CZ363197A3 - Trisbenzimidazolové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents

Trisbenzimidazolové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ363197A3
CZ363197A3 CZ973631A CZ363197A CZ363197A3 CZ 363197 A3 CZ363197 A3 CZ 363197A3 CZ 973631 A CZ973631 A CZ 973631A CZ 363197 A CZ363197 A CZ 363197A CZ 363197 A3 CZ363197 A3 CZ 363197A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
alkyl
cycloalkyl
hydrogen
halo
Prior art date
Application number
CZ973631A
Other languages
English (en)
Inventor
Edmond J. Lavoie
Leroy Fong Liu
Qun Sun
Original Assignee
Rutgers, The State University Of New Jersey
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/442,657 external-priority patent/US5807874A/en
Priority claimed from US08/618,988 external-priority patent/US5767142A/en
Application filed by Rutgers, The State University Of New Jersey filed Critical Rutgers, The State University Of New Jersey
Publication of CZ363197A3 publication Critical patent/CZ363197A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

(57) Anotace:
Předkládané řešení poskytuje inhibitory topoizomerázy I s proti nádorovým účinkem vzorce /1/, kde Ar je /C6-i2/aryl nebo 5 až 12 členný heteroaryl obsahující 1 až 3 atomy dusíku, síry nebo neperoxidového kyslíku, kde N je substituovaný nebo nesubstituovaný skupinou /Ci-á/alkyl; X znamená H, CN, CHO, OH, acetyl, CF3, O/Ci-4/alkyl. NO2, NH2. halogen nebo halo/C 1.4/alkyl; každé Y je nezávisle na sobě H, /Ci-4/alkyl nebo aralkyl; Y je H nebo /Ci-4/alkyl; n je o nebo 1; každé Z je nezávisle na sobě H, /Ci-4/alkyl, halogen nebo halo/C 1.4/alkyl; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
(13) Druh dokumentu: A3 (51) Int. Cl.6:
C 07 D 235/18 A 61 K 31/415
C 07 D 401/14
• · • ·
Trisbenzimidazolové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká nové sloučeniny, která je inhibitorem 5 topoizomerázy I a je cytotoxická vůči savčím tumorovým buňkám. Vynález dále poskytuje farmaceutický prostředek s obsahem uvedené sloučeniny pro léčení pacientů postižených leukémií nebo pevnými tumory.
Dosavadní stav techniky
Topoizomerázy DNA jsou jaderné enzymy, které řídí a modifikují topologické stavy DNA katalyzováním současného rozpojování a opětného spojování řetězců DNA (viz například D’Arpa a další, Biochim. Biophys. Acta, 989, 163 (1989). Enzymy topoizomerázy II 15 mění topologický stav DNA pomocí zlomu obou řetězců DNA. Savčí topoizomeráza II představuje účinný farmakologický cíl pro vývoj chemoterapeutik zhoubného bujení (A. Y. Chen a další, Annu. Rev, Pharmacol, Toxícol. 34, 191 (1994). Mezi prostředky používanými v klinické praxi, o kterých bylo zjištěno, že jsou inhibitory 20 topoizomerázy II, patří etoposid (VP-16), teniposid (VM-26), mitoxantron, m-AMSA, adriamycin (doxorubicin), ellipticin a daunomycin.
Ve srovnání s inhibitory topoizomerázy II je relativně málo známých inhibitorů topoizomerázy I (R. C. Gallo a další, J. Nati. 25 Cancer Inst., 46. 789 (1971) a B. C. Giovanella a další, Cancer Res., 51, 3052 (1991). Široké spektrum silné antineoplastické účinnosti pozorované u camptothecinu inspirovalo další úsilí pro identifikaci • · φ · • · · · • ·· · jiných prostředků, schopných způsobit účinnou otravu savčí topoizomerázy I.
Nedávno bylo ukázáno, že inhibitorem topoizomerázy I je látka Hoechst 33342 (1), 2’-(4-ethoxyfenyl)-5-(4-methyl-1-piperazinyl)-2,5 bi-1 H-benzimidazol.
Tento prostředek, který se váže na malý žlábek DNA, zachycuje reverzibilně štěpitelný komplex odvozený z DNA a topoizomerázy I a vytváří omezený počet vysoce specifických jednořetězcových zlomů DNA (viz např. A. Y. Chen a další, Cancer Res,, 53, 1332 (1993) a A. Chen a další, PNAS, 90, 8131 (1993). Omezení látky Hoechst 33342 pro použití jako protinádorového prostředku je dřívější pozorování, že nepůsobí proti buněčným liniím s hyperprodukcí MDR1. Zatímco je známo, že buňky KB3-1 jsou vůči látce Hoechst 33342 poměrně citlivé IC50 přibližně 9 nM, je tato sloučenina přibližně 130 x méně cytotoxická vůči buňkám KB V-1, které jsou známy hyperprodukcí MDR1. V poslední době bylo syntetizováno několik analogů tohoto bisbenzimidazolu, aby mohl být dále zkoumán vztah mezi strukturou a účinností spojený se schopností inhibovat topoizomerázu I a s tím související cytotoxicitou. Například Q. Sun a další, Biorq. and Med. Chem. Lett., 4, 2871 (1994) popisuje přípravu bisbenzimidazolů vzorce (2):
?·>
H,C ^(CH> __ « 9 » • · · • · · · 9
9 ·
9 kde n je 0, 1,2 nebo 3. Ukázalo se však, že cytotoxicita těchto sloučenin je přibližně o jeden řád menší než u látky Hoechst 33342. Proto existuje trvalá potřeba získat nové sloučeniny, které mohou indukovat štěpení DNA v přítomnosti savčí topoizomerázy I.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce (I):
znamena kde Ar nebo heteroaromatickou skupinu obsahující dusík, síru nebo kyslík; X znamená atom vodíku, CN, CHO, OH, acetyl, CF3 O(Ci-C4)alkyl, NO2, NH2, halogen nebo halo(Cv C4)alkyl; každé z Y je nezávisle na sobě atom vodíku, (Ci-C4)alkyl nebo aralkyl; Y’ znamená atom vodíku nebo (Ci-C4)alkyl; každé Z je nezávisle na sobě atom vodíku (Ci-C4)alkyl, halogen nebo halo(CiC4)alkyl; a n je 0 nebo 1; nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl. S výhodou je skupina Ar (C6-Ci2)aryl heteroarylová skupina obsahující v kruhu nebo neperoxidové atomy kyslíku, nesubstituováno nebo je substituováno skupinou (Ci-C4)alkyl. Jak je zřejmé z obecného vzorce, skupina Ar může zaujmout jakoukoli polohu v benzenové skupině, tj. polohy 4 až 7, s výhodou polohu 5, a skupina X může zaujmout jakoukoliv možnou polohu na skupině Ar. Skupina Ar může být popřípadě fúzována do benzenové skupiny, s výhodou v polohách 4, 5 nebo 5, 6. V jednom výhodném provedení je skupinou Ar fenyl a skupinou X je atom vodíku nebo jde o substituent nebo 5 až 12 členná a 3 atomy dusíku, síry přičemž každé N je • · v poloze 4. Podle dalšího výhodného provedení je skupinou Ar fenyl a skupinou X je Cl nebo Br, s výhodou zaujímající polohu para. Jak je zřejmé z obecného vzorce skupina Z může zaujímat jakoukoliv polohu na benzenové skupině. Skupinou Z je s výhodou atom vodíku, 5 halogen, CH3 nebo CF3.
Podle dalšího provedení n je 0 a X je s výhodou atom vodíku, CN, CHO nebo halogen, například F, Br, Cl nebo I, s výhodou Cl nebo Br, a s výhodou zaujímá polohu 5 na benzenové skupině. Skupinou X je s výhodou atom vodíku nebo CH3, Y’ je s výhodou atom vodíku io nebo skupina CH3.
Sloučeniny vzorce (I) jsou inhibitory topoizomerázy I, jak je ukázáno jejich schopností podporovat štěpení DNA v přítomnosti topoizomerázy I. Dále jsou sloučeniny vzorce (I) tako cytotoxické vůči savčím tumorovým buňkám, včetně tumorovým buňkám citlivým 15 i rezistentním vůči camptothecinu a tumorovým buňkám s odolností proti většímu počtu léků způsobenou expresí glykoproteinu P.
Předkládaný vynález proto také poskytuje způsob inhibice růstu savčích tumorových buněk, který se provádí přivedením vnímavé populace tumorových buněk do kontaktu s účinným množstvím 20 sloučeniny vzorce (I) inhibující růst, s výhodou v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem. Růst tumorových buněk může být inhibován in vitro nebo in vivo podáváním sloučeniny vzorce (I) savci v případě potřeby, jako je pacient trpící leukémií nebo pevným tumorem. Sloučeniny vzorce I mohou být také použity pro stanovení 25 účinnosti topoizomerázy I získané z různých zdrojů a očekává se, že budou mít alespoň některé z jiných biologických aktivit pozorovaných u inhibitorů topoizomerázy, jako je antibakteriální, antifungální, antiprotozoální, antiparazitický a/nebo antivirový účinek. Antifungální účinek má například sloučenina 14, zobrazená na obr. 1.
Arylové skupiny (Ar) použitelné v předkládaných sloučeninách zahrnují (C6-Ci8)aryl, s výhodou (C6-Ci4)aryl, například systémy • 9
9 • · \
-5 99 9 99 9 9999 • 9 · 9 · · * » 9999 9
999 999 9 9 #
9» 9999 ·· 9999 99 99 obsahující aromatické kruhy, které obsahují celkem 6 až 12 atomů uhlíku. Jak se tedy v předkládané specifikaci používá, termín „aryl“ zahrnuje mono- nebo bis-íCT-C^alkylsubstituovaný aryl, jako je tolyl a xylyl; ar(Ci-C4)alkyl, jako je benzyl nebo fenethyl; a alkaralkyl.
S výhodou je arylem fenyl, benzyl nebo naftyl. Heteroaromatickými kruhy jsou aromatické kruhy obsahující až do 3 heteroatomů v kruhu, jako je atom dusíku, síry nebo neperoxidového kyslíku s až 12 atomy v kruhu. Představitelé aromatických kruhů jsou thiofen, benzothiofen, naftothiofen, trianthren, furan, benzofuran, izobenzofuran, pyran, io chromen, xanthen, fenoxathin, pyrrol, imidazol, pyrazol, pyridin, pyrazin, triazol, tetrazol, pyrazin, triazin, pyrimidin, pyridazin, indolizin, izoindol, indol, indazol, furyn, chinolizin, izochinolin, chinolin, ftalazin, nafthydrin, chinoxalin, chinazolin, cinnolin, pteridin, karbazol, karbolin, fenantridin, akridin, fenantrolin, fenazin, izothiazol, 15 fenothiazin, oxazol, izoxazol, furazan, fenoxazin apod. Výhodné heteroaromatické kruhy mají 5 nebo 6 členný heteroaromatický kruh, který může nebo nemusí být fúzován s aromatickým kruhem, jako je benzenový kruh, jako např. výhodné 2-, 3- nebo 4-pyridylové substituenty.
2o Termín „alkyl“ zahrnuje alkyl s přímým nebo větveným řetězcem stejně jako cykloalkyl a (cykloalkyl)alkyl, například methyl, ethyl, ipropyl, cyklopropyl nebo cyklopropylmethyl.
Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují adiční soli s kyselinami, tj. bazické skupiny NH s organickými nebo anorganickými kyselinami, 25 např. hydrochlorid, uhličitan, sulfát, acetát, fosfát, vínan, citrát, malát, maleát, propionát apod.
Výroba vybraných substituovaných trisbenzimidazolů je ukázána na obr. 1. S výjimkou fenylendiaminu, který je komerčně dostupný, byly vhodně substituované fenylendiaminy syntetizovány katalytickou 3o hydrogenací odpovídajících o-nitroanilinových derivátů. Tyto fenylendiaminy potom s použitím obecných metodik reagovaly s 5• · ·
• »
999
9 9 9 9 9 9 9 9 9 99
9\ · 9 9 9 9 999 *>· 99 9 9 9 99999
9 9 9 9 9 9 99
9999 '9 9 999999 «»
-6 formyl-2-(benzimidazo-5’-yl)benzimidazolem 9 zahříváním v nitrobenzenu při 150 °C za poskytnutí různých trisbenzimidazolů 10 16 ve výtěžcích v rozmezí od 43 až 96 % (Μ. P. Singh a další, Chem. Res, Toxicol., 5, 597 (1992) a Y. Bathini a další, Synth. Comm., 20, 5 955 (1990). Požadované nitroaniliny, jak je ukázáno na obr. 1, s výjimkou sloučeniny 3, která byla komerčně dostupná, byly syntetizovány z 4-bromo-2-nitroanilinu 17. Sloučenina 17 byla připravena s dobrým výtěžkem 94 % z o-nitroanilinu s použitím 2,4,4,6-tetrabromo-2,5-cyklohexadienonu jako bromačního činidla (G.
io J. Fox a další, Org. Syn., 55, 20 (1973). Zatímco allyltributylcín a fenyltributylcín jsou komerčně dostupné, deriváty pyridyltributylcínu byly připraveny z tributylcínchloridu a 2-, 3- a 4-bromopyridinu (viz D. Peters a další, Heterocyclic Chem., 27, 2165 (1990). Tyto tributylcínové deriváty potom reagovaly s 4-bromo-2-nitroanilinem v
DMF s použitím PdCI2(PPh3)2 jako katalyzátoru jak je uvedeno na obr. 2 za vzniku sloučenin 4, 5, 6, 7 a 8 v souladu s metodologií autorů M. Iwao a další, Heterocycles, 36. 1483 (1993). Tato metodologie může být obecně použita pro přípravu 3-, 4-, 5- nebo 6-arylem a heteroarylem substituovaných 2-nitroanilinů z odpovídajících 20 bromnitroanilinů.
Příprava 5-formyl-2-(benzimidazo-5’-yl)benzimidazolu 9 byla prováděna podle obrázku 3. Redukce kyseliny 5benzimidazolkarboxylové na 5-hydroxymethylbenzimidazol byla prováděna s použitím LiAIH4. Oxidace výsledného surového 25 benzylalkoholu tetrapropylamoniumperruthenátem (TPAP) a Nmethylmorfolin-N-oxidem poskytla ve dvou stupních požadovaný 5formylbenzimidazol s celkovým výtěžkem 32 % (viz A. Cherif a další, J. Med. Chem., 35. 3208 (1992). Reakce 5-formylbenzimidazolu s 4kyano-1,2-fenylendiaminem poskytla 5-kyano-2-(benzimidazol-5’30 yl)benzimidalol 19, který potom reagoval s Ni-AI katalyzátorem v přítomnosti vodné kyseliny mravenčí za poskytnutí 5-formyl-2- • · · · · · · 9 9 ♦ ·♦ • » A · « · · »· · • · · ♦ · '· · 9 · · · ·« • · · ·· Λ··· ··—···« *» «·«· ·9«· (benzimidazol-5’-yl)benzimidazolu 9 s výtěžkem 65 % (J. R. Pipier a další, J. Med. Chem., 31, 2164 (1988).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být součástí farmaceutických prostředků a mohou být podávány savčím hostitelům, 5 jako je člověk trpící karcinomem, v celé řadě forem přizpůsobených zvolené cestě podání, například orální nebo parenterální, podáváním intravenózně, intramuskulárně nebo subkutánně.
Předkládané sloučeniny mohou být tedy orálně podávány například v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem, jako je io inertní diluent nebo asimilovatelný jedlý nosič. Mohou být uzavřeny v tvrdých nebo měkkých želatinových kapslích, mohou být stlačovány do tablet nebo mohou být přímo zahrnuty do potravin v dietě pacienta. Pro orální terapeutické podávání může být aktivní sloučenina kombinována s jednou nebo více pomocnými látkami a použita ve 15 formě polykatelných tablet, bukálních tablet, pastilek, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů, nálevů apod. Tyto prostředky a přípravky by měly obsahovat alespoň 0,1 % aktivní sloučeniny. Procento prostředků a preparátů se může samozřejmě měnit a může být výhodně v rozmezí přibližně 2 až přibližně 60 % hmotnostních dané jednotkové dávkovači 20 formy. Množství aktivní sloučeniny v takových terapeuticky použitelných prostředcích je takové, aby se získala účinná hladina.
Tablety, pastilky, pilulky, kapsle apod. mohou také obsahovat následující složky: pojivo jako je tragakantová guma, akáciová guma, kukuřičný škrob nebo želatina; pomocné látky jako je fosforečnan 25 vápenatý; desintegrační činidla, jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob, kyselina alginová apod.; kluznou látku jako je stearan hořečnatý; a sladidlo, jako je sacharóza, laktoza nebo sacharin nebo ochucovací prostředek, jako je peprmint, olej libavky nebo třešňová příchuť. Pokud je dávkovači jednotkou kapsle, může navíc k výše 30 uvedeným materiálům obsahovat kapalný nosič, jako je rostlinný olej nebo polyethylenglykol. Jako povlaky nebo jako další činidla • 9 9 99 9
9 \99 <P 9 9 9 ·' · • « 9
9 9 9 modifikující fyzikální formu pevné dávkovači jednotky mohou být přítomny různé další materiály. Například tablety, pilulky nebo kapsle mohou být potahovány želatinou, voskem, šelakem, cukrem apod. Sirup nebo elixír může obsahovat aktivní sloučeninu, sacharózu jako 5 sladidlo, methyl a propylparabeny jako ochranné látky a barviva a příchuti, jako je třešňová nebo pomerančová příchuť. Jakýkoliv při výrobě dávkovači jednotky použitý materiál musí být samozřejmě farmaceuticky přijatelný a v použitých množstvích v podstatě netoxický. Aktivní sloučenina může být navíc obsažena v prostředcích io a zařízeních s prodlouženým uvolňováním.
Aktivní sloučenina také může být podávána intravenózně nebo intraperitoneálně infuzí nebo injekcí. Roztoky aktivní sloučeniny nebo jejích solí mohou být připraveny ve vodě, popřípadě smísené s netoxickou povrchově aktivní látkou. Disperze mohou být také 15 připraveny v glycerolu, kapalných polyethylenglykolech, triacetinu, a jejich směsích a v olejích. Za normálních podmínek pro skladování a použití obsahují tyto prostředky pro zabránění růstu mikroorganismů ochrannou látku.
Farmaceutické dávkovači formy vhodné pro injekce nebo infuze 2o mohou obsahovat sterilní vodné roztoky nebo disperze sterilních prášků obsahující aktivní složku, které jsou upraveny pro přípravu sterilních roztoků nebo disperzí pro injekce nebo infuze, popřípadě zapouzdřené v lipozomech, bezprostředně před použitím. Ve všech případech musí být konečná dávkovači forma sterilní, musí být 25 kapalná a za podmínek výroby a skladování stabilní. Kapalný nosič nebo vehikulum může být rozpouštědlo nebo kapalné disperzní médium obsahující například vodu, ethanol, polyol (např. glycerol, propylenglykol, kapalné polyethylenglykoly apod.), rostlinné oleje, netoxické glycerylové estery a jejich vhodné směsi. Vhodná tekutost 3o může být zachována například vytvořením lipozomů, v případě disperze udržením požadované velikosti částic nebo použitím * » «· · · • * povrchově aktivních látek. Účinku mikroorganismů je možno zabránit různými antibakteriálními a antifungálními prostředky, jako například parabeny, chlorbutanol, fenol, kyselina sorbová, thimerosal apod. V mnoha případech bude výhodné použít izotonické prostředky, například cukry, pufry nebo chlorid sodný. Prodloužená absorpce injikovatelných prostředků může být dosažena použitím prostředků nebo činidel prodlužujících absorpci, jako je například monostearát hlinitý a želatina.
Sterilní injikovatelné roztoky se připravují přídavkem aktivní sloučeniny v požadovaném množství do vhodného rozpouštědla spolu s různými výše uvedenými složkami podle potřeby, a následující sterilizací filtrací. V případě sterilních prášků pro přípravu sterilních roztoků pro injekce jsou výhodnými způsoby přípravy sušení ve vakuu a lyofilizace, jimiž vznikne prášek aktivní složky spolu s dalšími požadovanými přísadami přítomnými v předem sterilně filtrovaných roztocích. Použitelné dávky sloučenin obecného vzorce I je možno stanovit porovnáním jejich aktivity in vitro a in vivo ve zvířecích modelech s aktivitou ekvivalentní dávky camptothecinu (viz např. B. C. Giovanella a další, Cancer Res., 51, 3052 (1991) nebo Hoechst 33342 (viz A. Y. Chen a další, Cancer Res., 53. 1332 (1993). Způsoby extrapolace účinné antitumorové dávky u myši a jiných zvířat na člověka jsou v oboru známy, například viz US patent No. 4,938,949.
Předkládané analogy mohou být použity pro léčení karcinomů známých jako vnímavé k inhibitorům topoizomerázy I, včetně bez omezení: Burkittův tumor, chronická lymfocytická leukémie, mnohočetný myelom, anaplastické karcinomy epitelových a velkých buněk, adenokarcinom plic, Ewingúv sarkom, ne-Hodginsův lymfom, tumor prsu, tumor tlustého střeva, žaludku, bronchogenní karcinom z buněk tvaru ovesných zrn, karcinom buněk epitelu dšližního krčku, tumory vaječníkú, močového měchýře, varlat, endometria, maligní melanom a akutní lymfocytická leukémie a karcinom prostaty.
• · · ♦ ··
9 Φ ···· ·
Φ · · · Φ 4 Φ φ * •r ···· Φ» ·«·· φ» «φ
-10 Předkládané sloučeniny mohou být podávány jako jediný prostředek nebo spolu s dalšími protinádorovými léky běžně používanými proti těmto druhům karcinomů.
Vynález bude dále popsán s odkazem na následující podrobné příklady, kde teploty tání byly stanoveny na přístroji Thomas-Hoover unimelt capillary melting point apparatus. Infračervená spektrální data (IR) byla získána na přístroji Perkin-Elmer 1600 Fourier Transform spectrophotometer a jsou udávána v cm'1. Protonová (1H NMR) a uhlíková (13C NMR) spektra byla zaznamenávána na přístroji Varian io Gemini-200 Fourier Transform spectrometer. NMR spektra (200 MHz 1H a 50 MHz 13C) byla zaznamenávána v CDCI3 (pokud není uvedeno jinak) s chemickými posuvy udávanými v jednotkách δ odvozených z tetramethylsilanu (TMS). Vazebné konstanty se udávají v Hz. Hmotová spektra byla získána z pracoviště Midwest Center for Mass
Spectrometry při Department of Chemistry at the University of Nebraska-Lincoln. Spalovací analýzy byly prováděny firmou Atlantic Microlabs, lne., Norcross, GA a jsou s přesností ± 0,4 %. THF byl před použitím čerstvě destilován ze sodíku a benzofenonu. AIlyltributylcín a fenyltributylcín byly získány od firmy Aldrich Chemical 2o Company.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 je schematické znázornění syntézy sloučenin 10 až 16.
Obr. 2 je schematické znázornění přípravy meziproduktů 4 až 8, použitých pro výrobu sloučenin podle vynálezu.
Obr. 3 je schematické znázornění výroby meziproduktu 9.
Obr. 4 je schematické znázornění syntézy sloučenin JSKIV -68, -37 a
Obr. 5 je schematické znázornění výroby meziproduktu JSKIV - 44.
-47.
« · • ♦
- 11 Obr. 6 je schematické znázornění výroby analogů modifikovaných na centrální benzimidazolové skupině.
Obr. 7 je schematické znázornění výroby analogů modifikovaných na koncové benzimidazolové skupině.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1. Obecný postup pro reakci 4-bromo-2-nitroanilinu (13) se sloučeninami cínu, katalyzovanou PdCI7(PPh3)?
(A) 4-fenyl-2-nitroanilin (5). Roztok 4-bromo-2-nitroanilinu (17) (1,0 g, 4,67 mmol), tributylfenylcínu (2,2 g, 6,07 mmol), chloridu bis(trifenylfosfin)paladnatého (164 mg, 0,234 mmol) a trifenylfosfinu (613 mg, 2,34 mmol) v DMF (15 ml) byl zahříván pod dusíkem při teplotě 120 °C přes noc. Potom byl roztok ochlazen na pokojovou teplotu, reakčni směs byla přímo chromatografována na silikagelu a eluována 2 - 5 % směsí EtOAc/hexan za poskytnutí 752 mg (75 %) (5) žluté pevné látky. Teplota tání 169 až 171 °C, IR (CHCI3) 3517, 3398, 3022, 1635,1525,1250; 1H NMR δ 8,38 (1H, d, J= 2,2), 7,66 (1H, dd, J= 8,7, 2,2), 7,59-7,54 (2H, m), 7,49-7,34 (3H, m), 6,90 (1H, d, J= 8,8), 6,13 (NH, brs);13C NMR δ 144,2, 139,3, 135,0, 130,9, 129,5, 127,8,
126,8, 124,4, 119,8, 112,8; Analýza; Vypočteno pro Ci2H10N2O2: C, 67,28; H, 4,70; N, 13,08. Nalezeno: C, 67,38, H, 4,76; N, 13,01.
(B) 4-allyí-2-nitroanilin (4). Sloučenina byla připravena z 4bromo-2-nitroanilinu (17) (1,70 g, 7,84 mmol) a allyltributylcínu (3,38 g, 10,2 mmol) jako žlutá pevná látka s výtěžkem 96 % podle postupu popsaného výše pro (5). Teplota tání 29 až 31 °C, IR (KBr) 3490, 3374,1638,1518,1341,1253; 1H NMR δ 7,90 (1H, d, J = 2,0), 7,19 (1H, dd, J = 8,5, 2,0), 6,77 (1H, d, J = 8,5), 6,05 (NH, brs), 6,00-5,80 (1H, m), 5,11 (1H, dd, J =1,4,1,4), 5,04 (1H, ddd, J = 6,6, 3,0,1,5), 3,28 (1H, d, J = 6,6); 13C NMR δ 143,81, 137,13, 129,34, 125,59, 119,49, ♦ ·
- 12116,95, 39,18; HRMS (El) Vypočteno pro C9H1ON2O2 178,0742, nalezeno 178,0746.
(C) 4-(2’-pyridyl)-2-nitroanilin (6). Sloučenina byla připravena z 4-bromo-2-nitroanilinu (17) (597 mg, 2,75 mmol) a 2tributylstannylpyridinu (1,01 g, 2,75 mmol) jako žlutá pevná látka s výtěžkem 52 % podle popisu pro sloučeninu (5) výše. Teplota tání 146 až 148 °C, IR (CHCI3) 3516, 3397, 3020, 1634, 1524, 1341, 1250; 1H NMR 5 8,74 (1H, d, J= 2,2), 8,63 (1H, dd, J=4,9, 1,5), 8,13 (1H, dd,
J= 8,8, 2,1), 7,78-7,66 (2H, m), 7,20 (1H, ddd, J= 4,8, 4,7, 1,9), 6,92 (1H, d, J= 8,8), 6,37 (NH, brs);13C NMR δ 155,6, 150,1, 145,6, 137,4, 134,5, 129,1, 124,7, 122,4, 119,8, 119,7; Analýza: Vypočteno pro: CHH9N3O2: C, 61,39; H, 4,21; N,19,53. Nalezeno: C, 61,29; H, 4,23; N,19,43.
(D) 4-(3’-pyridyl)-2-nitroanilin (7). Sloučenina byla připravena z 4-bromo-2-nitroanilinu (17) (1,42 g, 6,53 mmol) a 3tributylstannylpyridinu (3,60 g, 9,79 mmol) jako žlutá pevná látka s výtěžkem 32 % podle popisu pro sloučeninu podle popisu (5) výše.
Teplota tání 177 - 179 °C, IR (CHCI3) 3515, 3399, 3052, 2983, 1638, 1524, 1341, 1259; 1H NMR δ 8,68 (1H, d, J=1,7), 8,42 (1H, dd, J= 4,8, 1,5), 8,22 (1H, d, J= 2,2), 7,74 (1H, ddd, J= 7,9, 2,4, 1,6), 7,50 (1H, dd, J= 8,7, 2,2), 7,23 (1H, ddd, J= 8,0, 4,8, 0,8), 6,92 (1H, d, J=8,8), 6,56 (NH, brs); 13C NMR δ 148,7, 147,8, 145,4, 135,0, 134,4, 133,8,
126,5, 124,4, 124,0, 120,4; Analýza: Vypočteno pro: CHH9N3O2: C,
61,39; H, 4,21; N, 19,53. Nalezeno: C, 61,28; H, 4,16; N,19,40.
(E) 4-(4’-pyridyl)-2-nitroanilin (8). Sloučenina byla připravena z 4-bromo-2-nitroanilinu (17) (162 mg, 0,76 mmol) a 430 tributylstannylpyridinu (280 mg, 0,76 mmol) jako žlutá pevná látka « ·
- 13 10 ♦ ·· · • β s výtěžkem 25 % podle popisu pro sloučeninu podle popisu (5) výše. Teplota tání 230 - 232 °C; IR (CHCI3) 3518, 3398, 3032, 1636, 1528, 1344; 1H NMR (CD3OD) δ 8,55 (2H, d, J= 6,3), 8,52 (1H, d, J= 2,3), 13C NMR (CD3OD) δ 149,4, 133,4, 124,0, 120,7, 120,0; HRMS (El) Vypočteno pro: CnH9N302, 215,0695, nalezeno 215,0698.
Příklad 2. 5-formvl-2-(benzimidazol-5’-yl)benzimidazol (9)
Směs 5-kyano-2-(benzimidazol-5’-yl)benzimidazolu (19) (145 mg, 0,57 mmol), Ni-AI katalyzátoru (500 mg), kyseliny mravenčí (7 ml) a vody (3 ml) byla zahřívána pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku 4 hodiny. Horká reakční směs byla ihned zfiltrována přes lože celitu a odpařena za poskytnutí žluté pevné látky. Žlutá látka byla potom rozpuštěna v horké vodě (5 ml) a roztok byl neutralizován 2N NaOH na pH 9. Pevná sraženina byla oddělena filtrací za odsávání a dále čištěna bleskovou chromatografii na silikagelu (15 %
MeOH/EtOAc) za poskytnutí 142 mg (95 %) (9) jako bílé pevné látky. Teplota tání > 275 °C; IR (KBr) 3106, 2835, 1685, 1618, 1432, 1293; 1H NMR (CD3OD) δ 10,01 (1H, s), 8,39 (1H, s), 8,35 (1H, s), 8,13 (1H, s), 8,06 (1H, dd, J= 8,6, 1,6), 7,83 (1H, dd, J= 8,4, 1,4), 7,77 (1H, d, J= 8,5), 7,71 (1H, d, J=8,3); HRMS (FAB) vypočteno pro C15HHN4O 263,0933, nalezeno 263,0932.
Příklad 3. Obecné postupy pro výrobu 5-substituovanych trisbenzimidazolů (A) 2-[2’-(benzimidazol-5”-yl)benzimidazol-5’-yl] benzimidazol (10). Směs 5-formyl-2-(benzimidazol-5’-yl)benzimidazolu (9) (121 mg, 0,46 mmol) a fenylendiaminu (60 mg, 0,55 mmol) v nitrobenzenu (8 ml) byla zahřívána při 150 °C pod dusíkem přes noc. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a chromatografována na
silikagelu (0 - 20 % MeOH/EtOAc) za poskytnutí 155 mg (96 %) (10) jako pevné látky. Teplota tání > 275 °C; IR (KBr) 3400, 3157, 1630, 1542, 1438, 1294; 1H NMR (DMSO-d6 + 3 kapky of CF3COOH) δ 9,71 (1H, s), 8,75 (1H, s), 8,65 (1H, d, J=1,1), 8,48 (1H, dd, J= 8,7, 1,5), 8,21 (1H, dd, J= 8,6, 1,6), 8,14 (1H, d, J=8,8), 8,08 (1H, d, J=8,7), 7,90 (2H, dd, J=6,2, 3,1), 7,61 (2H, dd, J= 6,1, 3,1); 13C NMR DMSOd6 + 3 kapky CF3COOH) δ 154,4, 149,8, 133,2, 132,0, 131,7, 126,2, 125,5, 125,4, 123,9, 123,6, 116,3, 115,9, 114,23, 114,17, 114,13; HRMS (FAB) vypočteno C21H15Ne 351,1358, nalezeno 351,1367.
(B) 5-kyano-2-[2’-(benzimidazol-5”-yl)benzimidazol-5’-yl] benzimidazol (11). S použitím 10 % Pd-C (30 mg) v EtOAc (10 ml) byla při tlaku 275,6 kPa vodíku při pokojové teplotě prováděna 1 hod hydrogenace. Reakční směs byla zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu za získání pevné látky. Roztok této látky a (9) (87 mg, 0,33 mmol) v nitrobenzenu (5 ml) byl zahříván při 150 °C pod dusíkem přes noc. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a chromatografována přímo na silikagelu (0-10 % MeOH/EtOAc) za získání 107 mg (86 %) (11) jako pevné látky. Teplota tání > 280 °C, IR (KBr) 3416, 3148, 2222, 1626, 1553, 1441, 1292; 1H NMR (DMSO-d6 + 3 kapky CF3COOH δ 8,50 (1H, s), 8,46 (1H, s), 8,40 (1H, s), 8,18-8,11 (3H, m), 7,81-7,75 (3H, m), 7,62 (1H, dd, J = 8,3,1,5); HRMS (FAB) vypočteno pro C22Hi3N7 376,1310, nalezeno 376,1309.
(C) 5-propyl-2-[2’-(benzimidazol-5”-yl)benzimidazol-5’-yl] benzimidazol (12). Sloučenina byla připravena z 4-allyl-2-nitroanilinu (4) (312 mg, 1,75 mmol) a 5-formyl-2-(benzimidazol-5’yl)benzimidazolu (9) (121 mg, 0,46 mmol) s výtěžkem 79 % podle popisu pro látku (11) výše. Teplota tání > 270 °C; IR (KBr) 3421, 3068, 2957, 1434; 1H NMR (DMSO-d6 + 3 kapky CF3COOH) δ 9,66 (1H, s), 8,73 (1H, s),8,59 (1H, s), 8,48 (1H, dd,1=8,7,1,5), 8,13 (1H, dd
- 15 • A A ·♦
A · ··
A··· ♦ »··A·
J=8,7, 1,4), 8,11 (1H, d, J=8,7), 8,02 (1H, d, J=8,5), 7,79 (1H, d,J=8,4) 7,66 (1H, s), 7,45 (1 H,dd,J=8,5, 1,3), 2,80 ( 2H, t, J = 7,0), 1,70 (2H, m), 0,96 (3H, t, J = 7,2); 13C NMR (DMSO-d6 + 3 kapky CF3COOH) δ 153,84, 149,74,141,64,141,01,139,37,133,10, 132,26, 131,99, s 130,34, 127,08, 126,26, 125,14, 141,64, 141,01, 139,37, 133,10,
132,26,31,99,130,34, 127,08, 126,26, 125,14,122,91,117,52,
116,32,116,06,115,76,113,78, 112,99, 37,45, 24,73,13,74;
(D) 5-fenyl-2-[2’-(benzimidazol-5”-yl)benzimidazol-5’-yl] io benzimidazol (13). Sloučenina byla připravena z 4-fenyl-2-nitroanilinu (5) (247 mg, 1,15 mmol) a 5-formyl-2-(benzimidazol-5’yl)benzimidazolu (9) (201 mg, 0,77 mmol) s výtěžkem 89 % podle popisu pro látku (11) výše. Teplota tání 262 - 264 °C, IR (E) 5-(2-pyridyl)-2-[2’-(benzimidazol-5”-yl)benzimidazol-5’-yl] benzimidazol (14). Sloučenina byla připravena z 4-(2’-pyridyl)-2nitroanilinu (6) (110 mg, 0,50 mmol) a 5-formyl-2-(benzimidazol-5’yl)benzimidazolu (9) (51 mg, 0,25 mmol) s výtěžkem 84 % podle popisu pro látku (11) výše. Teplota tání > 275 °C; IR (KBr) 3402, 20 3104, 1627, 1552, 1442, 1290; 1H NMR (DMSO-d6 + 3 kapky
CF3COOH) δ 9,66 (1H, s), 8,74 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,50 (1H, dd, J=
8,8, 1,1), 8,21 (1H, dd, J= 8,7, 1,4), 8,12 (1H, d, J= 8,8), 8,06 (1H,s), 8,05 (1H, d, J= 8,4), 7,97 (1H, d, J= 8,7), 7,89 (1H, dd, J= 8,7, 1,5), 7,80 (2H, d, J= 7,0), 7,61-7,47 (3H, m); HRMS (FAB) vypočteno pro 25 C27H19N6 427,1671, nalezeno 427,1666.
(F) 5-(3-pyridyl)-2-[2\(benzimidazol-5”-yl)benzimidazol-5’-yl] benzimidazol (15). Sloučenina byla připravena z 4-(3’-pyridyl)-2nitroanilinu (7) (183 mg, 0,85 mmol) a 5-formyl-2-(benzimidazol-5’30 yl)benzimidazolu (9) s výtěžkem 46 % podle popisu pro látku (11) • · ♦ · · · · · · ··· • · · ·· · · ·· ·
9 9999 9 9 999 ·9
9 9 9 9 9 9 99
9999 99 9999 9999
- 16 výše. Teplota tání > 275 °C, IR (KBr) 3400, 3070, 2836,1438, 1289; 1H NMR (CD3OD) δ 8,83 (1H, d, J=1,6), 8,49 (1H, dd, J= 4,9, 1,5), 8,38 (1H, d, J= 1,1), 8,31 (1H, d, J= 1,1), 8,29 (1H, s), 8,11 (1H, ddd, J= 8,0, 2,3, 1,6), 8,05 (1H, dd, J= 8,5, 1,6), 8,00 (1H, dd, J= 8,5, 1,6), 7,81 (1H, d, J=1,1), 7,77-7,68 (3H, m), 7,55-7,47 (2H, m); HRMS (FAB) vypočteno pro C26H18N7, 428,1624, nalezeno 428,1612.
(G) 5-(4-pyridyl)-2-[2’-(benzimidazol-5”-yl)benzimidazol-5’-yl] benzimidazoi (16). Sloučenina byla připravena z 4-(4’-pyridyl)-2nitroanilinu (8) (35 mg, 0,16 mmol) a 5-formyl-2-(benzimidazol-5’yl)benzimidazolu (9) (50 mg, 0,19 mmol) s výtěžkem 43 % podle popisu pro látku (11) výše. Teplota tání > 280 °C, IR (KBr) 3411, 3118, 1600, 1552,1439,1290; 1H NMR (CD3OD) δ 8,51 (2H, d, J = 6,2), 8,33 (1H, d, J = 1,1), 8,27 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 1,1), 8,01 (1H, dd, J =
8,6, 1,7), 7,96 (1H, dd, J = 8,9, 2,0), 7,87 (1H, d, J =1,0), 7,74-7,56 (6H, m); HRMS (FAB) vypočteno pro 026Ηι8Ν7 428,1624, nalezeno 428,1625.
Příklad 4. 4-bromo-2-nitroanilin (17)
Roztok 2-nitroanilinu (5 g, 36,2 mmol) v CH2CI2 (100 ml) byl ochlazen na - 10 °C a byl k němu přidán v pěti částech 90 % 2,4,4,6tetrabromo-2,5-cyklohexadienon (19,8 g, 43,5 mmol). Směs byla při teplotě - 10 až 0 °C míchána 1 hod. Po ohřátí na pokojovou teplotu byla reakční směs promyta 2N NaOH (60 ml) a roztokem soli (50 ml), sušena nad síranem sodným a odpařena. Blesková chromatografie na silikagelu (5 % EtOAc/hexan) poskytla 7,40 g (94 %) (17) jako žluté pevné látky. Teplota tání je 109 -110 °C (v literatuře 112-113 °C); 1H NMR δ 8,27 (1H, d, J = 2,3), 7,43 (1 H, dd, J = 8,9, 2,4), 6,73 (1 H, d, J = 8,8), 6,09 (NH, brs).
• · » · · ·· · ···· ♦ · · · · ····· • · · · · * * · ··· · · ··· ··· ··· ·· ···· .· ···· ·* ««
- 17 Příklad 5. 5-formvlbenzimidazol (18)
Suspenze kyseliny 5-benzimidazolkarboxylové (1,57 g, 9,7 mmol) v suchém THF (50 ml) byla ochlazena v atmosféře dusíku na - 78 °C a byl přidán LiAIH4 (736 mg, 19,4 mmol). Po přídavku byla směs ponechána pomalu ohřát na pokojovou teplotu a potom byla přes noc míchána při pokojové teplotě. Reakce byla opatrně zastavena přídavkem MeOH a H2O a potom byla čištěna průchodem přes krátkou kolonu silikagelu s elucí 10 % MeOH/EtOAc. Eluát byl koncentrován za poskytnutí 876 mg surového alkoholu jako pevné látky. Surový alkohol (876 mg) byl rozpuštěn ve směsi DMF (3 mi), THF (10 ml) a CH2CI2 (40 ml). Potom byl k roztoku surového alkoholu přidán postupně 4-methylmorfolin-N-oxid (2,25 g, 19,2 mmol), molekulární síto 4A (5 g) a TPAP (169 mg, 0,48 mmol). Směs byla přes noc míchána při pokojové teplotě a zfiltrována přes lože silikagelu s elucí 10 % MeOH/EtOAc. Eluát byl zakoncentrován a dále čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s elucí 0 až 10 % MeOH/EtOAc za získání 452 mg (32 %, 2 kroky) (17) jako bílé pevné látky. Teplota tání je 164 až 166 °C; IR (KBr) 3087, 2818, 1690, 1292; 1H NMR (CD3OD) 5 9,95 (1H, s), 8,34 (1H, s), 8,08 (1H, d, J =1,5), 7,74 (1H, dd, J = 8,4, 1,5), 7,63 (1H, d, J = 8,4); 13C NMR (CD3OD) δ
194,2, 146,0, 143,0, 139,8, 133,6, 124,9, 120,7, 116,6; Analýza:
vypočteno pro C8H6N2O.· C, 65,75; H, 4,14; N,19,17. Nalezeno: C, 65,60; H, 4,17; N, 19,08.
Příklad 6. 5-kvano-2-(benzimidazol-5’-vl)benzimidazol (19)
Směs 5-formylbenzimidazolu (18) (211 mg, 1,44 mmol) a 4kyano-1,2-fenylendiaminu (230 mg, 1,73 mmol) v nitrobenzenu (10 ml) byla zahřívána přes noc pod dusíkem při 150 °C. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a přímo chromatografována na silikagelu s elucí 0 až 15 % MeOH/EtOAc při získání 244 mg (65 %) (18) jako pevné látky. Teplota tání > 270 °C, IR (KBr) 3110, 2826, 2224, 1627, • · ·· · · ·· · · ·· • · · · · · · · ···· • · · « · · · · · \ «··»··*······ 1 ······«·· ·· ···· ·· ···· ·· ··
-181426,1294; 1H NMR (CD3OD) δ 8,41 (1 H, s), 8,33 (1 H, s), 8,07 (1 H, dd, J = 8,6, 1,5), 7,98 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 8,4), 7,73 (1H, d, J = 8,4), 7,56 (1H, dd, J = 8,4, 1,5); 13C NMR (DMSO-d6 + 3 kapky CF3COOH) δ 153,4, 140,4,138,3,132,9,131,6, 127,0, 125,8,
125.3, 120,8, 119,8, 116,0, 115,8, 113,9, 105,5; HRMS (FAB) vypočteno pro Ci5H10N5 260,0936, nalezeno 260,0935.
Příklad 7.
(A) 5-bromo-2-[2’-(benzimidazol-5”-yl)benzimidazol-5’-yl]benzimidazol JSK IV-37). Směs 5-formyl-2-(benzimidazol-5’yl)benzimidazolu (118,8 mg, 0,45 mmol) a 5-bromofenylendiaminu (169,6 mg, 0,90 mmol) v nitrobenzenu (5 ml) byla zahřívána přes noc pod dusíkem při 150 °C. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a chromatografována s použitím 0 až 10 % roztoku methanol/ethylacetát za získání 127,3 mg (66 %) hnědožluté pevné látky. Teplota tání je > 280 °C, IR (KBr) 3101, 1626, 1547, 1440; 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,34 (dd, 1H, J=7,0, 2,0), 7,57 (d,1H, J=9,0), 7,717,80 (m, 3H), 8,04-8,18 (m, 2H), 8,39 (s, 2H), 8,50 (s,1 H); 13C NMR (DMSO-d6 + 3 kapky CF3COOH) δ 114,1, 115,8, 116,2, 116,4, 117,0,
118,6, 123,5, 125,3, 126,2, 128,7, 128,9, 131,8, 132,0, 132,3, 133,1,
134.4, 138,3, 140,6, 151,1, 153,4.
(B) 5-chloro-2-[2’-(benzimidazol-5”-yl)benzimidazol-5’-ylJbenzimidazol JSK IV-68). Směs 5-formyl-2-(benzimidazol-5’yl)benzimidazolu (160 mg, 0,61 mmol) a 5-chlorofenylendiaminu (174 mg, 1,22 mmol) v nitrobenzenu (5 ml) byla zahřívána přes noc pod dusíkem při 150 °C. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a chromatografována s použitím 0 až 10 % roztoku methanol/ethylacetát za získání 167 mg (71 %) hnědožluté pevné látky. Teplota tání je > 280 °C, IR (KBr) 3103, 2826, 1427, 1293; 1H • · φφ φφ φ φ φ φ φ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ'
NMR (DMSO-d6) δ 7,24 (dd, 1Η, J=8,5, 2,0), 7,60-7,81 (m, 4Η), 8,078,17 (m, 2H), 8,40 (s, 2H), 8,50 (s,1H); 13C NMR DMSO-d6 +3 kapky CF3COOH) δ 114,3, 114,4, 115,3, 115,5, 115,6, 116,2, 118,5, 123,1,
125,4, 125,5, 125,6, 129,4, 132,4, 132,9, 133,0, 135,2, 138,9, 140,9,
151.8, 153,5.
(C) 5-(p-chlorofenyl)-2-[2’-(benzimidazol-5”-yl)benzimidazoi5’-y|]-benzimidazol JSK IV-47). Směs 5-formyl-2-(benzimidazol-5’yl)benzimidazolu (99 mg, 0,38 mmol) a 5-(p-chlorofenyl)fenylendiaminu (154 mg, 0,71 mmol) v nitrobenzenu (5 ml) byla zahřívána přes noc pod dusíkem při 150 °C. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a chromatografována s použitím 0 až 10 % roztoku methanol/ethylacetát za získání 85 mg (49 %) hnědožluté pevné látky. Teplota tání je > 280 °C, IR (KBr) 3046, 2820, 1426, 1282; 1H NMR (DMSO-de + 3 kapky CF3COOH) δ 7,56 (d, 2H, J=8,5), 7,82 (d, 2H, J=8,5), 7,88-8,21 (m, 6H), 8,48 (d, 1H, J=8,8), 8,63 (s,1H) 8,72 (s,1H), 9,69 (s,1 H); 13C NMR (DMSO-d6 + 3 kapky CF3COOH) δ 111,8, 113,8,
114,7, 115,8, 116,1, 117,7, 123,0, 124,1, 125,2, 125,3, 129,2, 129,3,
131.9, 132,1, 133,0, 133,1, 137,2, 138,5, 139,3, 141,6, 150,8, 153,8.
(D) 4-bromofenylendiamin (JSK IV-35). K roztoku 2-nitro-4bromoanilinu (340 mg, 1,57 mmol) v absolutním ethanolu (20 ml) byl přidán SnCI2 (1,50 g, 7,91 mmol) a směs byla přes noc vařena pod zpětným chladičem. Reakční směs potom byla zalkalizována 2N NaOH na pH 11 a dále extrahována za poskytnutí 275 mg (94 %) produktu. Tento produkt byl použit pro syntézu JSK IV-37 bez dalšího čištění.
(E) 4-chlorofenylendiamin (JSK IV-67). K roztoku 2-nitro-4chloroanilinu (304 mg, 1,76 mmol) v absolutním ethanolu (20 ml) byl přidán SnCI2 (1,68 g, 8,86 mmol) a směs byla přes noc vařena pod • ·
zpětným chladičem. Reakční směs potom byla zalkalizována 2N NaOH na pH 11 a dále extrahována za poskytnutí 250 mg (kvantitativní výtěžek) produktu. Tento produkt byl použit pro syntézu JSK IV-68 bez dalšího čištění.
(F) p-chlorotributylfenylcín (JSK IV-42). 4-bromochlorobenzen (3,2 g, 16,62 mmol) byl rozpuštěn v suchém THF (20 ml). Po ochlazení reakce na - 78 °C v lázni aceton/suchý led bylo přidáno pomalu nBuLi (15,58 ml, 1,6 M, 1,5 ekvivalentu) a směs byla míchána 30 min při - 70 °C. Byl přidán chlorid tributylcínu (6,77 ml, 1,5 ekvivalentu) a směs byla přes noc míchána a přitom ponechána ohřát na pokojovou teplotu. Reakce byla zastavena mícháním reakční láhve otevřené na vzduchu 1 hod a potom byl na rotační odparce odpařen THF. Produkt byl získán ve formě oleje (7,35 g, 97 %) po průchodu směsi rychlou silikagelovou kolonou s elucí 100 % směsí hexanů.
(G) 2-nitro-5-(p-chlorofenyl)anilin (JSK IV-44). K roztoku JSK IV-42 (2,02 g, 5,04 mmol) a 2-nitro-4-bromoanilinu (730 mg, 3,36 mmol) v DMF (18 ml) byl přidán Pd(PPh3)2CI2 (117,9 mg, 0,17 mmol) a PPh3 (440,2 mg, 1,70 mmol) a směs byla přes noc zahřívána při 120 °C. DMF byl odstraněn na rotační odparce a směs byla oddělena na silikagelové koloně s elucí 5 až 10 % ethylacetát/směs hexanů za poskytnutí 270 mg (32 %) načervenalé pevné látky.
(I) 4-(p-chlorofenyl)fenylendiamin (JSK IV-46). Sloučenina JSK IV-44 (190 mg, 0,77 mmol) byla rozpuštěna v ethylacetátu (100 ml) a po přídavku 10 % Pd-C (40 mg) byla redukována hydrogenací (310 kPa). Produkt (v kvantitativním výtěžku) byl použit pro syntézu JSK IV-47 bez dalšího čištění.
·· • · ·· • · · · ···· · · · · • · · · · ····· \ ········♦···· ······ · · · ·· ···· ·· «··· ·· ··
- 21 Příklad 8. Biologické testy
A. Test štěpení DNA podmíněného topoizomerázou I.
DNA topoizomeráza I byla vyčištěna z telecího thymu podle metody: B. D. Halligan a další, J. Biol. Chem., 260, 2475 (1985). Byl vyčištěn také plazmid YEpG metodou alkalické lyže následovanou deproteinací fenolem a izopyknickou centrifugací CsCI/ethidiumbromid, jak se popisuje v: T. Maniatis a další, Molecular Cloninq A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Labs, NY (1982) na str. 149 - 185. Značení konců plazmidu bylo provedeno podle popisu v: L. F. Liu a další, J. Biol. Chem., 258, 15365 (1983). Analýzy štěpením byly prováděny podle práce: A. Y. Chen a další, Cancer Res,, 53, 1332 (1993). Lidská topoizomeráza byla izolována jako rekombinantní fúzní protein s použitím expresního systému T7.
B. Test cytotoxicity
Cytotoxicita byla určována s použitím tetrazoliniového testu cytotoxicity na MTT-mikrotitračních destičkách (MTA) podle postupu: F. Denizot a další, J. Immunol. Methods, 89, 271 (1986); J. Carmichael a další, Cancer Res., 47, 936 (1987) a T. J. Mosmann a další, Immunol. Methods, 65, 55 (1983). Lidský lymfoblast RPMI 8402 a jeho varianta buněčné linie rezistentní na camptothecin, CPTK5 byla poskytnuta od: dr. Toshiwo Andoh (Aichi Cancer Center Research Institute, Nagoya, Japonsko). (Viz též např. T. Andoh a další, Adv. Pharmacol, 29B, 93 (1994) Test cytotoxicity byl proveden s použitím 96 jamkových mikrotitračních destiček. Buňky rostly v suspenzi při 37 °C v atmosféře 5 % CO2 a byly udržovány pravidelným pasážováním v médiu RPMI, doplněným 10 % teplem inaktivovaného fetálního bovinního séra, L-glutaminem (2 mM), penicilinem (100 U/ml) a streptomycinem (0,1 mg/ml). Pro určení hodnoty IC5o byly buňky průběžně vystavovány různým koncentracím léčiva a na konci čtvrtého dne byly prováděny testy MTT.
·· ·· ·· ·♦ ·· ·· • · · · ········ • · 9 · · ····· • ·. · ·· · · · ·*»·<· • · . · ···· · · ·· ···· ·· ···· ·· ·*
-22Buněčná linie KB3-1 lidského karcinomu epidermis citlivá k léčivu (S. Aliyama a další, Somatic Cell Mol. Genet., 11, 117 (1985) a její vinblastinem selektovaná varianta buněk KBV-1 rezistentní na více léčiv (D. W. Shen a další, Science, 32, 643 (1986) byly 5 poskytnuty od: dr. Michael Gottesmann (National Cancer Institute, Bethesda, ML). Tyto buňky rostly jako kultury v monovrstvě v atmosféře 5 % CO2 a byly udržovány pravidelným pasážováním v minimálním esenciálním médiu Dulbecco’s doplněném 10 % teplem inaktivovaného bovinního séra. Buňky KBV-1 byly udržovány io podobným způsobem kromě toho, že rostly v přítomnosti 1 pg/ml vinblastinu.
C. Výsledky
Jak je ukázáno v tabulce 1, porovnáním sloučenin (10) až (16) 15 se sloučeninou Hoechst 33342 (1) jako inhibitorů topoizomerázy I bylo zjištěno, že několik z těchto trisbenzimidazolů má podobnou inhibiční schopnost.
Tabulka 1
Štěpení DNA podmíněné topoizomerázou I a cytotoxicita bisa trisbenzimidazolů
-23 ·· ·· φφ ·Φ ·· φφ φφφφ φφφφ φφφφ • Φ φφφ φ φ φ φφ φ φ φ * · φ φ φ φ · φ · · •ΦΦ · φ · φφφ φφ φφφφ ·φ φφφφ φφ φφ
Sloučenina Štěpení DNAb podmíněné topo I Cytotoxicita ICSoa (μΜ) buněčné linie
RPMI CPT-K5 KB3-1 KBV-1
Hoechst 33342 1 0,03 0,9 0,01 1,2
10 1,1 14 28 neurč. neurč.
11 1 > 25° > 25° neurč. neurč.
12 100 7,6 20 neurč. neurč.
13 2 0,09 0,5 8 0,58 0,35
14 3,3 0,16 5,8 0,05 0,09
15 2 0,035 2,5 0,02 0,02
16 2 0,035 2,5 0,02 0,01
19 1000 > 25c neurč. neurč. neurč.
JSKIV-37 1 1,40 1,40
JSKIV-47 10 0,09 0,20
JSKIV-68 1 1,04 0,65
a) IC50 byla vypočtena po čtyřech dnech trvalého působení léčiva, b) Hodnoty štěpení topoizomerázou 1 jsou uvedeny jako REC, tj. relativní efektivní koncentrace, vztažené na látku Hoechst 33342, jejíž hodnota je arbitrárně stanovena jako 1, které jsou schopny dosáhnout na plazmidové DNA v přítomnosti topoizomerázy I telecího thymu stejného štěpení. Štěpení je vypočteno z intenzity nejsilnějšího specifického pruhu Hoechst.
• O · ® · · »· ·· ·« * · · · · · ♦ 9 · 9 9 9 \ ··♦·♦·····
I ······»······ ··· ··· · · ·
- 24 - ................
c) Nebyl nalezen žádný náznak cytotoxicity což ukazuje na to, že hodnoty IC50 jsou podstatně vyšší než nejvyšší testované dávky.
Zatímco látky (10) a (11) měly podobnou schopnost inhibovat topoizomerázu I jak byla pozorována u látky Hoechst 33342, obě tyto sloučeniny nebyly vůči buněčné linii lidských lymfoblastů, RPMI 8402, významně cytotoxické. To však může být způsobeno neschopností čisté sloučeniny pronikat do cílových buněk, čemuž lze předejít volbou vhodného nosiče, jako jsou lipozomy. Účinek 5-fenylsubstituovaného trisbenzimidazolu (13) jako inhibitoru topoizomerázy I byl přibližně io poloviční proti látce Hoechst 33342. Naopak proti látkám (10) a (11) měl tento inhibitor výraznou cytotoxicitu vůči buněčné linii lidského lymfoblastů RPMI 8402. Jak bylo pozorováno u látky Hoechst 33342, (13) byla také účinná proti buňkám CPT-K5, rezistentním vůči camptothecinu. Relativní rezistence látky Hoechst 33342 a (13), vyjádřená jako poměr hodnot IC50 rezistentních variant buněčné linie citlivé k léčivu je přibližně třicetinásobná ve srovnání s relativní rezistencí camptothecinu, která je 2500 násobná. (Viz práce: A. Y. Chen a další, Cancer Res., 53, 1332 (1993) Podobný jev byl pozorován u dalšího páru buněčných linií; (13) měla u buněčné linie lidského tumoru vaječníků A2780 IC5o 0,015 pg/ml oproti IC5o 0,03 pg/ml u buněk CPT-2000, varianty A2780 selektované na rezistenci proti camptothecinu a známé jako obsahující mutantní topoizomerázu I rezistentní na camptothecin. 5-n-propylderivát trisbenzimidazolu (12) byl mnohem méně účinný jako inhibitor topoizomerázy I než (10), (11) nebo (13). Jeho slabá aktivita jako inhibitoru topoizomerázy I byla v souladu s jeho slabou cytotoxicitou. Aktivita několika těchto sloučenin byla také vyhodnocována s použitím rekombinantní lidské topoizomerázy I. Několik jejich analogů indukovalo podobné štěpení DNA v přítomnosti lidské topoizomerázy I jako štěpení, které bylo pozorováno s topoizomerázou I izolovanou z telecího thymu.
φ · • · • · • ·
Cytotoxická aktivita látky Hoechst 33342 (13) byla také hodnocena vzhledem k buňkám KB 3-1 a KB V-1. Primární rozdíl mezi těmito buněčnými liniemi je ve stupni, v jakém je lidský MDR1 (glykoprotein P) exprimován. Poslední studie ukázaly, že 5 protinádorové prostředky, které jsou při fyziologickém pH kationtové, slouží s větší pravděpodobností jako substrát MDR1, a proto budou pravděpodobně méně účinné proti buňkám, které mají hyperexpresi glykoproteinu P. Ve světle skutečnosti, že látka Hoechst 33342 je při fyziologickém pH výrazně protonována, není překvapující, že se pro io buňky KB 3-1 ve srovnání s buňkami KB V-1 liší IC5o přibližně o dva řády viz A. Y. Chen a další, Adv. Pharmacol., 245, 29B (1994). Oproti látce Hoechst 33342 je v hodnotách IC50, pozorovaných u těchto dvou buněčných linií pro látku (13), pouze malý rozdíl. Zdá se tedy, že (13) není substrátem lidského MDR1. Tato data ukazují, že uvedené 15 trisbenzimidazolové deriváty mohou mít významné chemoterapeutické výhody ve srovnání s látkou Hoechst 33342 nebo pibenzimolem (Hoechst 33258), tj. 2’-(4-hydroxyfenyl)-5-(4-methyl-1-piperazinyl)2,5’-bi-1 H-benzimidazolem.
Tyto údaje ukazují, že substituce uvedených trisbenzimidazolů 20 substituentem 5-Ar může poskytnout deriváty, které jsou aktivní jako inhibitory topoizomerázy I a jsou cytotoxické vůči tumorovým buňkám. Trisbenzimidazoly substituované v poloze 5 vždy buď 2-, 3- nebo 4pyridylovou skupinou (14) až (16) byly hodnoceny na jejich schopnost inhibovat topoizomerázu I a na cytotoxicitu jak je shrnuto v tabulce 1. 25 Tyto analogy podobné látce (13) mají účinky inhibitorů topoizomerázy I. 3- a 4-pyridylové analogy (15) a (16) jsou poněkud aktivnější než 2-pyridylový derivát (14) co se týče inhibice topoizomerázy I i cytotoxických účinků. Jak bylo pozorováno u látky (13), tyto pyridylem substituované trisbenzimidazoly mají podobnou 30 cytotoxicitu proti buňkám KB 3-1 jako proti buňkám KB V-1, které hyperexprimují MDR1. Hlavní výhodou těchto heteroarylem
-26 • · · · · ·· · · ·· ·
9 9 9 9 9 9 99 9
9 9 99 9 9 9 99999
9 9 9 9 9 9 99
9999 99 9999 9999 substituovaných trisbenzimidazolů ve srovnání s látkou Hoechst 33342 je jejich účinnost proti buněčným liniím, které exprimují MDR1.
Je jasné, že vynález byl popisován na různých specifických a výhodných provedeních a způsobech a v jeho rámci zůstávají i různé 5 další varianty a modifikace.
Zastupuje:

Claims (25)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    -27 1. Sloučenina vzorce:
    kde Ar znamená (C6-C12)aryl, mono nebo bis-(Ci-C4)alkylsubstituovaný (C6-Ci2)aryl, (C6-Ci2)aryl(Ci-C4)alkyl, mono nebo bis-(Ci-C4)alkylsubstituovaný (C6-Ci2)aryl(Ci-C4)alkyÍ, nebo 5 až 12 členný heteroaryl obsahující 1 až 3 atomy dusíku, síry
    15 nebo neperoxidového kyslíku, přičemž N je nesubstituován nebo je substituován (Ci-C4)alkylem, (C3-C4)cykloaikylem nebo cyklopropylmethylem, přičemž Ar je popřípadě fúzován s benzenovou skupinou; X znamená CN, CHO, OH, acetyl, CF3 O(Ci-C4)alkyl, O(C3-C4)cykloalkyl nebo cyklopropylmethoxy,
    20 N02ř NH2, halogen, halofCj-C^alkyl, halo(C3-C4)cykloaikyl nebo halocyklopropylmethyl; každé z Y je nezávisle na sobě atom vodíku, (Ci-C4)alkyl, (C3-C4)cykloalkyl, cyklopropylmethyl nebo aralkyl; Y’ znamená atom vodíku, (Ci-C4)alkyl, (C3C4)cykloalkyl nebo cyklopropylmethyl; každé Z je nezávisle na
    25 sobě atom vodíku, (Ci-C4)alkyl, (C3-C4)cykloalkyl, cyklopropylmethyl, halogen, haloíCj-C^aikyl, halo(C3C4)cykloalkyl nebo halocyklopropylmethyl; n je 1;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    • · • * · · · · • · · ·
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde skupina Ar je v poloze 5.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde skupinou Ar je 5 až 6 členný heteroaryl obsahující 1 až 2 atomy dusíku, síry nebo
    5 neperoxidového kyslíku.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 2, kde skupinou Ar je fenyl nebo pyridyl.
    io
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, kde pyridylem je 2-pyridyl, 3pyridyl nebo 4-pyridyl.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že Y’ znamená atom vodíku.
  7. 7. Sloučenina podle nároků 4 nebo 5, kde všechna Y znamenají atom vodíku.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 4, kde skupinou Ar je fenyl.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 8, kde skupinou X je halogen.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 9, kde skupinou X je atom chlóru.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 10, kde skupinou X-Ar je pchlorofenyl.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 11, kde skupinou Y’ je atom vodíku, všechny skupiny Y znamenají atom vodíku a všechny skupiny Z znamenají atom vodíku.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 1, kde skupinou Ar je benzo.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 13, kde skupinou Ar je 4,5-benzo.
  15. 15. Sloučenina podle nároku 13, kde skupinou Ar je 5,6-benzo.
  16. 16. Sloučenina vzorce:
    kde X znamená CN, CHO, OH, acetyl, CF3, O(Ci-C4)alkyl, O(C3-C4)cykloalkyl nebo cyklopropylmethoxy, NO2, NH2, halogen, halo(Ci-C4)alkyl, halo(C3-C4)cykloalkyl nebo halocyklopropylmethyl; každé Y je nezávisle na sobě atom vodíku, (Ci-C4)alkyl, (C3-C4)cykloalkyl, cyklopropylmethyl nebo aralkyl; Y’ znamená atom vodíku, (Ci-C4)alkyl, (C3C4)cykloalkyl nebo cyklopropylmethyl; každé Z je nezávisle na sobě atom vodíku, (Ci-C4)alkyl, (C3-C4)cykloalkyl, cyklopropylmethyl, halogen, halo(C1-C4)alkyl, halo(C3-
    C4)cykloalkyl nebo halocyklopropylmethyl; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  17. 17. Sloučenina podle nároku 16, kde skupinou X je CHO nebo CN.
  18. 18. Sloučenina podle nároku 17, kde skupinou Y’ je atom vodíku.
  19. 19. Sloučenina podle nároku 16, kde skupinou X je halogen.
    io
  20. 20. Sloučenina podle nároku 19, kde skupinou X je atom chlóru.
  21. 21. Sloučenina podle nároku 19, kde skupinou X je atom brómu.
  22. 22. Sloučenina podle nároků 20 nebo 21, kde skupina Y’ znamená
    15 atom vodíku; všechny skupiny Y znamenají atom vodíku; a všechny skupiny Z znamenají atom vodíku.
  23. 23. Sloučenina podle nároku 16, kde skupina Z znamená atom vodíku, F, CH3 nebo CF3.
  24. 24. Způsob inhibice růstu savčích tumorových buněk, který zahrnuje uvedení tumorové buňky vnímavé ke sloučenině s účinným inhibičním množstvím sloučeniny podle nároků 1 nebo 16, v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
    φ 0 0 · · · · · 0 0 00 • · · 0 \ · · ·· · · • · 0 0 0.0 0 0 0000 ·
    000 «00 000 - 31 - ........ ···· - ····
  25. 25. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje sloučeninu podle nároků 1 nebo 16 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
    Zastupuje:
CZ973631A 1995-05-17 1996-05-14 Trisbenzimidazolové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem CZ363197A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/442,657 US5807874A (en) 1995-05-17 1995-05-17 Trisbenzimidazoles useful as topoisomerase I inhibitors
US08/618,988 US5767142A (en) 1996-03-20 1996-03-20 Trisbenzimidazoles useful as topoisomerase I inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ363197A3 true CZ363197A3 (cs) 1998-05-13

Family

ID=27033238

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ973631A CZ363197A3 (cs) 1995-05-17 1996-05-14 Trisbenzimidazolové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP0839140A1 (cs)
JP (1) JPH11508229A (cs)
AU (1) AU713317B2 (cs)
BR (1) BR9608476A (cs)
CA (1) CA2221248A1 (cs)
CZ (1) CZ363197A3 (cs)
HU (1) HUP9900071A3 (cs)
NZ (1) NZ307959A (cs)
PL (1) PL324034A1 (cs)
WO (1) WO1996036612A1 (cs)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5770617A (en) * 1996-03-20 1998-06-23 Rutgers, The State University Of New Jersey Terbenzimidazoles useful as antifungal agents
AU753268B2 (en) 1997-12-31 2002-10-10 Jun Sung Kim Heterocyclic topoisomerase poisons
US6063801A (en) 1998-02-12 2000-05-16 Rutgers, The State University Of New Jersey Heterocyclic topoisomerase poisons
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6740650B2 (en) 1999-10-29 2004-05-25 Rutgers, The State University Of New Jersey Heterocyclic cytotoxic agents
WO2003047505A2 (en) 2001-11-14 2003-06-12 Rutgers, The State University Topoisomerase poison agents
KR20050044491A (ko) 2001-11-14 2005-05-12 루트거스, 더 스테이트 유니버시티 가용화된 토포이소머라제 독
DE60231426D1 (de) 2001-11-14 2009-04-16 Univ Rutgers Solubilisierte topoisomerase-gift-mittel
WO2003041653A2 (en) 2001-11-14 2003-05-22 Rutgers, The State University Cytotoxic agents
US6989387B2 (en) 2002-08-09 2006-01-24 Rutgers, The State University Of New Jersey Nitro and amino substituted topoisomerase agents
US6992089B2 (en) 2002-08-09 2006-01-31 Rutgers, The University Of New Jersey Nitro and amino substituted topoisomerase agents
US6992088B2 (en) 2002-08-09 2006-01-31 Rutgers, The State University Of New Jersey Nitro and amino substituted heterocycles as topoisomerase I targeting agents
EP1562593B1 (en) 2002-11-12 2014-07-16 Rutgers, The State University of New Jersey Topoisomerase-targeting agents
PT2403856E (pt) 2009-03-06 2013-03-25 Univ Rutgers Derivados de metilendioxibenzo[i]fenantridina utilizados para tratar o cancro
WO2010127363A1 (en) 2009-05-01 2010-11-04 Rutgers, The State University Of New Jersey Toposiomerase inhibitors
CA3019945A1 (en) 2016-04-04 2017-10-12 Rutgers, The State University Of New Jersey Topoisomerase poisons

Also Published As

Publication number Publication date
NZ307959A (en) 1998-08-26
JPH11508229A (ja) 1999-07-21
BR9608476A (pt) 1999-08-17
CA2221248A1 (en) 1996-11-21
MX9708822A (es) 1998-06-30
PL324034A1 (en) 1998-05-11
WO1996036612A1 (en) 1996-11-21
AU713317B2 (en) 1999-11-25
HUP9900071A2 (hu) 2000-03-28
HUP9900071A3 (en) 2002-01-28
EP0839140A1 (en) 1998-05-06
AU5746696A (en) 1996-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5767142A (en) Trisbenzimidazoles useful as topoisomerase I inhibitors
US5948797A (en) Trisbenzimidazoles useful as topoisomerase I inhibitors
Sun et al. Synthesis and evaluation of terbenzimidazoles as topoisomerase I inhibitors
CZ363197A3 (cs) Trisbenzimidazolové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
CN112724145A (zh) 用于抑制shp2活性的吡嗪衍生物
US5770617A (en) Terbenzimidazoles useful as antifungal agents
CN112521369A (zh) 用于抑制fasn的化合物及组合物
WO1998031673A9 (en) Terbenzimidazoles useful for medical therapy (topoisomerase inhibitors)
JP7624184B2 (ja) Ｉｄｏ／ｔｄｏ阻害剤
US6221892B1 (en) Heterocyclic topoisomerase poisons
CN111116585B (zh) 具有c-MET激酶抑制活性化合物、制备方法、组合物及用途
CN119080751A (zh) 一种杂环并氮杂二酮类衍生物及其制备方法与应用
AU730456B2 (en) Use of trisbenzimidazoles as anti-fungal agents
MXPA97008822A (en) Tribencimidazoles useful as inhibitors of topoisomeras
CZ258999A3 (cs) Terbenzimidazoly a farmaceutický prostředek
Sun Synthesis and structure-activity relationships of novel mammalian DNA topoisomerase I inhibitors
CN115403624A (zh) 一种二芳基硫代乙内酰脲化合物及其制备方法与应用
EP4036086A1 (en) Heterocyclic derivative and use thereof
MXPA00007838A (en) Heterocyclic topoisomerase poisons
CZ20002965A3 (cs) Benzimidazolové deriváty
MXPA99006793A (es) Terbencimidazoles utiles para terapia medica(inhibidores de topoisomerasa)

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic