,
NR_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes valores específicos, valores
preferidos v la discusión se refieren a compuestos de fórmula
IV.
Específicamente, alquilo
(C_{1}-C_{6}) puede ser metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo,
pentilo, 3-pentilo o hexilo.
Específicamente, alcoxi
(C_{1}-C_{6}) puede ser metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi, butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi,
pentoxi, 3-pentoxi o hexoxi.
Un compuesto específico de fórmula IV es un
compuesto de fórmula XX:
Otro compuesto específico de fórmula IV es un
compuesto de fórmula XXI:
Un valor específico para W es N.
Otro valor específico para W es CH.
Un valor específico para A es CH.
Otro valor específico para A es N.
Un valor específico para B es N.
Otro valor específico para B es CH.
Un valor específico para Yes OH.
Otro valor específico para Y es alcoxi
(C_{1}-C_{6}).
Otro valor específico para Y es -OCH_{3}.
Otro valor específico para Y es alcoxi
(C_{1}-C_{6}) sustituido.
Otro valor específico para Y es
-OCH_{2}CH_{2}OH.
Otro valor específico para Y es
-OCH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{3}.
Otro valor específico para Y es
-O-CH_{2}-CHOH-CH_{2}-OH.
Otro valor específico para Y es
-O-CH_{2}CH_{2}-NR_{a}R_{b}
en la que R_{a} y R_{b} son hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6}).
Otro valor específico para Y es
-O-CH_{2}CH_{2}-NR_{a}R_{b}
en la que R_{a} y R_{b} junto con el nitrógeno al que están
unidos forman un anillo piperazino, pirrolidino, piperidino,
morfolino o tiomorfolino.
Otro valor específico para Y es
-O-C(=O)CH_{2}-NR_{a}R_{b},
Otro valor específico para Y es
-O-C(=O)-CHOH-CH_{2}-OH.
Otro valor específico para Y es alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido con uno o más anillos
tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o
1,4-dioxanilo.
Otro valor específico para Y es
-O-C(=O)CH_{2}-NR_{a}R_{b}.
Un valor específico para Z es OH.
Otro valor específico para Z es alcoxi
(C_{1}-C_{6}).
Otro valor específico para Z es OCH_{3}.
Otro valor específico para Z es alcoxi
(C_{1}-C_{6}) sustituido.
Otro valor específico para Z es
-OCH_{2}CH_{2}OH.
Otro valor específico para Z es
-OCH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{3}.
Otro valor específico para Z es
-O-CH_{2}-CHOH-CH_{2}-OH.
Otro valor específico para Z es
-O-CH_{2}CH_{2}-NR_{a}R_{b}
en la que R_{a} y R_{b} son hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6}).
Otro valor específico para Z es
-O-CH_{2}CH_{2}-NR_{a}R_{b}
en la que R_{a} y R_{b} junto con el nitrógeno al que están
unidos forman un anillo piperazino, pirrolidino, piperidino,
morfolino o tiomorfolino.
Otro valor específico para Z es
-O-C(=O)-CHOH-CH_{2}-OH.
Otro valor específico para Z es alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido con uno o más anillos
tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o
1,4-dioxanilo.
Otro valor específico para Z es
-O-C(=O)CH_{2}-NR_{a}R_{b}.
Un valor específico para R_{1} o R_{2} es un
alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con uno o más
grupos hidroxi.
Otro valor específico para R_{1} o R_{2} es
un alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con un
grupo hidroxi.
Otro valor específico para R_{1} o R_{2} es
un alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con uno o
más grupos mercapto.
Otro valor específico para R_{1} o R_{2} es
un alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con un
grupo mercapto.
Otro valor específico para R_{1} o R_{2} es
un alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con uno o
más grupos carboxi.
Otro valor específico para R_{1} o R_{2} es
un alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con un
grupo carboxi.
Otro valor específico para R_{1} o R_{2} es
un alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con uno o
más grupos NR_{a}R_{b}.
Otro valor específico para R_{1} o R_{2} es
un alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con un
grupo NR_{a}R_{b}.
Otro valor específico para R_{1} o R_{2} es
un alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con uno o
más grupos NH_{2}.
Otro valor específico para R_{1} o R_{2} es
un alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con un
grupo NH_{2}.
Otro valor específico para R_{1} o R_{2} es
un alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con uno o
más grupos hidroxi, mercapto, carboxi, amino, piperazinilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o 1,4- dioxanilo.
Otro valor específico para R_{1} o R_{2} es
un alquilo (C_{1}-C_{6}) con de 2 a 4 átomos de
carbono y sustituido con de uno a dos grupos seleccionados de
hidroxi, mercapto, carboxi, amino, piperazinilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidropiranilo o 1,4-dioxanilo.
Otro valor específico para R_{1} o R_{2} es
2-hidroximetilo.
Otro valor específico para R_{1} o R_{2} es
2-hidroxietilo.
Otro valor específico para R_{1} o R_{2} es
3-hidroxipropilo.
Otro valor específico para R_{1} o R_{2} es
2-hidroxipropilo.
Otro valor específico para R_{1} o R_{2} es
H.
Otro valor específico para R_{1} o R_{2} es
-CH_{2}-CHOH-CH_{2}-OH.
Otro valor específico para R_{1} o R_{2} es
-CH_{2}CH_{2}-NR_{a}R_{b} en la que R_{a}
y R_{b} son hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6}).
Otro valor específico para R_{1} o R_{2} es
-CH_{2}CH_{2}-NR_{a}R_{b} en la que R_{a}
y R_{b} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un
anillo piperazino, pirrolidino, piperidino, morfolino o
tiomorfolino.
Otro valor específico para R_{1} y R_{2}
juntos es =O.
Otro valor específico para R_{1} y R_{2}
juntos es =S.
Otro valor específico para R_{1} y R_{2}
juntos es =NH.
Un compuesto preferido de fórmula (IV) es el
compuesto
8,9-dimetoxi-6H-2,3,5-trioxa-11,12-diaza-ciclopenta[b]criseno,
8,9-dimetoxi-6H-2,3,5-trioxa-12-aza-ciclopenta[b]criseno,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Ciertos compuestos de fórmula (IV) pueden hacer
de profármacos para otros compuestos de fórmula (IV). Por ejemplo,
un compuesto de fórmula (IV) en la que Y y/o Z es
-O-P(=O)(OH)_{2} o
-O-C(=O)NR_{c}R_{d}; puede hacer de 1
profármaco para un compuesto correspondiente de fórmula (IV) en la
que Y y o Z es hidroxi. Por consiguiente, un subconjunto específico
de compuestos de fórmula (IV) son compuestos en los que Y y/o Z es
-O-P(=O)(OH)_{2} o
-O-C(=O)NR_{c}R_{d}. Un compuesto
particularmente preferido es un compuesto de fórmula (IV) en la que
Y y/o Z es -OP(=O)(OR)_{2}. Otro compuesto preferido es un
compuesto de fórmula (IV) en la que Y y/o Z es
-O-C(=O)NR_{c}R_{d}, en la que R_{c} y/o R_{d} es alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con uno o más -NR_{e}R_{f} en la que R_{e} y R_{f} son cada uno independientemente alquilo (C_{1}-C_{6}). Otro compuesto preferido es un compuesto de fórmula (IV) en la que Y y/o Z es -O-C(=O)NR_{c}R_{d}, en la que R_{c} y R_{d} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo N'-(alquil)piperazino, pirrolidino o piperidino. Un compuesto más preferido es un compuesto de fórmula (IV) en la que Y y/o Z es -O-C(=O)NR_{c}R_{d}, en la que R_{c} y R_{d} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo piperidinilo, anillo que está opcionalmente sustituido con un anillo heterociclo ligado con N (por ejemplo piperidino).
-O-C(=O)NR_{c}R_{d}, en la que R_{c} y/o R_{d} es alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con uno o más -NR_{e}R_{f} en la que R_{e} y R_{f} son cada uno independientemente alquilo (C_{1}-C_{6}). Otro compuesto preferido es un compuesto de fórmula (IV) en la que Y y/o Z es -O-C(=O)NR_{c}R_{d}, en la que R_{c} y R_{d} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo N'-(alquil)piperazino, pirrolidino o piperidino. Un compuesto más preferido es un compuesto de fórmula (IV) en la que Y y/o Z es -O-C(=O)NR_{c}R_{d}, en la que R_{c} y R_{d} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo piperidinilo, anillo que está opcionalmente sustituido con un anillo heterociclo ligado con N (por ejemplo piperidino).
Un compuesto de fórmula IV puede prepararse
sometiendo un producto intermedio correspondiente de fórmula A a
condiciones de ciclado adecuadas; por ejemplo, mediante tratamiento
con acetato de paladio y
tri-o-tolilfosfina, como se ilustra
en el esquema 1 siguiente. Un compuesto de fórmula IV también puede
prepararse sometiendo un producto intermedio correspondiente de
fórmula B a condiciones adecuadas para la formación del sistema de
anillo; por ejemplo mediante tratamiento con un reactivo de estaño 1
adecuado, como se ilustra en el esquema 2 siguiente. Los compuestos
de la presente invención incluyen productos intermedios de fórmulas
A y B.
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
Otras condiciones adecuadas para la formación
del sistema de anillo a partir de productos intermedios de fórmula
A y fórmula B son muy conocidas en la técnica. Por ejemplo, véase
Feiser y Feiser, "Reagents for Organic Synthesis", vol. 1,
1967; March, J. "Advanced Organic Chemistry", John Wiley &
Sons, 4 ed, 1992; House, H. O., "Modern Synthetic Reactions",
2ª ed., W. A. Benjamin, Nueva York, 1972; y Larock, R.C.,
Comprehensive Organic Transformations, 2ª edición, 1999,
Wiley-VCH Publishers, Nueva York.
Un producto intermedio de fórmula A puede
prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles
usando procedimientos conocidos en la técnica, o puede prepararse
los procedimientos ilustrados a continuación.
Similarmente, un producto intermedio de fórmula
B puede prepararse a partir de materiales de partida fácilmente
disponibles usando procedimientos conocidos en la técnica, o puede
prepararse usando los procedimientos ilustrados a continuación.
Alternativamente pueden modificarse los
compuestos de fórmula IV para formar derivados deseados
relacionados con la fórmula IV como se ilustra a continuación.
en la que R_{2} no es
H
en la que R_{1} no es
H
en la que X = S,
NR_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
Los materiales de partida empleados en los
procedimientos de síntesis descritos en este documento están
comercialmente disponibles, han sido descritos en la bibliografía
científica o pueden prepararse a partir de materiales de partida
fácilmente disponibles usando procedimientos conocidos en el campo.
Puede desearse usar opcionalmente un grupo protector durante todos o
parte de los procedimientos de síntesis descritos anteriormente.
Tales grupos protectores y procedimientos para su introducción y
eliminación son muy conocidos en la técnica. Véase Greene, T.W.;
Wutz, P.G.M. "Protecting Groups In Organic Synthesis" segunda
edición, 1991, Nueva York, John Wiley & Sons, Inc.
Se apreciará por aquellos expertos en la materia
que los compuestos de la invención que tienen un centro quiral
pueden existir en y aislarse en formas ópticamente activas y
racémicas. Algunos compuestos pueden presentar polimorfismo. Debe
entenderse que la presente invención engloba cualquier forma
racémica, ópticamente activa, polimórfica o estereoisomérica, o
mezclas de las mismas, de un compuesto de la invención, que posee
las propiedades útiles descritas en este documento, siendo muy
conocido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas
(por ejemplo, mediante resolución de la forma racémica mediante
técnicas de recristalización, mediante síntesis a partir de
materiales de partida ópticamente activos, mediante síntesis quiral
o mediante separación cromatográfica usando una fase estacionaria
quiral) y cómo determinar la actividad de inhibición de la
topoisomerasa o actividad citotóxica usando las pruebas habituales
descritas en este documento, o usando otras pruebas similares que
son muy conocidas en la técnica. Los compuestos de la presente
invención pueden contener centros quirales, por ejemplo, en
cualquiera de los sustituyentes Y, Z y R_{1}.
En los casos en los que los compuestos sean
suficientemente básicos o ácidos para formar sales de ácido o base
no tóxicas estables, puede ser apropiada la administración de los
compuestos como sales. Ejemplos de sales farmacéuticamente
aceptables son sales de adición de ácido orgánico formadas con
ácidos que forman un anión fisiológicamente aceptable, por ejemplo,
tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartrato,
succinato, benzoato, ascorbato,
\alpha-cetoglutarato y
\alpha-glicerofosfato. También pueden formarse
sales inorgánicas adecuadas, incluyendo sales de clorhidrato,
sulfato, nitrato, bicarbonato y carbonato.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden
obtenerse usando procedimientos habituales muy conocidos en la
técnica, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto
suficientemente básico tal como una amina con un ácido adecuado que
proporciona un anión fisiológicamente aceptable. Con un metal
alcalino, por ejemplo, sodio, potasio o litio, o metal
alcalinotérreo, por ejemplo calcio, también pueden prepararse sales
de ácidos carboxílicos.
Los compuestos de la invención pueden formularse
como composiciones farmacéuticas y administrarse a un huésped
mamífero, tal como a un paciente humano, en una variedad de formas
adaptadas a la vía de administración elegida, es decir, por vía oral
o parenteral, por vías intravenosa, intramuscular, tópica o
subcutánea.
Por tanto, los presentes compuestos pueden
administrarse sistémicamente, por ejemplo, por vía oral, en
combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como un
diluyente inerte o un vehículo comestible asimilable. Pueden
encerrarse en cápsulas de gelatina de vaina dura o blanda, puede
comprimirse en comprimidos o pueden incorporarse directamente con
la comida de la dieta del paciente. Para administración terapéutica
oral, el compuesto activo puede combinarse con uno o más
excipientes y usarse en forma de comprimidos ingeribles, comprimidos
bucales, comprimidos gruesos, cápsulas, elixires, suspensiones,
jarabes, obleas y similares. Tales composiciones y preparaciones
deben contener al menos el 0,1% del compuesto activo. Por supuesto,
el porcentaje de las composiciones y preparaciones puede variarse y
puede estar convenientemente entre aproximadamente el 2 y
aproximadamente el 60% del peso de una forma farmacéutica unitaria
dada. La cantidad de compuesto activo en tales composiciones
terapéuticamente útiles es de forma que se obtenga un nivel de
dosificación eficaz.
Los comprimidos, comprimidos gruesos, píldoras,
cápsulas y similares también pueden contener lo siguiente:
aglutinantes tales como goma tragacanto, goma arábiga, almidón de
maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un
agente de disgregación tal como almidón de maíz, almidón de patata,
ácido algínico y similares; un lubricante tal como estearato de
magnesio; y puede añadirse un edulcorante tal como sacarosa,
fructosa, lactosa o aspartamo o un aromatizante tal como menta,
aceite de gaulteria o aromatizante de cereza. Cuando la forma
farmacéutica unitaria es una cápsula, puede contener, además de
materiales del tipo anterior, un vehículo líquido, tal como un
aceite vegetal o un polietilenglicol. Pueden estar presentes
diversos otros materiales como recubrimientos o para modificar de
otro modo la forma física de la forma farmacéutica unitaria sólida.
Por ejemplo, comprimidos, píldoras o cápsulas pueden recubrirse con
gelatina, cera, goma laca o azúcar y similares. Un jarabe o elixir
puede contener el compuesto activo, sacarosa o fructosa como
edulcorante, metil y propilparabenos como conservantes, un colorante
y aromatizante tal como aroma de cereza o de naranja. Por supuesto,
cualquier material usado en la preparación de cualquier forma
farmacéutica unitaria debe ser farmacéuticamente aceptable y
sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, el
compuesto activo puede incorporarse en preparaciones y dispositivos
de liberación sostenida.
El compuesto activo también puede administrarse
intravenosamente o intraperitonealmente mediante infusión o
inyección. Pueden prepararse disoluciones del compuesto activo o
sus sales en agua, opcionalmente mezcladas con un tensioactivo no
tóxico. También pueden prepararse dispersiones en glicerina,
polietilenglicoles líquidos, triacetina y mezclas de los mismos y
en aceites. En condiciones de almacenamiento y uso habituales,
estas preparaciones contienen un conservante para evitar el
crecimiento de microorganismos.
Las formas de dosificación farmacéuticas
adecuadas para inyección o infusión pueden incluir disoluciones o
dispersiones acuosas estériles o polvos estériles que comprenden el
principio activo que se adapta para la preparación extemporánea de
disoluciones o dispersiones inyectables o infundibles estériles,
opcionalmente encapsuladas en liposomas. En todos los casos, la
forma farmacéutica final debe ser estéril, fluida y estable en las
condiciones de preparación y almacenamiento. El excipiente o
vehículo líquido puede ser un disolvente o medio de dispersión
líquido que comprende, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por
ejemplo, glicerina, propilenglicol, polietilenglicoles líquidos y
similares), aceites vegetales, ésteres de glicerilo no tóxicos y
mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez apropiada puede
mantenerse, por ejemplo, mediante la formación de liposomas,
mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el
caso de dispersiones o mediante el uso de tensioactivos. La
prevención de la acción de microorganismos puede realizarse
mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por
ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y
similares. En muchos casos se preferirá incluir agentes isotónicos,
por ejemplo, azúcares, tampones o cloruro sódico. La absorción
prolongada de las composiciones inyectables puede provocarse
mediante el uso en las composiciones de agentes que retrasan la
absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las disoluciones inyectables estériles se
preparan incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida
en el disolvente apropiado con diversos de los otros componentes
enumerados anteriormente, según se requiera, seguido por
esterilización por filtración. En el caso de polvos estériles para
la preparación de disoluciones inyectables estériles, los
procedimientos de preparación preferidos son el secado a vacío y
las técnicas de liofilización, que dan un polvo del principio
activo más cualquier componente deseado adicional presente en las
disoluciones previamente filtradas en estéril.
Para administración tópica, los presentes
compuestos pueden aplicarse en forma pura, es decir, cuando son
líquidos. Sin embargo, generalmente se deseará administrarlos a la
piel como composiciones o formulaciones, en combinación con un
vehículo dermatológicamente aceptable, que puede ser un sólido o un
líquido.
Vehículos sólidos útiles incluyen sólidos
finamente divididos tales como talco, arcilla, celulosa
microcristalina, sílice, alúmina y similares. Vehículos líquidos
útiles incluyen agua, alcoholes o glicoles o mezclas de
agua-alcohol/glicol en los que los presentes
compuestos pueden disolverse o dispersarse a niveles eficaces,
opcionalmente con la ayuda de tensioactivos no tóxicos. Pueden
añadirse adyuvantes tales como fragancias y agentes antimicrobianos
adicionales para optimizar las propiedades para un uso dado. Las
composiciones líquidas resultantes pueden aplicarse desde
almohadillas absorbentes, usadas para impregnar vendajes y otros
apósitos, o pulverizarse sobre el área afectada usando
pulverizadores de tipo bomba o de aerosol.
También pueden emplearse espesantes tales como
polímeros sintéticos, ácidos grasos, sales y ésteres de ácidos
grasos, alcoholes grasos, celulosas modificadas o materiales
minerales modificados con vehículos líquidos para formar pastas
para extender, geles, pomadas, jabones y similares, para aplicar
directamente a la piel del usuario.
Ejemplos de composiciones dermatológicas útiles
que pueden usarse para administrar los compuestos de la invención a
la piel son conocidas en la técnica; por ejemplo, véase Jacquet y
col. (patente de EE.UU. nº 4.608.392), Geria (patente de EE.UU. nº
4.992.478), Smith y col. (patente de EE.UU. nº 4.559.157) y
Wortzman (patente de EE.UU. nº 4.820.508).
Las dosificaciones útiles de los compuestos de
la invención pueden determinarse comparando su actividad in
vitro y actividad in vivo en modelos animales. Los
procedimientos para la extrapolación de dosificaciones eficaces en
ratones, y otros animales, a seres humanos son conocidos en la
técnica; por ejemplo, véase la patente de EE.UU. nº 4.938.949.
Generalmente, la concentración del(de
los) compuesto(s) de la invención en una composición
líquida, tal como una loción, será de aproximadamente el
0,1-25% en peso, preferentemente de aproximadamente
el 0,5-10% en peso. La concentración en una
composición semisólida o sólida tal como un gel o un polvo será
aproximadamente el 0,1-5% en peso, preferentemente
aproximadamente el 0,5-2,5% en peso.
La cantidad del compuesto, o una sal activa o
derivado del mismo, requerida para uso en tratamiento variará no
sólo con la sal particular seleccionada, sino también con la vía de
administración, la naturaleza de la afección que está tratándose y
la edad y condición del paciente y será en última instancia a
discreción del médico práctico o clínico.
En general, sin embargo, una dosis adecuada
estará en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100
mg/kg, por ejemplo, de aproximadamente 10 a aproximadamente 75
mg/kg de peso corporal por día, tal como de 3 a aproximadamente 50
mg por kilogramo de peso corporal del receptor por día,
preferentemente en el intervalo de 6 a 90 mg/kg/día, lo más
preferido en el intervalo de 15 a 60 mg/kg/día.
El compuesto puede administrarse
convenientemente en forma farmacéutica unitaria; por ejemplo,
conteniendo de 5 a 1000 mg, convenientemente 10 a 750 mg, lo más
conveniente 50 a 500 mg de principio activo por forma farmacéutica
unitaria.
Idealmente, el principio activo debe
administrarse para lograr concentraciones en plasma pico del
compuesto activo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 75
\muM, preferentemente, aproximadamente 1 a 50 \muM, lo más
preferido, aproximadamente 2 a aproximadamente 30 \muM. Esto puede
lograrse, por ejemplo, mediante la inyección intravenosa de una
disolución del 0,05 al 5% del principio activo, opcionalmente en
solución salina, o administrada por vía oral como un bolo que
contiene aproximadamente 1-100 mg del principio
activo. Pueden mantenerse niveles en sangre deseables mediante
infusión continua para proporcionar aproximadamente
0,01-5,0 mg/kg/h o mediante infusiones
intermitentes que contienen aproximadamente 0,4-15
mg/kg del(de los) principio(s) activo(s).
La dosis deseada puede presentarse
convenientemente en una dosis única o como dosis divididas
administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, en dos, tres,
cuatro o más subdosis por día. La propia subdosis puede dividirse
adicionalmente, por ejemplo, en varias administraciones discretas
libremente separadas; tales como inhalaciones múltiples de un
insuflador o mediante aplicación de una pluralidad de gotas en el
ojo.
La capacidad de un compuesto de la invención
para efectuar la escisión de ADN mediada por topoisomerasa I o II
puede determinarse usando modelos farmacológicos que son muy
conocidos en la materia, por ejemplo, usando un modelo como la
prueba A descrita a continuación.
Prueba
A
La topoisomerasa I humana se expresó en E.
Coli y se aisló como una proteína de fusión recombinante usando
un sistema de expresión T7 como se ha descrito previamente, véase
Makhey, D. y col., Bioorg. Med. Chem., 2000, 8,
1-11. La ADN topoisomerasa I se purificó a partir de
la glándula timo de ternero como se informa previamente, véase
Maniatis, T., y col., J. Molecular Cloning, a Laboratory Manual,
Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, Nueva York,
149-185). El plásmido YepG también se purificó
mediante el procedimiento de lisis en álcali seguido por
desproteinización en fenol y el procedimiento de centrifugación
isopícnica en CsCl/etidio como se describe, véase Maniatis, T.;
Fritsch, E. F.; Sambrook, J. Molecular Cloning, a Laboratory
Manual; Cold Spring Harbor Laboratory: Cold Spring Harbor, NY 1982;
pág. 149-185. El marcado del extremo del plásmido
se realizó mediante digestión con una enzima de restricción seguido
por relleno del extremo con polimerasa de Kienow como se describe
previamente, véase Liu, L. F.; Rowe, T. C.; Yang, L.; Tewey, K. M.;
Chen, G. L., J. Biol. Chem. 1983, 258, 15365. Los ensayos de
escisión se realizaron como se informa previamente, véase B. Gatto y
col. Cancer Res., 1996, 56, 2795-2800. El fármaco y
el ADN en presencia de la topoisomerasa I se incubó durante 30
minutos a 37ºC. Después del desarrollo de los geles, normalmente se
usó una exposición de 24 horas para obtener autorradiogramas que
daban una idea general del grado de fragmentación del ADN. Los
valores de escisión de ADN mediada por topoisomerasa I se informan
como CER, concentración eficaz relativa, es decir, concentraciones
respecto a
2,3-dimetoxi-8,9-metilendioxibenzo[i]fenantridina,
cuyo valor se supone arbitrariamente como 1,0, que pueden producir
la misma escisión en el ADN de plásmido en presencia de
topoisomerasa I humana. La potencia relativa se basó en la cantidad
relativa de fármaco necesaria para inducir aproximadamente el 10%
de fragmentación del ADN. Los ensayos se realizan bajo la dirección
del Dr. L. F. Liu, Departamento de Farmacología, Universidad de
Medicina y Odontología de Nueva Jersey, Robert Wood Johnson Medical
School, Piscataway, Nueva Jersey.
Puede usarse un ensayo similar para evaluar la
capacidad de un compuesto de la invención para efectuar la escisión
de ADN mediada por topoisomerasa II reemplazando la topoisomerasa I
humana usada en la prueba A por una topoisomerasa II adecuada.
Los efectos citotóxicos de un compuesto de la
invención pueden determinarse usando modelos farmacológicos que son
muy conocidos en la técnica, por ejemplo, usando un modelo como la
prueba B descrita a continuación.
Prueba
B
La citotoxicidad se determina usando el ensayo
de citotoxicidad de tetrazolinio en placa de microvaloración MTT
(MTA), véase Chen A.Y. y col. Cancer Res. 1993, 53, 1332; Mosmann,
T. J., J. Immunol. Methods 1983, 65, 55; y Carmichael, J. y col.
Cancer Res. 1987, 47, 936. El linfoblasto humano RPMI 8402 y su
línea celular variante resistente a camptotecina
CPT-K5 fueron proporcionados por el Dr. Toshiwo
Andoh (Anchi Cancer Investigación Institute, Nagoya, Japón), véase
Andoh, T.; Okada, K, Adv. en Pharmacology 1994, 29B, 93. Las
células de leucemia mieloide U-937 humana y las
células U-937/CR fueron descritas por Rubin y col.,
J. Biol. Chem., 1994, 269, 2433-2439. El ensayo de
citotoxicidad se realiza usando placas de microvaloración de 96
pocillos usando 2000 células/pocillo en 200 ml de medio de
crecimiento. Las células se hacen crecer en suspensión a 37ºC en 5%
de CO_{2} y se mantienen mediante paso regular en medio RPMI
complementado con 10% de suero bovino fetal inactivado con calor,
L-glutamina (2 mM), penicilina (100 U/ml) y
estreptomicina (0,1 mg/ml). Para la determinación de CI_{50}, las
células se exponen continuamente durante 3-4 días a
concentraciones variables de fármaco y los ensayos de MU se
realizaron al final del cuarto día. Cada ensayo se realiza con un
control que no contenía fármaco. Todos los ensayos se realizan al
menos dos veces en 6 pocillos duplicados. Todos los ensayos se
realizan bajo la dirección del Dr. L. F. Liu, Departamento de
Farmacología, Universidad de Medicina y Odontología de Nueva
Jersey, Robert Wood Johnson Medical School, Piscataway, Nueva
Jersey.
Los compuestos de la invención pueden hacer de
agentes citotóxicos contra líneas celulares tumorales que incluyen
líneas celulares tumorales resistentes a múltiples fármacos. Por
tanto, los compuestos son útiles para tratar cáncer y pueden usarse
para tratar tumores que son resistentes a otros agentes
quimioterapéuticos específicos.
Los inhibidores de la topoisomerasa también son
conocidos por poseer actividad antibacteriana, antifúngica,
antipsoriásica (psoriasis), antiprotozoica, antihelmintica y
antiviral. Por consiguiente, los inhibidores de la topoisomerasa de
la invención también puede ser útiles como agentes antibacterianos,
antifúngicos, antipsoriásicos (psoriasis), antiprotozoicos,
antihelmínticos o antivirales. En particular, los compuestos de la
invención que demuestran poca actividad o ninguna como venenos de
la topoisomerasa I de mamífero, debido a la posibilidad de
mecanismo de acción molecular similar, podrían ser agentes
antibacterianos, antifúngicos, antipsoriásicos (psoriasis),
antiprotozoicos, antihelmínticos o antivirales sumamente activos y
selectivos. Por tanto, ciertos compuestos de la invención pueden ser
particularmente útiles como agentes antibacterianos, antifúngicos,
antipsoriásicos (psoriasis), antiprotozoicos, antihelmínticos o
antivirales sistémicos en mamíferos. La invención también
proporciona el uso de un compuesto de la invención para la
preparación de un medicamento útil para producir un efecto
antibacteriano, antifúngico, antipsoriásico (psoriasis),
antiprotozoico, antihelmíntico o antiviral en un mamífero.
Como se usa en este documento, el término
"tumores sólidos de mamíferos" incluye cánceres de la cabeza y
el cuello, pulmón, mesotelioma, mediastino, esófago, estómago,
páncreas, sistema hepatobiliar, intestino delgado, colon, recto,
ano, riñón, uréter, vejiga, próstata, uretra, pene, testículo,
órganos ginecológicos, ovárico, mama, sistema endocrino, piel,
sistema nervioso central; sarcomas de tejido blando y hueso; y
melanoma de origen cutáneo e intraocular. El término "tumores
malignos hematológicos" incluye leucemia y linfomas de la niñez,
enfermedad de Hodgkin, linfomas de origen linfocítico y cutáneo,
leucemia aguda y crónica, neoplasia de células plasmáticas y
cánceres asociados con el SIDA. Las especies de mamíferos
preferidas para tratamiento son seres humanos y animales
domesticados.
La invención se ilustrará ahora mediante los
siguientes ejemplos no limitantes. Los compuestos específicos de la
presente invención pueden prepararse como se ilustra en los
siguientes esquemas usando reacciones reactivos conocidos.
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Los compuestos específicos de la presente
invención pueden prepararse según los siguientes esquemas usando
reacciones y reactivos conocidos.
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Una mezcla de
N-(6,7-metilendioxicinolin-4-il)-N-(n-butil)-2-yodo-4,5-dimetoxibenzamida
(1,0 equiv. en mmol), Pd(OAc)_{2} (0,2 equiv. en
mmol), P(o-tolilo)_{3} (0,4 equiv. en mmol) y
Ag_{2}CO_{3} (2,0 equiv. en mmol) se calentó a reflujo en DMF
(30 ml por equiv. en mmol) con agitación. La mezcla de reacción se
dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó con CHCl_{3} y
se filtró a través de Celite. El producto seco se lavó
exhaustivamente con 10% de CH_{3}OH en CHCl_{3}. El filtrado se
concentró a vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice
usando cloroformo:metanol para proporcionar el compuesto del título
(123 mg, 0,2 mmol) en 27% de rendimiento con un tiempo de reacción
de 90 min; pf. 299ºC; IR (KBr) 1654; RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 1,06 (t, 3H, J= 7,4), 1,56 (m, 2H), 2,13 (m, 2H),
4,09 (s, 3H), 4,17 (s, 3H), 4,49 (m, 2H), 6,26 (s, 2H), 7,62 (s,
1H), 7,85 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,65 (s, 1H); RMN ^{13}C
(CDCl_{3}) \delta 13,8, 20,2, 31,1, 48,6, 56,3, 56,6,
98,8,102,7, 104,2, 106,5, 107,9, 119,7, 149,1, 150,1, 150,9, 151,4,
153,6, 154,2, 162,9; HRMS calcd para
C_{22}H_{21}N_{3}O_{5}H: 408,1559; hallado 408,1543.
El compuesto intermedio
N-(6,7-metilendioxicinolin-4-il)-N-(n-butil)-2-yodo-4,5-dimetoxibenzamida
se preparó del siguiente modo.
- a.
- 6,7-Metilendioxi-4-cinolona. Una mezcla de 6'-amino-3',4'-metilendioxiacetofenona (2,4 g, 13,4 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (92 ml) y agua (13 ml) se enfrió hasta -5ºC y se diazotizó mediante la adición gota a gota de una disolución de nitrito de sodio (0,925 g, 13,4 mmol) en agua (4 ml). Después de agitar durante una hora adicional a -5ºC, la mezcla se transfirió a un baño precalentado a 75ºC y se dejó con agitación a esta temperatura durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta 5ºC para inducir la cristalización. Este material se filtró y luego se añadió a NaOH acuosa al 10% (100 ml), que de nuevo se filtró y se secó a vacío para dar 2,37 g de la cinolina como un sólido incoloro en 93% de rendimiento; pf. 318-320ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 6,21 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,63 (s, 1H); RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}) \delta 94,9, 100,3, 103,3, 120,1, 139,7, 139,9, 147,4, 153,5, 169,4; HRMS calcd para C_{9}H_{6}O_{3}N_{2}:190,0378; hallado: 190,0372.
\newpage
- b.
- 4-Cloro-6,7-metilendioxicinolina. Se añadió 6,7-metilendioxi-4-cinolona (1,0 g, 5,3 mmol) en pequeñas porciones a una mezcla con agitación de pentacloruro de fósforo (1,4 g, 6,7 mmol) y oxicloruro de fósforo (4 ml, 6,6 mmol) a temperatura ambiente. El matraz de reacción se calentó hasta 80ºC durante 4 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre 50 g de hielo picado. Tras la neutralización de la disolución con acetato sódico sólido, el precipitado se eliminó mediante filtración y se recristalizó en etanol para dar 800 mg de la clorocinolina como un sólido blanquecino en 73% de rendimiento; pf. 203,5-204,5ºC; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,25 (s, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 9,14 (s, 1H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 97,8, 102,9, 105,1, 124,2, 133,4, 144,0, 150,0, 152,3, 152,7; HRMS calcd para C_{9}H_{5}O_{2}N_{2}Cl: 208,0040; hallado: 208,0042.
- c.
- N-(6,7-Metilendioxicinolin-4-il)-n-butilamina. Se añadió butilamina ((25 ml)) con agitación a 4-cloro-6,7-metilendioxicinolina (1 g, 4,7 mmol) y polvo de cobre (250 mg). Entonces la reacción se dejó con agitación durante 18 h a 80ºC y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se repartió entre CHCl_{3} y 10% de NaOH. La fase acuosa se separó repetidamente con CHCl_{3}. Todas las disoluciones de CHCl_{3} (reparto inicial y extractos) se combinaron y se secaron (MgSO_{4}) para proporcionar el producto en 32,5% de rendimiento; pf. 247-248ºC; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,02 (t, 3H, J= 7,4), 1,50 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 4,59 (s, 1H), 6,14 (s, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,59 (s, 1H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 13,8; 20,2, 29,7, 31,3, 42,8, 5 94,2, 102,1, 105,3, 112,7, 126,7, 140,6, 149,6, 150,7; HRMS calcd para C_{13}H_{15}N_{3}O_{2}H: 246,1243; hallado 246,1237.
- d.
- N-(6,7-Metilendioxicinolin-4-il)-N-(n-butil)-2-yodo-4,5-dimetoxibenzamida. Una disolución 2,0 M de cloruro de oxalilo en CH_{2}Cl_{2} (1,3 equiv.) se añadió a una disolución de ácido 2-yodo-4,5-dimetoxibenzoico (1,0 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (\approx60 ml por 10 mmol de ácido benzoico) y la disolución se agitó a reflujo durante 3 h. La mezcla se dejó enfriar y luego se concentró a sequedad a vacío. Al residuo se añadió una disolución de la N-(6,7-metilendioxicinolin-4-il)-n-butilamina apropiada (1,0 equiv.), trietilamina (2 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (\approx60 ml por 4 mmol de aminoquinolina). Entonces, la mezcla de reacción se agitó a reflujo bajo N_{2}. La mezcla de reacción se enfrió y se lavó con NaHCO_{3} sat. y se extrajo con 3% de HCl. La fase acuosa se neutralizó con 20% de NaOH y se extrajo con CHCl_{3}, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para proporcionar el producto (350 mg, 1,4 mmol); en 19% de rendimiento con un tiempo de reacción de 18 h a 50ºC a partir del cloruro de ácido preparado usando 5,0 mmol de cloruro de oxalilo y 2,1 mmol de ácido 2-yodo-4,5-dimetoxibenzoico; pf. 133-134ºC; IR (KBr) 1654; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,87 (t, 3H, J= 7,2), 1,20-1,90 (m, 4H), 3,33 (s, 3H),3,68 (s, 3H), 3,90 (m,1 H), 4,35 (m, 1H), 6,19 (d, 2H, J= 3,2), 6,34 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 9,01 (s, 1H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 13,7, 20,1, 3 0, 0, 49,4, 55,7, 56,1, 82, 9, 96, 5, 102, 9, 105,6, 110, 5, 121,9, 133,1, 148,3, 150,0, 151,8, 152,5, 169,7; HRMS calcd para C_{22}H_{22}IN_{3}O_{5}Li 542,0764; hallado 542,0757.
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Una mezcla de la
N-(6,7-metilendioxiquinolin-4-il)-N-(butil)-2-yodo-4,5-dimetoxibenzamida
(1,0 equiv. en
mmol), Pd(OAc)_{2} (0,2 equiv. en mmol), P(o-tolilo)_{3} (0,4 equiv. en mmol) y Ag_{2}CO_{3} (2,0 equiv. en mmol) se calentó a reflujo en DMF (30 ml por equiv. en mmol) con agitación. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó con CHCl_{3} y se filtró a través de Celite. El producto seco se lavó exhaustivamente con 10% de CH_{3}OH en CHCl_{3}. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando cloroformo:metanol para proporcionar el compuesto del título; (24% de rendimiento); tiempo de reacción 45 min; pf. 224ºC (dec.); IR (KBr) 1654; RMN ^{1}H (CDCl_{3}); \delta 0,99 (t, 3H, J= 7,4), 1,62 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,14 (s, 3H), 4,49 (m, 2H), 6,19 (s, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 9,40 (s, 1H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 13,7, 20,2, 31,2, 50,6, 56,3, 56,4, 100,7, 102,0, 102,2, 107,4, 108,8, 111,7, 114,9, 119,5, 127,4, 141,1, 143,7, 147,1, 147, 5, 149, 8, 150, 3, 154,1,164,0; HRMS calcd para C_{43}H_{22}N_{2}O_{5}H: 406,1529; hallado 406,1534.
mmol), Pd(OAc)_{2} (0,2 equiv. en mmol), P(o-tolilo)_{3} (0,4 equiv. en mmol) y Ag_{2}CO_{3} (2,0 equiv. en mmol) se calentó a reflujo en DMF (30 ml por equiv. en mmol) con agitación. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó con CHCl_{3} y se filtró a través de Celite. El producto seco se lavó exhaustivamente con 10% de CH_{3}OH en CHCl_{3}. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando cloroformo:metanol para proporcionar el compuesto del título; (24% de rendimiento); tiempo de reacción 45 min; pf. 224ºC (dec.); IR (KBr) 1654; RMN ^{1}H (CDCl_{3}); \delta 0,99 (t, 3H, J= 7,4), 1,62 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,14 (s, 3H), 4,49 (m, 2H), 6,19 (s, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 9,40 (s, 1H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 13,7, 20,2, 31,2, 50,6, 56,3, 56,4, 100,7, 102,0, 102,2, 107,4, 108,8, 111,7, 114,9, 119,5, 127,4, 141,1, 143,7, 147,1, 147, 5, 149, 8, 150, 3, 154,1,164,0; HRMS calcd para C_{43}H_{22}N_{2}O_{5}H: 406,1529; hallado 406,1534.
El producto intermedio
N-(6,7-metilendioxiquinolin-4-il)-N-(butil)-2-yodo-4,5-dimetoxibenzamida
se preparó del siguiente modo.
- a.
- 4-Cloro-6,7-metilendioxiquinolina. Se preparó a partir de 4-hidroxi-6,7-metilendioxiquinolina usando procedimientos descritos previamente en la bibliografía para la conversión de 4-hidroxiquinolina en 4-cloroquinolina. El compuesto 5 tuvo: pf. 127,5-128ºC (Bibl.^{28} pf. 129ºC); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 6,15 (s, 2H), 7,35 (d, 1H, J= 4,7), 7,39 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,56 (d, 1H, J= 4,7); RMN ^{13}C (CDCl_{3}) 99,8, 102,2, 106,1, 119,9, 123,7, 129,8, 141,2, 147,7, 149,1, 151,4.
- b.
- N-(6,7-Metilendioxiquinolin-4-il)butilamina. Se agitó 4-cloro-6,7-metilendioxiquinolina en fenol a reflujo (5,5 equiv. en mol) durante 2,5 h. La temperatura se redujo hasta 100ºC y se añadió butilamina (1,0 equiv. en mol) con agitación. Entonces, la reacción se dejó con agitación a 100ºC durante varias horas y el fenol se eliminó mediante destilación en Kugelrohr a presión reducida. El residuo se repartió entre CHCl_{3} y 10% de NaOH. La fase acuosa se separó repetidamente con CHCl_{3}. Todas las disoluciones de CHCl_{3} (reparto inicial y extractos) se combinaron y se secaron (MgSO_{4}) y purificaron por cromatografía en columna para proporcionar el producto; pf. 186-187ºC; RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 1,02 (t, 3H, J= 7,2), 1,52 (q, 2H, J= 7,2), 1,75 (q, 2H J= 7,2), 3,33 (q, 2H, J= 7,2), 4,88 (b, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,40 (d, 1H, J= 5,6), 7,07 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 8,37 (d, 1H, J=6,0); RMN ^{13}C (CH_{3}OD) \delta 12,2, 19,3, 29,6, 42,3, 96,9, 97,3, 98,8, 102,3, 112,5, 138,7, 141,5, 147,3, 151,6, 152,8; HRMS calcd para C_{14}H_{16}N_{2}O_{2}: 244,1212; hallado 244,1222.
- c.
- N-(6,7-Metilendioxiquinolin-4-il)-N-(butil)-2-yodo-4,5-dimetoxibenzamida Una disolución 2,0 M de cloruro de oxalilo en CH_{2}Cl_{2} (8,2 mmol) se añadió a una disolución de ácido 2-yodo-5,6-dimetoxibenzoico (1,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (\approx60 ml por 10 mmol de ácido benzoico) y la disolución se agitó a reflujo durante 3 h. La mezcla se dejó enfriar y luego se concentró a sequedad a vacío. Al residuo se añadió una disolución de N-(6,7-metilendioxiquinolin-4-il)butilamina (400 mg, 1,6 mmol), trietilamina (2 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (\approx60 ml por 4 mmol de aminoquinolina). Entonces, la mezcla de reacción se agitó a reflujo bajo N_{2} durante 72 h. El residuo se repartió entre CHCl_{3} y 10% de NaOH. La fase acuosa se separó repetidamente con CHCl_{3}. Todas las disoluciones de CHCl_{3} (reparto inicial y extractos) se combinaron y se secaron (MgSO_{4}). La fase acuosa se neutralizó con 20% de NaOH y se extrajo con CHCl_{3}, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para proporcionar el compuesto: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,85 (t, 3H, J= 7,4),1,20-1,91 (m, 4H), 3,22 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 4,45 (m, 2H), 6,08 (d, 2H, J=1,8), 6,31 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,17 (d, 1H, J=4,8), 7,29 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, J=4,8).
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Una mezcla de
4-(2-yodo-4,5-dimetoxibenciloxi)-6,7-metilendioxiquinolina
(186 mg, 0,4 mmol), Pd(OAc)_{2} (18 mg, 0,08 mmol),
P(o-tolilo)_{3} (49 mg, 0,16 mmol) y carbonato de
plata (220 mg, 0,8 mmol) se calentó a reflujo en DMF (12 ml) y se
agitó bajo nitrógeno durante 25 minutos. La mezcla de reacción se
enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con cloroformo y se
filtró a través de un lecho de Celite. El filtro se lavó bien con
90:10 de cloroformo-metanol. Entonces, el
disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo resultante se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando cloroformo
para dar el compuesto ciclado (30 mg) como un sólido ligeramente
rosa, en 23% de rendimiento; pf. 239-242ºC (dec.);
IR (CHCl_{3}) 3025, 3009, 29,60, 2928, 2855, 1603, 1526, 1496,
1463, 1346, 1285, 1260, 1243, 1219, 1210, 1181, 1165, 1141, 1041; UV
(THF) \lambda_{máx}= 222, 254, 282, 303, 326 (log \varepsilon
= 3,98, 4,16, 4,22, 4,12, 4,14); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
3,95 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 6,11 (s, 2H), 6,71 (s,
1H), 7,30 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,95 (s, 1H); RMN
^{13}C (CDCl_{3}) \delta 56,3, 56,4, 68,9, 97,6, 101,7, 106,0,
108,4, 112, 6, 116, 6, 120, 9, 122, 2, 143, 4, 147, 2, 147, 8,
149,4, 149, 8, 150, 9, 155,7; HRMS calcd para
C_{19}H_{15}NO_{5}: 337,0950; hallado: 337,0945.
El compuesto intermedio
4-(2-yodo-4,5-dimetoxibenciloxi)-6,7-metilendioxiquinolina
se preparó del siguiente modo.
- a.
- 3,4-Metilendiogianilinometilenmalonato de dietilo. 3,4-metilendioxianilina (41,0 g, 0,3 mmol) y etoximetilenmalonato de dietilo (64,8 g, 0,3 mmol) se sometieron a reflujo en benceno durante 3,5 horas. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se lavó con éter de petróleo para dar 88,3 g como un sólido marrón grisáceo brillante en 96% de rendimiento; pf. 99,5-101,0ºC (Bibl.^{221} pf. 102ºC); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,34 (t, 3H, J=7,0), 1,40 (t, 3H, J=7,0) 4,25 (q, 2H, J=7,0), 4,31 (q, 2H, J=7,0), 6,01 (s, 2H), 6,60 (dd, 1H, J=8,5, J=2,2), 6,71 (d, 1H, J=2,2), 6,81 (d, 1H, J=8,5), 8,41 (d, 1H, J=14,0); RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 14,4, 14,6, 60,1, 60,4, 92,9, 99,4, 101,8, 108,9, 110,9, 134,3, 145,3, 148,9, 152,6, 165,8, 169,3.
- b.
- Éster etílico de ácido 4-hidroxi-6,7-metilendioxi-3-quinolincarboxílico. Se agitó 3,4-metilendioxianilinometilenmalonato de dietilo (80,0 g, 0,261 mol) en éster de polifosfato (PPE) (250 g, 0,528 mol) a 120ºC con un agitador mecánico durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo (700 ml) y se agitó hasta que fue homogénea. Entonces, la mezcla se neutralizó (pH 8) con hidróxido de amonio y el precipitado se filtró, se lavó bien con agua y se secó para dar 54,7 g como un sólido marrón en 80% de rendimiento; pf. 277-278ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 1,26 (t, 3H, J=7,0), 4,16 (q, 2H, J=7,0), 6,09 (s, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,48 (s, 1H).
- c.
- Ácido 4-hidroxi-6,7-metilendioxi-3-quinolincarboxílico. Se añadió éster etílico de ácido 4-hidroxi-6,7-metilendioxi-3-quinolincarboxílico (45,0 g, 0,172 mol) a una disolución de KOH (16,8 g, 0,258 mol) en etanol (500 ml) y la mezcla se calentó a reflujo con agitación durante 20 horas. Entonces, el matraz de reacción se enfrió y el etanol se evaporó a presión reducida. Luego se añadieron 800 ml de agua con agitación para disolver completamente la sal de potasio y la disolución se filtró para eliminar cualquier impureza. Se añadió HCl concentrado para llevar la mezcla a pH 1 y el ácido libre se eliminó por filtración y se secó a vacío para dar 33,9 g como un sólido beis, en 84%; pf. >300ºC (Bibl.^{221} pf. >290ºC); RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 6,27 (s, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,72 (s, 1H); RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}) \delta 98,5, 101,8, 103,8, 107,9, 120,8, 137,9, 143,5, 148,1, 153,7, 167,4, 177,4.
- d.
- 6,7-Metilendioxi-4-quinolona. Una suspensión de ácido 4-hidroxi-6,7-metilendioxi-3-quinolincarboxílico (30 g, 0,129 mol) en éter difenílico (320 ml) se calentó a reflujo con agitación vigorosa. La reacción se controló cuidadosamente hasta que se volvió transparente, aproximadamente 1,5 h, y luego se retiró inmediatamente del fuego. Para entonces se había disuelto todo el material de partida, pero quedó un residuo alquitranado negro. La disolución se decantó y se enfrió, dejando precipitar el producto. Este material se filtró y se lavó con éter etílico para eliminar todas las trazas de éter fenílico. Se obtuvo una segunda cosecha lavando vigorosamente el residuo alquitranado con etanol (16 x 250 ml), filtrando y evaporando el etanol y aclarando el material con éter etílico. El rendimiento total fue de 14,9 g como un sólido de color amarillo pálido en 61%; pf. 285-289ºC (Bibl.^{221} pf. 276ºC); RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 5,95 (d, 1H, J=7,3), 6,13 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,77 (d, 1H, J=7,3); RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}) \delta 97,5, 102,1, 102,6, 108,7, 119,4, 122,0, 130,8, 138,7, 145,8, 151,7.
- e.
- 4-Cloro-6,7-metilendioxiquinolina. Se llevó a ebullición 6,7-metilendioxi-4-quinolona (5,0 g, 26,5 mmol) en POCl_{3} (75 ml) durante 45 min y luego se enfrió. El exceso de cloruro de fosforilo se eliminó a presión reducida y se añadió agua con hielo (100 ml) para hidrolizar cualquier cloruro de fosforilo residual. La mezcla se basificó (pH 9) con hidróxido de amonio y el sólido precipitado se filtró. Este material se extrajo en éter etílico (8 x 100 ml) y la disolución de éter se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para proporcionar 4,55 g como un sólido blanco en 83%; pf. 127,5-128ºC (Bibl.^{221} pf. 129ºC); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,15 (s, 2H), 7,35 (d, 1H, J=4,7), 7,39 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,56 (d, 1H, J=4,7); RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 99,8, 102,2, 106,1, 119,9, 123,7, 129,8, 141,2, 147,7, 149,1, 151,4.
- f.
- 4-(2-Yodo-4,5-dimetoxibenciloxi)-6,7-metilendioxiquinolina. Una mezcla de 4-cloro-6,7-metilendioxiquinolina (414 mg, 2,0 mmol), alcohol 2-yodo-4,5-dimetoxibencílico (586 mg, 2,0 mmol) e hidruro de sodio (252 mg de una dispersión al 60%, 6,0 mmol) en DMF (25 ml) se agitó a 105ºC durante 90 minutos. La mezcla se enfrió y se añadieron unas pocas gotas de agua para inactivar el exceso de base. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en cloroformo para dar 550 mg como un sólido ligeramente amarillo en 59% de rendimiento; pf. 196-198ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 3,78 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 6,19 (s, 2H), 7,07 (d, 1H, J=5,4), 7,30 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 8,55 (d, 1H, J=5,4); RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}) \delta 56,5, 56,8, 74,4, 89, 3, 97, 8, 102, 2, 102, 7, 105, 9, 115, 4, 1,16, 2, 117, 3, 122, 8, 131, 2, 147, 8, 149,8, 149,9, 150,4, 151,2, 160,5; HRMS calcd para C_{19}H_{16}O_{5}Nl: 465,0073; hallado: 465,0076.
- El producto intermedio alcohol 2-yodo-4,5-dimetoxibencílico se preparó del siguiente modo.
- g.
- Alcohol 2-yodo-4,5-dimetoxibencílico. A una mezcla con agitación de alcohol 3,4-dimetoxibencílico (2,0 g, 11,9 mmol) y trifluoroacetato de plata (2,82 g, 12,9 mmol) en cloruro de metileno anhidro (50 ml) se añadió gota a gota una disolución de yodo (3,64 g, 14,1 mmol) en cloruro de metileno (100 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se lavó con 5% de NaHSO_{3} (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó a vacío para proporcionar 3,4 g como un sólido blanco en 97% de rendimiento; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,90 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,61 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,04 (s, 1H).
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Las formulaciones anteriores pueden obtenerse
mediante procedimientos convencionales muy conocidos en la técnica
farmacéutica.
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Esta lista de referencias citadas por el
solicitante es sólo para la conveniencia del lector. No forma parte
del documento de patente europea. Aunque se ha puesto el máximo
cuidado al compilar las referencias, no pueden excluirse posibles
errores u omisiones y la OEP niega cualquier responsabilidad al
respecto.
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Claims (26)
1. Un compuesto de fórmula I:
- \quad
- en la que
- \quad
- A y B son independientemente N o CH;
- \quad
- Y y Z son independientemente hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) sustituido, alcanoiloxi (C_{1}-C_{6}), alcanoiloxi (C_{1}-C_{6}) sustituido, -OP(=O)(OH)_{2} o -O-C(=O)NR_{c}R_{d}; o Y y Z junto con los átomos de carbono del anillo a los que están unidos forman un anillo alquilendioxi con de 5 a 7 átomos de anillo;
R_{1} es alquilo
(C_{1}-C_{6}); y
- \quad
- R_{c} y R_{d} son cada uno independientemente alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquilo (CI-C4) sustituido; o R_{c} y R_{d} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo N'-alquil (C_{1}-C_{6})piperazino, pirrolidino o piperidino, anillo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más arito, heteroarilo o heterociclo;
- \quad
- o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
R_{1} se selecciona de alquilo (C_{1}-C_{6}),
metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo,
iso-butilo, n-pentilo, isopentilo y
n-hexilo.
3. Un compuesto de fórmula II:
- \quad
- en la que:
- \quad
- A y B son independientemente N o CH;
- \quad
- W es N o CH;
- \quad
- R_{3} y R_{4} son ambos H, o R_{3} y R_{4} juntos son =O, =S, =NH o =N-R_{2} en la que R_{2} es alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido;
- \quad
- Y y Z son independientemente hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) sustituido, alcanoiloxi (C_{1}-C_{6}), alcanoiloxi (C_{1}-C_{6}) sustituido, -O-P(=O)(OH)_{2}, o -O-C(=O)NR_{c}R_{d}; o Y y Z junto con los átomos de carbono del anillo a los que están unidos forman un anillo alquilendioxi con de 5 a 7 átomos de anillo;
- \quad
- R_{1} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); y
- \quad
- R_{c} y R_{d} son cada uno independientemente alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido; o R_{c} y R_{d} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo N'-alquil (C_{1}-C_{6})piperazino, pirrolidino o piperidino, anillo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más arilo, heteroarilo o heterociclo;
- \quad
- siempre que al menos uno o ambos de A y B sea N; y
- \quad
- siempre que cuando R_{3} y R_{4} sean ambos H, entonces W sea CH;
- \quad
- o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto de la reivindicación 3 en el que
W se selecciona de N y CH.
5. El compuesto de una de las reivindicaciones 3
y 4 en el que R_{3} y R_{4} se seleccionan de: ambos son H,
juntos son =O, juntos son =S, juntos son =NH, juntos son
=N-R_{2} en la que R_{2} es alquilo
(C_{1}-C_{6}), juntos son
=N-R_{2} en la que R_{2} es alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido, juntos son
=N-R_{2} en la que R_{2} es un alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido con uno o más grupos
hidroxi, mercapto, carboxi, amino, piperazinilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidropiranilo o 1,4-dioxanilo, juntos son
=N-R_{2} en la que R_{2} tiene de 2 a 4 átomos
de carbono y está sustituido con de uno a dos grupos seleccionados
de hidroxi, mercapto, carboxi, amino, piperazinilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidropiranilo o 1,4-dioxanilo, juntos son
=N-R_{2} en la que R_{2} es
-CH_{2}CH_{2}-NR_{a}R_{b} en la que R_{a}
y R_{b} son hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6})
y juntos son =N-R_{2} en la que R_{2} es
-CH_{2}CH_{2}-NR_{a}R_{b} junto con el
nitrógeno al que están unidos forman un anillo piperazino,
pirrolidino, piperidino, morfolino o tiomorfolino.
6. El compuesto de cualquiera de
reivindicaciones 3-5 en el que R_{1} se
selecciona de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}),
isobutilo, n-butilo e isopentilo.
7. Un compuesto de fórmula III:
- \quad
- en la que:
- \quad
- X es O, S, NH o =N-R_{2} en la que R_{2} es alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido;
- \quad
- Y y Z son independientemente hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) sustituido, alcanoiloxi (C_{1}-C_{6}), alcanoiloxi (C_{1}-C_{6}) sustituido, -OP(=O)(OH)_{2} o -O-C(=O)NR_{c}RR_{d}; o Y y Z junto con los átomos de carbono del anillo a los que están unidos forman un anillo alquilendioxi con de 5 a 7 átomos de anillo;
- \quad
- R_{1} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); y
- \quad
- R_{c} y R_{4} son cada uno independientemente alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido; o R_{c} y R_{d} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo N'-alquil (C_{1}-C_{6})piperazino, pirrolidino o piperidino, anillo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más arilo, heteroarilo o heterociclo;
- \quad
- o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
8. El compuesto de la reivindicación 7 en el que
X se selecciona de =O, =S, =NH y =N-R_{2}.
9. El compuesto de la reivindicación 7 en el que
X es =N-R_{2} en la que R_{2} se selecciona de
alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido y sin
sustituir.
10. El compuesto de cualquiera de
reivindicaciones 7-9 en el que R_{1} se
selecciona de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}),
isobutilo e isopentilo.
11. Un compuesto de fórmula IV:
- \quad
- en la que:
- \quad
- A y B son independientemente N o CH;
- \quad
- W es N o CH;
- \quad
- Y y Z son independientemente hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) sustituido, alcanoiloxi (C_{1}-C_{6}), alcanoiloxi (C_{1}-C_{6}) sustituido, -OP(=O)(OH)_{2} o -O-C(=O)NR_{c}R_{d}; o Y y Z junto con los átomos de carbono del anillo a los que están unidos forman un anillo alquilendioxi con de 5 a 7 átomos de anillo;
- \quad
- R_{1} y R_{2} son independientemente H, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido; o R_{1} y R_{2} juntos son =O o =S; y
- \quad
- R_{c} y R_{d} son cada uno independientemente alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido; o R_{c} y R_{d} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo N'-alquil (C_{1}-C_{6})piperazino, pirrolidino o piperidino, anillo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más arilo, heteroarilo o heterociclo;
- \quad
- o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
12. El compuesto de la reivindicación 11 en el
que R\sim o R_{2} se selecciona de un alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido con uno o más grupos
hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con
un grupo hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6})
sustituido con uno o más grupos mercapto, alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido con un grupo mercapto,
alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con uno o más
grupos carboxi, alquilo (C_{1}-C_{6})
sustituido con un grupo carboxi, alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido con uno o más grupos
NR_{a}R_{b}, alquilo (C_{1}-C_{6})
sustituido con un grupo NR_{a}R_{b}, alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido con uno o más grupos
NH_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con
un grupo NH_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6})
sustituido con uno o más grupos hidroxi, mercapto, carboxi, amino;
piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o
1,4-dioxanilo, es un alquilo con de 2 a 4 átomos de
carbono y está sustituido con de uno a dos grupos seleccionados de
hidroxi, mercapto, carboxi, amino, piperazinilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidropiranilo o 1,4-dioxanilo, es
2-hidroximetilo, es 2-hidroxietilo,
es 3-hidroxipropilo, es
2-hidroxipropilo, es H, es
-CH_{2}-CHOH-CH_{2}-OH,
es -CH_{2}CH_{2}-NR_{a}R_{b} en la que
R_{a} y R_{b} son hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6}), es
-CH_{2}CH_{2}-NR_{a}R_{b} junto con el
nitrógeno al que están unidos forman un anillo piperazino,
pirrolidino, piperidino, morfolino o tiomorfolino, juntos son =O y
juntos son =S.
13. El compuesto de cualquiera de
reivindicaciones 1-6 y 11-12 en el
que A se selecciona de N y CH.
14. El compuesto de cualquiera de
reivindicaciones 1-6 y 11-13 en el
que B se selecciona de N y CH.
15. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en el que Y se selecciona de OH,
alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCH_{3}, alcoxi
(C_{1}-C_{6}) sustituido, -OCH_{2}CH_{2}OH,
-OCR_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{3},
-O-CH_{2}-CHOH-CH_{2}-OR
-O-CH_{2}CH_{2}-NR_{a}R_{b}
en la que R_{a} y R_{b} son hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6}),
-O-CH_{2}CH_{2}-NR_{a}R_{b}
en la que R_{a} y R_{b} junto con el nitrógeno al que están
unidos forman un anillo piperazino, pirrolidino, piperidino,
morfolino o tiomorfolino,
-O-C(=O)CH_{2}-NR_{a}R_{b},
-O-C(=O)-CHOH-CH_{2}OH,
alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con uno o más
anillos tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o
1,4-dioxanilo y
-O-C(=O)CH_{2}-NR_{a}R_{b}.
16. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en el que Z se selecciona de OH,
alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCH_{3}, alcoxi
(C_{1}-C_{6}) sustituido, -OCH_{2}CH_{2}OH,
-OCH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{3},
-O-CH_{2}-CHOH-CH_{2}-OH,
-O-CH_{2}-CH_{2}-NR_{a}R_{b}
en la que R_{a} y R_{b} son hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6}),
-O-CH_{2}CH_{2}-NR_{a}R_{b}
en la que R_{a} y R_{b} junto con el nitrógeno al que están
unidos forman un anillo piperazino, pirrolidino, piperidino,
morfolino o tiomorfolino,
-O-C(=O)-CHOH-CH_{2}OH,
alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con uno o más
anillos tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o
1,4-dioxanilo y
-O-C(=O)CH_{2}-NR_{a}R_{b}.
\newpage
17. El compuesto de la reivindicación 11 que es
un compuesto de fórmula XX:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
18. El compuesto de la reivindicación 11 que es
un compuesto de XXI:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
19. El compuesto
5-etil-8,9-dimetoxi-5H-2,3-dioxa-5,12-diaza-ciclopenta[b]crisen-6-ona
y
5-butil-8,9-dimetoxi-5H-2,3-dioxa-5,12-diaza-ciclopenta[b]crisen-6-ona,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20. El compuesto
5-butil-8,9-dimetoxi-5H-2,3-dioxa-5,10,11,12-tetra-aza-ciclopenta[b]crisen-6-ona;
5-butil-8,9-dimetoxi-5H-2,
3-dioxa-7, 10,11,
12-tetraaza-ciclopenta[b]crisen-6-ona;
5-butil-8,9-dimetoxi-5H-2,3-dioxa-5,7,10,11,
12-penta-azaciclopenta[b]crisen-6-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12-penta-azaciclopenta[b]crisen-6-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. El compuesto
5-butil-8,9-dimetoxi-5H-2,3-dioxa-5,11,12-triaza-ciclopenta[b]crisen-6-ona,
5-isobutil-8,9-dimetoxi-5H-2,
3-dioxa-5,11,12-triaza-ciclopenta[b]crisen-6-ona,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
22. El compuesto
8,9-dimetoxi-6H-2,3,5-trioxa-11,12-diaza-ciclopenta[b]criseno;
8,9-dimetoxi-6H-2,3,5-trioxa-12-aza-ciclopenta[b]criseno;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
23. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto como se describe en una cualquiera de las
reivindicaciones 1-22 en combinación con un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
24. El uso de un compuesto como se describe en
una cualquiera de las reivindicaciones 1-22 en la
preparación de un medicamento útil para el tratamiento de
cáncer.
25. El uso de un compuesto como se describe en
una cualquiera de las reivindicaciones 1-22 en la
preparación de un medicamento útil para producir un efecto
antibacteriano, antifúngico, antipsoriásico (psoriasis),
antiprotozoico, antihelmíntico o antiviral en un mamífero.
26. El uso de un compuesto como se describe en
una cualquiera de las reivindicaciones 1-22 en la
preparación de un medicamento útil para producir un efecto
antifúngico en un mamífero.
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