JP5337104B2 - 可溶化トポイソメラーゼ毒 - Google Patents

可溶化トポイソメラーゼ毒 Download PDF

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Description

(発明の背景)
DNA−トポイソメラーゼは、細胞の核に存在している酵素であり、この場所では、それらは、DNA鎖の破断および再結合を触媒し、DNAの位相幾何学的な状態を制御する。最近の研究はまた、トポイソメラーゼがRNA転写中のテンプレートスーパーコイリングにも関与していることを示唆している。2種類の主な哺乳動物トポイソメラーゼが存在している。DNA−トポイソメラーゼ−Iは、一過性一本鎖破断−結合サイクルを実行することにより、二重鎖DNAの位相幾何学的な状態の変化を触媒する。対照的に、哺乳動物トポイソメラーゼIIは、一過性酵素架橋二本鎖破断を引き起こすことに続いて、ストランドパッシングおよびリシーリングにより、DNAのトポロジーを変える。哺乳動物トポイソメラーゼIIは、さらに、IIα型およびIIβ型に分類される。トポイソメラーゼ毒である試薬に付随した抗腫瘍活性は、それらが酵素−DNA開裂可能錯体を安定化する能力に関連している。この酵素−DNA錯体の薬剤誘発安定化は、この酵素を細胞毒へと効果的に変換する。
臨床用途におけるいくつかの抗癌剤は、哺乳動物トポイソメラーゼII毒として、強力な活性を有する。これらには、アドリアマイシン、アクチノマイシンD、ダウノマイシン、VP−16およびVM−26(テニポシドまたはエピポドフィロトキシン)が挙げられる。トポイソメラーゼII毒として作用する臨床薬剤および実験薬剤の数と対照的に、現在、トポイソメラーゼI毒として同定されている薬剤の数は、限られている。カンプトセシンおよびその構造的に関連したアナログは、最も広範に研究されているトポイソメラーゼI毒のうちに入る。最近では、ビ−およびターベンズイミダゾール(Chenら、Cancer Res.1993,53,1332−1335;Sunら、J.Med.Chem.1995,38,3638−3644;Kimら、J.Med.Chem.1996,39,992−998)、ある種のベンゾ[c]フェナントリジンおよびプロトベルベリンアルカロイドおよびそれらの合成アナログ(Makheyら、Med.Chem.Res.1995,5,1−12;Janinら、J.Med.Cliem.1975,18,708−713;Makheyら、Bioorg & Med.Chem.1996,4,781−791)、ならびに真菌代謝物、ブルガレイン(Fujiiら、J:Biol.Chem.1993,268,13160−13165)およびサイントピン(Yamashitaら、Biochemistry 1991,30,5838−5845)およびインドロカルバゾール(Yamashitaら、Biochemistry 1992,31,12069−12075)もまた、トポイソメラーゼI毒として確認されている。他のトポイソメラーゼ毒は、ある種のベンゾ[i]フェナントリジンおよびシンノリン化合物を含めて、確認されている(LaVoieら、米国特許第6,140,328号(735.037WO1)およびWO01/32631(735.044W01)を参照)。
これらの化合物は、有用ではあるものの、溶解性が低いことが原因で、限られている。
(発明の要旨)
本発明は、例えば、以下を提供する。
(項目1)
式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって:
Figure 0005337104

ここで:
AおよびBは、別個に、NまたはCHである;
Wは、NまたはCHである;
およびR は、それぞれ別個に、H、(C 〜C )アルキルまたは置換(C 〜C )アルキルであるか、またはR およびR は、一緒になって、=O、=S、=NHまたは=N−R である;
YおよびZは、別個に、ヒドロキシ、(C 〜C )アルコキシ、置換(C 〜C )アルコキシ、(C 〜C )アルカノイルオキシ、置換(C 〜C )アルカノイルオキシ、−O−P(=O)(OH) または−O−C(=O)NR である;またはYおよびZは、それらが結合する環炭素原子と一緒になって、5個〜7個の環原子を備えたアルキレンジオキシ環を形成する;
は、1個またはそれ以上の可溶化基R で置換された(C 〜C )アルキルである;
は、(C 〜C )アルキルまたは置換(C 〜C )アルキルである;そして
およびR は、それぞれ別個に、(C 〜C )アルキルまたは置換(C 〜C )アルキルである;またはR およびR は、それらが結合する窒素と一緒になって、N’−{(C 〜C )アルキル}ピペラジノ環、ピロリジノ環またはピペリジノ環を形成し、該環は、必要に応じて、1個またはそれ以上のアリール、ヘテロアリールまたは複素環で置換できる、
化合物。
(項目2)
Aが、Nである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
Aが、CHである、項目1に記載の化合物。
(項目4)
Bが、Nである、項目1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目5)
Bが、CHである、項目1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目6)
Yが、OHである、項目1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
(項目7)
Yが、(C 〜C )アルコキシである、項目1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
(項目8)
Yが、−OCH である、項目1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
(項目9)
Yが、置換(C 〜C )アルコキシである、項目1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
(項目10)
Yが、−OCH CH OHである、項目1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
(項目11)
Yが、−OCH CH OCH CH である、項目1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
(項目12)
Yが、−O−CH −CHOH−CH −OHである、項目1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
(項目13)
Yが、−O−CH CH −NR であり、ここで、R およびR が、水素または(C 〜C )アルキルである、項目1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
(項目14)
Yが、−O−CH CH −NR であり、ここで、R およびR が、それらが結合する窒素と一緒になって、ピペラジノ環、ピロリジノ環、ピペリジノ環、モルホリノ環またはチオモルホリノ環を形成する、項目1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
(項目15)
Yが、−O−C(=O)CH −NR である、項目1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
(項目16)
Yが、−O−C(=O)−CHOH−CH −OHである、項目1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
(項目17)
Yが、(C 〜C )アルキルであり、該(C 〜C )アルキルが、1個またはそれ以上のテトラヒドロフラニル環、テトラヒドロピラニル環または1,4−ジオキサニル環で置換されている、項目1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
(項目18)
Yが、−O−C(=O)CH −NR である、項目1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
(項目19)
Zが、OHである、項目1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
(項目20)
Zが、(C 〜C )アルコキシである、項目1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
(項目21)
Zが、OCH である、項目1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
(項目22)
Zが、置換(C 〜C )アルコキシである、項目1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
(項目23)
Zが、−OCH CH OHである、項目1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
(項目24)
Zが、−OCH CH OCH CH である、項目1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
(項目25)
Zが、−O−CH −CHOH−CH −OHである、項目1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
(項目26)
Zが、−O−CH CH −NR であり、ここで、R およびR が、水素または(C 〜C )アルキルである、項目1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
(項目27)
Zが、−O−CH CH −NR であり、ここで、R およびR が、それらが結合する窒素と一緒になって、ピペラジノ環、ピロリジノ環、ピペリジノ環、モルホリノ環またはチオモルホリノ環を形成する、項目1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
(項目28)
Zが、−O−C(=O)−CHOH−CH −OHである、項目1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
(項目29)
Zが、(C 〜C )アルキルであり、該(C 〜C )アルキルが、1個またはそれ以上のテトラヒドロフラニル環、テトラヒドロピラニル環または1,4−ジオキサニル環で置換されている、項目1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
(項目30)
Zが、−O−C(=O)CH −NR である、項目1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
(項目31)
が、1個またはそれ以上の水酸基で置換された(C 〜C )アルキルである、項目1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
(項目32)
が、1個〜2個の水酸基で置換された(C 〜C )アルキルである、項目1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
(項目33)
が、1個の水酸基で置換されている、項目1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
(項目34)
が、1個またはそれ以上のメルカプト基で置換された(C 〜C )アルキルである、項目1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
(項目35)
が、1個〜2個のメルカプト基で置換された(C 〜C )アルキルである、項目1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
(項目36)
が、1個のメルカプト基で置換されている、項目1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
(項目37)
が、1個またはそれ以上のカルボキシ基で置換された(C 〜C )アルキルである、項目1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
(項目38)
が、1個〜2個のカルボキシ基で置換された(C 〜C )アルキルである、項目1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
(項目39)
が、1個のカルボキシ基で置換されている、項目1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
(項目40)
が、1個またはそれ以上のNR 基で置換された(C 〜C )アルキルである、項目1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
(項目41)
が、1個のNR 基で置換されている、項目1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
(項目42)
が、1個またはそれ以上のNH 基で置換された(C 〜C )アルキルである、項目1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
(項目43)
が、1個〜2個のNH 基で置換された(C 〜C )アルキルである、項目1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
(項目44)
が、1個のNH 基で置換されている、項目1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
(項目45)
が、1個またはそれ以上のヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、アミノ基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基または1,4−ジオキサニル基で置換されている、項目1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
(項目46)
が、2個〜4個の炭素原子を有し、そしてヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、アミノ、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたは1,4−ジオキサニルから選択される1個〜2個のR 基で置換されている、項目1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
(項目47)
が、ヒドロキシメチル、またはヒドロキシメチルのリン酸エステルまたはアルキルエステルである、項目1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
(項目48)
が、2−ヒドロキシエチルである、項目1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
(項目49)
が、3−ヒドロキシプロピルである、項目1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
(項目50)
が、2−ヒドロキシプロピルである、項目1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
(項目51)
およびR が、それぞれ、Hである、項目1〜50のいずれか1項に記載の化合物。
(項目52)
およびR が、それぞれ、Hである、項目1〜50のいずれか1項に記載の化合物。
(項目53)
が、Hであり、そしてR が、置換(C 〜C )アルキルである、項目1〜50のいずれか1項に記載の化合物。
(項目54)
が、(C 〜C )アルキルであり、そしてR が、置換(C 〜C )アルキルである、項目1〜50のいずれか1項に記載の化合物。
(項目55)
およびR が、それぞれ、置換(C 〜C )アルキルである、項目1〜50のいずれか1項に記載の化合物。
(項目56)
およびR が、一緒になって、=Oである、項目1〜50のいずれか1項に記載の化合物。
(項目57)
およびR が、一緒になって、=Sである、項目1〜50のいずれか1項に記載の化合物。
(項目58)
およびR が、一緒になって、=NHである、項目1〜50のいずれか1項に記載の化合物。
(項目59)
およびR が、一緒になって、=N−R であり、ここで、R が、(C 〜C )アルキルである、項目1〜50のいずれか1項に記載の化合物。
(項目60)
およびR が、一緒になって、=N−R であり、ここで、R が、置換(C 〜C )アルキルである、項目1〜50のいずれか1項に記載の化合物。
(項目61)
Wが、NHである、項目1〜60のいずれか1項に記載の化合物。
(項目62)
Wが、CHである、項目1〜60のいずれか1項に記載の化合物。
(項目63)
化合物11,12−ジヒドロ−2,3−ジメトキシ−8,9−メチレンジオキシ−11−{2−(ジメチルアミノ)エチル}−5,6,11−トリアザクリセン−12−オンまたはそれらの薬学的に受容可能な塩。
(項目64)
式IIまたはそれらの薬学的に受容可能な塩である、項目1に記載の化合物:
Figure 0005337104

(項目65)
式IIIまたはそれらの薬学的に受容可能な塩である、項目1に記載の化合物:
Figure 0005337104

(項目66)
式IVまたはそれらの薬学的に受容可能な塩である、項目1に記載の化合物:
Figure 0005337104

(項目67)
式Vまたはそれらの薬学的に受容可能な塩である、項目1に記載の化合物:
Figure 0005337104

(項目68)
式VIまたはそれらの薬学的に受容可能な塩である、項目1に記載の化合物:
Figure 0005337104

(項目69)
式VIIまたはそれらの薬学的に受容可能な塩である、項目1に記載の化合物:
Figure 0005337104

(項目70)
式VIIIまたはそれらの薬学的に受容可能な塩である、項目1に記載の化合物:
Figure 0005337104

(項目71)
式IXまたはそれらの薬学的に受容可能な塩である、項目1に記載の化合物:
Figure 0005337104

(項目72)
化合物8,9−ジメトキシ−2,3−メチレンジオキシ−5−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]−5H−ジベンゾ[c,h]1,6−ナフチリジン−6−オン;8,9−ジメトキシ−2,3−メチレンジオキシ−5−[2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル]−5H−ジベンゾ[c,h]1,6−ナフチリジン−6−オン;8,9−ジメトキシ−2,3−メチレンジオキシ−5−[2−(N−メチルアミノ)エチル]−5H−ジベンゾ[c,h]1,6−ナフチリジン−6−オン;またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
(項目73)
薬学的に受容可能な希釈剤または担体と組み合わせて、項目1〜72のいずれか1項に記載の化合物を含有する、医薬組成物。
(項目74)
癌細胞の増殖を阻止する方法であって、癌に罹った哺乳動物に、該癌細胞の増殖を阻止するのに有効な量の項目1〜72のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
(項目75)
癌細胞を、インビトロまたはインビボで、該癌細胞の増殖を阻止するのに有効な量の項目1〜72のいずれか1項に記載の化合物と接触させることにより、該癌細胞の増殖を阻止する工程を包含する、方法。
(項目76)
医学療法で使用する項目1〜72のいずれか1項に記載の化合物。
(項目77)
前記療法が、癌の治療である、項目76に記載の化合物。
(項目78)
癌の治療に有用な医薬を製造するための、項目1〜72のいずれか1項に記載の化合物の使用。
(項目79)
抗菌効果を、このような処置が必要な哺乳動物において生じる方法であって、該哺乳動物に、抗菌効果を与えるのに有効な量の項目1〜72のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
(項目80)
抗真菌効果を、このような処置が必要な哺乳動物において生じる方法であって、該哺乳動物に、抗真菌効果を与えるのに有効な量の項目1〜72のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
(項目81)
哺乳動物において、抗菌効果、抗真菌効果、抗乾癬効果、抗原生動物効果、抗ヘルメチック効果または抗ウイルス効果を生じるのに有効な医薬を製造するための、項目1〜72のいずれか1項に記載の化合物の使用。
(項目82)
哺乳動物において、抗真菌効果を生じるのに有効な医薬を製造するための、項目1〜72のいずれか1項に記載の化合物の使用。
出願人は、溶解性が改良されトポイソメラーゼIおよび/またはトポイソメラーゼIIIに対して阻害活性も有する化合物を発見した。従って、本発明は、式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩である本発明の化合物を提供する:
Figure 0005337104
ここで:
AおよびBは、独立して、NまたはCHである;
Wは、NまたはCHである;
およびRは、それぞれ独立して、H、(C〜C)アルキルまたは置換(C〜C)アルキルであるか、またはRおよびRは、一緒になって、=O、=S、=NHまたは=N−Rである;
YおよびZは、独立して、ヒドロキシ、(C〜C)アルコキシ、置換(C〜C)アルコキシ、(C〜C)アルカノイルオキシ、置換(C〜C)アルカノイルオキシ、−O−P(=O)(OH)または−O−C(=O)NRであるか;またはYおよびZは、それらが結合する環炭素原子と一緒になって、5個〜7個の環原子を備えたアルキレンジオキシ環を形成する;
は、1個以上の可溶化基Rで置換された(C〜C)アルキルである;
は、(C〜C)アルキルまたは置換(C〜C)アルキルである;そして
およびRは、それぞれ独立して、(C〜C)アルキルまたは置換(C〜C)アルキルであるか;またはRおよびRは、それらが結合する窒素と一緒になって、N’−{(C〜C)アルキル}ピペラジノ環、ピロリジノ環またはピペリジノ環を形成し、該環は、必要に応じて、1個以上のアリール、ヘテロアリールまたは複素環で置換できる。
本発明はまた、薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアと組み合わせて本発明の化合物の有効量を含有する薬学的組成物を提供する。
本発明はまた、このような処置が必要な哺乳動物においてトポイソメラーゼ活性を変調する方法を提供し、該方法は、該哺乳動物に、トポイソメラーゼ変調効果を与えるのに有効な量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
本発明はまた、癌細胞の増殖を阻害する方法を提供し、該方法は、癌に罹った哺乳動物に、該癌細胞の増殖を阻害するのに有効な量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
本発明はまた、癌細胞を、インビトロまたはインビボで、該癌細胞の増殖を阻止するのに有効な量の本発明の化合物と接触させることにより、該癌細胞の増殖を阻止する工程を包含する方法を提供する。
本発明はまた、好ましくは、癌(例えば、固形腫瘍)を処置する際に使用する医学療法で使用する本発明の化合物、ならびに癌(例えば、固形腫瘍)の処置に有用な医薬を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。
本発明はまた、本発明の化合物を調製するのに有用な本明細書中で開示したプロセスおよび新規中間体を提供する。式Iの化合物の一部は、式Iの他の化合物を調製するのに有用である。
(詳細な説明)
特に明記しない限り、以下の定義を使用する。
「(C〜C)アルキル」は、直鎖および分枝の両方の炭素鎖を意味し、これは、1個またはそれ以上、例えば、1個、2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有するが、「プロピル」のような個々の基は、直鎖基のみを包含し、「イソプロピル」のような分枝鎖異性体は、具体的にそのように言及している。
「置換(C〜C)アルキル」は、上で定義したような(C〜C)アルキルの式のアルキル基であって、ここで、そのアルキル鎖の1個またはそれ以上(例えば、1個または2個)の炭素原子は、−O−、−S−およびNR−(ここで、Rは、水素またはC〜Cアルキル)からなる群から独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられ、および/または、ここで、このアルキル基は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、(C〜C)アルコキシカルボニル(例えば、−COMe)、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ(=O)、カルボキシ(COOH)、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、ニトロ、および−NRからなる群から独立して選択される1個〜5個の置換基で置換されており、ここで、RおよびRは、同一または異なり得、水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される。置換(C〜C)アルキル基は、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、2−メチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル、2−カルボキシメチル、ヒドロキシル化アルキルアミン(例えば、2−ヒドロキシアミノエチル)のような基および類似の基により、例示される。好ましい置換(C〜C)アルキル基は、−NRの式の1個以上の置換基で置換された(C〜C)アルキル基であり、ここで、RおよびRは、それらが結合する窒素と一緒になって、窒素含有複素環式環を形成する。このような複素環式環の特定の例としては、ピペラジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノが挙げられる。他の好ましい置換(C〜C)アルキル基は、1個またはそれ以上の架橋酸素含有複素環式環で置換された(C〜C)アルキル基である。このような含酸素複素環式環の特定の例には、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,4−ジオキサニルおよび類似の基がある。
「(C〜C)アルコキシ」は、(C〜C)アルキル−O−の式の基を意味し、ここで、(C〜C)アルキルは、上で定義したとおりである。好ましいアルコキシ基には、一例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、n−ブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシ、n−ペントキシ、n−ヘキソキシ、1,2−ジメチルブトキシ、および類似の基がある。
「置換(C〜C)アルコキシ」とは、置換(C〜C)アルキル−O−基を意味し、ここで、置換(C〜C)アルキルは、上で定義したとおりである。置換(C〜C)アルコキシは、O−CHCH−NR、O−CHCH−CHRまたはO−CH−CHOH−CH−OHのような基、および類似の基により、例示される。好ましい置換(C〜C)アルコキシ基は、−NRの式の1個以上の置換基で置換された(C〜C)アルキル基であり、ここで、RおよびRは、それらが結合する窒素と一緒になって、窒素含有複素環式環を形成する。このような複素環式環の特定の例には、ピペラジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノが挙げられる。他の好ましい(C〜C)アルコキシ基は、1個以上の炭素架橋した酸素含有複素環式環で置換された(C〜C)アルコキシ基である。好ましい酸素含有複素環式環置換基の特定の例には、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,4−ジオキサニル、および類似の基がある。このような酸素含有複素環式環のとkていの例は、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,4−次オキサニルおよび類似の基である。
「(C〜C)アルカノイルオキシ」には、例として、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロパノイルオキシ、イソ−プロパノイルオキシ、n−ブタノイルオキシ、tert−ブタノイルオキシ、sec−ブタノイルオキシ、n−ペンタノイルオキシ、n−ヘキサノイルオキシ、1,2−ジメチルブタノイルオキシ、および類似の基が挙げられる。
「置換(C〜C)アルカノイルオキシ」とは、(C〜C)アルカノイルオキシ基であって、そのアルキル鎖の1個またはそれ以上(例えば、1個または2個)の炭素原子をヘテロ原子(これは、−O−、−S−およびNR−(ここで、Rは、水素またはC〜Cアルキルである)から独立して選択される)で置換されたもの、および/またはそのアルキル基を1個〜5個の置換基(これは、シクロアルキル、置換シクロアルキル、(C〜C)アルコキシカルボニル(例えば、−COMe)、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ(=O)、カルボキシ(COOH)、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、ニトロおよび−NRから別個に選択され、ここで、RおよびRは、同一または異なり得、水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式環から選択される)で置換されたものである。置換(C〜C)アルカノイルオキシは、−O−C(=O)CH−NRおよびO−C(=O)−CHOH−CH−OHのような基により、例示される。好ましい置換(C〜C)アルカノイルオキシ基は、そのアルキル基を1個またはそれ以上の窒素および酸素含有複素環(例えば、ピペラジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,4−ジオキサニルおよび類似の基)で置換した基である。
アリールとは、フェニル基またはオルト縮合二環式炭素環式基を意味し、これは、約9個〜10個の環原子を有し、ここで、少なくとも1個の環は、芳香族である。アリールの例には、フェニル、インデニルおよびナフチルが挙げられる。
ヘテロアリールは、一環式芳香環(これは、5個または6個の環原子を含有し、炭素および1個〜4個のヘテロ原子からなり、このヘテロ原子は、それぞれ、非過酸化物酸素、イオウおよびN(X)からなる群から選択され、ここで、Xは、存在しないか、H、O、(C〜C)アルキル、フェニルまたはベンジルである)を介して結合した基、ならびにそれから誘導された約8個〜10個の環原子を有するオルト縮合二環式複素環のラジカル(特に、ベンズ誘導体、またはプロピレン、トリメチレンまたはテトラメチレンジラジカルをそれに縮合することにより誘導したもの)のラジカルを包含する。ヘテロアリールの例には、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル、(またはそのN−オキシド)、チエニル、ピリミジニル(またはそのN−オキシド)、インドリル、イソキノリル(またはそのN−オキシド)およびキノリル(またはそのN−オキシド)が挙げられる。
「複素環」との用語は、一価飽和または部分不飽和の環状非芳香族基を意味し、これは、少なくとも1個の環原子内にて、少なくとも1個のヘテロ原子(好ましくは、1個〜4個のヘテロ原子)を含有し、このヘテロ原子は、窒素(NRであって、ここで、Rは、その複素環基の結合点にて、水素、アルキルまたは直接結合である)、イオウ、リンおよび酸素であり、そして一環式または多環式であり得る。このような複素環基は、好ましくは、3個〜10個の原子を含有する。この複素環基の結合点は、炭素原子または窒素原子であり得る。この用語はまた、アリール基またはヘテロアリール基に縮合した複素環基を含むが、但し、その結合点は、非芳香族ヘテロ原子含有基上にある。代表的な複素環基には、一例として、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、インドリン−3−イル、2−イミダゾリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル、キヌクリジニルおよび類似の基が挙げられる。
「アリールオキシ」とは、アリール−O−の式の基を意味し、ここで、アリールは、本明細書中で定義したとおりである。アリールオキシ基の例には、フェノキシおよび1−ナフチルオキシが挙げられる。
「ヘテロアリールオキシ」とは、ヘテロアリール−O−の式の基を意味し、ここで、ヘテロアリールは、本明細書中で定義したとおりである。ヘテロアリールオキシ基の例には、3−ピペリジルオキシ、3−フリルオキシおよび4−イミダゾリルオキシが挙げられる。
「ヘテロシクロオキシ」とは、複素環−O−の式の基を意味し、ここで、複素環は、本明細書中で定義したとおりである。ヘテロシクロオキシ基の例には、4−モルホリノオキシおよび3−テトラヒドロフラニルオキシが挙げられる。
「アリールアルキル」とは、アリール−(C〜C)アルキル−の式の基を意味し、ここで、アリールおよび(C〜C)アルキルは、本明細書中で定義したとおりである。
「ヘテロアリールアルキル」とは、ヘテロアリール−(C〜C)アルキル−の式の基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよび(C〜C)アルキルは、本明細書中で定義したとおりである。
「ヘテロシクロアルキル」とは、複素環−(C〜C)アルキル−の式の基を意味し、ここで、複素環および(C〜C)アルキルは、本明細書中で定義したとおりである。
「可溶化基R」は、R置換基がない対応する化合物と比較して式Iの化合物の水溶性を高める置換基である。可溶化基の例には、以下から別個に選択される置換基が挙げられる:置換(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシカルボニル(例えば、−COMe)、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ(=O)、カルボキシ(COOH)、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、ニトロおよび−NRであって、ここで、RおよびRは、同一または異なり得、水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環から選択される。
好ましいR基は、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、2−メチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル、2−カルボキシメチル、ヒドロキシル化アルキルアミン(例えば、2−ヒドロキシアミノエチル)のような基および類似の基により、例示される。他の好ましいR基は、−NRの式の1個またはそれ以上の置換基で置換された(C〜C)アルキル基であり、ここで、RおよびRは、それらが結合する窒素と一緒になって、窒素含有複素環式環、または1個またはそれ以上の酸素含有複素環で置換した(C〜C)アルキル基を形成する。このような複素環式環の特定の例としては、ピペラジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノが挙げられる。さらに他の好ましいR基は、1個またはそれ以上の架橋酸素含有複素環で置換された(C〜C)アルキル基である。このような含酸素複素環の特定の例には、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,4−ジオキサニルおよび類似の基がある。
ラジカル、置換基および範囲について以下で列挙した特定の好ましい値は、例示のためのみである;それらは、ラジカルおよび置換基について、他の定義した値または定義した範囲内の他の値を除外するものではない。
具体的には、(C〜C)アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、ペンチル、3−ペンチルまたはヘキシルであり得る。
具体的には、(C〜C)アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、iso−ブトキシ、sec−ブトキシ、ペントキシ、3−ペントキシまたはヘキソキシであり得る。
Aの特定値は、CHである。
Aの他の特定値は、Nである。
Bの特定値は、Nである。
Bの他の特定値は、CHである。
Wの特定値は、Nである。
Wの他の特定値は、CHである。
Yの特定値は、OHである。
Yの他の特定値は、(C〜C)アルコキシである。
Yの他の特定値は、−OCHである。
Yの他の特定値は、置換(C〜C)アルコキシである。
Yの他の特定値は、−OCHCHOHである。
Yの他の特定値は、−OCHCHOCHCHである。
Yの他の特定値は、−O−CH−CHOH−CH−OHである。
Yの他の特定値は、−O−CHCH−NRであり、ここで、RおよびRは、水素または(C〜C)アルキルである。
Yの他の特定値は、−O−CHCH−NRであり、ここで、RおよびRは、それらが結合する窒素と一緒になって、ピペラジノ環、ピロリジノ環、ピペリジノ環、モルホリノ環またはチオモルホリノ環を形成する。
Yの他の特定値は、−O−C(=O)CH−NRである。
Yの他の特定値は、−O−C(=O)−CHOH−CH−OHである。
Yの他の特定値は、(C〜C)アルキルであり、該(C〜C)アルキルは、1個またはそれ以上のテトラヒドロフラニル環、テトラヒドロピラニル環または1,4−ジオキサニル環で置換されている。
Yの他の特定値は、−O−C(=O)CH−NRである。
Zの特定値は、OHである。
Zの他の特定値は、(C〜C)アルコキシである。
Zの他の特定値は、OCHである。
Zの他の特定値は、置換(C〜C)アルコキシである。
Zの他の特定値は、−OCHCHOHである。
Zの他の特定値は、−OCHCHOCHCHである。
Zの他の特定値は、−O−CH−CHOH−CH−OHである。
Zの他の特定値は、−O−CHCH−NRであり、ここで、RおよびRは、水素または(C〜C)アルキルである。
Zの他の特定値は、−O−CHCH−NRであり、ここで、RおよびRは、それらが結合する窒素と一緒になって、ピペラジノ環、ピロリジノ環、ピペリジノ環、モルホリノ環またはチオモルホリノ環を形成する。
Zの他の特定値は、−O−C(=O)−CHOH−CH−OHである。
Zの他の特定値は、(C〜C)アルキルであり、該(C〜C)アルキルは、1個またはそれ以上のテトラヒドロフラニル環、テトラヒドロピラニル環または1,4−ジオキサニル環で置換されている。
Zの他の特定値は、−O−C(=O)CH−NRである。
およびRの特定値は、それぞれ、Hである。
およびRの他の特定値は、一緒になって、=Oである。
およびRの他の特定値は、一緒になって、=Sである。
およびRの他の特定値は、一緒になって、=NHである。
およびRの他の特定値は、一緒になって、=N−Rである。
およびRの他の特定値は、一緒になって、=N−Rであり、ここで、Rは、(C〜C)アルキルである。
およびRの他の特定値は、一緒になって、=N−Rであり、ここで、Rは、置換(C〜C)アルキルである。
の他の特定値は、Hであり、そしてRが、(C〜C)アルキルである。
の他の特定値は、Hであり、そしてRが、置換(C〜C)アルキルである。
の他の特定値は、(C〜C)アルキルであり、そしてRが、置換(C〜C)アルキルである。
およびRの他の特定値は、置換(C〜C)アルキルである。
の特定値は、2−ヒドロキシエチルである。
の他の特定値は、2−アミノエチルである。
の他の特定値は、2−(N,N’−ジメチルアミノ)エチルである。
の他の特定値は、2−(N,N’−ジエタノールアミノ)エチルである。
の他の特定値は、−CH−CH−N(−CH−CH−OH)の式の2−(N,N’−ジエタノールアミノ)エチルである。
またはRの他の特定値は、1個またはそれ以上のヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、アミノ基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基または1,4−ジオキサニルで置換された(C〜C)アルキル基である。
またはRの他の特定値は、2個〜4個の炭素原子を備えた(C〜C)アルキルであり、これは、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、アミノ、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたは1,4−ジオキサニルから選択される1個〜2個の基で置換されている。
またはRの他の特定値は、−CHCH−NRであり、ここで、RおよびRは、水素または(C〜C)アルキルである。
またはRの他の特定値は、−CHCH−NRであり、ここで、RおよびRは、それらが結合する窒素と一緒になって、ピペラジノ環、ピロリジノ環、ピペリジノ環、モルホリノ環またはチオモルホリノ環を形成する。
式(I)の好ましい化合物は、化合物11,12−ジヒドロ−2,3−ジメトキシ−8,9−メチレンジオキシ−11−{2−(ジメチルアミノ)エチル}−5,6,11−トリアザクリセン−12−オンまたはそれらの薬学的に受容可能な塩である。
式Iの特定の化合物は、式IIの化合物である:
Figure 0005337104
式Iの他の特定の化合物は、式IIIの化合物である:
Figure 0005337104
式Iの他の特定の化合物は、式IVの化合物である:
Figure 0005337104
式Iの他の特定の化合物は、式Vの化合物である:
Figure 0005337104
式Iの他の特定の化合物は、式VIの化合物である:
Figure 0005337104
式Iの他の特定の化合物は、式VIIの化合物である:
Figure 0005337104
式Iの他の特定の化合物は、式VIIIの化合物である:
Figure 0005337104
式Iの他の特定の化合物は、式IXの化合物である:
Figure 0005337104
式Iの他の特定の化合物は、薬学的に受容可能な塩としての式II〜IXの上記化合物のいずれかである。
式(I)の特定の化合物は、式(I)の他の化合物に対して、プロドラッグとして機能できる。例えば、Yおよび/またはZが−O−P(=O)(OH)または−O−C(=O)NRである式(I)の化合物は、Yおよび/またはZがヒドロキシである対応する式(I)の化合物のプロドラッグとして機能できる。従って、式(I)の化合物の特定のサブセットは、Yおよび/またはZが−O−P(=O)(OH)または−O−C(=O)NRである化合物である。特に好ましい化合物は、Yおよび/またはZが−O−P(=O)(OH)である式(I)の化合物である。他の特に好ましい化合物は、Yおよび/またはZが−O−C(=O)NR(ここで、Rおよび/またはRは、1個またはそれ以上の−NRで置換された(C〜C)アルキルであり、ここで、RおよびRは、それぞれ別個に、(C〜C)アルキルである)である式(I)の化合物である。他の好ましい化合物は、Yおよび/またはZが−O−C(=O)NR(ここで、RおよびRは、それらが結合する窒素と一緒になって、N’−{(C〜C)アルキル}ピペラジノ環、ピロリジノ環またはピペリジノ環を形成する)である式(I)の化合物である。さらに好ましい化合物は、Yおよび/またはZが−O−C(=O)NR(ここで、RおよびRは、それらが結合する窒素と一緒になって、ピペリジノ環を形成し、この環は、必要に応じて、N−連結複素環(例えば、ピペリジノ)で置換されている)である式(I)の化合物である。
本発明は、式Iの化合物および中間体化合物を提供し、また、式Iの化合物および式Iの中間体化合物(ここで、Rは、−CH−OHおよび類似の1−ヒドロキシ置換(C〜C)アルキル基である)、または対応するアルカノイルオキシエステル、リン酸エステル、またはホスフェートエステルを製造する方法を提供し、この方法は、式Iの化合物(ここで、Rは、Hである)と適当なヒドロキシ生成化合物(例えば、カルボニル化合物(例えば、アルデヒド))とを反応させて、Rが−CH−OHまたは類似の1−ヒドロキシ置換(C〜C)アルキル基である化合物を形成する工程を包含する。対応するアルカノイルオキシエステル、リン酸エステルまたはホスフェートエステル化合物は、得られた化合物(ここで、Rは、−CH−OHまたは類似の1−ヒドロキシ置換(C〜C)アルキル基である)を適当なエステル形成試薬(例えば、ハロゲン化アシル、リン酸エステルまたはハロゲン化ホスホリル化合物)と反応させることにより、調製できる。上記中間体化合物はまた、式(I)の他の化合物のためのプロドラッグとして機能できる。Rが−CH−OHまたは類似の1−ヒドロキシ置換(C〜C)アルキル基である基が、公知の保護基(例えば、カルボキシレートエステル、ホスフェートおよび類似の基)で安定化または保持できることは、当業者に理解される。例えば、Krogsgaard−Larsen PおよびBundgaard A(著)、「A Textbook Of Drug Design and Development」、2版、Harwood、1996を参照。
式Iの化合物は、以下の図式1で図示しているように、式Aの対応する中間体を適当な環化条件にかけることにより、例えば、酢酸パラジウムおよびトリフェニルホスフィンで処理することにより、調製できる。式Iの化合物はまた、以下の図式2で図示しているように、式Bの対応する中間体を、四環系を形成するのに適当な条件にかけることにより、例えば、適当なスズ化合物で処理することにより、調製できる。本発明の化合物は、式AおよびBの中間体を包含する。
図式1
Figure 0005337104
図式2
Figure 0005337104
式Aおよび式Bの中間体から環系を形成するのに適当な他の条件は、当該技術分野で周知である。例えば、FeiserおよびFeiser,「Reagents for Organic Synthesis」、第1巻,1967;March,J.「Advanced Organic Chemistry」、John Wiley & Sons,4版、1992;House,H.O.,「Modern Synthetic Reactions」、2版、W.A.Benjamin,New York,1972;およびLarock,R.C.,Comprehensive Organic Transformations,2版、1999,Wiley−VCH Publishers,New Yorkを参照。
式Aの中間体は、当該技術分野で公知の手順を使用して、容易に入手できる出発物質から調製できるか、または以下で説明する手順を使用して調製できる。
Figure 0005337104
化合物1を塩素化すると、クロロ化合物2が得られ、これは、対応するフェノキシ中間体を形成することにより、引き続いて、適当なアミンと反応させることにより、対応するアミンに変換できる。得られたアミンは、適当な置換塩化アシルでアシル化されて、式Aの中間体が提供できる。
同様に、式Bの中間体は、当該技術分野で公知の手順を使用して容易に入手できる出発物質から調製できるか、または以下で説明する手順を使用して調製できる。
Figure 0005337104
化合物1をブロモ化すると、化合物3が得られ、これは、当該技術分野で公知の手順を使用して、ハロ化合物4に変換できる。適当なアミンまたはアンモニウム塩と反応させると、アミノ化合物5が得られ、これは、適当な酸塩化物6で処理することにより、式Bの中間体に変換できる。
式Iの5,6−ジヒドロ誘導体を形成する代替経路は、以下で説明するように、このラクタムの還元またはチオアミドの脱硫のいずれかを包含する。さらに、以下で説明するように、式Iの化合物を変性して、式Iの他の関連化合物を提供できる。
Figure 0005337104
本明細書中で記述された合成方法で使用される出発物質は、市販されているか、科学文献で報告されているか、または当該技術分野で公知の手順を使用して、容易な入手できる出発物質から調製できる。必要に応じて、上記合成手順の全部または一部において、保護基を使用することが望まれ得る。このような保護基およびそれらの導入方法および除去方法は、当該技術分野で周知である。Greene,T.W.;Wutz,P.G.M.「Protecting Groups In Organic Synthesis」、2版、1991,New York,John Wiley & Sons,Inc.を参照。
キラル中心を有する本発明の化合物が光学活性形状およびラセミ形状で存在し単離され得ることは、当業者に理解される。いくつかの化合物は、多形性を示し得る。本発明は、本明細書中で記述した有用な特性を持つ本発明の化合物の任意のラセミ形状、光学活性形状、多形形状または立体異性形状、あるいはこれらの混合物を包含することが理解でき、光学活性形状をいかにして調製するか(例えば、再結晶技術によるラセミ形状の分割により、光学活性出発物質からの合成により、キラル合成により、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離により)、また、本明細書中で記述した標準的な試験を使用して、または当該技術分野で周知の他の類似の試験を使用して、いかにしてトポイソメラーゼ阻害活性または細胞傷害活性を決定するかは、当該技術分野で周知である。本発明の化合物は、例えば、RおよびRが異なるとき、例えば、式Iにおける環原子位置6で、キラル中心を含むことができる。本発明の化合物はまた、例えば、RおよびRが、一緒になって、=N−RおよびRまたはRであるとき、置換基Y、Z、R、Rのいずれかで、キラル中心を含むことができる。
化合物が安定な非毒性の酸の塩または塩基の塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合、これらの化合物を塩として投与することが適当であり得る。薬学的に受容可能な塩の例には、生理学的に受容可能なアニオンを形成する酸で形成される有機酸付加塩(例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタレートおよびα−グリセロホスフェート)である。適当な無機塩もまた、形成され得、これには、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩が挙げられる。
薬学的に受容可能な塩は、当該技術分野で周知の標準的な手順を使用して、例えば、十分に塩基性の化合物(例えば、アミン)を、生理学的に受容可能なアニオンを生じるのに適当な酸と反応させることにより、得られ得る。カルボン酸のアルカリ金属(例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム)塩またはアルカリ土類金属(例えば、カルシウム)塩もまた、製造できる。
式Iの化合物は、製薬組成物として処方でき、そして選択した投与経路(すなわち、経口または非経口、静脈内、筋肉内、局所または皮下経路)に適合された種々の形態で、哺乳動物宿主(例えば、患者)に投与できる。
それゆえ、本発明の化合物は、薬学的に受容可能なビヒクル(例えば、不活性希釈剤または吸収できる食用担体)と共に、全身投与(例えば、経口投与)され得る。それらは、軟殻または硬殻のゼラチンカプセルに封入され得るか、錠剤に圧縮され得るか、または患者の常用食に直接組み込まれ得る。経口療法投与のためには、この活性化合物は、1種またはそれ以上の賦形剤と配合され、そして摂取可能な錠剤、舌下錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、カシェ剤などの形状で使用され得る。このような組成物および製剤は、少なくとも0.1%の活性化合物を含有すべきである。これらの組成物および製剤の割合は、もちろん、変えられ得、好都合には、この単位投薬形状の約2重量%と約60重量%の間であり得る。このような治療に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投薬レベルが得られるような量である。
これらの錠剤、トローチ、丸剤、カプセルなどはまた、以下を含有し得る:結合剤(例えば、トラガカントガム、アラビアゴム、トウモロコシデンプンまたはゼラチン);賦形剤(例えば、リン酸二カルシウム);崩壊剤(例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸など);滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム);および甘味料(例えば、スクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテーム)または香料(例えば、ハッカ、ウィンターグリーン油、またはチェリー香料)が添加され得る。この投薬単位形状がカプセルのとき、それは、上記種類の物質に加えて、液状担体(例えば、植物油またはポリエチレングリコール)を含有し得る。種々の他の物質は、被覆として、またはそうでなければ、この固体投薬単位の物理的形状を変更するために、存在し得る。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセルは、ゼラチン、ワックス、シェラック、ショ糖などで被覆され得る。シロップまたはエリキシル剤は、この活性化合物、甘味料としてのスクロースまたはフルクトース、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、染料および香料(例えば、チェリーまたはオレンジ香料)を含有し得る。もちろん、任意の投薬単位形状を調製する際に使用される任意の物質は、薬学的に受容可能であって、かつ使用する量で、実質的に非毒性であるべきである。さらに、この活性化合物は、持続放出製剤および装置に組み込まれ得る。
この活性化合物はまた、注入または注射により、静脈内または腹腔内で投与され得る。この活性化合物またはその塩の溶液は、水中で調製でき、必要に応じて、非毒性界面活性剤と混合できる。分散液もまた、グリセロール、液状ポリエチレングリコール、トリアセチンおよびそれらの混合物中にて、およびオイル中にて、調製できる。通常の保存および使用条件下では、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するために、防腐剤を含有する。
注入または注射に適当な薬剤投薬形状には、滅菌注射可能または注入可能な溶液または分散液を即座に調製するために適合された、必要に応じてリポソーム中にカプセル化された、活性成分を含む滅菌水溶液または分散液または滅菌粉末が挙げられる。いずれの場合でも、その最終的な投薬形状は、製造および保存の条件下にて、無菌、液状かつ安定でなければならない。この液体担体またはビヒクルは、溶媒または液状分散媒体であり得、これは、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコールなど)、植物油、非毒性グリセリルエステル、およびそれらの適当な混合物を含有する。その適当な流動性は、例えば、リポソームの形成、分散液の場合にて必要な粒径の維持により、または界面活性剤の使用により、維持できる。微生物の作用は、種々の抗菌剤および抗真菌剤(例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど)により、防止できる。多くの場合、等張剤(例えば、糖、緩衝液または塩化ナトリウム)を含有させることが好ましい。これらの注射可能組成物は、その組成物中にて吸収遅延剤(例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン)を使用することにより、吸収が延長できる。
滅菌注射可能溶液は、必要なら、上で列挙した種々の他の成分と共に、適当な溶媒中にて、必要な量で、これらの活性化合物を組み込むこと、続いて、フィルター滅菌することにより、調製される。滅菌注射可能溶液の調製用の滅菌粉末の場合には、好ましい調製方法には、真空乾燥法および凍結乾燥法があり、これらは、この活性成分+任意の追加の所望成分(これは、先に滅菌フィルターした溶液中に存在している)の粉末を生じる。
局所投与には、本発明の化合物は、純粋な形状で(すなわち、それらが液状のとき)塗布できる。しかしながら、一般には、皮膚科学的に受容可能な担体(これは、固形または液状であり得る)と組み合わせて、組成物または処方物として、それらを皮膚に投与するのが望ましい。
有用な固形担体には、細かく分割した固体(例えば、タルク、粘土、微結晶セルロース、シリカ、アルミナなど)が挙げられる。有用な液状担体には、水、アルコールまたはグリコール、または水−アルコール/グリコールブレンドが挙げられ、この中に、本発明の化合物は、必要に応じて、非毒性界面活性剤の助けを借りて、有効レベルで、溶解または分散できる。所定用途には、それらの特性を最適にするために、補助剤(例えば、芳香剤および追加抗菌薬)が添加できる。得られた液状組成物は、吸収パッドから塗布でき、包帯および他のドレッシングに含浸するように使用できるか、またはポンプ型噴霧器もしくはエアロゾル噴霧器を使用して患部に噴霧できる。
増粘剤(例えば、合成重合体、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、改変セルロースまたは改変鉱物)もまた、使用者の皮膚に直接塗布するために、展開可能なペースト、ゲル、軟膏、石鹸などを形成するために、液状担体と共に使用できる。
式Iの化合物を皮膚に送達するのに使用できる有用な皮膚科学組成物の例は、当該技術分野で公知である;例えば、Jacquetら(米国特許第4,608,392号)、Geria(米国特許第4,992,478号)、Smithら(米国特許第4,559,157号)およびWortzman(米国特許第4,820,508号)を参照。
式Iの化合物の有用な投薬量は、それらのインビトロ活性および動物モデルにおけるインビボ活性を比較することにより、決定できる。マウスおよび他の動物での有効な投薬量をヒトに外挿する方法は、当該技術分野で公知である;例えば、米国特許第4,938,949号を参照。
一般に、液状組成物(例えば、ローション)における式Iの化合物の濃度は、約0.1〜25重量%、好ましくは、約0.5〜10重量%である。半固形組成物または固形組成物(例えば、ゲルまたは粉末)での濃度は、約0.1〜5重量%、好ましくは、約0.5〜2.5重量%である。
治療で使用するのに必要な化合物またはそれらの活性塩もしくは誘導体の量は、選択する特定の塩だけでなく投与経路、治療する病気の性質、患者の年齢および健康状態と共に変わり、最終的には、付き添いの臨床医の自由裁量である。
しかしながら、一般に、適当な用量は、約0.5〜約100mg/kgの範囲、例えば、約10〜約75mg/体重1kg/日(例えば、3〜約50mg/レシピエントの体重1kg/日)の範囲、好ましくは、6〜90mg/kg/日の範囲、最も好ましくは、15〜60mg/kg/日の範囲である。
この化合物は、好都合には、単位剤形で投与され得る;これは、例えば、単位剤形あたり、5〜1000mg、好都合には、10〜750mg、最も好都合には、50〜500mgの活性成分を含有する。
理想的には、この活性成分は、約0.5〜約75μM、好ましくは、約1〜50μM、最も好ましくは、約2〜約30μMの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するように、投与すべきである。これは、例えば、必要に応じて、生理食塩水中での活性成分の0.05〜5%溶液を静脈内投与することにより達成されるか、または約1〜100mgの活性成分を含有するボーラスとして、経口投与され得る。望ましい血液レベルは、約0.01〜5.0mg/kg/時間を生じるように連続注入することにより、または約0.4〜15mg/kgの活性成分を含む断続的な注入により、維持され得る。
所望の用量は、好都合には、単一用量または分割した用量(これは、適当な間隔、例えば、1日あたり、2個、3個、4個またはそれ以上の副用量で投与される)で、提供され得る。この副用量それ自体は、さらに、例えば、多数の別個の大まかに間隔を開けた投与(例えば、注入器からの複数回の吸入または目への複数回の点眼)に分割され得る。
本発明の化合物がトポイソメラーゼIまたはII媒介DNA開裂を引き起こす能力は、例えば、当該技術分野で周知の薬理学的モデル(例えば、下記の試験Aのようなモデル)を使用して、決定できる。
試験A。トポイソメラーゼI媒介DNA開裂アッセイ
先に記述されたように、T7発現系を使用して、E.Coliにおいて、ヒトトポイソメラーゼIを発現し、そして組換え融合タンパク質として単離した(Makhey,D.ら、Bioorg.Med.Chem.,2000,8,1−11を参照)。先に報告されたようにして、子ウシ胸腺から、DNAトポイソメラーゼIを精製した(Maniatis,T.,ら、J.Molecular Cloning,a Laboratory
Manual,Cold Spring Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor,New York,149−185を参照)。記述されたように、アルカリ溶解方法に続いて、フェノール除タンパクおよびCsCl/エチジウム等密度遠心分離により、プラスミドYepGも精製した(Maniatis,T.;Fritsch,E.F.;Sambrook,J.Molecular Cloning,a Laboratory Manual;Cold Spring Harbor Laboratory:Cold Spring Harbor,NY 1982;pp149−185を参照)。先に記述されたように、制限酵素での消化に続いて、Klenowポリメラーゼでの末端充填により、このブラスミドの末端標識を達成した(Liu,L.F.;Rowe,T.C.;Yang,L.;Tewey,K.M.;Chen,G.L.,J.Biol.Chem.1983,258,15365を参照)。先に記述されたように、開裂アッセイを実行した(B.Gattoら、Cancer Res.,1996,56,2795−2800を参照)。この薬剤およびDNAを、トポイソメラーゼIの存在下にて、37℃で、30分間インキュベートした。これらのゲルの発色後、典型的には、24時間の露出を使用して、DNA断片化の範囲を概略するオートラジオグラムを得た。トポイソメラーゼI媒介DNA開裂値は、REC(Relative Effective Concentration)、すなわち、2,3−ジメトキシ−8,9−メチレンジオキシベンゾ[i]フェナントリジンに対する濃度として報告し、その値は、任意に、1.0であると想定され、これらは、ヒトトポイソメラーゼIの存在下にて、このプラスミドDNAに対して、同じ開裂を生じることができる。相対的効力は、約10%のDNA断片化を誘発するのに必要な薬剤の相対量に基づいていた。アッセイは、Dr.L.F.Liu(Department of Pharmacology,The University of Medicine and Dentistry of New Jersey,Robert Wood Johnson Medical
School,Piscataway,New Jersey)の指示の下で、実行する。
試験Aで使用したヒトトポイソメラーゼIを適当なトポイソメラーゼIIで置き換えることにより、本発明の化合物がトポイソメラーゼII媒介DNA開裂を引き起こす能力を評価するために、類似のアッセイが使用できる。
カンプトセシンは、最も強力なトポイソメラーゼI阻害剤のうちに入ることが認められている。化合物5は、本明細書中で詳述する開裂可能複合体アッセイにおいて、イリノテカンおよびトポテカン(これらの両方は、臨床用である)だけでなく、カンプトセシンに対するトポイソメラーゼI阻害剤と類似の効力を有する。
表1
Figure 0005337104
表1のデータは、本発明の代表的な化合物が腫瘍細胞株に対して細胞毒性剤として機能できることを立証している。
本発明の化合物の細胞毒性効果は、当該技術分野で周知の薬理学的モデル(例えば、下記の試験Bのようなモデル)を使用して決定できる。
試験B。細胞増殖の阻害:MTT−マイクロタイタープレートテトラゾリウム細胞毒性アッセイ(RPMI 8402、CPT−K5、U937、U937/CR細胞)
この細胞毒性は、MTT−マイクロタイタープレートテトラゾリウム細胞毒性アッセイ(MTA)を使用して、決定する。Chen A.Y.ら、Cancer Res.1993,53,1332;Mosmann,T.J.,J.Immunol.Methods 1983,65,55;およびCarmichael,J.ら、Cancer Res.1987,47,936を参照。ヒトリンパ芽球RPMI 8402およびそのカンプトセシン耐性変異株細胞系であるCPT−K5は、Dr.Toshiwo Andohにより提供された(Anchi Cancer Research Institute,Nagoya,Japan)(Andoh,T.;Okada,K,Adv.in Pharmacology 1994,29B,93を参照)。ヒトU−937骨髄性白血病細胞およびU−937/CR細胞は、Rubinら、J;Biol.Chem.,1994,269,2433−2439により記述された。この細胞毒性アッセイは、200mLの増殖培地にて、2000個の細胞/ウェルを使い、96ウェルマイクロタイタープレートを使用することにより、実行する。細胞は、37℃で、5%COにて、懸濁液中で増殖させ、そしてRPMI培地(これに、10%熱不活性化ウシ胎児血清、L−グルタミン(2mM)、ペニシリン(100U/mL)およびストレプトマイシン(0.1mg/mL)を補充した)にて、通常の継代で維持する。IC50を決定するには、細胞は、3〜4日間にわたって、種々の濃度の薬剤に継続的に晒し、MTTアッセイは、4日目の最後で実行した。各アッセイは、いずれの薬剤も含まない対照と共に実行する。全てのアッセイは、6個の複製ウェルにて、少なくとも2回実行する。全てアッセイは、Dr.L.F.Liu(Department of Pharmacology,The University of Medicine and Dentistry of New Jersey,Robert Wood Johnson Medical School,Piscataway,New Jersey)の指示の下で、実行する。
トポイソメラーゼ阻害剤はまた、抗菌活性、抗真菌活性、抗乾癬活性、抗原生動物活性、駆虫(antihelmetic)活性または抗ウイルス活性を有することが公知である。従って、本発明のトポイソメラーゼ阻害剤はまた、抗菌剤、抗真菌剤、抗乾癬剤、抗原生動物剤、駆虫剤または抗ウイルス剤として、有用であり得る。特に、哺乳動物トポイソメラーゼI毒として殆どまたは全く活性を示さない本発明の化合物は、類似の分子機構が作用する可能性のために、非常に活性で選択的な抗菌剤、抗真菌剤、抗乾癬剤、抗原生動物剤、駆虫剤または抗ウイルス剤であり得る。それゆえ、本発明のある種の化合物は、哺乳動物において、全身的な抗菌剤、抗真菌剤、抗乾癬剤、抗原生動物剤、駆虫剤または抗ウイルス剤として、特に有用であり得る。本発明はまた、哺乳動物において抗菌効果、抗真菌効果、抗乾癬効果、抗原生動物効果、駆虫効果または抗ウイルス効果を生じるのに有用な医薬を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。
本明細書中で使用する「固形哺乳動物腫瘍」との用語は、頭部および首、肺、中皮腫、縦隔、食道、胃、膵臓、肝胆道系、小腸、結腸、直腸、肛門、腎臓、輸尿管、膀胱、前立腺、尿道、陰茎、精巣、婦人科器官、卵巣、乳房、内分泌系、皮膚中枢神経系の癌;軟組織および骨の肉腫;および皮膚および眼内起源の黒色腫を含む。「血液学的悪性腫瘍」との用語は、小児白血病およびリンパ腫、ホジキン病、リンパ起源および皮膚起源のリンパ腫、急性および慢性白血病、形質細胞新生物およびエイズ関連癌を含む。治療するのに好ましい哺乳動物種には、ヒトおよび家畜がある。
さて、本発明は、以下の非限定的な実施例で例示されるが、ここで、特に明記しない限り、融点は、Thomas−Hoover Unimelt毛細管融点装置で測定した;カラムクロマトグラフィーとは、フラッシュクロマトグラフィーを意味し、これは、表示した溶媒系を使用して、SiliTech 32−63m、(ICN Biomedicals,Eschwegge,Ger.)で実行した;ラジアルクロマトグラフィーとは、Model 8924クロマトトロン(Harrison Research,CA)の使用を意味する;赤外スペクトルデータ(IR)は、Perkin−Elmer 1600フーリエ変換分光光度計で得、これは、cm−1で報告する;プロトン(H NMR)およびカーボン(13C NMR)核磁気共鳴は、Varian Gemini−200フーリエ変換分光計で記録した;NMRスペクトル(200MHz Hおよび50MHz 13C)は、重水素化溶媒で記録し、これは、テトラメチルシラン(TMS)からの単位低磁場で報告された化学シフトで表示した;結合定数は、ヘルツ(Hz)で報告する;質量スペクトルは、Washington University,St.Louis,MOのthe Department of ChemistryにあるWashington University Resource for Biomedical and Bio−organic Mass Spectrometryから得た;燃焼分析は、Atlantic Microlabs,Inc.,Norcross,GA,により実行され、そして理論値の0.4%以内であった。
本発明の特定の化合物は、例えば、図示した反応および試薬を使用して、以下の図式に従って、調製できる。
Figure 0005337104
(実施例1:11,12−ジヒドロ−2,3−ジメトキシ−8,9−メチレンジオキシ−11−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−5,6,11−トリアザクリセン−12−オン(5))
4−N−(2−ジメチルアミノエチル)−N−(2−ブロモ−4,5−ジメトキシベンゾイル)アミン−6,7−メチレンジオキシシンノリン(4、220mg、0.40mmol)、Pd(OAc)(18.0mg、0.08mmol)、P(o−トリル)(48.8mg、0.16mmol)および炭酸銀(225mg、0.80mmol)の混合物を、DMF(12mL)中にて、還流状態まで加熱し、そして窒素下にて、75分間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、クロロホルムで希釈し、そしてセライトベッドで濾過した。減圧下にて溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて(これは、95:5のクロロホルム:メタノールを使用する)、収率36%で、表題化合物(60mg)を得た;
Figure 0005337104
この中間体4−N−(2−ジメチルアミノエチル)−N−(2−ブロモ−4,5−ジメトキシベンゾイル)アミン−6,7−メチレンジオキシシンノリン(4)は、以下のようにして調製した:
a.4−N−(2−ジメチルアミノエチル)−N−(2−ブロモ−4,5−ジメトキシベンゾイル)アミン−6,7−メチレンジオキシシンノリン(4)。
塩化オキサリルの2.0M塩化メチレン(5mL、10.0mmol)溶液を、2−ヨード−4,5−ジメトキシ安息香酸(1.50g、4.8mmol)の無水塩化メチレン(45mL)溶液に加え、その攪拌した混合物を、2時間還流した。次いで、この混合物を、減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。この残留物に、N−(2−ジメチルアミノエチル)−4−アミノ−6,7−メチレンジオキシシンノリン(3、1.0g、3.84mmol)およびトリエチルアミン(760mg、7.52mmol)の塩化メチレン(60mL)溶液を加え、得られた混合物を、還流状態で、窒素下にて、4時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した;攪拌を一晩継続した。この反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(3×40mL)で洗浄し、乾燥し(無水MgSO)、そして減圧中で濃縮した。その粗製物質をシリカ(これは、90:10のクロロホルム:メタノールを使用する)でクロマトグラフィーにかけて、収率75%で、化合物4(1.59g)を得た;
Figure 0005337104
b.N−(2−ジメチルアミノエチル)−4−アミノ−6,7−メチレンジオキシシンノリン(3)。
4−クロロ−6,7−メチレンジオキシシンノリン(350mg、1.7mmol)および銅粉末(100mg、1.6mmol)を、N,N−ジメチルエチレンジアミン(3.75g、42.6mmol)中にて、105℃で、窒素下にて、3時間攪拌した。過剰のN,N−ジメチルエチレンジアミンを回転蒸発で除去し、残留物をクロロホルム(50mL)に溶解し、そして水(3×30mL)で洗浄し、乾燥し(無水MgSO)、そして減圧中にて濃縮して、収率74%で、化合物3(324mg)を得た;
Figure 0005337104
c.4−クロロ−6,7−メチレンジオキシシンノリン(2)。
4−ヒドロキシ−6,7−メチレンジオキシシンノリン(1、1.0g、5.3mmol)を、室温で、五塩化リン(1.4g、6.7mmol)およびオキシ塩化リン(4mL、6.6mmol)の攪拌混合物に少しずつ加えた。その反応フラスコを、1時間にわたって、80℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、そして50gの砕氷上に注いだ。この溶液を固形酢酸ナトリウムで中和した後、その沈殿物を濾過により除去し、そしてエタノールから再結晶して、収率73%で、800mgの4−クロロ−6,7−メチレンジオキシシンノリン、化合物2を得た。
Figure 0005337104
d.4−ヒドロキシ−6,7−メチレンジオキシシンノリン(1)。
6’−アミノ−3’,4’−(メチレンジオキシ)アセトフェノン(2.4g、13.4mmol)を、濃塩酸(92mL)および水(13mL)中にて、−5℃まで冷却し、そして亜硝酸ナトリウム(0.925g、13.4mmol)の水(4mL)溶液を滴下することにより、ジアゾ化した。−5℃で、さらに1時間攪拌した後、その混合物を、75℃で予め加熱した浴に移し、この温度で、一晩攪拌したままにした。この反応混合物を5℃まで冷却して、その塩酸塩の形態で、その生成物の結晶化を完結した。この物質を濾過し、次いで、10%NaOH水溶液(100mL)に加えて、その遊離塩基を生成し、これを、再度濾過し、そして減圧下にて乾燥して、収率93%で、2.37gのヒドロキシシンノリン、化合物1を得た。
Figure 0005337104
(実施例2〜6)
実施例2〜6における本発明の代表的な化合物は、下記の対応する番号を付けたサブパートで調製した中間体から、以下の一般手順を使用して、調製した。
必須の4−アミノ−6,7−メチレンジオキシシンノリンo−ヨードベンズアミド誘導体(1.0mmol当量)、Pd(OAc)(0.2mmol当量)、P(o−トリル)(0.4mmol当量)およびAgCO(2.0mmol当量)の混合物を、攪拌しながら、DMF(30mL/1mmol当量)中にて、還流状態まで加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、CHClで希釈し、そしてセライトで濾過した。このシシエートを、CHCl中にて、10%CHOHで徹底的に洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮し、その残留物をシリカゲル(これは、クロロホルム:メタノールを使用する)でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た。
(実施例2:2,3−ジメトキシ−8,9−メチレンジオキシ−11−[(2−ジエチルアミノ)エチル]−11H−5,6,11−トリアザ−クリセン−12−オン)
N−(6,7−メチレンジオキシシンノリン−4−イル)−N−(N,N−ジエチルアミノエチル)−2−ヨード−4,5−ジメトキシベンズアミド(578mg、1.0mmol)から調製した;(収率18%);反応時間25分間;融点245〜247℃(分解点);
Figure 0005337104
(実施例3:2,3−ジメトキシ−8,9−メチレンジオキシ−11−[(2−ジメチルアミノ)−1−メチルエチル]−11H−5,6,11−トリアザ−クリセン−12−オン)
N−(6,7−メチレンジオキシシンノリン−4−イル)−N−[2−(N,N−ジメチルアミノ)−1−メチルエチル)−2−ヨード−4,5−ジメトキシベンズアミド(100mg、0.18mmol)から調製した;(収率28%);反応時間2時間;融点235−36℃;
Figure 0005337104
(実施例4:2,3−ジメトキシ−8,9−メチレンジオキシ−11−(2−テトラヒドロフラニル)メチル−11H−5,6,11−トリアザクリセン−12−オン)
N−(6,7−メチレンジオキシシンノリン−4−イル)−N−[2−(テトラヒドロフラニル−2−イル)メチル]−2−ヨード−4,5−ジメトキシベンズアミド(140mg、0.25mmol)から調製した;(収率22%);反応時間45分間;融点300〜303℃(分解点);
Figure 0005337104
(実施例5:2,3−ジメトキシ−8,9−メチレンジオキシ−11−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−11H−5,6,11−トリアザ−クリセン−12−オン)
N−(6,7−メチレンジオキシシンノリン−4−イル)−N−[(2−ピロリジン−1−イル)エチル]−2−ヨード−4,5−ジメトキシベンズアミド(150mg、0.2mmol)から、収率24%、反応時間30分間で、調製した;融点229℃;
Figure 0005337104
(実施例6:2,3−ジメトキシ−8,9−メチレンジオキシ−11−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]−11H−5,6,11−トリアザ−クリセン−12−オン)
N−(6,7−メチレンジオキシシンノリン−4−シンノリン−4−イル)−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]−2−ヨード−4,5−ジメトキシベンズアミド(295mg、0.5mmol)から調製した;(収率32.4%);反応時間30分間;融点294−95℃;
Figure 0005337104
(実施例2.a−6.a)
実施例2〜6で使用した中間体4−アミノ−6,7−メチレンジオキシシンノリンo−ヨードベンズアミド誘導体は、以下の一般手順を使用して、調製した。
塩化オキサリルの2.0M CHCl(1.3当量)溶液を、2−ヨード−4,5−ジメトキシ安息香酸(1.0当量)の無水CHCl(安息香酸10mmolあたり、約60mL)溶液に加え、この溶液を、還流状態で、3時間攪拌した。その混合物を冷却し、次いで、減圧中で、乾燥状態まで濃縮した。それらの残留物に、必須の4−アミノ−6,7−ジメトキシキノリン(1.0当量)、トリエチルアミン(2当量)のCHCl(アミノキノリン4mmolあたり、約60mL)溶液を加えた、次いで、その反応混合物を、還流状態で、N下にて、攪拌した。この反応混合物を冷却し、飽和NaHCOで洗浄し、そして3%HClで抽出した。その水層を20%NaOHで中和し、そしてCHClで抽出し、乾燥し(MgSO)、そして蒸発させた。
(実施例2.a. N−(6,7−メチレンジオキシシンノリン−4−イル)−N−(N,N−ジエチルアミノエチル)−2−ヨード−4,5−ジメトキシベンズアミド)
N’−(6,7−メチレンジオキシシンノリン−4−イル)−N,N−ジエチルエタン−1,2−ジアミン(640mg、2.2mmol)から調製した;(収率87%);反応時間16時間;
Figure 0005337104
(実施例3.a. N−(6,7−メチレンジオキシシンノリン−4−イル)−N−[2−(N,N−ジメチルアミノ)−1−メチルエチル]−2−ヨード−4,5−ジメトキシベンズアミド)
N−(6,7−ジフルオロシンノリン−4−イル)−N,N−ジメチルプロパン−1,2−ジアミン(240mg、0.87mmol)から調製した;(収率83%);反応時間16時間、融点110〜111℃;H NMR(CDCl)は、アトロプ異性体の混合物であった。δ異性体#1
Figure 0005337104
(実施例4.a. N−(6,7−メチレンジオキシシンノリン−4−イル)−N−[2−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル]−2−ヨード−4,5−ジメトキシベンズアミド)
2−[[[N−(6,7−メチレンジオキシシンノリン−4−イル)]アミノ]メチル]テトラヒドロフラン(400mg、1.5mmol)から調製した;(収率34%);反応時間16時間、IR(CHCl)1654;H NMR、アトロプ異性体の混合物。(CDCl)δ異性体#1
Figure 0005337104
(実施例5.a. N−(6,7−メチレンジオキシシンノリン−4−イル)−N−[(2−ピロリジン−1−イル)エチル]−2−ヨード−4,5−ジメトキシベンズアミド)
1−[2−[N−(6,7−メチレンジオキシシンノリン−4−イル)]アミノ]エチルピロリジン(400mg、0.4mmol)から、収率42%で、反応時間4時間で、50℃で、塩化オキサリル4.1mmolおよび2−ヨード−4,5−ジメトキシ安息香酸1.6mmolを使用して調製した酸塩化物から、調製した;化合物8fは、以下を有していた:
Figure 0005337104
(実施例6.a. N−(6,7−メチレンジオキシ−4−シンノリン−4−イル)−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]−2−ヨード−4,5−ジメトキシベンズアミド)
1−[2−[N−(6,7−メチレンジオキシシンノリン−4−イル)]アミノ]エチルピペリジン(500mg、1.66mmol)から調製した;(収率85.4%);反応時間、50℃で、一晩。融点93〜94℃;
Figure 0005337104
(実施例2.b−6.b)
実施例2.a−6.aで使用した中間体4−アミノ−6,7−ジメトキシキノリン誘導体は、以下の一般手順を使用して、調製した。
適当な第一級アミン(1.0mol当量)を、攪拌しつつ、4−クロロ−6,7−メチレンジオキシシンノリン(上記実施例1を参照)に加えた。次いで、その反応物を、100℃で、数時間攪拌し、減圧下にて、Kugelrohr蒸留により、そのフェノールを除去した。その残留物を、CHClと10%NaOHとの間で分配した。その水層を、CHClで繰り返し分離した。これらのCHCl溶液の全て(初期分配および抽出物)を合わせ、そして乾燥した(MgSO)。
(実施例2.b. N’−(6,7−メチレンジオキシシンノリン−4−イル)−N,N−ジエチルエタン−1,2−ジアミン)
4−クロロ−6,7−メチレンジオキシシンノリン(1.0g、4.8mmol)から調製した;(収率70%);反応時間3時間;融点230〜232℃;
Figure 0005337104
(実施例3.b. N−(6,7−ジフルオロシンノリン−4−イル)−N,N−ジメチルプロパン−1,2−ジアミン)
4−クロロ−6,7−メチレンジオキシシンノリン(0.52g、2.5mmol)から調製した;(収率42%);反応時間4時間;融点196〜197℃;
Figure 0005337104
(実施例4.b. 2−[[[N−(6,7−メチレンジオキシシンノリン−4−イル)]アミノ]メチル]テトラヒドロフラン)
4−クロロ−6,7−メチレンジオキシシンノリン(500mg、2.4mmol)から調製した;(収率78%);反応時間2時間;融点196〜198℃;
Figure 0005337104
(実施例5.b. 1−[2−[N−(6,7−メチレンジオキシシンノリン−4−イル)アミノ]エチルピロリジン)
4−クロロ−6,7−メチレンジオキシシンノリン(750mg、3.5mmol)、1−(2−アミノエチル)ピロリジン(3ml)および銅粉末(300mg)から、収率75%で調製した;90℃で、反応時間18時間;融点215℃(分解点);
Figure 0005337104
(実施例6.b. 1−[2−[N−(6,7−メチレンジオキシシンノリン−4−イル)アミノ]エチルピペリジン)
4−クロロ−6,7−メチレンジオキシシンノリン(1.04g、5.0mmol)から調製した;(収率37%);反応時間2時間;融点238〜239℃;
Figure 0005337104
(実施例7〜12)
実施例7〜12における本発明の代表的な化合物は、下記の対応する番号を付けたサブパートで調製した中間体から、以下の一般手順を使用して、調製した。
必須の4−アミノ−6,7−メチレンジオキシキノリンo−ヨードベンズアミド誘導体(1.0mmol当量)、Pd(OAc)(0.2mmol当量)、P(o−トリル)(0.4mmol当量)およびAgCO(2.0mmol当量)の混合物を、攪拌しながら、DMF(30mL/1mmol当量)中にて、還流状態まで加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、CHClで希釈し、そしてセライトで濾過した。このシシエートを、CHCl中にて、10%CHOHで徹底的に洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮し、その残留物をシリカゲル(これは、クロロホルム:メタノールを使用する)でクロマトグラフィーにかけた。
(実施例7:8,9−ジメトキシ−2,3−メチレンジオキシ−5−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]−5H−ジベンゾ[c,h]1,6−ナフチリジン−6−オン)
N−(6,7−メチレンジオキシキノリン−4−イル)−N−(N,N−ジメチルアミノエチル)−2−ヨード−4,5−ジメトキシベンズアミドから調製した;(収率41%);反応時間25分間;融点283〜285℃(分解点);
Figure 0005337104
(実施例8:8,9−ジメトキシ−2,3−メチレンジオキシ−5−[2−(N,N−ジメチルアミノ)−1−メチルエチル]−5H−ジベンゾ[c,h]1,6−ナフチリジン−6−オン)
N−(6,7−メチレンジオキシキノリン−4−イル)−N−[2−(N,N−ジメチルアミノエチル)−1−メチルエチル)−2−ヨード−4,5−ジメトキシベンズアミドから調製した;(収率30.4%);反応時間30分間;融点186〜187℃;
Figure 0005337104
(実施例9:8,9−ジメトキシ−2,3−メチレンジオキシ−5−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−5H−ジベンゾ[c,h]1,6−ナフチリジン−6−オン)
N−(6,7−メチレンジオキシキノリン−4−イル)−N−[(2−ピロリジン−1−イル)エチル]−2−ヨード−4,5−ジメトキシベンズアミドから調製した;(収率36%);反応時間30分間;融点255〜257℃(分解);
Figure 0005337104
(実施例10:8,9−ジメトキシ−2,3−メチレンジオキシ−5−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−5H−ジベンゾ[c,h]1,6−ナフチリジン−6−オン)
N−(6,7−メチレンジオキシキノリン−4−イル)−N−[2−(4−メチル−1−ピペラジニル)エチル]−2−ヨード−4,5−ジメトキシベンズアミドから調製した;(収率18%);反応時間25分間;融点244〜246℃;
Figure 0005337104
(実施例11:8,9−ジメトキシ−2,3−メチレンジオキシ−5−[3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピル]−5H−ジベンゾ[c,h]1,6−ナフチリジン−6−オン)
N−(6,7−メチレンジオキシキノリン−4−イル)−N−[3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピル]−2−ヨード−4,5−ジメトキシベンズアミドから調製した;(収率45%);反応時間30分間;融点262〜264℃(分解);
Figure 0005337104
(実施例12:8,9−ジメトキシ−2,3−メチレンジオキシ−5−(2−テトラヒドロフラニル)メチル−5H−ジベンゾ[c,h]1,6−ナフチリジン−6−オン)
N−(6,7−メチレンジオキシキノリン−4−イル)−N−[2−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル]−2−ヨード−4,5−ジメトキシベンズアミドから調製した;(収率22%);反応時間30分間;融点270〜273℃;
Figure 0005337104
(実施例7.a〜12.a)
実施例7〜12で使用した中間体4−アミノ−6,7−メチレンジオキシキノリンo−ヨードベンズアミド誘導体は、以下の一般手順を使用して、調製した。
塩化オキサリルの2.0M CHCl(1.3当量)溶液を、2−ヨード−5,6−ジメトキシ安息香酸(1.0当量)の無水CHCl(安息香酸10mmolあたり、約60mL)溶液に加え、この溶液を、還流状態で、3時間攪拌した。その混合物を冷却し、次いで、減圧中で、乾燥状態まで濃縮した。それらの残留物に、適当な4−アミノ−6,7−メチレンジメトキシキノリン(1.0当量)、トリエチルアミン(2当量)のCHCl(アミノキノリン4mmolあたり、約60mL)溶液を加えた、次いで、その反応混合物を、還流状態で、N下にて、攪拌した。その構造内にアルキルアミンを取り込んだ誘導体の場合、この残留物を、CHClと10%NaOHとの間で分配した。その水層を、CHClで繰り返し分離した。これらのCHCl溶液の全て(初期分配および抽出物)を合わせ、そして乾燥した(MgSO)。その水層を20%NaOHで中和し、そしてCHClで抽出し、乾燥し(MgSO)、そして蒸発させた。
(実施例7.a. N−(6,7−メチレンジオキシキノリン−4−イル)−N−(N,N−ジメチルアミノエチル)−2−ヨード−4,5−ジメトキシベンズアミド)
N’−(6,7−メチレンジオキシキノリン−4−イル)−N,N−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(1.0g、3.84mmol)から、収率71%、反応時間3時間で、塩化オキサリル10mmolおよび2−ヨード−5,6−ジメトキシ安息香酸4.8mmolを使用して調製した酸塩化物から、調製した;化合物7aは、以下を有していた:
Figure 0005337104
(実施例8.a. N−(6,7−メチレンジオキシキノリン−4−イル)−N−[2−(N,N−ジメチルアミノ)−1−メチルエチル]−2−ヨード−4,5−ジメトキシベンズアミド)
N’−(6,7−メチレンジオキシキノリン−4−イル)−N,N−ジメチルプロパン−1,2−ジアミン(273mg、1.0mol)から、収率60.4%、反応時間12時間で、塩化オキサリル4.8mmolおよび2−ヨード−5,6−ジメトキシ安息香酸1.2mmolを使用して調製した酸塩化物から、調製した;化合物7bは、以下を有していた:融点82〜84℃;IR(KBr)1648、3415;HRMS C2426INHについての計算値564.0917;実測値564.0997。
(実施例9.a. N−(6,7−メチレンジオキシキノリン−4−イル)−N−[(2−ピロリジン−1−イル)エチル]−2−ヨード−4,5−ジメトキシベンズアミド)
1−[2−[N−(6,7−メチレンジオキシキノリン−4−イル)]アミノ]エチルピロリジン(285mg、1.0mmol)から、収率87%、反応時間12時間で、塩化オキサリル4mmolおよび2−ヨード−5,6−ジメトキシ安息香酸1.36mmolを使用して調製した酸塩化物から、調製した;化合物7cは、以下を有していた:
Figure 0005337104
(実施例10.a. N−(6,7−メチレンジオキシキノリン−4−イル)−N−[2−(4−メチル−1−ピペラジニル)エチル]−2−ヨード−4,5−ジメトキシベンズアミド)
1−[2−[N−(6,7−メチレンジオキシキノリン−4−イル)]アミノ]エチル−4−メチルピペラジン(290mg、0.9mmol)から、収率50%、反応時間12時間で、塩化オキサリル4.0mmolおよび2−ヨード−5,6−ジメトキシ安息香酸1.8mmolを使用して調製した酸塩化物から、調製した;化合物7dは、以下を有していた:
Figure 0005337104
(実施例11.a. N−(6,7−メチレンジオキシキノリン−4−イル)−N−[3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピル]−2−ヨード−4,5−ジメトキシベンズアミド)
N’−(6,7−メチレンジオキシキノリン−4−イル)−N,N−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン(273mg、1.0mmol)から、収率79%、反応時間12時間で、塩化オキサリル4.0mmolおよび2−ヨード−5,6−ジメトキシ安息香酸1.36mmolを使用して調製した酸塩化物から、調製した;化合物7eは、以下を有していた:
Figure 0005337104
(実施例12.a. N−(6,7−メチレンジオキシキノリン−4−イル)−N−[2−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル]−2−ヨード−4,5−ジメトキシベンズアミド)
2−[[[N−(6,7−メチレンジオキシキノリン−4−イル)]アミノ]メチル]テトラヒドロフラン(272mg、1.0mol)から、収率36%、反応時間16時間で、塩化オキサリル4.0mmolおよび2−ヨード−5,6−ジメトキシ安息香酸1.36mmolを使用して調製した酸塩化物から、調製した;化合物7gは、以下を有していた:
Figure 0005337104
(実施例7.b〜12.b)
実施例7.a〜12.aで使用した中間体4−アミノ−6,7−ジメトキシキノリン誘導体は、以下の一般手順を使用して、調製した。
4−クロロ−6,7−メチレンジオキシキノリンを、2.5時間にわたって、還流しているフェノール(5.5mol当量)中にて、攪拌した。その温度を100℃まで下げ、そして攪拌しつつ、第一級アミン(1.0mol当量)を加えた。その反応物を、100℃で、数時間攪拌し、減圧下にて、Kugelrohr蒸留により、そのフェノールを除去した。その構造内にアルキルアミンを取り込んだ誘導体の場合、この残留物を、CHClと10%NaOHとの間で分配した。その水層を、CHClで繰り返し分離した。これらのCHCl溶液の全て(初期分配および抽出物)を合わせ、そして乾燥した(MgSO)。他の4−アミノ−6,7−メチレンジオキシキノリン誘導体は、カラムクロマトグラフィーで精製した。
(実施例7.b.)
N’−(6,7−メチレンジオキシキノリン−4−イル)−N,N−ジメチルエタン−1,2−ジアミンは、N,N−ジメチルエチレンジアミン(2.55g、29mmol)から、収率54%、反応時間24時間で、調製した。化合物6aは、以下を有していた:融点193〜194℃;
Figure 0005337104
(実施例8.b.)
N’−(6,7−メチレンジオキシキノリン−4−イル)−N,N−ジメチルプロパン−1,2−ジアミンは、2−メチル−2−(N,N−ジメチルアミノ)エチルアミン(2.55g、29mmol)から、収率30.7%、反応時間24時間で、調製した。化合物6bは、以下を有していた:融点71〜72℃;
Figure 0005337104
(実施例9.b.)
1−[2−[N−(6,7−メチレンジオキシキノリン−4−イル)]アミノ]エチルピロリジンを、1−(2−アミノエチル)ピロリジン(1.14g、10.0mmol)から、収率31%、反応時間20時間で、調製した。化合物6cは、以下を有していた:融点179〜182℃;
Figure 0005337104
(実施例10.b.)
1−[2−[N−(6,7−メチレンジオキシキノリン−4−イル)]アミノ]エチル−4−メチルピペラジンを、2−(4−メチルピペリジン−1−イル)エチルアミン(1.43g、10.0mmol)から、収率20%、反応時間24時間で、調製した。化合物6dは、以下を有していた:融点159〜161℃;
Figure 0005337104
(実施例11.b.)
N’−(6,7−メチレンジオキシキノリン−4−イル)−N,N−ジメチルプロパン−1,3−ジアミンを、N,N−ジメチル−1,3−ジアミノプロパン(1.0g、10.0mmol)から、収率25%、反応時間20時間で、調製した。化合物6eは、以下を有していた:融点178〜181℃;
Figure 0005337104
(実施例12.b.)
2−[[[N−(6,7−メチレンジオキシキノリン−4−イル)]アミノ]メチル]テトラヒドロフランは、テトラヒドロフルフリルアミン(1.01g、10.0mmol)から、収率84%、反応時間20時間で、調製した。化合物6gは、以下を有していた:融点276〜278℃;
Figure 0005337104
中間体4−クロロ−6,7−メチレンジオキシキノリンを、以下のようにして調製した。
(3,4−メチレンジオキシアニリノメチレンマロン酸ジエチル)
3,4−メチレンジオキシアニリン(41.0g、0.3mmol)およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル(64.8g、0.3mmol)を、ベンゼン中にて、3.5時間還流した。減圧中で溶媒をエバポレートし、その残留物を石油エーテルで洗浄して、輝いた灰褐色固形物として、収率96%で、88.3gを得た;融点99.5〜101.0℃(lit.221融点102℃)。
Figure 0005337104
(4−ヒドロキシ−6,7−メチレンジオキシ−3−キノリンカルボン酸エチルエステル)
3,4−メチレンジオキシアニリノメチレンマロン酸ジエチル(80.0g、0.261mol)を、ポリリン酸エステル(PPE)(250g、0.528mol)中にて、120℃で、機械攪拌機で、2時間攪拌した。その反応混合物を氷水(700mL)に注ぎ、そして均一になるまで攪拌した。次いで、この混合物を水酸化アンモニウムで中和し(pH8)、その沈殿物を濾過し、水でよく洗浄し、そして乾燥して、褐色固形物として、収率80%で、54.7gを得た;融点277〜278℃;
Figure 0005337104
(4−ヒドロキシ−6,7−メチレンジオキシ−3−キノリンカルボン酸)
4−ヒドロキシ−6,7−メチレンジオキシ−3−キノリンカルボン酸エチルエステル(45.0g、0.172mol)を、KOH(16.8g、0.258mol)のエタノール(500mL)溶液に加え、その混合物を、攪拌しつつ、20時間にわたって、加熱還流した。次いで、その反応フラスコを冷却し、そして減圧下にてエタノールをエバポレートした。次いで、攪拌しつつ、水800mLを加えて、そのカリウム塩を完全に溶解し、その溶液を濾過して、いずれの不純物も除去した。濃HClを加えて、その混合物をpH1にし、遊離酸を濾過により除き、そして減圧下にて乾燥して、ベージュ色固形物として、84%で、33.9gを得た;融点>300℃(lit.221融点>290℃)。
Figure 0005337104
(6,7−メチレンジオキシ−4−キノリン)
4−ヒドロキシ−6,7−メチレンジオキシ−3−キノリンカルボン酸(30g、0.129mol)のジフェニルエーテル(320mL)懸濁液を、激しく攪拌しつつ、加熱還流した。その反応を、透明になるまで、約1.5時間、注意深くモニターし、次いで、直ちに、加熱を除いた。この時点まで、全ての出発物質を溶解したが、黒色タール状残留物が残っていた。その溶液をデカントし、そして冷却して、その生成物を沈殿させた。この物質を濾過し、そしてエチルエーテルで洗浄して、フェニルエーテルの全ての痕跡を除去した。そのタール状残留物をエタノール(16×250mL)で激しく洗浄することにより、第二クロップを得、そのエタノールを濾過し蒸発させて、その物質をエチルエーテルでリンスした。その全収量は、淡黄色固形物として、61%で、14.9gであった;融点285〜289℃(lit.221融点276℃)。
Figure 0005337104
(4−クロロ−6,7−メチレンジオキシキノリン)
6,7−メチレンジオキシ−4−キノリン(5.0g、26.5mmol)を、POCl(75mL)中にて、45分間沸騰し、次いで、冷却した。減圧下にて過剰の塩化ホスホリルを除去し、そして氷水(100mL)を加えて、いずれの残留塩化ホスホリルも加水分解した。その混合物を水酸化アンモニウムで塩基化し(pH9)、その固形沈殿物を濾過した。この物質をエチルエーテル(8×100mL)に抽出し、そのエーテル溶液を乾燥し(MgSO)、そして蒸発させて、白色固形物として、83%で、4.55gを得た;融点127.5〜128℃(lit.融点129℃);
Figure 0005337104
(実施例13〜16)
実施例13〜16における本発明の代表的な化合物は、下記のようにして、対応する第三級ブチルジメチルシリルエーテル(13〜15)または対応するアセタールを脱保護することにより、調製した。
(実施例13:8,9−ジメトキシ−2,3−メチレンジオキシ−5−[2−(ヒドロキシ)エチル]−5H−ジベンゾ[c,h]1,6−ナフチリジン−6−オン)
室温でAcOH、THF、HO(3:1:1)で処理することにより、対応する第三級ブチルジメチルシリルエーテル(実施例13.a.)から調製した;(収率84%);反応時間48時間;融点285〜286℃;
Figure 0005337104
(実施例14:8,9−ジメトキシ−2,3−メチレンジオキシ−5−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−5H−ジベンゾ[c,h]1,6−ナフチリジン−6−オン)
室温でAcOH、THF、HO(3:1:1)で処理することにより、対応する第三級ブチルジメチルシリルエーテル(実施例14.a.)から調製した;(収率76%);反応時間18時間;融点235℃;
Figure 0005337104
(実施例15:8,9−ジメトキシ−2,3−メチレンジオキシ−5−[2−N,N−ジメチルアミノ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5H−ジベンゾ[c,h]1,6−ナフチリジン−6−オン)
室温で、イソプロパノール中にて、5N HClで、30分間処理することにより、対応する第三級ブチルジメチルシリルエーテル(実施例15.a.)から調製した;(収率57%);反応時間30分間;融点132℃;
Figure 0005337104
(実施例16:8,9−ジメトキシ−2,3−メチレンジオキシ−5−[2,3−(ジヒドロキシ)プロピル]−5H−ジベンゾ[c,h]1,6−ナフチリジン−6−オン)
80%AcOHで、還流状態にて、2時間処理することにより、対応するアセタール(実施例16.a.)から調製した。その反応混合物を冷却させ、次いで減圧中で濃縮した。その粗製残留物をクロロホルム(1.5mL)で粉砕し、濾過し、そして追加クロロホルム(10mL)で洗浄して、収率60%で、16.5mgの純粋物質を得た;融点272〜274℃(分解点);
Figure 0005337104
(実施例13.a〜16.a)
実施例13.b.〜16.b.の中間体ヨード化合物を、以下の一般手順を使用して、環化した。
必須の4−アミノ−6,7−メチレンジオキシキノリンo−ヨードベンズアミド誘導体(1.0mmol当量)、Pd(OAc)(0.2mmol当量)、P(o−トリル)(0.4mmol当量)およびAgCO(2.0mmol当量)の混合物を、攪拌しながら、DMF(30mL/1mmol当量)中にて、加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、CHClで希釈し、そしてセリットで濾過した。このシシエート(sicciate)を、CHCl中にて、10%CHOHで徹底的に洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮し、その残留物をシリカゲル(これは、クロロホルム:メタノールを使用する)でクロマトグラフィーにかけた。
(実施例13.a.)
N−(6,7−メチレンジオキシキノリン−4−イル)−N−[(2−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)−エチル]−2−ヨード−4,5−ジメトキシベンズアミドから調製した(収率36.4%);反応時間30分間;融点271〜273℃;
Figure 0005337104
(実施例14.a.)
N−(6,7−メチレンジオキシキノリン−4−イル)−N−[2−(2−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)エトキシ)エチル]−2−ヨード−4,5−ジメトキシベンズアミドから調製した(収率75%);反応時間18時間;融点238℃(分解点);
Figure 0005337104
(実施例15.a.)
N−(6,7−メチレンジオキシキノリン−4−イル)−N−[1−[(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)−メチル]−N−2−ジメチルアミノエチル]]−2−ヨード−4,5−ジメトキシベンズアミドから調製した(収率95%);反応時間45分間;
Figure 0005337104
(実施例16.a.)
8,9−ジメトキシ−2,3−メチレンジオキシ−5−[2,2−ジメチル[1,3]ジオキソラン−4−イル]メチル]−5H−ジベンゾ[c,h]1,6−ナフチリジン−6−オンを、N−(6,7−メチレンジオキシキノリン−4−イル)−N−[(2,3−ジヒドロキシ)プロピル]−2−ヨード−5,6−ジメトキシベンズアミドから調製した(収率25%);反応時間45分間;融点241〜244℃(分解点)
Figure 0005337104
この化合物8,9−ジメトキシ−2,3−メチレンジオキシ−5−[2,2−ジメチル[1,3]ジオキソラン−4−イル]メチル]−5H−ジベンゾ[c,h]1,6−ナフチリジン−6−オンもまた、本発明の化合物である。
(実施例13.b.〜16.b.)
実施例13.a.〜16.a.で使用した中間体4−アミノ−6,7−メチレンジオキシキノリンo−ヨードベンズアミド誘導体は、以下の一般手順を使用して、調製した。
塩化オキサリルの2.0M CHCl(1.3当量)溶液を、2−ヨード−5,6−ジメトキシ安息香酸(1.0当量)の無水CHCl(安息香酸10mmolあたり、約60mL)溶液に加え、この溶液を、還流状態で、3時間攪拌した。その混合物を冷却させ、次いで、減圧中で、乾燥状態まで濃縮した。それらの残留物に、適当な4−アミノ−6,7−メチレンジオキシキノリン(1.0当量)、トリエチルアミン(2当量)のCHCl(アミノキノリン4mmolあたり、約60mL)溶液を加えた、次いで、その反応混合物を、還流状態で、N下にて、攪拌した。その構造内にアルキルアミンを取り込んだ誘導体の場合、この残留物を、CHClと10%NaOHとの間で分配した。その水層を、CHClで繰り返し分離した。これらのCHCl溶液の全て(初期分配および抽出物)を合わせ、そして乾燥した(MgSO)。その水層を20%NaOHで中和し、そしてCHClで抽出し、乾燥し(MgSO)、そしてエバポレートした。
(実施例13.b. N−(6,7−メチレンジオキシキノリン−4−イル)−N−[(2−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)−エチル]−2−ヨード−4,5−ジメトキシベンズアミド)
4−[N−[2−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)]エチル]アミノ−6,7−メチレンジオキシキノリン(400mg、1.15mmol)から、収率51.7%、反応時間12時間で、塩化オキサリル5.0mmolおよび2−ヨード−5,6−ジメトキシ安息香酸1.38mmolを使用して調製した酸塩化物から、調製した;化合物8hは、以下を有していた:融点79〜80℃;
Figure 0005337104
(実施例14.b. N−(6,7−メチレンジオキシキノリン−4−イル)−N−[2−(2−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)エトキシ)エチル]−2−ヨード−4,5−ジメトキシベンズアミド)
4−[N−[2−[2−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)エトキシ]エチル]エチル]アミノ−6,7−メチレンジオキシキノリン(354mg、9.0mmol)から、収率60%、反応時間24時間で、塩化オキサリル4.5mmolおよび2−ヨード−5,6−ジメトキシ安息香酸1.8mmolを使用して調製した酸塩化物から、調製した;化合物8iは、以下を有していた:
Figure 0005337104
(実施例15.b. N−(6,7−メチレンジオキシキノリン−4−イル)−N−[1−[(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)−メチル]−N−2−ジメチルアミノエチル]]−2−ヨード−4,5−ジメトキシベンズアミド)
4−[N−4−[2−(N,N−ジメチルアミノ)−1−[(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)メチル]−エチル]アミノ−6,7−メチレンジオキシキノリン(0.48mg、1.2mol)から、収率55%、反応時間18時間で、塩化オキサリル5.9mmolおよび2−ヨード−5,6−ジメトキシ安息香酸2.4mmolを使用して調製した酸塩化物から、調製した;化合物8jは、以下を有していた:
Figure 0005337104
(実施例16.b. N−(6,7−メチレンジオキシキノリン−4−イル)−N−[(2,3−ジヒドロキシ)プロピル]−2−ヨード−5,6−ジメトキシベンズアミド)
4−[N−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)メチル]アミノ−6,7−メチレンジオキシキノリン(290mg、0.9mmol)から、収率47%、反応時間12時間で、塩化オキサリル30mmolおよび2−ヨード−5,6−ジメトキシ安息香酸13mmolを使用して調製した酸塩化物から、調製した。この酸塩化物は、塩化メチレン溶液として、7kのDME(125mL)溶液(これは、トリエチルアミンを含有する)(3.04g、30.1mmol)に加えた。化合物8kは、以下を有していた:
Figure 0005337104
(実施例13.c.〜15.c.)
実施例13.d.〜15.d.から得た中間体アルコールを、以下の一般手順を使用して、それらの対応するシリルエーテルに変換した。
DMF(1mmol当量あたり、15mL)中の4−アミノ−6,7−メチレンジオキシキノリン誘導体(1.0mmole当量)、イミダゾール(1.1mmol当量)および塩化t−ブチルジメチルシリル(1.2mmol当量)混合物を、室温で、6時間攪拌した。減圧中でDMFを除去し、その残留物に水を加え、そして固形物を濾過し、乾燥した。
(実施例13.c. 4−[N−[2−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)]エチル]アミノ−6,7−メチレンジオキシキノリン)
N−(6,7−メチレンジオキシキノリン4−イル)エタノールアミンから、収率48.7%で、調製した;融点215〜216℃;
Figure 0005337104
(実施例14.c. 4−[N−[2−[2−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)エトキシ]エチル]エチル]アミノ−6,7−メチレンジオキシキノリン)
2−[2−[N−(6,7−メチレンジオキシキノリン−4−イル)]アミノ]エトキシエタノールから、収率39%(5からの全体的な収率)で、調製した;
Figure 0005337104
(実施例15.c. 4−[N−4−[2−(N,N−ジメチルアミノ)−1−[(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)メチル]−エチル]アミノ−6,7−メチレンジオキシキノリン)
2−[[N−(6,7−メチレンジオキシキノリン−4−イル)]アミノ]−3−(N,N−ジメチルアミノ)プロパノールから、収率25%(5からの全体的な収率)で、調製した;
Figure 0005337104
(実施例16.c. 4−[N−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)メチル]アミノ−6,7−メチレンジオキシキノリン)
3−[[N−(6,7−メチレンジオキシキノリン−4−イル)]アミノ]−1,2−プロパンジオール(500mg、1.9mmol)、DMF(20mL)中のp−トルエンスルホン酸(5mg、0.02mg)および2,2−ジメトキシプロパン(5mL)の混合物を80℃まで加熱し、この温度で、18時間攪拌した。冷却した溶液に、ピリジン1mLを加え、減圧下で溶媒を蒸発させた。その粗製物質を、96:4のクロロホルム−メタノール中にて、クロマトグラフィーにかけて、収率81%で、このアセトニド466mgを得た;融点219〜221℃;
Figure 0005337104
(実施例13.d〜16.d)
実施例13.c〜16.cで使用した中間体4−アミノ−6,7−メチレンジオキシキノリン誘導体は、以下の一般手順を使用して、調製した。
4−クロロ−6,7−メチレンジオキシキノリンを、2.5時間にわたって、還流しているフェノール(5.5mol当量)中にて、攪拌した。その温度を100℃まで下げ、そして攪拌しつつ、第一級アミン(1.0mol当量)を加えた。次いで、その反応物を、100℃で、数時間攪拌し、減圧下にて、Kugelrohr蒸留により、そのフェノールを除去した。その構造内にアルキルアミンを取り込んだ誘導体の場合、この残留物を、CHClと10%NaOHとの間で分配した。その水層を、CHClで繰り返し分離した。これらのCHCl溶液の全て(初期分配および抽出物)を合わせ、そして乾燥した(MgSO)。他の4−アミノ−6,7−メチレンジオキシキノリン誘導体は、カラムクロマトグラフィーで精製した。
(実施例13.d.)
N−(6,7−メチレンジオキシキノリン−4−イル)エタノールアミンは、エタノールアミン(0.6g、10mmol)から、収率53.9%、反応時間24時間で、調製した:融点233〜234℃;
Figure 0005337104
(実施例14.d.)
2−[2−[N−(6,7−メチレンジオキシキノリン−4−イル)]アミノ]エトキシエタノールは、2−[2−(ヒドロキシエチル)エトキシ]エチルアミン(0.76g、7.2mmol)から、反応時間18時間で、調製した。この化合物を、上記実施例14.c.にて、そのt−ブチルジメチルシラニルオキシ誘導体に直接変換した。
(実施例15.d.)
2−[[N−(6,7−メチレンジオキシキノリン−4−イル)]アミノ]−3−(N,N−ジメチルアミノ)プロパノールは、1−(ヒドロキシメチル)−2−(N,N−ジメチル)エチレンジアミン(1.13g、9.6mmol)から、反応時間48時間で、調製した。この化合物を、上記実施例15.c.にて、そのt−ブチルジメチルシラニルオキシ誘導体に直接変換した。
(実施例16.d.)
3−[[N−(6,7−メチレンジオキシキノリン−4−イル)アミノ]−1,2−プロパンジオールは、3−アミノ−1,2−プロパンジオール(1.32g、14.5mmol)から、収率34%、反応時間24時間で、調製した:融点213〜217℃(分解点);
Figure 0005337104
(実施例17:8,9−ジメトキシ−2,3−メチレンジオキシ−5−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル−5,6−ジヒドロ−ジベンゾ[c,h]1,6−ナフチリジン(4a))
8,9−ジメトキシ−2,3−メチレンジオキシ−5−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]−5H−ジベンゾ[c,h]1,6−ナフチリジン−6−オン(160mg,0.38mmol)のTHF(650mL)溶液に、LiAlH(75mg,2.0mmol)を加え、その混合物を、窒素下にて、還流状態で、攪拌した。2時間後、再度、追加LiAlH(2.0mmol)を加えた。その反応物を、さらに3時間還流し、次いで、室温まで冷却した。水(5滴)、10%NaOH(5滴)および水(5滴)を連続的に加えることにより、この反応をクエンチした。その混合物をセリットで濾過し、そしてエバポレートし、この粗混合物を、98:2のクロロホルム−メタノール中にて、シリカでクロマトグラフィーにかけて、収率85%で、132mgの還元生成物を得た;融点271〜273℃(分解点);
Figure 0005337104
(実施例18:8,9−ジメトキシ−2,3−メチレンジオキシ−5−[2−(N,N−ジメチルアミノ)−1−メチルエチル]−5,6−ジヒドロ−ジベンゾ[c,h]1,6−ナフチリジン)
この表題化合物は、以下のようにして調製した。THF(150mL)中の8,9−ジメトキシ−2,3−メチレンジオキシ−5−[2−(N,N−ジメチルアミノ)−1−メチルエチル]−5H−ジベンゾ[c,h]1,6−ナフチリジン−6−オン(80mg,0.18mmol;実施例7)を、LiAlH(50mg,1.3mmol)に加え、その混合物を、窒素下にて、還流状態で、4時間攪拌した。水(5滴)、10%NaOH(5滴)および水(5滴)を連続的に加えることにより、この反応をクエンチした。その混合物をセリットで濾過し、そしてエバポレートし、この粗混合物を、クロロホルム中の1.0%メタノール中にて、シリカでクロマトグラフィーにかけて、収率45.4%で、35mgの還元生成物を得た;融点153〜154℃;
Figure 0005337104
(実施例19:8,9−ジメトキシ−2,3−メチレンジオキシ−5−[2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル]−5H−ジベンゾ[c,h]1,6−ナフチリジン−6−オン)
N−(6,7−メチレンジオキシキノリン−4−イル)−N−[2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル]−2−ヨード−4,5−ジメトキシベンズアミド(577mg、1.0mmol)、Pd(OAc)(45,0.2mmol)、P(o−トリル)(122mg、0.4mmol)および炭酸銀(550mg、2.0mmol)の混合物を、DMF(30mL)中にて、加熱還流し、そして窒素下にて、30分間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、クロロホルムで希釈し、そしてセリットの床を通して濾過した。その濾液を、90:10のクロロホルム−メタノールでよく洗浄した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて(これは、99:1のクロロホルム−メタノールを使用する)、収率56%で、白色固形物として環化化合物(250mg)を得た;融点221〜223℃(分解点);
Figure 0005337104
a.4−[[2−(ジエチルアミノ)エチル]アミノ]−6,7−メチレンジオキシキノリン。
4−クロロ−6,7−メチレンジオキシキノリン(1.0g,4.83mmol)を、沸騰しているフェノール中にて、2.5時間攪拌した。次いで、その混合物を140℃まで冷却し、そしてN,N−ジエチルエチレンジアミン(1.16g,10.0mmol)を加えた。この反応混合物を、この温度で、18時間攪拌し、次いで、Kugelrohrにて、フェノールを除去した。その粗残留物を希HCl(100mL)とクロロホルム(100mL)との間で分配し、その有機相を希HCl(100mL)で抽出した。合わせた水相をクロロホルム(100mL)で洗浄し、次いで、30%NaOHで塩基性化し、クロロホルム(3×100mL)に抽出し、乾燥し(MgSO)、そしてエバポレートして、白色固形物として、収率58%で、793mgを得た;融点201〜202℃;
Figure 0005337104
b.N−(6,7−メチレンジオキシキノリン−4−イル)−N−[2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル]−2−ヨード−4,5−ジメトキシベンズアミド。
2−ヨード−4,5−ジメトキシ安息香酸(820mg、2.6mmol;上記参照)の無水塩化メチレン(40mL)溶液に、塩化オキサリル(1.12g、8.8mmol)を加え、その攪拌混合物を、4時間還流した。次いで、この混合物を、減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。この酸塩化物を塩化メチレン40mLに溶解し、そして4−[[2−(ジエチルアミノ)エチル]アミノ]−6,7−メチレンジオキシキノリン(640mg、2.2mmol)およびトリエチルアミン(2.2g、22mmol)の塩化メチレン(50mL)溶液に加え、得られた混合物を、還流状態で、窒素下にて、2時間攪拌した。その反応混合物を冷却し、そして炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(3×75mL)で洗浄し、そして希HCl(4×100mL)に抽出した。次いで、その水性抽出物を30%NaOHで中和し、そしてCHCl(4×100mL)で抽出して、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO)し、そしてエバポレートし、収率86%で、粘稠な半固形糊状物として、1.1gを得た;
Figure 0005337104
この中間体4−クロロ−6,7−メチレンジオキシキノリンは、上記のように調製した。
この中間体2−ヨード−4,5−ジメトキシ安息香酸は、以下のようにして調製した。
c.2−ヨード−4,5−ジメトキシ安息香酸。
水(100mL)および濃HSO(14mL)中の2−アミノ−4,5−ジメトキシ安息香酸(10.0g、50mmol)の混合物を5℃まで冷却し、その温度を0℃と5℃の間で維持しつつ、滴下様式で、NaNO(3.5g)の水(12.5mL)溶液を加えた。この添加に続いて、その混合物を、この温度で、さらに30分間攪拌した。次いで、KI(13.0g、78.3mmol)の水(20.5mL)および濃HSO(4.4mL)溶液を急速に加え、そのフラスコを、105℃まで予め加熱した油浴に移した。この混合物を、還流の開始に続いて、30分間攪拌した。次いで、このフラスコを冷却し、そしてクロロホルム(3×300mL)に抽出し、水(3×200mL)、希HCl(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄し、次いで、その溶媒を乾燥し(NaSO)、そしてエバポレートし、その残留物を、クロロホルム中にて、クロマトグラフィーにかけて、白色固形物として、収率84%で、13.1gを得た;融点162.0〜163.5℃(lit.融点159〜160℃);
Figure 0005337104
(実施例20)
上記手順と類似の手順を使用して、化合物2,3−ジメトキシ−8,9−メチレンジオキシ−11−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−11H−5,6,11−トリアザクリセン(triazachrysen)−12−オンも調製した。
(実施例21)
上記手順と類似の手順を使用して、本発明の以下の化合物も調製した:8,9−ジメトキシ−2,3−メチレンジオキシ−5−(2−ピペリジノエチル)−5H−ジベンゾ[c,h]1,6−ナフチリジン−6−オン;8,9−ジメトキシ−2,3−メチレンジオキシ−5−[2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)エチル]−5H−ジベンゾ[c,h]1,6−ナフチリジン−6−オン;8,9−ジメトキシ−2,3−メチレンジオキシ−5−ホルミルメチル−5H−ジベンゾ[c,h]1,6−ナフチリジン−6−オン;および8,9−ジメトキシ−2,3−メチレンジオキシ−5−[2−(N−メチルアミノ)エチル]−5H−ジベンゾ[c,h]1,6−ナフチリジン−6−オン。
(実施例22)
以下は、代表的な医薬剤形を示し、これらは、ヒトにおける治療用途または予防用途のための式Iの化合物(「化合物X」)を含有する。
(i)錠剤1 mg/錠剤
「化合物X」 100.0
ラクトース 77.5
ポビドン 15.0
クロスカルメロースナトリウム 12.0
微結晶セルロース 92.5
ステアリン酸マグネシウム 3.0
300.0
(ii)錠剤2 mg/錠剤
「化合物X」 20.0
微結晶セルロース 410.0
デンプン 50.0
グリコール酸ナトリウムデンプン 15.0
ステアリン酸マグネシウム 5.0
500.0
(iii)カプセル mg/カプセル
「化合物X」 10.0
コロイド状二酸化ケイ素 1.5
ラクトース 465.5
予めゼラチン化したデンプン 120.0
ステアリン酸マグネシウム 3.0
600.0
(iv)注射1(1mg/ml) mg/ml
「化合物X」(遊離酸形状) 1.0
二塩基性リン酸ナトリウム 12.0
一塩基性リン酸ナトリウム 0.7
塩化ナトリウム 4.5
1.0N水酸化ナトリウム溶液
(7.0〜7.5にpH調節した) q.s.
注射用の水 q.s.ad 1mL
(v)注射2(10mg/ml) mg/ml
「化合物X」(遊離酸形状) 10.0
一塩基性リン酸ナトリウム 0.3
二塩基性リン酸ナトリウム 1.0
ポリエチレングリコール400 200.0
56
01N水酸化ナトリウム溶液
(7.0〜7.5にpH調節した) q.s.
注射用の水 q.s.ad 1mL
(vi)注射3(1mg/ml) mg/ml
「化合物X」(遊離塩基形状) 1.0
クエン酸 0.1%
D5W q.s.ad 1mL
(vii)エアロゾル mg/can
「化合物X」 20.0
オレイン酸 10.0
トリクロロモノフルオロメタン 5,000.0
ジクロロジフルオロメタン 10,000.0
ジクロロテトラフルオロエタン 5,000
上記処方は、医薬分野で周知の通常の手順により、得られる。
全ての刊行物、特許および特許文献は、参考として個々に援用されているごとく、本明細書中で参考として援用されている。本発明は、種々の具体的かつ好ましい実施態様および技術に関連して、記述されている。しかしながら、本発明の精神および範囲内にとどまる多くの変更および改変を行い得ることが理解できるはずである。

Claims (8)

  1. 式VIIIの化合物またはその薬学的に受容可能な塩
    Figure 0005337104
    ここで、
    およびRは、=Oである;
    は、1個またはそれ以上の可溶化基−NRで置換された(C〜C)アルキルである;
    およびRは、それぞれ独立して、水素または(C〜C)アルキルである
  2. が、1個のNR基で置換された(C〜C)アルキルである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
  3. が、1個またはそれ以上のNH基で置換された(C〜C)アルキルである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
  4. が、1〜2個のNH基で置換された(C〜C)アルキルである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
  5. 化合物8,9−ジメトキシ−2,3−メチレンジオキシ−5−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]−5H−ジベンゾ[c,h]1,6−ナフチリジン−6−オン;またはその薬学的に受容可能な塩。
  6. 化合物8,9−ジメトキシ−2,3−メチレンジオキシ−5−[2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル]−5H−ジベンゾ[c,h]1,6−ナフチリジン−6−オン;またはその薬学的に受容可能な塩。
  7. 化合物8,9−ジメトキシ−2,3−メチレンジオキシ−5−[2−(N−メチルアミノ)エチル]−5H−ジベンゾ[c,h]1,6−ナフチリジン−6−オン;またはその薬学的に受容可能な塩。
  8. 薬学的に受容可能な希釈剤または担体と組み合わせて、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する、医薬組成物。
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