CN115403624A - 一种二芳基硫代乙内酰脲化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种二芳基硫代乙内酰脲化合物及其制备方法与应用，该二芳基硫代乙内酰脲类化合物为具有如下结构式的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中，R1为H或甲基；制备方法包括：将化合物I‑1依次进行羟基化反应、氯化反应、酯化反应、氢化脱苄基反应得到。与现有技术相比，本发明中的二芳基硫代乙内酰脲化合物对雄激素受体核转运具有优异的拮抗作用，并同时具有溶解度高、稳定性高、制备制剂方便等特点，易于产业化放大并用于医药用途。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种二芳基硫代乙内酰脲化合物及其制备方法与应用。
背景技术
雄激素受体(AR)属于核受体超家族中的类固醇受体，当与雄激素(如睾酮和二氢睾酮等)结合后，AR从热休克蛋白形成的复合体中被释放出来，进行磷酸化反应，形成二聚体，并转移到细胞核内，结合到与它相关的DNA片段上，从而刺激其目标基因的转录。配体结合所激活的雄激素受体的转录活性由共活化子(co-activators)的蛋白质协调而完成。AR拮抗剂的主要作用是直接阻止睾酮或二氢睾酮与雄激素受体结合，阻断雄激素对细胞的作用，起到抗雄激素和抑制细胞增长的作用，最终促使细胞凋亡，达到治疗前列腺癌的重要作用。由Medivation和 Astellas公司开发的雄激素受体拮抗剂恩杂鲁胺(Enzalutamide)己获批上市。
鉴于雄激素受体拮抗剂的重要作用，开发适用作治疗药物的雄激素受体拮抗剂显得尤为重要。一般的，作为药物活性成分的化合物需要在以下方面具有优良的性质：生物活性、安全性、生物利用度、稳定性等。本发明提供了一种结构新颖的用作雄激素受体拮抗剂的二芳基硫代乙内酰脲化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的抗肿瘤效果，具有上述优良的性质。
发明内容
本发明的目的就是提供一种二芳基硫代乙内酰脲化合物及其制备方法与应用。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种二芳基硫代乙内酰脲类化合物，包括具有如下结构式的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中，R1为H或甲基。
进一步地，所述的药学上可接受的盐包括钠盐、钾盐、钡盐、镁盐、锌盐、锂盐、铁盐中的至少一种。
进一步地，所述的二芳基硫代乙内酰脲类化合物选自如下化合物中的至少一种：
一种二芳基硫代乙内酰脲类化合物的制备方法，包括以下步骤：
S1：将化合物I-1与多聚甲醛经羟基化反应制得化合物I-2；
S2：将化合物I-2与二氯亚砜经氯化反应制得化合物I-3；
S3：将化合物I-3与磷酸二苄酯钠盐经酯化反应制得化合物I-4；
S4：将化合物I-4在Pd/C催化下与氢气经氢化脱苄基反应制得化合物I；
所述的药学上可接受的盐的制备方法包括：将化合物I与金属氢氧化物进行反应得到。
进一步地，步骤S1中，所述的羟基化反应中，化合物I-1与多聚甲醛的摩尔比为1:(4-6)，反应溶剂包括碳酸钠的乙醇溶液，化合物I-1与碳酸钠的摩尔比为 1:(1-2)，反应温度为80-85℃，反应时间为1-3h。
进一步地，步骤S2中，所述的氯化反应中，化合物I-2与二氯亚砜的投料比为2-3mmol化合物I-2/1mL二氯亚砜，反应溶剂包括二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺的一种或两种混合，反应温度为60-65℃，反应时间为1-3h。
进一步地，步骤S3中，所述的酯化反应中，化合物I-3与磷酸二苄酯钠盐的投料比为1:(1-1.5)，反应溶剂包括碳酸钠的乙腈溶液，化合物I-3与碳酸钠的摩尔比为1:(1.5-2.5)，反应温度为80-85℃，反应时间为6-10h。
进一步地，步骤S4中，所述的氢化脱苄基反应中，反应压力为2-3MPa，反应温度为室温，反应时间为4-6h。
一种二芳基硫代乙内酰脲类化合物的应用，包括将所述的二芳基硫代乙内酰脲类化合物用于制备AR拮抗剂组合物。
进一步地，所述的AR拮抗剂组合物包括二芳基硫代乙内酰脲类化合物以及辅料；其中所述的辅料包括稀释剂、赋形剂、粘合剂、填充剂、崩裂剂、香味剂或甜味剂中的至少一种。
与现有技术相比，本发明具有以下特点：
本发明中的二芳基硫代乙内酰脲化合物具有溶解度高、稳定性高、制备制剂方便等特点，易于产业化放大并用于医药用途。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
本发明的第一方面为提供一种二芳基硫代乙内酰脲类化合物，包括具有如下结构式的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中，R1为H或甲基；药学上可接受的盐包括钠盐、钾盐、钡盐、镁盐、锌盐、锂盐、铁盐中的至少一种，优选为二钠盐或二钾盐。
优选的，二芳基硫代乙内酰脲类化合物选自如下化合物中的至少一种：
本发明的第二方面为提供一种二芳基硫代乙内酰脲类化合物的制备方法，包括以下步骤：
S1：将化合物I-1与多聚甲醛经羟基化反应制得化合物I-2；
其中，化合物I-1与多聚甲醛的摩尔比为1:(4-6)，反应溶剂包括碳酸钠的乙醇溶液，化合物I-1与碳酸钠的摩尔比为1:(1-2)，反应温度为80-85℃，反应时间为 1-3h；
S2：将化合物I-2与二氯亚砜经氯化反应制得化合物I-3；
其中，化合物I-2与二氯亚砜的投料比为2-3mmol化合物I-2/1mL二氯亚砜，反应溶剂包括二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺的一种或两种混合，反应温度为 60-65℃，反应时间为1-3h；
S3：将化合物I-3与磷酸二苄酯钠盐经酯化反应制得化合物I-4；
其中，化合物I-3与磷酸二苄酯钠盐的投料比为1:(1-1.5)，反应溶剂包括碳酸钠的乙腈溶液，化合物I-3与碳酸钠的摩尔比为1:(1.5-2.5)，反应温度为80-85℃，反应时间为6-10h；
S4：将化合物I-4在Pd/C催化下与氢气经氢化脱苄基反应制得化合物I；
其中，反应压力为2-3MPa，反应温度为室温，反应时间为4-6h。
相应的药学上可接受的盐的制备方法包括：将化合物I与金属氢氧化物进行反应得到。
本发明的第三方面为提供一种二芳基硫代乙内酰脲类化合物的应用，包括将所述的二芳基硫代乙内酰脲类化合物用于制备AR拮抗剂组合物。优选的，该AR拮抗剂组合物包括治疗量的二芳基硫代乙内酰脲类化合物，以及药学上可接受的辅料；
其中辅料是指药学领域常规的辅料，包括稀释剂、赋形剂如水等；粘合剂如纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂如淀粉等；崩裂剂碳酸钙、碳酸氢钠等；另外，还可以在组合物中加入其他辅助剂如香味剂和甜味剂。
本发明的组合物的各种剂型可以采用医学领域常规的方法进行制备，其中活性成分的含量为0.1％～99.5％(重量比)。
本发明的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗的疾病的类型和严重程度等进行变化，其日剂量为0.001～30mg/kg体重(口服)或0.005～30mg/kg 体重(注射)。
并且本发明还包括二芳基硫代乙内酰脲化合物或其药用盐在治疗由雄激素介导的疾病的药物中的应用，该疾病包括但不限于细胞增殖性疾病(例如癌症)。
本实施例以本发明技术方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
以下试剂原料来源：Ia-1、Ib-1由上海普黎康化工科技有限公司提供；其它试剂购自上海泰坦科技股份有限公司。
实施例1：一种二芳基硫代乙内酰脲类化合物Ia的合成
一种二芳基硫代乙内酰脲类化合物Ia，其制备方法包括以下步骤：
S1：中间体Ia-2的制备：
在25mL反应瓶中加入无水乙醇(5mL)、Ia-1(450mg，1mmol，1eq)、碳酸钠(160mg，1.5mmol，1.5eq)，搅拌下分批加入多聚甲醛(150mg，5mmol， 5eq)。加完后，升温至80℃反应2h，缓慢降至25℃，浓缩溶剂至干，柱层析得到产物Ia-2(250mg，收率52％)，MS:481[M+1]；
S2：中间体Ia-3的制备：
在25mL反应瓶中加入二氯甲烷(5mL)、N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)、化合物Ia-2(250mg，0.52mmol，1eq)，搅拌下滴加二氯亚砜(0.2mL)。加完后，升温至40℃反应2h，反应结束后，浓缩溶剂，柱层析得到产物Ia-3(200mg，收率77％)，MS:499[M+1]；
S3：中间体Ia-4的制备：
在25mL反应瓶中加入乙腈(10mL)、化合物Ia-3(200mg，0.4mmol，1eq)、碳酸钠(85mg，0.8mmol，2eq)、磷酸二苄酯钠盐(132mg，0.44mmol，1.1eq)，搅拌下升温至80℃反应8h，浓缩溶剂，柱层析得到产物Ia-4(150mg，收率50.7％)， MS:741[M+1]；
S4：中间体Ia的制备：
将无水乙醇(10mL)、化合物Ia-4(150mg，0.2mmol，1eq)、10％钯碳(150mg， 100％重量比)加入反应瓶中，氮气置换3次，通氢气至压力2.5MPa反应，搅拌下室温反应5h，反应结束，过滤，滤液浓缩，柱层析得到产物Ia(60mg，收率53％)， MS:561[M+1]。
1H NMR(400Hz,DMSO-d6)δ8.38-8.40(d,J＝8.0Hz,1H),8.36(s,1H),8.29(s, 1H),8.07-8.10(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.81-7.83(t,J＝8.4Hz,1H),7.42-7.44(d, J＝8Hz),7.34-7.36(dd,J1＝8..0Hz,J2＝1.2Hz,1H),5.91(s,2H),1.56(s,6H)。
实施例2：一种二芳基硫代乙内酰脲类化合物Ib的合成
一种二芳基硫代乙内酰脲类化合物Ib，其制备方法包括以下步骤：
S1：中间体Ib-2的制备：
在25mL反应瓶中加入无水乙醇(5mL)、Ib-1(464mg，1mmol，1eq)、碳酸钠(160mg，1.5mmol，1.5eq)，搅拌下分批加入多聚甲醛(150mg，5mmol， 5eq)。加完后，升温至80℃反应2h，缓慢降至25℃，浓缩溶剂，柱层析得到产物Ib-2(285mg，收率57.5％)，MS:495[M+1]；
S2：中间体Ib-3的制备：
在25mL反应瓶中加入二氯甲烷(5mL)、N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)、化合物Ib-2(285mg，0.58mmol，1eq)，搅拌下滴加二氯亚砜(0.2mL)。加完后，升温至40℃反应2h，反应结束后，浓缩溶剂，柱层析得到产物Ib-3(230mg，收率78％)，MS:514[M+1]；
S3：中间体Ib-4的制备：
在25mL反应瓶中加入乙腈(10mL)、化合物Ib-3(230mg，0.45mmol，1eq)、碳酸钠(95mg，0.9mmol，2eq)、磷酸二苄酯钠盐(132mg，0.5mmol，1.1eq)，搅拌下升温至80℃反应8h，浓缩溶剂，柱层析得到产物Ia-4(145mg，收率43％)， MS:755[M+1]；
S4：中间体Ib的制备：
将无水乙醇(10mL)、化合物Ib-4(145mg，0.2mmol，1eq)、10％钯碳(145mg， 100％重量比)加入反应瓶中，氮气置换3次，通氢气至压力2.5MPa反应，搅拌下室温反应5h，反应结束，过滤，滤液浓缩，柱层析得到产物Ib(50mg，收率43％)。
MS:575[M+1]。1H NMR(400Hz,DMSO-d6)δ8.37-8.41(d,J＝8.0Hz,1H),8.35 (s,1H),8.29(s,1H),8.08-8.12(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.79-7.81(t, J＝8.4Hz,1H),7.41-7.43(d,J＝8Hz),7.34-7.36(dd,J1＝8..0Hz,J2＝1.2Hz,1H),5.93(s, 2H),3.21(s,3H),1.58(s,6H)。
实施例3：一种二芳基硫代乙内酰脲类化合物Ic的合成
一种二芳基硫代乙内酰脲类化合物Ic，其制备方法包括：
在10mL反应瓶中加入无水乙醇(3mL)、实施例1制备的化合物Ia(0.5g， 0.9mmol，1eq)，搅拌下滴加25％氢氧化钠溶液(75mg，1.9mmol，2.1eq)，加完后室温搅拌反应1h。柱层析得到产物Ic(200mg，收率37％)。
MS:605[M+1]。1H NMR(400MHz，D2O)δ:8.38-8.40(d,J＝8.0Hz,1H),8.37(s,
1H),8.29(s,1H),8.06-8.10(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.81-7.83(t,J＝8.4Hz,1H), 7.42-7.45(d,J＝8Hz),7.34-7.37(dd,J1＝8..0Hz,J2＝1.2Hz,1H),5.93(s,2H),1.57(s, 6H)。钠质量含量：7.60％。
实施例4：一种二芳基硫代乙内酰脲类化合物Id的合成
一种二芳基硫代乙内酰脲类化合物Id，其制备方法与实施例3相比，区别仅在于：采用实施例2制备的化合物Ib等摩尔量替代化合物Ia；其余同实施例3。
产物Id的收率为35％，MS:619[M+1]。1H NMR(400Hz,D2O)δ8.37-8.40(d, J＝8.0Hz,1H),8.34(s,1H),8.29(s,1H),8.08-8.12(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.2Hz,1H), 7.79-7.81(t,J＝8.4Hz,1H),7.41-7.43(d,J＝8Hz),7.34-7.36(dd,J1＝8..0Hz, J2＝1.2Hz,1H),5.91(s,2H),3.21(s,3H),1.58(s,6H)。钠质量含量：7.43％。
实施例5：一种二芳基硫代乙内酰脲类化合物Ie的合成
一种二芳基硫代乙内酰脲类化合物Ie，其制备方法与实施例3相比，区别仅在于：采用等摩尔量的氢氧化钾替代氢氧化钠；其余同实施例3。
产物Ie(170mg，收率30％)。MS:637[M+1]，1H NMR(400MHz，D2O)δ: 8.37-8.39(d,J＝8.0Hz,1H),8.35(s,1H),8.29(s,1H),8.06-8.10(dd,J1＝8.4Hz, J2＝1.2Hz,1H),7.81-7.84(t,J＝8.4Hz,1H),7.42-7.45(d,J＝8Hz),7.34-7.37(dd, J1＝8..0Hz,J2＝1.2Hz,1H),5.91(s,2H),1.57(s,6H)。钾质量含量：12.30％。
实施例6：一种二芳基硫代乙内酰脲类化合物If的合成
一种二芳基硫代乙内酰脲类化合物If，其制备方法与实施例5相比，区别仅在于：采用实施例2制备的化合物Ib等摩尔量替代化合物Ia；其余同实施例5。
产物If的收率为32％，MS:651[M+1]。1H NMR(400Hz,D2O)δ8.37-8.40(d, J＝8.0Hz,1H),8.36(s,1H),8.29(s,1H),8.08-8.12(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.2Hz,1H), 7.79-7.81(t,J＝8.4Hz,1H),7.41-7.43(d,J＝8Hz),7.34-7.36(dd,J1＝8..0Hz, J2＝1.2Hz,1H),5.93(s,2H),3.21(s,3H),1.57(s,6H)。钾质量含量：12.00％。
实施例7：生物测试
本实施例用于对实施例1-6所制备的化合物Ia-f对双氢睾酮(DHT)诱导前列腺癌LNCaP细胞PSA蛋白分泌的抑制作用，包括：
方法：使用ALPCO公司生产的PSA(Total)EIA检测试剂盒，检测细胞上清 PSA的含量(J Urol,1991,145(5):907-923)。
具体步骤：
1、正常培养LNCaP细胞(含10％FBS的RPMI1640培养基)，消化后将培养液换成含10％CS-FBS(炭吸附处理血清)的RPMI1640培养液，铺板于96孔板，细胞密度为2×104/ml，约2000个/孔。
2、铺板3天后，更新含1nM DHT的含10％CS-FBS(炭吸附处理血清)的 RPMI1640培养液。加药：设置1孔为阴性对照孔(加入1nM DHT，不加化合物)，阳性化合物Enzalutamide和实施例化合物起始浓度为10μM，依次5倍稀释为 2000/400/80/16/3.2/0.64/0.128nM。
3、化合物处理3天后，取上清50μL使用PSA(Total)EIA检测试剂盒(ALPCO 公司)，检测细胞上清PSA的含量。FlexStation 3在波长450nm处测定光密度值 (OpticalDensity，OD)。
数据处理和结果：PSA蛋白分泌的抑制率计算：抑制率(％)＝[1-(药物受试孔 -阴性对照孔)/阴性对照孔]×100。根据各浓度的抑制率，用GraphPad Prism计算 IC50(单位：nM)，结果如下表所示：
表1各化合物对雄激素受体核转运的拮抗作用测试结果
| 化合物 | IC<sub>50</sub>(nM) | 化合物 | IC<sub>50</sub>(nM) |
| Enzalutamide | 40.5 | Id | 55.9 |
| Ia | 29.5 | Ie | 53.6 |
| Ib | 28.9 | If | 30.2 |
| Ic | 35.3 | Ia-1 | 60.3 |
| Ib-1 | 45.6 |
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种二芳基硫代乙内酰脲类化合物，其特征在于，该二芳基硫代乙内酰脲类化合物为具有如下结构式的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中，R1为H或甲基。
2.根据权利要求1所述的一种二芳基硫代乙内酰脲类化合物，其特征在于，所述的药学上可接受的盐包括钠盐、钾盐、钡盐、镁盐、锌盐、锂盐、铁盐中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的一种二芳基硫代乙内酰脲类化合物，其特征在于，所述的二芳基硫代乙内酰脲类化合物选自如下化合物中的至少一种：
4.如权利要求1至3任一项所述的一种二芳基硫代乙内酰脲类化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
S1：将化合物I-1与多聚甲醛经羟基化反应制得化合物I-2；
S2：将化合物I-2与二氯亚砜经氯化反应制得化合物I-3；
S3：将化合物I-3与磷酸二苄酯钠盐经酯化反应制得化合物I-4；
S4：将化合物I-4在Pd/C催化下与氢气经氢化脱苄基反应制得化合物I；
所述的药学上可接受的盐的制备方法包括：将化合物I与金属氢氧化物进行反应得到。
5.根据权利要求4所述的一种二芳基硫代乙内酰脲类化合物的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述的羟基化反应中，化合物I-1与多聚甲醛的摩尔比为1:(4-6)，反应溶剂包括碳酸钠的乙醇溶液，化合物I-1与碳酸钠的摩尔比为1:(1-2)，反应温度为80-85℃，反应时间为1-3h。
6.根据权利要求4所述的一种二芳基硫代乙内酰脲类化合物的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述的氯化反应中，化合物I-2与二氯亚砜的投料比为2-3mmol化合物I-2/1mL二氯亚砜，反应溶剂包括二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺的一种或两种混合，反应温度为60-65℃，反应时间为1-3h。
7.根据权利要求4所述的一种二芳基硫代乙内酰脲类化合物的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述的酯化反应中，化合物I-3与磷酸二苄酯钠盐的投料比为1:(1-1.5)，反应溶剂包括碳酸钠的乙腈溶液，化合物I-3与碳酸钠的摩尔比为1:(1.5-2.5)，反应温度为80-85℃，反应时间为6-10h。
8.根据权利要求4所述的一种二芳基硫代乙内酰脲类化合物的制备方法，其特征在于，步骤S4中，所述的氢化脱苄基反应中，反应压力为2-3MPa，反应温度为室温，反应时间为4-6h。
9.如权利要求1至3任一项所述的一种二芳基硫代乙内酰脲类化合物的应用，其特征在于，所述的二芳基硫代乙内酰脲类化合物用于制备雄激素受体拮抗剂组合物。
10.根据权利要求9所述的一种二芳基硫代乙内酰脲类化合物的应用，其特征在于，所述的雄激素受体拮抗剂组合物包括二芳基硫代乙内酰脲类化合物以及辅料；
所述的辅料包括稀释剂、赋形剂、粘合剂、填充剂、崩裂剂、香味剂或甜味剂中的至少一种。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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