CZ20002965A3 - Benzimidazolové deriváty - Google Patents

Abstract

Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I, v němž jednotlivé symboly mají specifický význam, jsou látky, které jsou účinnými jedy pro topoisomerázu I a je proto možno je použít zejména k léčení zhoubných nádorů a některých houbových infekcí ve formě farmaceutického prostředku, který rovněž tvoří součást řešení. Popsány jsou také způsoby výroby uvedených látek.

Description

Benzimidazolové deriváty

Oblast techniky

Vynález se týká skupiny benzimidazolových derivátů, které jsou jedy pro DNA-topoisomerázu.

Dosavadní stav techniky

DNA-topoisomerázy jsou enzymy, přítomné v jádrech buněk, kde katalyzují štěpení a opětné navazování řetězců DNA a řídí topologický stav DNA. Podle posledních studií se rovněž předpokládá, že se tyto enzymy účastní řízení vzniku šroubovice na základě matrice při transkripci RNA. Existují dvě hlavní skupiny topoisomeráz savců. DNA-topoisomeráza I katalyzuje změny topologického stavu DNA s dvojitým řetězcem tak, že vyvolává vznik přechodných jednoduchých řetězců štěpením. Na druhé straně topoisomeráza II mění topologii DNA tak, že přechodně štěpí dvojitý řetězec, který se pak opět spojí. Topoisomeráza II savců se ještě dále dělí na typ Haifa a 11beta.

Protinádorový účinek látek, které jsou jedy pro topoisomerázy je spojen se schopností těchto látek stabilizovat komplex DNA, štěpitelný uvedeným enzymem. Tato stabilizace štěpitelného komplexu mění enzym na buněčný jed.

Několik protinádorových látek, které jsou již klinicky používány, je velmi účinných jako jedy topoisomerázy II savců. Jde o adriamycin, actinomycin D, daunomycin, VP-16 a VM-26 (teniposid nebo epipodofyllotoxin).

Na rozdíl od celé řady klinicky ověřených látek, které jsou jedy pro topoisomerázu II, existuje v současné době pouze omezené množství látek, které byly identifikovány jako jedy pro topoisomerázu I.

• · • · ·

Jednou z nejintenzivněji studovaných látek je camptothecin a strukturně příbuzné analogy těchto látek. V poslední době byly jako jedy pro topoisomerázu I identifikovány také některé bi- a terbenzimidazoly podle publikací Chen a další, Cancer Res. 1993, 53, 1332-1335, Sun a další, J. Med. Chem. 1995, 3638-3644, Kim a další, J. Med. Chem., 1996, 39, 992-998, dále nekteré benzo/c/fenanthridiny a alkaloidy typu protoberberinu a jejich syntetické analogy podle publikací Makhey a další, Med. Chem. Res. 1995, 5, 1-12, Janin a další, J. Med. Chem. 1975, 18, 708-713, Makhey a další, Bioorg. & Med. Chem. 1996, 4, 781-791, a také bulgarein, který je metabolitem houbových organismů podle Fujii a další, J. Biol. Chem. 1993, 268, 13160-13165 a saintopin podle Yamashita a další, Biochemistry, 1991, 30, 5838-5845 a indolokarbazolové deriváty podle Yamashita a další, Biochemistry 1992, 31, 12069-12075.

Z toho co bylo uvedeno je zřejmé, že by bylo zapotřebí mít k dispozici nové a účinné protinádorové látky. Zejména by mělo jít o látky, které mají kromě vyšší účinnosti také vyšší selektivitu a menší výskyt nežádoucích vedlejších účinků ve srovnání s dosud používanými látkami.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří benzimidazolové deriváty obecněho vzorce I

(I) kde

Ri a R₂ nezávisle znamenají vodík, (C1-C6)alkyl, (C3-C6)cykloalkyl, (C3-C6)cykloalkyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)alkoxyskupinu, (C3-C6)cykloalkyl(C1-C6)alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, karboxyskupinu, hydroxy(C1-C6)alkyl, halogen(C1-C6)alkyl, trifluormethoxyskupinu, (C1-C6)alkanoyl, (C1-C6)alkoxykarbonyl, (C1-C6)alkylthioskupinu, (C1-C6)alkanoyloxy skupinu, aryl, heteroaryl, aryl(C1 -C6)alkyl nebo heteroaryl(C1-C6)alkyl nebo tvoří Ri a R₂ společně methylendioxyskupinu nebo společně tvoří benzoskupinu,

R3, R4 a R5 nezávisle znamenají vodík, (C1 -C6)alkyl, (C3-C6)cykloalkyl, (C1-C6)alkanoyl, (C1-C6)alkoxykarbonyl, (C2-C6)alkanoyloxyskupinu, aryl, heteroaryl, aryl(C1-C6)alkyl, nebo heteroaryl(C1 -C6)alkyl,

R₆ a R7 nezávisle znamenají vodík, (C1 -C6)alkyl, (C3-C6)cykloalkyl, (C3-C6)cykloalkyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)alkoxyskupinu, (C3-C6)cykloalkyl(C1-C6)alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, karboxyskupinu, hydroxy(C1-C6)alkyl, halogen(C1-C6)alkyl, trifluormethoxyskupinu, (C1-C6)alkanoyl, (C1-C6)alkoxykarbonyl, (C1-C6)alkylthioskupinu nebo (C1-C6)alkanoyloxyskupinu,

R₈ znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, karboxyskupinu, (C1-C6)alkoxyskupinu, (C3-C6)cykloalkyl(C1-C6)alkoxyskupinu, -NR_aR_b, halogen(C1-C6)alkyl, trifluormethoxyskupinu, (C1-C6)alkanoyl, halogen(C1-C6)alkanoyl, (C1-C6)alkoxykarbonyl, (C1-C6)alkylthioskupinu, (C1-C6)alkanoyloxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, SR_C nebo S(O)_nR_d nebo znamená R₈

(C1-C6)alkyl, substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty, nezávisle volenými ze skupiny hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, karboxyskupina, (C1-C6)alkoxyskupina, (C3-C6)cykloalkyl(C1-C6)alkoxyskupina, -NR_aRt>, trifluormethoxyskupina, (C1-C6)alkanoyl, (C1-C6)alkoxykarbonyl, (C1-C6)alkylthioskupina, (C1-C6)alkanoyloxyskupina, aryloxyskupina a heteroaryloxyskupina, n znamená 1 nebo 2,

R_a a Rb nezávisle znamenají vodík, (C1-C6)alkyl, (C1-C6)alkanoyl, (C1-C6)alkoxykarbonyl, aryl, heteroaryl, aryl(C1-C6)alkyl, heteroaryl(C1-C6)alkyl, arylkarbonyl nebo heteroarylkarbonyl nebo tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány pyrrolidinový, piperidinový nebo morfolinový kruh,

R_c znamená vodík, (C1-C6)alkyl, (C1-C6)alkanoyl, (C1-C6)aikoxykarbonyl, aryl, heteroaryl, aryl(C1-C6)alkyl, heteroaryl(C1-C6)alkyl, arylkarbonyl, halogen(C1-C6)alkyl nebo heteroarylkarbonyl,

R_d znamená vodík, (C1-C6)alkyl, (C1-C6)alkanoyl, (C1-C6)alkoxykarbonyl, aryl, heteroaryl, aryl(C1-C6)alkyl, heteroaryl(C1-C6)alkyl, arylkarbonyl, halogen(C1-C6)alkyl, NR_eRf nebo heteroarylkarbonyl a

R_e a Rf nezávisle znamenají vodík, (C1-C6)alkyl, (C1-C6)alkanoyl, (C1-C6)alkoxykarbonyl, aryl, heteroaryl, aryl(C1-C6)alkyl, heteroaryl(C1-C6)alkyl, arylkarbonyl, halogen(C1-C6)alkyl nebo heteroarylkarbonyl, kde aryl, heteroaryl nebo benzoskupina v substituentech Ri až R₅, Rs a R_a až Rf jsou popřípadě substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny (C1 -C6)alkyl, (C3-C6)cykloalkyl, (C3-C6)cykloalkyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)alkoxyskupina, (C3-C6)cykioalkyl(C1-C6)alkoxyskupina, hydroxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, karboxyskupina, hydroxy(C1-C6)alkyi, halogen(C1-C6)alkyl, trifluormethoxyskupina, (C1-C6)alkanoyl, (C1-C6)alkoxykarbonyl, (C1-C6)alkylthioskupina nebo (C1-C6)alkanoyloxyskupina, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

Tyto látky jsou účinnými cytotoxickými látkami proti nádorovým buňkám, a to včetně těch, které jsou odolné proti různým chemickým látkám.

Součást podstaty vynálezu tvoří také benzimidazolové deriváty obecného vzorce I

kde

Ri a R₂ nezávisle znamenají vodík, (C1 -C6)alkyl, (C3-C6)cykloalkyl, (C3-C6)cykloalkyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)alkoxyskupinu, (C3-C6)cykloalkyl(C1-C6)alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoškupinu, merkaptoskupinu, karboxyskupinu, hydroxy(C1-C6)alkyl, halogen(C1-C6)alkyl, trifluormethoxyskupinu, (C1-C6)alkanoyl, (C1-C6)alkoxykarbonyl, »·· · • · · · · · · ···· • · ······· • · · ·····«·« ··· ··· ····

..............

(C1-C6)alkylthioskupinu, (C1-C6)alkanoyloxy skupinu, aryl, heteroaryl aryl(C1-C6)alkyl nebo heteroaryl(C1-C6)alkyl nebo tvoří Ri a R₂ společně methylendioxyskupinu,

R₃, R₄ a R5 nezávisle znamenají vodík, (C1-C6)alkyl, (C3-C6)cykloalkyl, (C1-C6)alkanoyl, (C1-C6)alkoxykarbonyl, (C2-C6)alkanoyloxyskupinu, aryl, heteroaryl, aryl(C1-C6)alkyl, nebo heteroaryl(C1-C6)alkyl,

R₆ a R₇ nezávisle znamenají vodík, (C1 -C6)alkyl, (C3-C6)cykloalkyl, (C3-C6)cykloalkyl(C1-C6)aIkyl, (C1-C6)alkoxyskupinu, (C3-C6)cykloalkyl(C1-C6)alkoxyskupinu, hydroxyskupiňu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, karboxyskupinu, hydroxy(C1-C6)alkyl, halogen(C1-C6)alkyl, trifluormethoxyskupinu, (C1-C6)alkanoyl, (C1-C6)alkoxykarbonyl, (C1-C6)alkylthioskupinu nebo (C1-C6)alkanoyloxyskupinu,

Rs znamená vodík, (C1 -C6)alkyl, aryl nebo heteroaryl, kde aryl, heteroaryl nebo benzoskupina v substituentech R1 až R5, Rg a R_a až Rf jsou popřípadě substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny (C1-C6)alkyl, (C3-C6)cykloalkyl, (C3-C6)cykloalkyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)alkoxyskupina, (C3-C6)cykloalkyl(C1-C6)alkoxyskupina, hydroxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, karboxyskupina, hydroxy(C1-C6)alkyl, halogen(C1-C6)alkyl, trifluormethoxyskupina, (C1-C6)alkanoyl, (C1-C6)alkoxykarbonyl, (C1-C6)alkylthioskupina nebo (C1-C6)alkanoyloxyskupina, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který obsahuje benzimidazolové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Tyto farmaceutické prostředky je možno použít k inhibici nádorových buněk u savců podáváním účinného množství těchto prostředků s obsahem benzimidazolových derivátů vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Benzimidazolovými deriváty obecného vzorce I je možno také vyvolat inhibici nádorových buněk in vitro i in vivo, přičemž omezena je schopnost dělení, migrace i proliferace.

Benzimidazolové deriváty vzorce I se tedy užívají k léčení nádorových onemocnění, např. pevných nádorů, avšak také k léčení plísňových a houbových onemocnění.

Vynález zahrnuje také nové meziprodukty pro výrobu benzimidazolových derivátů obecného vzorce I.

Vynález bude popsán v souvislosti s přiloženými výkresy.

Přehled obrázků na výkresech

Na obr. 1 je znázorněna struktura reprezentativních sloučenin podle vynálezu a dalších sloučenin 1, 6, 9, 14, 17 a 19.

Na obr. 2 je shrnuta biologická účinnost reprezentativních sloučenin obecného vzorce I.

Ve svrchu uvedených významech znamená atom halogenu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Alkylové skupiny, alkoxyskupiny apod. mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Údaj o jednotlivém

BB·· ·· ·· ·· • · Β · · ft • Β Β Β · · * · · ··>>·>·· • · · · Β · ΒΒΒ·

..............

zbytku, např. „propyl“ zahrnuje pouze zbytek s přímým řetězcem, isomer je vždy specificky označen, např. „isopropyl“. Aryl znamená fenyl nebo bicyklický uhlíkový zbytek, kondenzovaný v poloze orto a obsahující 9 až 10 atomů v kruhu, přičemž nejméně jeden kruh je aromatický. Heteroaryl zahrnuje zbytek, vázaný přes uhlíkový atom kruhu nebo monocyklický aromatický kruh, obsahující 5 nebo 6 atomů v kruhu, přičemž tyto atomy jsou tvořeny uhlíkem a 1 až 4 heteroatomy, které se volí ze skupiny neperoxidový kyslík, síra a N(Y), kde Y chybí nebo znamená vodík, O, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, fenyl nebo benzyl, může také jít o zbytek kondenzovaného bicyklického, heterocyklického systému, kondenzovaného v poloze orto a obsahujícího 8 až 10 atomů v kruhu, zbytek je zejména odvozen od benzenového derivátu nebo může vzniknout kondenzací propylenu, trimethylenu nebo tetramethylenu na tento derivát.

Sloučeniny podle vynálezu mají střed chirality a je tedy možno je izolovat v opticky aktivní a racemické formě. Některé sloučeniny mohou být polymorfní. Vynález zahrnuje jakékoliv racemické, opticky aktivní, polymorfní nebo stereoizomerní formy a jejich směsi, pokud mají svrchu uvedené vlastnosti. Příprava opticky aktivních forem např. dělením racemické formy překrystalizováním, syntézou z opticky aktivních výchozích materiálů nebo chromatografickým dělením s použitím chirální stacionární fáze, je známa, při stanovení účinnosti proti topoisomeráze nebo cytotoxické účinnosti se užívají běžné zkoušky nebo analogické zkoušky, známé v oboru.

Dále budou uvedeny výhodné významy pro některé zbytky, není však vyloučeno použití jiných zbytků.

Specifickým významem pro (C1-C6)alkyl může být methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, pentyl, 3-pentyl nebo hexyl, (C3-C6)cykloalkyl může být cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo ··**··* .ί. *..· *.,*·..· cyklohexyl, (C3-C6)cykloalkyl(C1-C6)alkyl může být cyklopropylmethyl, cyklobutylmethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl,

2-cyklopropylethyl, 2-cyklobuthylethyl, 2-cyklopentylethyl nebo

2- cyklohexylethyl, (C1-C6)alkoxyskupina může být methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, isobutoxyskupina. sek.butoxyskupina, pentoxyskupina,

3- pentoxyskupina nebo hexyloxyskupina, (C1-C6)alkanoyl může být acetyl, propanoyl nebo butanoyl, halogen(C1-C6)alkyl může být jódmethyl, brommethyl, chlormethyl, fluormethyl, trifluormethyl, trichlormethyl, chlordifluormethyl, dichlorfluormethyl, 2-chlorethyl, 2-fluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl nebo pentafluorethyl, halogen(C1-C6)alkanoyl může být trifluoracetyl, chlordifluoracetyl, dichlorfluoracetyl, 3,3,3-trifluorpropanoyl nebo perfluorpropanoyl, hydroxy(C1-C6)alkyl může být hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 1-hydroxybutyl, 4-hydroxybutyl, 1-hydroxypentyl, 5-hydroxypentyl, 1-hydroxyhexyl nebo 6-hydroxyhexyl, (C1-C6)alkoxykarbonyl může být methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, pentoxykarbonyl nebo hexyloxykarbonyl, (C1-C6)alkylthioskupina může být methylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina, isopropylthioskupina, butylthioskupina, isobutylthioskupina, pentylthioskupina nebo hexythioskupina, (C1-C6)alkanoyloxyskupina může být formyloxyskupina, acetoxyskupina, propanoyloxyskupina, butanoyloxyskupina, isobutanoyloxyskupina, pentanoyloxyskupina nebo hexanoyloxyskupina, aryl může být fenyl, indenyl nebo naftyl, heteroaryl může být furyl, imidazolyl, triazolyl, triazinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, pyridyl nebo jeho N-oxid, thienyl, pyrimidinyl nebo jeho N-oxid, indolyl, isochinolyl nebo jeho N-oxid nebo chinolyl nebo jeho N-oxid.

··»·

Specifickým významem pro Ri je atom vodíku, dalším vhodným významem je atom halogenu, např. brom.

Specifickým významem pro R2 je fenyl, popř. substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny (C1-C6)alkyl, (C1-C6)alkoxyskupina, hydroxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, karboxyskupina, halogen(C1-C6)alkyl, trifluormethoxyskupina, (C1-C6)alkanoyl, (C1-C6)alkoxykarbonyl, (C1-C6)alkylthioskupina a (C1-C6)alkanoyloxyskupina. Dalším specifickým významem pro Ráje fenyl.

Specifickým významem pro substituenty R3, R4 3 R5 je vodík.

Specifickým významem pro R6 nebo R₇ je (C1-C6)alkoxyskupina, hydroxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, karboxyskupina, hydroxy(C1-C6)alkyl, halogen(C1-C6)alkyl, trifluormethoxyskupina, (C1-C6)alkanoyl, (C1-C6)alkoxykarbonyl, (C1-C6)alkylthioskupina nebo (C1-C6)alkanoyloxyskupina. Dalším specifickým významem pro R₆ a R₇ je atom vodíku.

Specifickým významem pro Rs je hydroxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, karboxyskupina, (C1-C6)alkoxyskupina, -NR_aRb, halogen(C1-C6)alkyl, trifluormethoxyskupina, (C1-C6)alkanoyl, (C1-C6)alkoxykarbonyl, (C1-C6)alkylthioskupina nebo (C1-C6)alkanoyloxyskupina. Dalšími specifickými významy pro R₈ jsou (C1-C6)alkyl, substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, karboxyskupina, (C1-C6)alkoxyskupina, -NR_aRt>, trifluormethoxyskupina, (C1-C6)alkanoyl, (C1-C6)alkoxykarbonyl, «0·· (C1-C6)alkylthioskupina a (C1-C6)alkanoyloxyskupina. Dalším specifickým významem pro Rg je (C1 -C6)alkyl, substituovaný hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, merkaptoskupinou, karboxyskupinou, (C1-C6)alkoxyskupinou, skupinou -NR_aRb, trifluormethoxyskupinou, (C1-C6)alkanoylovou skupinou, (C1-C6)alkoxykarbonylovou skupinou, (C1-C6)alkylthioskupinou nebo (C1-C6)alkanoyloxyskupinou.

Specifickým významem pro R₈je hydroxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, karboxyskupina, (C1-C6)alkoxyskupina, (C3-C6)cykloalkyl(C1-C6)alkoxyskupina, -NR_aRb, halogen(C1-C6)alkyl, trifluormethoxyskupina, (C1-C6)alkanoyl, (C1-C6)alkoxykarbonyl, (C1-C6)alkylthioskupina, (C1-C6)alkanoyloxyskupina, aryloxyskupina nebo heteroaryloxyskupina nebo znamená Rg (C1-C6)alkyl, substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, karboxyskupina, (C1-C6)alkoxyskupina, (C3-C6)cykloa!kyl(C1-C6)alkoxyskupina, -NR_aRb, trifluormethoxyskupina, (C1-C6)alkanoyl, (C1-C6)alkoxykarbonyl, (C1-C6)alkylthioskupina, (C1-C6)alkanoyloxyskupina, aryloxyskupina a heteroaryloxyskupina.

Specifickým významem pro R_c je (C1-C6)alkyl.

Specifickým významem pro Ráje (C1-C6)alkyl nebo NR_eRf.

Specifickým významem pro R_e nebo Rf je vodík, (C1 -C6)alkyl, aryl nebo aryl(C1 -C6)alkyl.

Zvláště vhodným významem pro Rg je trifluormethyl, chlordifluormethyl, dichlorfluormethyl, 2,2,2-trifluorethyl, perfluorethyl, • · · · trifluormethoxyskupina, kyanoskupina, atom halogenu, karboxyskupina, (C1-C6)alkoxykarbonyl, halogen(C1-C6)alkanoyl nebo

S(O)_nRd·

Výhodným významem pro R₁ je vodík, pro R₂ fenyl a pro Rs atom halogenu nebo trifluormethyl, zvláště trifluormethyl.

Výhodnou skupinu sloučenin tvoří ty látky, v nichž Ri a R₂ znamenají atomy halogenu, např. bromu.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde Rs znamená hydroxyskupinu, je možno připravit tak, že se na meziprodukt obecného vzorce II

nh₂ nh₂ kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, působí močovinou, např. při použití podmínek, uvedených v příkladu 1.

Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I, v němž Rs znamená merkaptoskupinu, je možno připravit tak, že se na meziprodukt obecného vzorce II působí draselnou solí kyseliny ethylxantinové, např. za podmínek, uvedených v příkladu 2.

Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R₈ znamená aminoskupinu, je možno připravit tak, že se na meziprodukt obecného vzorce II působí bromkyanem, např. za podmínek, uvedených v příkladu 3.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit reakcí diaminu obecného vzorce III s aldehydem obecného vzorce IV

kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.

Reakci je možno snadno uskutečnit za podmínek, uvedených v příkladové části, např. v příkladu 4.

Sloučeniny obecného vzorce I je také možno připravit reakcí diaminu obecného vzorce V s aldehydem obecného vzorce VI

(V) (VI)

kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.

Reakci je možno snadno uskutečnit za podmínek uvedených v příkladech, např. v příkladu 12.

Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují hydroxyskupiňu, je možno připravit z odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, obsahujících methoxyskupinu působením bromidu boritého, např. za podmínek, uvedených v příkladu 7.

Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují aminoskupinu, je možno připravit z odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, obsahujících acetamidoskupinu hydrolýzou za podmínek, uvedených v příkladu 8.

Meziprodukty obecných vzorců II, III, IV, V a VI, v nichž Ri až Rg mají svrchu uvedené významy, specifické významy nebo výhodné významy, jsou zvláště vhodné pro výrobu derivátů vzorce I.

V těch případech, kdy výsledné látky jsou dostatečně alkalické nebo kyselé pro tvorbu stálých netoxických solí s kyselinami nebo bázemi, může být výhodné podávání těchto solí. Jako příklady farmaceuticky přijatelných solí je možno uvést adiční soli s organickými kyselinami, jako je tosylát, methansulfonát, acetát, citrát, malonát, tartrát, sukcinát, benzoát, askorbát, alfa-ketoglutarát nebo alfa-glycerofosfát. Vhodné anorganické soli jsou např. hydrochloridy, sulfáty, nitráty, hydrogenkarbonáty nebo karbonáty.

Farmaceuticky přijatelné soli je možno připravit při použití známých postupů, např. reakcí dostatečně bazické sloučeniny jako aminu s vhodnou kyselinou, poskytující fyziologicky přijatelný anion.

Je např. možno vytvořit také soli karboxylových kyselin s alkalickými kovy, např. soli sodné, draselné nebo lithné nebo soli s kovy alkalických zemin, např. soli vápenaté.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno zpracovat na farmaceutické prostředky a podávat savcům včetně člověka v různých formách, upravených pro zvolený způsob podání, to znamená perorálně nebo parenterálně, nitrožilně, nitrosvalově, místně nebo podkožně.

Benzimidazolové deriváty podle vynálezu je možno podávat systemicky, např. perorálně v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem, např. inertním ředidlem nebo poživatelným pevným nosičem. Výslednou směs je možno uložit do kapslí z tvrdé nebo měkké želatiny, lisovat na tablety nebo přidávat přímo do stravy nemocného. Pro perorální podání je možno účinnou látku mísit s dalšími pomocnými látkami na tablety, kosočtverečné tablety pro vstřebávání ústní sliznicí, kapsle, elixíry, suspenze, sirupy, oplatky apod. Tyto prostředky by měly obsahovat nejméně 0,1 % účinné látky. Obvykle však obsahují 2 až 60 % hmotnostních účinné látky. Množství účinné látky se volí tak, aby bylo možno dosáhnout účinné dávky.

S pomocných látek mohou tablety, pilulky, kapsle apod. obsahovat pojivá, např. tragakanthovou nebo akaciovou gumu, kukuřičný škrob nebo želatinu, dále hydrogenfosforečnan vápenatý, desintegrační činidla, jako jsou kukuřičný nebo bramborový škrob, kyselina alginová a podobně, kluzné látky, jako stearan hořečnatý, sladidla, jako je sacharóza, fruktóza, laktóza nebo aspartam a chuťové látky, jako mátová silice nebo třešňová příchuť. V případě kapsle může kapsle kromě materiálů uvedených svrchu obsahovat také kapalný nosič, jako rostlinný olej nebo polyethylenglykol. Řada dalších materiálů může být přítomna ve formě povlaků nebo za účelem jiných modifikací fyzikální formy výsledného prostředku. Je např. možno • · · ···· ···· • · ······· povlékat tablety, pilulky nebo kapsle povlakem želatiny, vosku, šelaku, cukru apod. Sirup nebo elixír může obsahovat účinnou látku, sacharózu nebo fruktózu jako sladidlo, methyl- a propylparaben jako konzervační prostředek a mimo to barvivo a chuťovou látku, např. třešňovou nebo pomerančovou příchuť. Je samozřejmé, že všechny tyto materiály musí být farmaceuticky přijatelné a především netoxické v použitém množství. Mimo to může být účinná látka zpracována na prostředky s řízeným uvolněním účinné složky.

Účinnou látku je možno podávat také nitrožilně nebo intraperitoneálně ve formě injekce nebo infuze. Roztoky účinné látky nebo její soli mohou být připraveny ve vodě, popř. s přísadou netoxického smáčedla. Disperze je možno připravit také v glycerolu, kapalných polyethylenglykolech, v triacetinu a ve směsích těchto látek nebo v olejích. Za běžných podmínek skladování a používání budou tyto prostředky obsahovat konzervační prostředek pro zábranu růstu mikroorganismů.

Farmaceutické lékové formy, vhodné pro podávání ve formě injekce nebo infuze zahrnují sterilní vodné roztoky nebo disperze nebo sterilní prášky, obsahující účinnou látku a určené pro přípravu sterilních roztoků nebo disperzí pro injekce nebo infuze těsně před použitím, tyto prostředky jsou popřípadě zapouzdřeny v liposomech. Ve všech případech bytněla být výsledná léková forma sterilní, kapalná a stálá v průběhu výroby i skladování. Kapalným nosičem nebo nosným prostředím může být rozpouštědlo nebo kapalné disperzní prostředí, jako voda, ethanol, polyol, např. glycerol, propylenglykol, kapalné polyethylenglykoly apod., rostlinné oleje, netoxické glycerylestery a směsi těchto látek. Kapalnost prostředku je možno udržet např. tvorbou liposomů, udržováním požadovaných velikostí částic v případě disperze nebo použitím smáčedel. Činnost mikroorganismů je možno vyloučit zařazením různých antibakteriálních

a antifungálních látek, jako jsou parabeny, chlorbutanol, fenol, kyselina sorbová, thiomersal apod. V řadě případů bude výhodné zařadit látky pro zajištění isotonického tlaku, jako cukry, pufry nebo chlorid sodný. Prodloužené vstřebávání injekčních prostředků je možno zajistit zařazením látek, prodlužujících vstřebávání, jako je monostearát hlinitý a želatina.

Sterilní injekční roztoky je možno připravit tak, že se účinná látka v požadovaném množství smísí v příslušném rozpouštědle s různými svrchu uvedenými složkami podle potřeby a výsledná směs se sterilizuje filtrací. V případě sterilních prášků pro přípravu sterilních injekčních roztoků, je výhodným postupem sušení ve vaku a lyofilizace, těmito postupy je možno získat práškový výsledný materiál pro přípravu sterilních roztoků.

Pro místní podání je možno použít sloučeniny podle vynálezu v čisté formě v případě, že běží o kapaliny. Obecně však bude žádoucí nanášet tyto látky na pokožku ve formě prostředků, obsahujících ještě dermatologicky přijatelný nosič, pevný nebo kapalný.

Z použitelných pevných nosičů lze uvést jemně rozptýlené pevné látky, jako mastek, hlinky, mikrokrystalickou celulózu, oxid křemičitý, oxid hlinitý apod. Z použitelných kapalných nosičů je možno uvést vodu, alkoholy nebo glykoly nebo směsi vody, alkoholu nebo glykolu, v nichž je možno účinné látky rozpouštět nebo dispergovat v účinných koncentracích, popř. za použití netoxických smáčedel. K dosažení výhodných vlastností pro dané použití je možno přidávat další přísady, např. vonné látky nebo antimikrobiální prostředky. Výsledný kapalný prostředek je možno nanášet pomocí vaty, použít k impregnaci obvazů nebo nanášet postřikem na postiženou oblast, např. ve formě aerosolu.

• · « ·

Spolu s kapalnými nosiči je možno použít také zahušťovadla, jako synthetické polymery, mastné kyseliny, soli a estery mastných kyselin, mastné alkoholy, modifikované celulózy a modifikované anorganické materiály, čímž je možno připravit roztíratelné pasty, gely, mazání, mýdla apod., určené pro aplikaci přímo na pokožku.

Jako příklad dermatologických prostředků, které je možno použít k nanášení benzimidazolových derivátů obecného vzorce I na pokožku je možno uvést např. prostředky podle následujících publikací Jacquet a další, US 4608392, Geria, US 4992478, Smith a další, US 4559157 a Wortzman, US 4820508.

Vhodné dávky sloučenin obecného vzorce I je možno stanovit srovnáním jejich účinnosti in vitro a účinnosti in vivo na živočišném modelu. Způsoby pro extrapolaci účinných dávek na myších a jiných pokusných zvířatech vzhledem k účinnosti u člověka jsou známé např. z US 4938949.

Obecně se bude koncentrace derivátů vzorce I v kapalných prostředcích, např. emulzích pohybovat v rozmezí 0,1 až 25, s výhodou 0,5 až 10 % hmotnostních. Koncentrace v polotuhém nebo pevném prostředku, jako gelu nebo prášku, se bude pohybovat v rozmezí 0,1 až 5, s výhodou 0,5 až 2,5 % hmotnostních.

Množství sloučeniny nebo její účinné soli nebo derivátu se bude měnit nejen v závislosti na použité soli, nýbrž také na způsobu podání, na povaze léčeného onemocnění a na věku a stavu nemocného. Výslednou dávku musí vždy určit ošetřující lékař.

Obecně je možno uvést, že vhodná dávka se bude pohybovat v rozmezí 0,5 až 100, např. 10 až 75 mg/kg tělesné hmotnosti denně, • · Α· ·* • ··· « * * · ·

A · · · · · ♦ ·· · · A A · A · · • · A A A A · A

A A A · A A· AA nebo 3 až 50 mg/kg denně s výhodou 6 až 90 a zvláště 15 až 60 mg/kg denně.

Sloučenina se s výhodou podává v lékové formě s obsahem jednotlivé dávky, která může být 5 až 1000, s výhodou 10 až 750 a zvláště 50 až 500 mg účinné látky.

Za ideálních podmínek by měla být účinná látka podávána v množství, při jehož podání se dosáhne nejvyšších koncentrací účinné látky v krevní plazmě 0,5 až 75, s výhodou 1 až 50 a zvláště 2 až 30 mikroM. Toho je možno dosáhnout např. nitrožilním podáním 0,05 až 5% roztoku účinné látky, popř. ve fyziologickém roztoku chloridu sodného nebo perorálním podáním 1 až 100 mg účinné látky. Vhodné koncentrace v krevním oběhu je možno udržovat kontinuální infuzí 0,01 až 5,0 mg/kg/hodinu nebo přerušovanou infuzí 0,4 až 15 mg/kg.

Požadovanou dávku je možno podat jednotlivě nebo rozděleně v několika dílčích dávkách, podávaných v různých intervalech, např. ve dvou, třech, čtyřech nebo větším počtu dílčích dávek v průběhu dne. Dílčí dávku je možno ještě dále rozdělit, např. v případě inhalace nebo v případě očních kapek.

Schopnost sloučenin podle vynálezu vyvolat štěpení DNA je možno určit na farmakologických modelech, které jsou v oboru běžně používány, např. při použití dále popsané zkoušky A.

Zkouška A

Štěpení topoisomerázy I

Reprezentativní sloučeniny podle vynálezu byly vyhodnoceny při použití rekombinantních topoisomeráz I. Zkouška byla provedena • ·· ·

podle publikace B. Gatto a další, Cancer Res. 1996, 56, 2795-2800. Lidská topoisomeráza I byla izolována jako rekombinantní fúzní bílkovina při použití systému pro expresi T7. Plasmid YEpG byl čištěn alkalickou metodou, následovala deproteinace fenolem a odstředěním při použití směsi CsCI/ethidium podle publikace Maniatis, T., Fritsch, E. F., Sambrook, J. Molecular Cloning a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY 1982, strany 149185. Koncové značení plasmidu bylo uskutečněno rozštěpením působením restrikčního enzymu s vyplněním konců Klenowovou polymerázou podle publikace Liu, L. F., Rowe, T. G., Yang, L., Tewey,

K. M., Chen, G. L. Cleavage of DNA by mammalian toposiomerase II, J. Bil. Chem. 1983, 258, 15365. Hodnoty IC₅o byly vypočítány po čtyřech dnech kontinuálního působení účinné látky. Štěpení topoisomerázy I je uváděno jako REC relativní účinná koncentrace, tzn. koncentrace, vztažená na sloučeninu 5, jejíž hodnota se pokládá za 1.

Cytotoxické účinky sloučenin podle vynálezu je možno stanovit při použití známých farmakologických modelů, např. běžně užívanou zkouškou B.

Zkouška B

Cytotoxická účinnost

Cytotoxická účinnost byla stanovena při použití MTTmikrotitračních ploten a cytotoxicity na tetrazolinium MTA podle publikace Chen A. Y. a další, Cancer Res. 1993, 53, 1332, Mosmann, T. J. J. Immunol. Methods 1983, 65, 55 a Carmichael J. a další, Cancer Res. 1987, 47, 936). Lidská linie lymfoblastů RPMI 8402 a její varianta, odolná proti camptothecinu, CPT-K5 byly získány od dr. Toshiwo Andoth, Aichi Cancer Center Research Institute, Nagoya,

• · ♦ ·

Japonsko, postup je popsán v publikaci Andoch, T. Okada, K., Drug resistance mechanisms of topoisomerace I drugs, Adv. in Pharmacology 1994, 29B, 93. Zkouška na cytotoxicitu byla prováděna při použití mikrotitračních ploten s 96 vyhloubeními. Buňky byly pěstovány v suspenzi při teplotě 37 °C v atmosféře s 5 % oxidu uhličitého a byly udržovány pravidelným pasážováním v prostředí RPMI, doplněném 10 % fetálního séra skotu, inaktivovaného teplem, 2 mM L-glutaminu, 100 jednotek/ml penicilinu a 0,1 mg/ml streptomycinu. Pro stanovení IC50 byly buňky vystaveny kontinuálnímu působení různých koncentrací účinných látek a na konci čtvrtého dne byly provedeny zkoušky MTT.

Údaje, získané při zkouškách ABjsou pro reprezentativní sloučeniny podle vynálezu shrnuty na obr. 2:

Při použití podobného postupu jako při zkoušce B bylo možno vyhodnotit cytotoxicitu sloučenin 5 a 22 u jiných,nádorových buněčných linií. Výsledky těchto zkoušek jsou shrnuty v tabulce 1.

Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I jsou účinnými jedy pro topoisomerázu I. Mimo to mají tyto látky cytotoxickou účinnost proti nádorovým buňkám RPMI 8402, proti buňkám CPT-K5, odolných proti camptothecinu a proti řadě dalších typů nádorových buněk. Uvedené látky je proto možno použít k léčení nádorů a zvláště pevných nádorů u savců nebo hematologických nádorů. Mimo to jsou uvedené látky vhodné k farmakologickým zkouškám in vitro i in vivo ke studiu funkce a účinnosti topoisomerázy.

Tabulka 1

Sloučenina	Buněčná linie	Orgán	Cytotoxicity IC50 (mikroM)
5	MDA-MB-435	Mléčná žláza	0,08
5	MCF7	Mléčná žláza	> 30
5	OVCAR-3	Vaječník	0,26
5	SK-OV-3	Vaječník	0,55
5	PC-3	Prostata	0,06
5	DU-145	Prostata	0,59
5	SF-268	Glioblastom	0,26
5	SF-295	Glioblastom	0,23
5	NCI-H82	Plíce - velké buňky	0,26
5	NCI-H23	Plíce - malé buňky	2,55
5	HT29	Tlusté střevo	2,65
5	KB3-1	Epidermální v ústech	0,01
5	KBV-1	MDR1 v ústech	11,0
22	MDA-MB-435	Mléčná žláza	0,15
22	MCF7	Mléčná žláza	> 100
22	OVCAR-3	Vaječník	6,31
22	SK-OV-3	Vaječník	1,36
22	PC-3	Prostata	0,23
22	DU-145	Prostata	2,04
22	SF-268	Glioblastom	2,27
22	SF-295	Glioblastom	0,25
22	NCI-H82	Plíce - velké buňky	0,79
22	NCI-H23	Plíce - malé buňky	> 100
22	NT29	Tlusté střevo	> 100

····

ΦΦ φφ • * · · • · · φ • φ φ φ φ φ φ φ φ· φφ

Pod pojmem „pevné nádory u savců“ se rozumí nádory hlavy a šíje, plic, mesotheliomy, nádory mediastina, jícnu, žaludku, slinivky břišní, jater a žlučových cest, tenkého a tlustého střeva, konečníku, rekta, ledvin, močovodů, močového měchýře, prostaty, močové roury, penisu, varlat, gynekologických orgánů, vaječníků, mléčné žlázy, žláz s vnitřní sekrecí, pokožky, centrálního nervového systému, dále může jít o sarkomy měkkých tkání a kostí a melanomy kožního a nitroočního původu. Pod pojmem „krevní nádory“ se rozumí leukemie u dětí, lymfomy, Hodgkinova nemoc, lymfomy lymfocytárního a kožního původu, akutní a chronické leukemie, nádory plasmatických buněk a nádory ve spojení s AIDS. Jde zejména o léčení člověka a některých domácích zvířat.

Předpokládá se, že sloučeniny podle vynálezu mají také některé další biologické účinky, pozorované u inhibitorů topoisomeráz, jako jsou antibakteriální, antifungální, antiprotozoární, anthelmintické a/nebo protivirové účinky. Zejména vyjádřená je obvykle antifungální účinnost. Uvedené látky je tedy možno použít k léčení houbových a plísňových infekcí jako takové nebo ve formě příslušných farmaceuticky přijatelných solí.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení jeho rozsahu. V průběhu příkladové části byly teploty tání stanoveny kapilárním přístrojem Thomas-Hoover Unimelt, chromatografie na sloupci je rychlá chromatrografie na prostředku SiliTech s průměrem částic 32 až 63 mikrometru (ICN Biomedicals, Eschwegge, SRN) při použití uvedeného systému rozpouštědel, spektrum v infračerveném světle IR bylo měřeno na spektrometru Perkin-Elmer 1600 Fourier a je uváděno v cm'¹, protonová (¹H NMR) a uhlíková (¹³C NMR) nukleární magnetická rezonance byla zaznamenávána na spektrometru Varian Gemini-200 Fourier Transform a spektrum (200 MHz ¹H a 50 MHz ¹³C)

• · « · · • · 9 9 9	9 99 9 9 9 9 9 9 9	99 9 9 9 9 9 9
9 9 9 999 99	9 9 9 99 9 9 9	9 9 9 9 9

bylo zaznamenáváno v deuterovaném rozpouštědle na základě chemického posunu vzhledem k tetramethylsilanu, vazné konstanty jsou uvedeny v Hz, hmotové spektrum bylo získáno od Washington University Resource for Biomedical and Bio-organic Mass Spectrometry v Department of Chemistry na Washington University, ST. Louis, MO, a spalovací analýza byla prováděna v Atlantic Microlabs lne., Norcross GA v rozmezí ± 0,4 % teoretické hodnoty.

*·· ·

Λ ______Z„Z_S_É-.l-®_5.3

Příklad 1)

Příprava 5-feny1-2-/2- (2*- hydroxybenzimidazol-5^z- yl)-benzimidazol-5*- yl/-benzimidazolu

Sloučenina 2)

Roztok, připravený rozpuštěním 29,70 mg, (0,07 mmolu), 5fenyl-2-/2^z- (3,4-diaminofenyl)-benzimidazol-5^z/-benzimidazolu, ( získaného v rámci dále popsaného Stupně a), a 6,0 mg, ( 0,10 mmolu) močoviny, ve 0,40 ml, dimethylformamidu, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem, při teplotě 150,0°c, po dobu 7,0 hodin.

Poté byla reakční směs ochlazena, a po zahuštění za vakua byl vzniklý zbytek promyt s vodou, a bylo získáno 27,60 mg, žá dané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě čistě žlutě zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 88,0%.

Teplota tání : ^280,0°c;

Infračervená spektrometr!,(KBr):

3382, 3133,, 1693, 1475, 1444, 1279;

¹H-NMR,, ( DMSO-dg + 3 kapky kyseliny trifluoroctové):

( spektra nukleární magnetické rezonance ):

delta, 7,30, ( d., 1H, J = 8,14 ), 7,46 - 7,80, ( m., 3H ), 7,80, ( d., 2H, J = 8,10 ), 7,89 - 8,01, ( m., 4H ), 8,05 8.14., ( m., 2H ),, 8,32,, ( d., 1H, J = 8,34 ),. 8,63,, ( s., 1H),

11.35., ( s., 1H ).

• 0 «00 0000 ·· 0·· ·· ** ¹^C-NMR_r ( DMSO-dg + 3 kapky kyseliny trifluoroctové ):

delta,	108,07,	109,55,	111,78,	114,03,	114,57,	114,62,
115,30,	120,21,	122,53,	125,45,	125,82,	127,42,	128,10,
129,26,	130,81,	131,59,	132,66,	132,87,,	135,15,	135,33,
139,20,,	139,61,.	149,32,	153,14,	155,71*

Hmotnostní spektrometrie, (HR-MS, (FAB) = hmotnostní spektrometrie s vysokou rozlišovací schopností ionizace rychlými a tornyJ

4*

Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce C^^H^NgíMH ): 443.1620;

Nalezeno : 443.1625;

Meziprodukt, t.j. 5-fenyl-2-/2-(3,4-diaminofenyl)-benzimid8zol5'- yl/-benzimidazol, byl připraven postupem, popsaným dále v rámci Stupně a).

Stupeň a)

Příprava 5-feny1-2-/2-(3,4-disminofenyl)-benzimidazol-5- yl/benzimidazolu

Roztok,, připravený rozpuštěním 75,00 mg, (0,16 mmolu), 5feny1-2-/2-(3,4-dinitrofenyl)-benzimidazol-5- yl/-benzimidazolu v 50,0 ml,, ethylacetátu, byl hydrogenován za přítomnosti 15,0 mg, 10%ního palladia na aktivním uhlí, po dobu 90,0 minut.

Výsledná reakční směs byla prolita přes vrstvu oxidu křemičitého, a po odstranění ethylacetátu byl získaný, v nadpise uvedený diemin použit v předcházející, výše popsanén operaci ♦ »»·

v rámci Příkladu 1), bez jakéhokoliv dalšího čištění.

Výchozí 5-feny1-2-/2- (3,4-dinitrofenyl)-benzimidezol-5yl/-benzimidazol, lze připravit postupem, popsaným v odborném časopise J.Med.Chem.,40, 2818 - 2824, (1997’)^ autor Kim J. s. se sp.

Příklad 2)

Příprava 5-feny 1-2-/2- (2*- merkaptobenzimidazol-5 *-yl/-benzimidazol-5- yl/-benzimidazolu

Sloučenina 3)

Směs, připravená smícháním 59,40 mg, ( 0,14 mmolu), 5-feny1 2-/2~ (3,4-diaminofenyl)-benzimidazol-5-yl/-benzimidazolu, a 25,10 mg, ( 0,16 mmolu), draselné sole kyseliny xanthogenové, byla zahřívána ζε refluxu pod zpětným chladičem, za přítomnosti 1,0 ml, methanolu, a 0,10 ml, destilované vody, přes noc.

Poté, po ochlazení, byla reakční směs okyselena s ledovou kyselinou octovou na pH 3,0, a objem reakční směsi byl za vakua zahuštěn,, a vzniklý zbytek byl ihned přečištěn sloupcovou chromatografií,, za použití směsi ethylacetát : n-hexany, ( 40 až 100,0$), jako elučního činidla.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina,, ve formě žlutě zbarvené pevné látky, ve výtěžku 69,0$.

Teplota tání : ^280,0°CJ

Infračervená spektrometrie,(KBr):

3089, 2926, 2851, 1712, 1624, 1549, 1449, 1380, 1274,

1186, 1079.

>»· »

• ·· ·· *· • · · * · · · · • · ♦ · · · φ

9 9 9 9 9 · ·

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 ¹H-NMR_r (DMSO-d^ + 3 kapky kyseliny trifluoroctové :

delta, 7 „33 - 7,42, ( m., 2H ), 7,48 - 7,63, ( t., 4H ), 7,
7,82,, ( m., 4H 8,10 - 8,24,, (	), 7.89. m.,, 1H,),	( s., 1H ),: 8,04 - 8,06, ( m., 1H,
8,42, (	d.,. 1H, J = 2,40 ).
^C-NMR-( DMSO-dg + 3 kapky kyseliny trifluoroctové :
delta, 107,37,,	107,15,	109,20,	109,68, 111,81, 111,73,
113,31,113,53,,	114,57,	114,64,	114,68, 115,56, 125,26,
127,44,128,16,,	129,33,	131,64,	132,93, 133,27, 139,10,
136,61,139,62,	149,51,	152,94,,	171,13.

Hmotnostní spektrometrie-HR,(FAB):

Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce ^N^S, (MH⁺):

459.1392;

Nalezeno: 459.1403;

Příklad 3)

Příprava 5-feny 1-2-/2-( 2 -eminobenzimidazol-5''-yl)-benzimida zol-5'*yl/-benzimidazolu

Sloučenina 4)

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 66,0 mg,(0,16 mmolu) 5-fenyl-3-/2-(3,4-dÍ8minofenyl)-benzimidazol-5-yl/-benzimidazo lu, ve 0,20 ml, dimethylformamidu, a 1,0 ml, methanolu, bylo přidáno 0,33 ml, ( 0,63 mmolu), 10%ního roztoku bromkyanu ve vodě, a vzniklá reakční smě3 byla míchána /při teplotě místnosti, přes noc.

4 444 4	* 4«	• 4	• 4
·· ·	44 4	4	4		4	4	4
• 4	• ·	4	4		•	4	4
							4
• 4 ·	4 ·	4	4		4	4	4
• 44 44	©44 4 4			* 4			44

Poté byla reakční směa z© sníženého tlaku zahuštěna, a zbytek byl překrystalizován z methanolu.

Byle získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě slabě hnědě zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 47,0%.

Teplota tání : ^>280,0°c;

Infračervená spektrometrie,(KBr):

3352,. 3052,_; 2926, 1680, 1624,. 1574„ 1461, 1261 , 679.

( DMSO-dg + 3 kapky kyseliny trifluooctové):

delta, 7,46 - 7,62,, ( m., 3H ), 7,79, ( d., 2H,₇ J = 7,26 ),

7,87 - 7,96, ( m.„ 2H ), 7,99 - 8,01, ( m., 2H ), 8,20 - 8,26, ( m., 2H ), 8,31, ( s., 1H ), 8,72,, ( d., 2H, J = 9,12 ).

¹³c-nmr, ( DMSO-dg + 3 kapky kyseliny trifluoroctové ):

delta,

115,24,

127,50,,

131,87,

107,38,

115,92,

127,53,

133,13,

110,89,

115,24,

127,57,

138,74,

111,75,

115.24.,

127.76.. 139,74,

111.78.,

123.59., 128,20, 150,10,

114,67,

125,58,

129,43,

152,14,.

115,13,

126,84

130,86,

153,42.

Hmotnostní spektrometrie-HR,(FAB):

Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce Ο^Η^θΝ?, (MH⁺): 442.1780;

Nalezeno : 442.1776;

Příklad 4) φφ ·Φ φ φ * φ · « φφφφ

• ·· φφ * · • » · φφ φφ

Příprava 5-feny1-2-/2- (2**-trifluormethylbenzimidazol-5^ζ- yl)benzimidazol-5 '-yl/-benzimidazolu

Sloučenina 5)

Směs, připravená amioháním 0,160 g, ( 0,53 mmolu), 5-fenyl 2-/3,4-diaminofenyl/-benzimidazolu, ( získaného postupem popsaným dále v rámci Stupně d), 8 0,12 g, ( 0,54 mmolu), 2-formyl5-trifluormethylbenzimidazolu, ( získaného postupem popsaným dále v rámci Stupňů a), až c), ve 4,0 ml, nitrobenzenu, byla zahřívána při teplotě 145,O°C, přes noc.

Poté byl nitrobenzen odstraněn za použití kolony naplněné kuličkami,^ a sloučenina byla přečištěna sloupcovou chromatografií, za použití směsi methanol : ethylacetát, ( 1,0 sž 16,0%), jako elučního Činidla.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě čistě žlutě zbarvené látky, ve výtěžkz 40,0%.

Teplota tání : ^280,0°CJ

Infračervená spektrometrie,(KBr):

3047,, 2927, 1698, 1626, 1543, 1440,, 1287, 1158.

¹H-NMR, ( DMSO-dg + 3 kapky kyseliny trifluoroctové ):

delta, 7,44 - 7,59, ( m., 3H ), 7,79, ( d., 2H, J = 7,04 ),

7,87 - 8,01, ( m., 2H ), 8,05 - 8,09, ( m., 2H ), 8,15 - 8,19,

( m., 1H ), 8,29 - 8,35,. ( m*, 2H ), 8,70,, ( m., 2H ).
13c-nmr,	( DMSO-dg	+ 3 kapky kyseliny trifluoroctové	):
delta,	111,79,	114,68,	114,92,	115,85,	117,53,	117,58,
118,37,	1 18,41,	119,58,	120,46,	124,14,	124,79,	125,71,
125,74,	127,47,	128,18,	129,36,	131,73,	132,99,	134,93,
137,44,,	138,97,	139,02,	139,07,	139,66,	140,34,	149,81,

1-53,46.

Hmotnostní spektrometrie-HR, (FAts):

Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce C^gH^gN^F^,(MH⁺):

495.1545;

Nalezeno : 495.1543J ··· ····· ·· ··

Meziprodukt 3-formyl-2-trifluormethylbenzimidazol, byl připraven postupy, popsanými dále v rámci Stupňů a), až c).

Stupeň a)

Příprava 3,4-diaminobenzonitrilu

Směs, připravená smícháním 3,00 g, (18,40 mmolu), 4-amino-3-nitrobenzonitrilu, ve 120,0 ml, ethylacetátu, bvla redukována hvdrogenací zs přítomnosti 300,0 mg; 10%ního palladia na aktivním uhlí, při tlaku 0,315 MPa, po dobu 1,50 hodiny.

Po prolyti reakční směsi přes vrstvu oxidu křemičitého, bylo rozpouštědlo za vakua odstraněno,, a bylo získáno 2,43 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 99,0%.

Teplota tání : 144,0 - 145,O°C;

Infračervená spektrometrie,(KBr):

3431,- 2726,, 2211,, 1861,, 1631, 1311,, 1149„ 722.

¹H-NMR, (CDCl^):

delta, 3,18 - 3,87,. ( š.s., 4H ), 6,68,, ( d., 1H,, J = 8,06 ), 6,94, ( d., 1H, J = 1,74 ), 7,02 - 7,27,_t ( d.d., 1H, J = 1,78, 8,06 ).

¹³C-NMR, ( CDC1₃):

delta, 100,27» 115,86, 119,52, 122,19, 125,66, 135,94,

142»52.

Získaný, žádaný a v nadpise uvedený surový diamin byl použit v dalším Stupni b), jako takový, bez jakéhokoliv dalšího Čištění.

S t u p e ň b)

Příprava 5-kyan-3-trifluormethylbenzimidazolu

Směs, připravená smícháním 200,0 mg,, ( 1,50 mmolu), 3,4diaminobenzonitrilu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), se 0,30 ml, kyseliny trifluoroctové, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 6,0 hodin.

Poté byla reakční směs zneutralizována za použití 2N roztoku hydroxidu sodného, a následně byla extrahována s ethylacetátem. Po oddělení organické a vodné fáze, byl ethylacetátový extrakt vysušen s bezvodým síranem sodným, 8 po přečištění sloupcovou chromatografií, za použití směsi ethylacetát + n-hexany,, (0,0 až 10,0%), jako elučního činidla.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě čistě bíle zbarvené látky, ve výtěžku 88,0%.

Teplota tání : 182,0 - 183,0°CJ ¹H-NMR, ( DMSO-dg + 3 kapky kyseliny trifluoroctové ):

delta, 7,72 - 7,77, ( 1H, d.d., J = 1,46, 8,56 ), 7,88, ( d., 1H,. 8,42 ), 8,35, ( s., 1H ).

¹^C-NMR,, (DMSQ-d^ + 3 kapky kyseliny trifluoroctové ):

delta, 106,47, 106,64, 112,36, 117,31, 118,09,. 119,44,

123,53, 123,81, 127,47.

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorae

Vypočteno : C 51,20„ H 1,91, N 19,90, %

Nalezeno : C 51,45,, H 2,03, H 19,68, %

Stup e ň σ)

Příprava 5-f ormy 1-2-trif luorme thy lbenzimidazolu

Směs, připravená smícháním 196,0 mg, ( 0,93 mmolu), 5-kyan2-trifluormethyl-benzimidazolu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), a 14,0 ml, kyseliny mravenčí, dále 5,0 ml, vody, a 0,90 g katalyzátoru nikl - hliník, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 6,0 hodin.

Poté byla ještě horká reakční směs zfiltrována přes oxid křeničitý, a za vakua byla zahuštěna. Po zalkalizování, za použití 2N roztoku hydroxidu sodného, byla směs extrahována s ethylacetátem, a po oddělení organické a vodné fáze, byl ethylacetátový extrakt vysušen s bezvodým síranem sodným, a za vakua byl zahuštěn.

Zbytek ve formě surového aldehydu, byl přečištěn sloupcovou chromatografií, za použití směsi ethylacetát: n-hexany, ( 10,0 : 90,0 ),. jako elučního činidla.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina,, ve formě čistě bíle zbarvené látky, ve výtěžku 41,0$.

178,0 - 179,0°c;

Teplota tání :

Infračervená spektrometrie,(KBr):

3210,, 2737,, 1699, 1552,, 1328,, 1187,(d), 986.

^H-NMR, ( DMSO-d^ + 3 kapky kyseliny trifluoroctové ):

delta, 7,87 - 7,95,, ( m.,, 2H ), 8,34» ( s., 1H ), 10,11, ( s.,1H).

¹^C-NMR, ( DMSO-dg +3 kapky kyseliny trifluoroctové ):

delta, 106,63,, 112,35, 116,72» 118,08» 121,87, 123,80,

124,04, 132,95» 192,65.

Hmotnostní spektrometrie-HR,(El) » elektronová ionizace ): Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce C^H^N^OF^,(m/z ):

214.0354;

Nalezen©': 214.0348 J

Meziprodukt 4-amino-3-nitrobenzonitril, použitý v rámci Stupně a)» popsaného výše, je komerčně dostupný,, ( firma Aldrich Chemical Company ).

Meziprodukt 5-fenyl-2-/3,4-diaminofenyl/-benzimidazol, použitý v rámci Příkladu 4), popsaného výše, byl připraven následujícím postupem:

Stupeň d)

Příprava 5-feny1-2-/3,4-diaminofenyl/-benzimidazolu

Roztok, připravený rozpuštěním 580,0 mg, ( 1,60 mmolu ), • · · ·

5-feny1-2-/3,4-nitrofenyl/-benzimidazolu, ve 100,0 ml, ethylacetátu,, byl hydrogenován za přítomnosti 100,0 mgj I0$ního palladia na aktivním uhlí, po dobu 1,50 hodiny.

Poté byla reakční směs prolita přes vrstvu oxidu křemičitého, a po promytí s methanolem,, bylo promývací medium za vakua zahuštěno.

Bylo získáno 477,0 mg, ( 1,59 mmolu), žádaného, v nadpise uvedeného surového diaminu, ve výtěžku 98,0$, který nebyl analyzován, ale byl použit v rámci výše popsaného Příkladu 4), bez jakéhokoliv dalšího čištění.

¹H-NMR_r ( DMSO-dg ⁺ 3 kapky kyseliny trifluoroctové ):

delta, 4,70, ( š.s., 2H ), 4,96,, ( š.s., 2H ), 6,62, ( d., 1H, 8,02 ),, 7,37, ( a., 8H ),. 7,53, ( m.,, 2H ).

Příklad 5)

Příprava 5-feny1-2-/2'- (2*'-hydroxymethylbenzimidazol-5'yl)benzimidazol-5yl/- benzimidazolu

Sloučenina 7)

Směs, připravená smícháním 178,0 mg, (0,60 mmolu), 5feny1-2-/3,4-diaminofenyl/-benzimidazolu, a 104,20 mg, (0,60 mmolu),, 5-formy1-2-hydroxymethyl-benzimidazolu, ( získaného v rámci Stupňů a), a b), popsanými dále), byla kondenzována s 10,0 ml, nitrobenzenu,, při teplotě Í45,O°C, přes noc.

Poté byl nitrobenzen odstraněn za použití kolony naplněné kuličkami, a sloučenina bvla ihned přečištěna sloupcovou chromatografií, za použití směsi methanol : ethylacetát, (1,0 až 18,0$), jako elučního Činidla..

• ··

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 62,0%,

Teplota tání : ^280,0°c;

Infračervená spektrometrie,( nujol):

3406, 2922,, 2725, 1631, 1553,, H61, 1377;

1H-NMR, ( DMSO-dg + 3 kapky kyseliny trifluoroctové ):

delta,, 5,10„ ( s., 2H ), 7,45 - 7,59, ( m., 3H ),. 7,79,, ( d., 2H„ J = 6,96 )„ 8,23 - 8,28, ( m., 1H ), 8,47, ( d., 1H, J = 8,59 ), 8,86, ( s., 2H ).

¹³C-NMR, ( DMSO-dg + 3 k8pky kyseliny trifluoroctové):

delta, 55,80, 111,69, 113,68, 114,59, 115,32, 115,77,

16,21 , 118,31 ,, 123,77,. 124,52, 125,21, 125,61 , 127,47,

127,49, 127,54, 128,14, 129,38, 131,64, 131,89, 132,91,

133,54, 137,66, 138,86, 139,68, 140,13, 150,25, 153,37,

157,62.

Hmotnostní spektrometrie-HR,(FAB):

Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce ^28^21^6^(^ 457.1777;

Nalezeno : 457.1774;

Meziprodukt 5-formyl-2-hydroxymethyl-benzimidazol, byl připraven postupy, popsanými dále v rámci Stupně a), až b).

Stupeň a) ·«· « »» ·· ·* • · · · · · » « · • Λ · · ···· ·« · « ··· · · β • ·· · ··«· • * · · · # » · · ··

Příprava 5-kyan-2-hydroxymethylbenzimidazolu

Směs, připravená smícháním 0,20 g, ( 1,50 mmolu), diaminobenzonitrilu, se 0,18 g, ( 2,37 mmolu), kyseliny glykolové, ve 1,50 ml, 4N. roztoki kyseliny chlorovodíkové,, byla zahřívána po dobu 2,0 hodin.

Poté, po neutralizaci s 2M roztokem uhličitanu sodného, byl produkt extrahován do ethylacetátu, a po oddělení organické a vodné fáze, byl ethylácetátový extrakt vysušen s bezvodým síranem sodným, a poté byl za vakua zahuštěn.

Byla získána bíle zbarvená, pevná látka, která byla přečištěna sloupcovou chromatografií, za použití směsi ethylacetát : n-hexany,( 75,0 až 100,0%), jako elučního činidla.

Bylo získáno 133,0 mg, ( 0,76 mmolu), žádané, v nadpise uvedené čisté sloučeniny, ve výtěžku 65,50%.

Teplota tání : 172,0 - 173,0°c;

Infračervená spektrometrie,( nujol):

3350, 2928,. 2219,. 1621,, 1536, 1302, 1217, 1036,, 815.

¹H-NMR, (DMSO-dg + 3 kapky kyseliny trifluoroctové ):

delta, 4,88, ( s., 2H ), 7,52 - 7,57, ( d.d., 1H, J = 1,46;

8,38 ), 7,69, ( d., 1H, J = 8,36 ), 7,95, ( s., 1H ).

l^C-NMR, ( DMSO-dg ⁺ 3 kapky kyseliny trifluoroctové ):

delta, 55,81, 107,99, 115,68, 118,64, 119,50, 129,00,

131,50,_; 134,39.

Hmotnostní spektrometrie-HR,(El):

Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce C^H^N^O, (m/z): 173.0590;

173.0590;

Nalezeno :

S t u p e ň b)

Příprava 5-formyl-2-hydroxymethylbenzimidazolu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,17 g, ( 0,97 mmolu), 5-kyan-2-hydroxymethylbenzimidazolu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), ve 17,0 ml, kyseliny mravenčí, a 1,60 ml, vody, bylo přidáno 1,20 g, katalyzátoru nikl - hliník, a vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 95,O°C, po dobu 5,0 hodin.

Ještě horká reakční směs byla zfiltrována přes vrstvu oxidu křemičitého, a reakční baňka i vrstva s oxidem křemičitým, byly propláchnuty s vodou, a poté s methanolem. Spojené roztoky byly za vakua zahuštěny. Po přidání vody ku zbytku, se vy·? tvořila bíle zbarvená sraženins, a ku vzniklé suspenze bylo upraveno pH pomocí, po kapkách přidávaného roztoku hydroxidu sodného, na hodnotu 9,0, a produkt byl získán následnou extrakcí s ethylacetátem.

Po oddělení organické 8 vodné fáze byl ethylácetátový extrakt vysušen s bezvodým síranem sodným, a za vakua byl zahuštěn.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě čistě bíle zbarveného produktu,, ve výtěžku 61,0%.

Teplota tání :

189,0 - 190,o°c;

Infračervená spektrometrie^!ř (KBr):

3309, 2924, 1674,, 1619, 1434,. 1291 , 1073,·. 808.

( DMSO-dg + 3 kapky kyseliny trifluoroctové ):

delta, 5,07, ( s., 2H ), 7,94,, ( d., 1H„ J = 8,68 ), 8,04 8,09,, ( d.d., 1H, J = 1,34, 8,51 ), 8,32, ( s., 1H )„ 10,04, ( s.,, 1H ).

¹^C-NMR, ( DMSO-dfc + 3 kapky kyseliny trifluoroctové ):

·· · · • · · · ·

99 delta, 55,76* 114,95,, 116,81,, 126,03* 131,45, 122,89*

135,1 1 ,, 192*31 ;,

Hmotnostní spektirometrie-HE, (El):

Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce^ m/z :

176.0586;

Nalezeno : 176.0586;

Příkladó)

Příprava 5-feny1-2-/2*-/2*^z-/2-(N-benzoyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5 ' * - yl/-benzimidazol-5-yl/-benzimidazolu

Sloučenina 8)

Směs,, připravená smícháním 75,0 mg, (0,25 mmolu), 5-fenyl2-/3,4-diaminofenyl/-benzimid8zolu* a 70,0 mg, (0,25 mmolu), 5-formyl-2-/(N-benzyl)-aminomethyl/-benzimidazolu* ( získaného postupem popsaným dále v rámci Stupňů a), a b), byly zahřívány v 6,0 ml, nitrobenzenu, při teplotě 145,0°C, přes noc.

Po odstraněni nitrobenzenu z reakční směsi pomocí kolony opatřené kuličkami, byla sloučenina nanesena na sloupec, kde byla za použití směsi methanol : ethylacetát, (2,0 až 20,0%), jako elučního činidla,přečištěna.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina* ve formě žlutavě zbarvené látky, ve výtěžku 45,0%.

Teplota tání t ^280,0°c;

Infračervená spektrometrie,(KBr):

fy ·· 0* ·· * · « ·♦·· 9 9 9 9 · 9 9 9 9 9 9 9 • ·· ·»····»· • · 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 999 ·9 99 99

3204, 1637, 1542,. 1442, 1384, 1292, 1026,, 818.

¹H-NMR, ( DMSO-dg + 3 kapky kyseliny trifluoroctové):

delta, 7,46 - 7,66, ( m., 7,87 - 8,10» ( m.» 7H ), 8	6H ), 7,80 ,21 - 8,25 ).	( Ů · , , ( m.,	2H, J = 7,06 ), 1H ), 8,43 - 8,48,
( m., 1H	), 8,67,	( s., 2H
1 3c.-nmr,	( DMSO-d6	+ 3 kapky kyseliny trifluoroctové):
delta,	36»65»	107,37»	111,73,	1’4,53,	114,58,	115,26,
116,01,	119,47»	122,49,	124,81,	'25,56,	126,72,	127,41,
127,83»	128,04,	128,54,	129,25,	'31,56,	131,87,	132,12,
132,84»	133,17,	134,11,	136,21»	'37,76,	139,08,	139,66,
'49,67,	152,62»	155,64,	167,60.

Hmotnostní spektrometrie-HR,(FAB):

Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce C^H^N^O, (MH⁺): 560.2100;

Nalezeno : 560.2209;

Meziprodukt, t.j. 5-formyl-2-/(N-benzoyl)-aminomethyl/benzimidazol, byl připraven postupy, popsanými dále v rámci Stupňů a), a h)*

Stupeň a)

Příprava 5-kyan-2-/(N-benzoyl)-aminomethyl/-benzimidszolu

Směs, připravená smícháním 250,0 mg, ( 1,88 mmolu), 3,4diaminobenzonitrilu, předem jemně rozetřeného ve třecí misce, a 0,34 g, ( 1,90 mmolu), kyseliny hippurové, byla důkladně • « »·· 9 · 9 99 9 9 « · 9 9 · * 9 9 9 · 9 • 9 9 9····«

9 · 99 999 99 9

9 · 999 «999

999 9· · · 9 99 99 99 promíchána, a poté byla po dobu 3,0 hodin opatrně tavena.

Poté, po zvýšení teploty na 160,0°C, kdy se vyvíjela voda ve formě bublin, byla směs ochlazena, a vzniklá sklovitá hmota byla rozpuštěna v ethylacetátu, a získaný roztok byl přečištěn sloupcovou chromatografií, za použití směsi ethylacetát : n-hexany, ( 50,0 aŽ 100,0%), jako elučního činidla.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě slabě žlutohnědě zbarvené látky, ve výtěžku 86,0%.

Teplota tání : 131,0 - 132,O°C;

Infračervená spektrometrie,( nujol):

2826,. 2221 , 1635,, 1313,, 1019, 814.

^H-NMR, ( DMSO-d^ + 3 kapky kyseliny trifluoroctové ):

delta, 4,97, ( d., 2H, J = 5,22 ), 7,52 - 7,61, ( m., 3H ), 7,91 - 7,99,. ( m.„ 4H ),_; 8,37, ( s., 1H ).

^C-NMR, ( DMSO-dg + 3 kapky kyseliny trifluoroctové):

delta, 128,61, 135,01,

36,80, 107,73,, 115,72, 118,81,. 119,67,

128,64, 128,67, £28,78, 132,15, 132,20,

156,13, 167,51.

127,83,

133,22,

Hmotnostní spektrometrie-HR,(El):

Vypočteno pro sloučeninu sumárníhi vzorce C^H^N^O, m/z : 276.1011;

Nalezeno :: 276.1012;

Stupeň

b)

Příprava 5-formyl-2-/(N-benzoyl)-aminomethyl/-benzimidazolu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,33 g, ( 1,20 mmolu), 5-kyan-2-/(N-benzoyl)-aminomethyl/-benzimidazolu,( získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně a), ve 18,0 ml, kyseliny mravenčí, bylo přidáno 5,0 ml, vody, a 1,14 g, katalyzátoru nikl - hliník, a vzniklá reakční směs byla zahřívána v atmosféře dusíku, při teplotě 95,O°C, po dobu 6,0 hodin, a poté byla ještě horká prolita přes vrstvu oxidu křemičitého, která byla poté promyta s methanolem.

Poté, co byla promý.vací media za vakua zahuštěna, bylo jejich pH upraveno pomocí 2N roztoku hydroxidu sodného na hodnotu 9,0, a následně byla extrahována s ethylacetátem. Po odděleni organické a vodné fáze, byly ethylacetátové extrakty vysušeny s bezvodým síranem sodným, a poté byly za V8kua zahuštěny.

Vzniklý zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografii, za použití směsi ethylacetát : n-hexany, i 50,0 až 100,0%), jako elučního činidla.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě čistě krémově zbarvené látky, ve výtěžku 26,0%.

Teplota tání : 108,0 - 109,0°CJ

Infračervená spektrometrie,(KBr ):

3314,, 2933,, 1687, 1646, 1539, 1289, 806.

^C-NMR, ( DMSO-dg + 3 kapky kyseliny trifluoroctové ):

delta, 36,83, 115,10, 117,18, 125,80, 127,85, 128,71,

132,26, 132,33, 132,20, 133,68, 155,77, 167,54, 192,54.

»»·

AA A A A A A A A • A A · I

A A A A A A

A · A A A A · • · · A A · AA

Hmotnostní spektrometrie-HR,(El):

Vypočteno pro sloučeninu dle sumárního vzorce ^c16^H13^N3°2» ^m/z: 279.W08;

Nalezeno : 279.1003;

Příklad 7)

Příprava 5-feny1-2-/2-/2'(2-hydroxyethyl)-benzimidazol-5^z*yl/-benzimidazol-5-yl/-benzimidazolu

Sloučenina 10)

Ku suspenzi, připravené nasuspendováním 30,0 mg,(0,06 mmolu) , 5-feny 1-2-/2-/2*'-(2-methoxyethyl)-benzimidazol-5' '-yl/benzimidazol-5-yl/-benzimidazolu, ( získaného postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 10), do čerstvě předestilovaného ethylacetátu, ( 30,0 ml ), bylo přidáno při teplotě minus 78,0°C_z 10,0 ekvivalentů boridu bromitého, ( 0,62 mi; 1,00 M ).

Poté, co byla reakční směs míchána při teplotě místnosti přes noc, byla reakce zastavena přidáním 10,0 ml, vody, a směs byla zalkalizována na pH 9,0; pomocí hydroxidu amonného, a poté byla extrahována s ethylacetátem. Po oddělení organické a vodné fáze byl ethylacetátový extrakt vysušen s bezvodým síranem sodným, a surová směs byla dělena na chromstotronu, za použití směsi methanol : ethylacetát, ( 0 - 30,0% ), j8ko elučního činidla.

Bylo získáno 10,60 mg, žádaného produktu, ve formě hnědě zbarvené pevné látky, ve výtěžku 33,0%.

Teplota tání :

>280,o°c;

• · 4 *4 4	4 44 4 4 4 4	4-4 ♦ *	• 4 4	4
* ·	4*4	• ·	•	»
4 · ·			4	4
• 4 4	4*4	4 *	4
4 4 ♦ 4 4	4 4 4 44	4 4	44

Infračervená spektrometrie, (KBr ):

3401, 3150, 2876, 1632, 1540, 1442, 1388, 1268, 1013,

823.

¹ H-NMR, ( DMSO-dg + 3 kapky kyseliny trifluoroctové ):

delta, 3,35, ( t., 2H ), 3,98, ( t., 2H ), 7,42 - 7,56, ( m.,

3H ), 7,76, ( d., 2H, J = 7,50 ), 7,85 - 7,98, ( m., 2H ),

8,06 - 8,19, ( m., 3H ), 8,33, ( d., 1H, J = 8,50 ), 8,44,( d.,

1H, J = 8,80 ), 8,73, ( s., 2H ).

^C-NMR, ( DMSQ-dx· + 3 kapky kyseliny trifluoroctové ):

delta,	30,75,	58,09,	111,71,
115,98,,	116,02,	118,28,	119,43
125,43,-	125,73,	127,40,	128,I’O
133,95,	135,26,.	137,79,	139,06
156,21.

114,36, 114,53, 115,28,

122,37, 124,71, 124,76, 129,25, 131,55, 132,83, 139,64, 149,67, 152,63,

Hmotnostnírspektrometrie-HR,(FAB):

Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce ^29-^23^6^’ÁMH⁺):

471.1933;

Nalezeno : 471.1935J

Příklad8)

Příprava 5-fenyl-2-/2'-/2-(2-aminoethyl)-benzimidazol-5 '-yl/· benzimidazol-5 '-yl/-benzimidazolu

Sloučenina 11) «I a

a •

a « • » • a • a »« aa ··

V 5,0 ml, 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové, bylo hydrolyzováno při teplotě 110,0°C, po dobu 3,0 hodin; 35,0 mg, (0,07 mmolu), 5-feny1-2-/2-/2 *^/-(2-acetamidoethyl)-benzimidazol-5 * *yl)/-benzimidazol-5-yl/-benzimidazolu, získaného v rámci dále popsaného Příkladu 9), ( Sloučenina 12).

Následně ochlazená reakční směs byla zalkalizována na pH 9,0 pomocí hydroxidu amonného, a poté byla přečištěna sloupcovou chromatografií, za použití směsi methanol : ethylacetát, ( 50,0 : 50,0 ), jako elučního činidla.

©yla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 75,0%.

Teplota tání : ^280,0°c;

Infračervená spektrometrie, ( nujol):

3375, 2719, 1553, 1461, 1377.

1H-NMR, ( DMSO-dg + 3 kapky kyseliny trifluoroctová ):

delta, 3,45 - 3,52 ( d., 2H, J = 7,04 ( m.,; 5H ), 8,42,	, ( m., 4H ), 7,45 - 7,56, ), 7,88 - 8,00, ( m.,. 2H	( m., 2H ), 7,79 ), 8,07 - 8,27, t ( d., 2H, J - 4
( d., 1H, J = 8,92	), 8,68
13c-nmr,	(DMSO-dg +	3 kapky	kyseliny	trifluoroctové ):
delta,	25,52,	36,36,	111,74,	113,77,	114,62,	115,33,
115,76,	116,17,	118,33,	123,75,	123,94,	124,75,	125,61,
127,48,	128,16,	129,39,	131,71,	132,98,	133,11,	134,77,
137,73,	138,84,	139,71,	140,12,	150,34,	153,43,	153,6+.

Hmotnostní spektrometrie-HR,.(FAB):

Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce ^C27^H19^N6°’^(MH+): 470.2093;

470.2089*,

Nalezeno :

» 4

* · »·		44	94
4	»· ·	4	4 9	4 4
•	• ·	4	• 9	9 4
• ·	4 4	• 4	• *	4 4
• 0	444	4·	• ·	44

Příklad 9)

Příprava 5-feny1-2-/2^#-(2*- (2-acetamidoethyl)-benzimidazol-5'y1)/-benzimidazol-5-yl/-benzimidazolu

Sloučenina 12)

Směs, připravená smícháním 124,0 mg, (0,41 mmolu), 5-feny12-/3,4-dÍ8minofenyl/-benzimidazolu, a 95,0 mg, (0,41 mmolu), 5-formyl-2-(2-acetamidoethyl)-benzimidazolu, ( získaného postupem, popsaným dále v rámci Stupňů a), až c), byla kondenzována přes noc, při teplotě 145,O°C, v 7,0 ml, nitrobenzenu.

Poté, co byl nitrobenzen odstraěn z reakční směsi pomocí kolony naplněné kuličkami, byla sloučenina ihned přečištěna urychlenou chromatografií ηβ sloupci, za použití směsi methanol : ethylacetát,( 1,0 až 15,0$), jako elučního činidla.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 69,0$.

Teplota tání : 280,0°CJ

Infračervená spektrometrie,(KBr):

3064, 2954, 2862, 1654, 1556, 1442, 1286.

( DMSO-d^ + 3 kapky kyseliny trifluoroctové ):

delta, 1,81, ( s., 3H ), 3,18 -3,35, (m., 2H ), 3,61 - 3,64, ( m., 2H ), 7,45 - 7,60, ( m., 3H ), 7,79, ( d., 2H, J = 7,04 ),

7,87 - 8,00, ( m., 2H ), 8,07 - 8,30, ( m., 4H ), 8,46, ( d.,

1H, J = 8,50 ), 8,71, ( s., 2H ).

¹^C-NMR,( DMSO-d^ + 3 kapky kyseliny trifluoroctové ):

delta,	22,59,	27,89,	36,41,	111,73,	113,66,	114,59,
115,22,	115,22,	115,69,	116,17,	118,61,	124,04,	125,66,
127,47,	128,14,	125,18,	129,36,	131,62,	131,84,	132,89,

ΦΦ ·· ♦ ♦ « « · · • · · » » · • *

Φ «

133,69, 137,10,

155,40, 158,47,

138,94, 139,54, 139,68, 150,16, 153,24,

170,27.

Hmotnostní spektrometrie-HR,(FAB):

Vypočteno pro sloučeninu dle sumárního vzorce (MH⁺ );

512.2199;

Nalezeno : 512.2201;

Meziprodukt, t.j. 5-formyl-2-(2-acetamidoethyl)-benzimid8zol, byl připraven postupy, popsanými výše v rámci Stupňů a) až c).

Stupeň a)

Příprava 5-kyan-2-(2-aminoethyl)-benzimidazolu

Roztok, připravený rozpuštěním 1,00 g, ( 7,52 mmolu), 3,4diaminobenzonitrilu, a 1,0 g, ( 11,30 mmolu), beta-alaninu, v 8,0 ml,, 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 24,0 hodin.

V této době je diamin stěží detegovatelný chromatografií na tenké vrstvě ( TLE), Po neutralizaci s 2N roztokem hydroxidu sodného, byla sloučenina ihned nanesena na sloupec, a přečištěna za použití eluce směsí nejprve ethylacetát c n-hexanv, ( 75,0 až 100,0%), a poté ještě směsí methanol : ethylacetát, ( 1,0 až 25,0%),

Bylo získáno 0,65 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě čistě žlutě zbarvené látky, ve výtěžku 46,0%.

Teplota tání :

105,0 - 106,o°c;

4/ :

• 9 9 99 • 99 90 ·· • 0 · · · · « 0 • · · · ♦ · · ♦ 9 0 · · 0 0 9 • · · 9 · « · ··♦ 9» «« 99

Infračervená spektrometrie,(KBr):

3438, 2855, 2734, 2212, 1625, 1569, 1483, 1457, 1385,

1222, 1153.

¹H-NMR, (CD^OD):

delta, 3,09 - 3,13, ( m., 4H ), 7,49 - 7,66, ( _m., 2H ), 7,91, ( d., 1H, J = 1,46 ).

¹³C-NMR,(CD₃OD):

delta, 33,13, 40,99, 106,27, 116,57, 121,04, 121,19,

127,08, 1140,40, 141,59, 158,82.

Hmotnostní spektrometrie-HR,(El):

Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce Ο^θΗ^θΝ^, m/z :

186.0905;

Nalezeno J 186.O9O6J

S t u p e ň b)

Příprava 5-kyan-2-(2-acetamidoethyl)-benzimid8zolu

Ve směsi, připravené smícháním 10,0 ml, vysušeného tetrahydrofuranu, dále 0,40 ml, acetanhydridu, a 0,40 ml, triethylaminu, byly zahřívány za refluxu pod zpětným chladičem 0,40 g, (2,15 mmolu), 5-kyan-2-(2-aminoethyl)-benzimidazolu, (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), po dobu 4,0 hodin.

Poté byla reakční směs zneutralizována s 2N roztokem hydroxidu sodného, a následně byla extrahována s ethylacetátem, a byl získán surový acetamid, který byl přečištěn Urychlenou

·· t« • · · ·· • 9 9 <

99 sloupcovou-chromatografií, za použití směsi methanol : ethylacetát, ( 0,0% až 15,0%), jako elučního činidla.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě čistě bíle zbarvené látky, ve výtěžku 70,0%.

Teplota tání :: 218,0 - 219,0°c;

Infračervená spektrometrie,(KBr):

3233» 3053, 2225, 1653, 1573, 1442, 1374, 1303, 1058,

815.

^H-NMR, ( DMSO-dg + 3 kapky kyseliny trifluoroctové ):

delta, 1,78,, ( s., 3H ), 3,26, ( t., 2H ), 3,53 - 3,62, ( 2H,

J = 6,45, 12,38 ), 7,89 - 7,95» ( d.d., 1H, J = 1,42, 8,48 ),

8,00,, ( d., J = 8,22, 1H ), 8,19, ( t., 1H ), 8,45, ( d., 1H,

J - 1,42).

¹^C-NMR,_; ( DMSO-dg ⁺ 3 kapky kyseliny trifluoroctové ):

delta, 22,57, 27,82, 36,71, 108,06,. 115,52,, 118,62, 119,33

129,02, 131,29» 134,26, 156,23, 170,18;

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H^N O, 1/4 H^O:

Vypočteno : C 61,92, H 5,41, N 24,07» %

Nalezeno : C 62,60, H 5,41, N 23,82, %

Stupeň c)

Příprava 5-formyl-2-(2-acetamidoethyl)-benzimidazolu

Ve směsi, připravené smícháním 5,90 ml, kyseliny mravenčí, ····

99 99 · · · · « · 9 «

9 9 9 «·«<

• · · 9 9 9 9

999 9· 99 ·· dále 0,50 ml, vody, a 0,40 g, katalyzátoru nikl/hliník, bylo zahříváno za refluxu pod zpětným chladičem 94,60 mg, (0,41 mmolu), 5-kyan-2-(2-acetamidoethyl)-benzimidazolu, (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), po dobu 6,0 hodin.

Poté byla reakční směs ještě za horka zfiltrována přes oxid křemičitý, a vrstva filtrační hmoty byla promyta s methanolem. Promývací medium bylo za vakua zahuštěno, a koncentrát byl zalkalizován za použití 2N roztoku hydroxidu sodného na pH 9,0, a poté byl extrahován s ethylacetátem. Po oddělení organické a vodné fáze byla ethylacetátové vrstva vysušena se síranem sodným ( bezvodým^., a zbytek byl přečištěn urychlenou sloupcovou chromatografii, za použití směsi methanol : ethylacetát, ( 0,0 až 15,0%), jako elučního činidla.

Bylo získáno 70,10 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě čistě bíle zbarveného produktu, ve výtěžku 80,0%. Teplota tání : 220,0 - 221,0°C;

Infračervená spektrometrie, ( KBr ):

3222, 3047, 1656, 1575, 1439, 1289, 1110, 1058, 816.

^H-NMR,_;(DMSO-dg) + 3 kapky kyseliny trifluoroctové ):

delta, 1,79, ( s., 3H ), 3,29, ( t., 2H ), 3,54 - 3,64,( k.,

J = 6,66,, 12,64, 2H ), 7,97 - 8,09, ( m., 2H ), 8,19, ( t.,

1H ), 3,83, ( s., 1H ), 10,17,, ( s., 1H ).

¹^C-NMR,( DMSO-dg + 3 kapky kyseliny trifluoroctové ):

delta, 22,69, 227,91, 36,75, 114,89, 116,86, 125,84,

131,67, 133,81, 135,33, 155,88, 170,13, 192,47;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce C^H^O^:

Vypočteno : C 62,32, H 5,67, N 18,17, %

Nalezeno : C 62,10, H 5,70, N 17,92, % ·»♦· • φ * · ·

·» «·

• ♦ ♦ « ·· ·9

Příklad- 10)

Příprava 5-f eny 1-2-/2-/2 ^z-( 2-me thoxye thyl )-benzimidazol-5 ^z-yi/benzimidazol-5-yl/-henzimidazolu

Sloučenina 13)

Směs, připravená smícháním 0,17 mg,_f ( 0,58 mmolu), 5-feny12-/3,4-diaminofenyl/-benzimidazolu, a 120,0 mg, (0,59 mmolu), 5-formy1-2-(2-methoxyethyl)-benzimidazolu, ( získaného postupem popsaným dále v rámci Stupňů a), a b), byla zahřívána v 5,0 ml, nitrobenzenu při teplotě 145,O°C, po dobu 15,0 hodin.

Poté byl nitrobenzen z reakční směsi odstraněn pomocí kolony naplněné kuličkami, a sloučenina byla nanesena na sloupec,kde byla za použití směsi methanol : ethylacetát, ( 1,0 - 12,0%), jako elučního činidla, přečištěna.

Byl získán žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě čistě žlutavě zbarvené látky, ve výtěžku 80,0%

Teplota tání : .^280,0°C;

Infračervená spektrometrie, (KBr):

3157, 2933,, 1629, 15551, 14441, 1385, 1288, 1108,. 818,

760, 698J ^H-NMR, ( DMSO-dg ⁺ 3 kepky kyseliny trifluoroctové ):

delta, 3,33, ( s., 3H ), 3,45, ( t., 2H ), 3,89, ( t., 2H ),

7,45 - 7,59,. ( m.3H ), 7,79, ( d., 2H, J = 7,04 ), 7,86 7,99, ( m., 2H ), 8,06 - 8,14, ( m., 3H ), 8,26 - 8,31.( d.d.,

1H, J = 1,34, 8,40 ), 8,44 - 8,49, ( d.d.,. 1H, J - 1,02, 8,82),

8,72, ( s., 2H );

¹³C-NMR, ( DMSO-d^ ⁺ 3 kapky kyseliny trifluoroctové ):

delta, 27,71, 58,30, 68,17, 111,70, 113,69, 114,57,

52.

·· · « « · · · · · ··· ·· ·· 99

115,72,	116,19,	118,51,	123,94,	124,21,	125,26,	125,61,
127,46,	128,14,	129,36,	131,65,.	131,71,	132,91,	133,49,
137,24,	138,72,	139,68,	150,15,	153,24,	155,27.

Hmotnostní spektrometrie-HR,(FAB):

Vypočteno pro sloučeninu dle sumárního vzorce Ο^θΗ^Ν^Ο,(MH⁺); 485.2089;

Nalezeno : 485.2089ζ

Meziprodukt, t.j. 5-formyl-2-(2-methoxyethyl)-benzimidazol, byl připraven postupy, popsanými dále v rámci Stupňů a), a b).

S t u p e ň a)

Příprava 5-kyan-2-(2-methoxyethyl)-benzimidazolu

Směs, připravená smícháním 0,20 g, ( 1,50 mmolu), 3,4-diaminobeazonitrilu, a kyseliny 2-methoxypropionové, (0,22 ml, 2,25 mmolu), byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem ve 2,50 ml, 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové, po dobu 7,0 hodin.

Poté, co byla reakční směs zneutralizována s 2N roztokem hydroxidu sodného, byla extrahována s ethylacetátem, a po oddělení organické a vodné fáze, byl ethylacetátový extrakt vysušen s bezvodým síranem sodným, a za vakua byl zahuštěn.

Produkt byl přečištěn sloupcoyou chromatografíí, zs použití směsi ethylacetát : n-hexany, ( 7,0 až 100,0%), jako elučního činidla.

tfyla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě čistě bíle zbarvené pevné látky, ve výtěžku 50,0%.

44 • 4 · 4 · 4 *

4 4 4 • 4 44

Teplota tání :

122,0 - 123,0°c;

Infračervená spektrometrie, (KBr):

2875, 2225, 1624, 1544,, 1454, 1288, 1215, 1106, 824.

¹H-NMR, ( DMSO-d^ + 3 kapky kyseliny trifluoroctové ):

delta, 3,29, ( s., 3H ), 3,42, ( t., 2H ), 3,84, ( t., 2H ),

7,87 - 8,00, ( m., 2H ), 8,40, ( g., 1H ).

^³C-NMR, ( DMSO-dg + 3 kapky kyseliny trifluoroctové ):

delta, 27,65, 58,18, 68,02, 106,79, 115,56, 118,28, Ií

119,37, 128,95, 131,31, 134,26, 156,12.

Analytické hodnocení sloučeniny dle H₂O :

Vypočteno : C 62,84, H 5,75,

Nalezeno : C 62,71, H 5,70, sumárního vzorce 0^^^.1/2

N 19,97, %

N 18,83, %

Stupeň b)

Příprava 5-formy1-2-(2-me thoxye thy1)-be nzimid a z olu

Ku směsi, připravené smícháním 0,12 g, ( 0,61 mmolu), 5-kyen 2-(2-methoxyethyl)-benzimičazolu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), a 9,0 ml, kyseliny mravenčí a 1,0 ml, vody, bylo přidáno 0,60 g, katalyzátoru nikl-hliní&, a vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 95,O°C, po dobu 5,50 hodiny.

Poté byla reakční směs prolita přes vrstvu oxidu křemičitého, ( za horka), a filtrační vrstvs byla promyta s methanolem,

A

A

A

A

A A

A A • A ty

A*

AA a filtrát byl zahuštěn.

Po neutralizaci a 2N roztokem hydroxidu sodného, byla směs extrahována s chloroformem , a získaný extrakt byl vysušen s bezvodým síranem sodným, a za vakua byl zahuštěn. Zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií, za použití gradientově eluce se směsí ethyácetát : n-hexany, ( 15,0 až 100,θΛ

Byl získán žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě bíle zbarvené látky, ve výtěžku 65,0%.

Teplota tání : 83,0 - 84,0°C;

Infračervená spektrometrie,(nujol):

2846, 1692, 2728, 1290, 1109, 816.

¹H-NMR, ( DMSO-dg + 3 kspky kyseliny trifluoroctové ):

delta, 3,31, ( s., 3H ), 3,44, ( t., 2H ), 3,86, ( t., 2H ), 7,79 - 8,09, ( m., 2H ), 8,36, ( a., 1H ), 10,16, ( a., 1H ).

^G-NMR, (DMSO-dg + 3 kapky kyaeliny trifluoroctové ):

delta, 27,73, 58,28, 68,08, 114,92,. 116,86, 125,92,

131,55, 133,85, 135,19, 155,80, 192,43.

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^H2^0:

Vypočteno: 064,69, H5,92, N 13,71, %,

Nalezeno : O 64,76, H 6,02, N 13,60, j%,

Příklad 11)

Příprava 5-brom-2-/2-/2'-hydroxybenzimidazol-5^z-yl/-benzimide· zol-5-yl/-benzimidazolu ·♦·· t * • « yr • ft

99

Sloučenina 18)

Směs, připravená smícháním 33,10 mg, (0,11 mmolu), 5-brom2-/3,4-diaminofenyl/-benzimidazolu, ( získaného postupy, popsanými dále v rámci Stupňů a), až c), θ 17,70 mg, ( 0,11 mmolu), 5-formyl-2-hydroxybenzimid8zolu, ( získaného postupy, popsanými dále v rámci Stupňů d), a e), byla zahřívána při teplotě 145,O°C, Υ'β 3»Q ml, nitrobenzenu, přes noc.

Poté byl nitrobenzen odstraněn pomocí kolony naplněné kuličkami, a sloučenina byla přečištěna urychlenou sloupcovou chromatografií, za použití směsi methanol : ethylacetát, (5,0 až 15,0%), jako elučního činidla.

Bylo získáno 23,50 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, (0,05 mmolu), ve formě žlutě zbarvené látky, ve výtěžku 48,0%. ' Teplota tání : ^280,0°C;

Infračervená spektrometrie,(KBr):

3409, 3211, 1698, 1558, 1482» 1384, 1279

Η-NMR» ( DMSO-dg + 3 kapky kyseliny trifluoroctové):

116,25

130,78

155,69

Hmotnostní spektrometrie-HR,(FAB): Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce

C_2lH,₄BrN₆O,(MH⁺!;

··♦· ·· ·· « · • · · ·· «· • · · · • · · · • · · · • 9 9 9

99 c · · ··· Ί·

445.0412J Nelezeno : 445.0408J

Meziprodukt, t.j· 5-brom-2-/3,4-diaminofenyl/-benzimidazol, byl připraven postupy, popsanými dále v rámci Stupňů a), až c).

S t u p e ň a)

Příprava 4-brom-o-fenyldiaminu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 600,0 mg, (2,76 mmolu), 4-brom-2-nitroanilinu, ve 25,0 ml, absolutního ethanolu, bylo přidáno 2,72 g, ( 14,00 mmolu), chloridu cínatého, a vzniklá reakční směs byla poté, co byla zalkalizována 2N roztokem hydroxidu sodného n8 pH 11,0, extrahována s etherem.

Po oddělení organické 8 vodné fáze# byla etherová vrstva vysušena s bezvodým síranem sodným, a za vakua byla zahuštěna.

Bylo získáno 486,0 mg, (2,60 mmolu), žádaného 4-brom-o-fenyldieminu, ( v surové formě),, který byl použit v následujícím Stupni b), bez analytického hodnocení. Výtěžek 94,0%.

Stupeň b)

Příprava 5-brom-2-/3,4-nitrofenyl/-benzimidazolu

Směs, připravená smícháním 275,0 mg, (1,50 mmolu), 4-bromo-fenylendiaminu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše ···· ·· · • · ·· • ·· ·· ·· ·· · · · · · · • 4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4

444 44 44 44 popsaného Stupně a), a 300,0 mg, (1,50 mmolu), 3,4-dinitrobenzaldehydu, ve 2,0 ml, nitrobenzenu,. byla zahřívána při teplotě 145,O°C, přes noc.

Poté byl nitrobenzen odstraněn pomocí kolony naplněné kuličkami, a po přečištění na sloupci, za použití směsi ethylacetát : n-hexany, ( 1,0 až 10,0%), jako elučního činidla, bylo získáno 209,0 mg, (0,57 mmolu), žádaného, v nadpise uvedeného produktu, v čisté formě, a ve výtěžku 39,0%.

( DMSO + 3 kapky kyseliny trifluoroctové ):

delta, 7,48, ( d.d., 1H, J = 1,82, 8,76 ), 7,70, ( d., 1H, 8,76), 7,96, ( d., 1H, 1,46 ), 8,45, ( d., 1H, 8,50 ), 8,68, ( d.d.,

1H, J = 1,84,, 8,50 ), 8,93, ( d., 1H, 1,84 ).

¹^C-NMP„ ( DMSO + 3 kapky kyseliny trifluoroctové ):

delta, 116,36, 117,48, 118,66, 123,74, 127,05, 132,07,

134,49,137,59, 140,23, H2,39, 142,81, 148,45.

§tupeň c)

Příprava 5-brom-2-/3,4-diaminofenyl/-benzimidazolu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 140,0 mg, (0,38 mmolu), 5-brom-2-/3,4-dini trif eny l/-benzimidazolu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), v 8,00 ml, absolutního ethanolu, bylo přidáno 0,80 g, (4,20 mmolu), chloridu cínatého, a vzniklá reakční směs byls zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem přes noc.

Poté byl ethanol ze směsi za vakua odstraněn, a směs byla zalkalizována na pH 11,0 s 2N roztokem hydroxidu sodného.

Po opakované extrakci s etherem, a oddělení organické a vodné fáze, byla etherová vrstva vysušena s bezvodým síranem sodným, a poté byla za vakua zahuštěna.

Bylo získáno 0,11 g, (0,37 mmolu), žádaného, v nadpise uvedeného surového diaminu, ve výtěžku 98,0%, který byl dále použit bez jakéhokoliv dslšího čištění.

¹H-NMR„ (DMSO-dg):

delta, 6,63, ( d., 1H, J= 8,10 ), 7,26, ( m., 2H ), 7,39,( m., 2H ), 6,65, ( d., IH, J s 1,76 ).

·· · · · · · · · · · • · ··· · * · * ··· ··· · · · ·

Jtf ..... ··· ·· ·· ··

Meziprodukt 5-formyl-2-hydroxybenzimidazol_r byl připraven postupy, popsanými dále v rámci Stupňů d), a e).

Stupeň d)

Příprava 5-kyan-2-hydroxybenzimidazolu

Směs, připravená smícháním 0,50 g, ( 3,80 mmolu), 3,4-diaminobenzonitrilu, a 0,25 g, ( 4,20 mmolu), močovinu, bvla zahřívána spolu s 1,0 ml, dimethylformamidu, při teplotě 145,0 150,0°C, po dobu 9,0 hodin.

Poté byl dimethylformamid za vakua zahuštěn, a reakční směs byla po na suspendování do vody extrahována s ethylacetátem. Po přečištění sloupcovou chromatografií, za použití směsi ethylacetát : n-hexany, ( 60 : 40), jako elučního činidla, bylo získáno 0,53 g, ( 3,30 mmolu), žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve výtěžku 89,0%.

Infračervená spektrometrie,(KBr):

3533,, 3209, 2224, 1732, 1482, 1281.

Η-NMR» (DMSO-dg + 3 kapky kyseliny trifluoroctové):

delta, 7,10, ( d., 1H, J = 8,06 ), 7,09 - 7,41» ( m., 2H ), 11,06,, ( a., IH ),. 11,19, ( s., 1H ).

¹³C.-NMR„ (DMSO-d^ + 3 kapky kyseliny trifluoroctové):

delta, 102,52, 109,36» 111,61» 120,04» 126,03» 130,18,

133,93» 155,41»

Stupeň e)

Příprava 5-formyl-2-hydroxybenzimid8zol-5-kyan-2-hydroxybenzimidazolu

Směs, připravená smícháním 0,50 g» ( 3,14 mmolu), 5-kyan2-hydroxybenzimidazolu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně d), dále 3,0 g, katalyzátoru nikl - hliník, 45,0 ml, kyseliny mravenčí a 3,0 ml,, vody, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 12,0 hodin.

Ještě horká reakční směs byla poté zfiltrována přes vrstvu oxidu křemičitého, a poté, co byl získaný filtrát za vakua zahuštěn, bylo pH směsi upraveno pomocí 2N roztoku hydroxidu sodného na hodnotu 9,0, a směs byla extrahována s ethylacetátem.

Po oddělení organické a vodné fáze, byla ethylacetátová vrstva vysušena s bezvodým síranem sodným, a poté byla za vakua zahuštěna.

Po přečištění sloupcovou chromatografii,bzá použití směsi ethylacetát : n-hexany, ( 64 : 35,0 ), jako elučního činidla, bylo získáno 0,40 g, (2,40 mmolu), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 76,0%.

Infračervená spektrometrie,(KBr):

3261„ 3160, 167?; 1631, 1477, 1282, 711.

H-NMR,, ( DMSO-dg + 3 kapky kyseliny trifluoroctové ):

delta, 7,11,, ( d., 1H, J = 8,00 ), 7,41, ( g., 1H ), 7,57, ( d.d., 1H„ J = 1,54, 8,0 ), 9,86, ( s., 1H ), 10,99, ( s., 1H ), 11,17, ( s., 1H ).

^³E-NMR_ř ( LMSO-dg + 3 kapky kyseliny trifluoroctové ):

delta, 108,15, 108,67,. 125,37, 130,,10, 130_r42_ř 135,64,

155,68,191,99.

Příklad 12)

Příprava 5,6-dibrom-2-/2-(2''-trifluormethylbenzimidazol-5' yl)-benzimidažol-5yl/-benzimidazolu

Sloučenina 22)

Směs, připravená smícháním 60,0 mg, (0,22 mmolu), 4,5-dibrom-o-fenylendiaminu, ( získaného postupem popsaným dále v rámci Stupňů c), až g), a 73,0 mg, ( 0,22 mmolu), 5-formyl2-(2-trifluormethylbenzimidazol-5-yl)-benzimidazolu, ( získaného postupem^: popsaným dále v rámci Stupňů a) až b), byla zahřívána v 10,0 ml, nitrobenzenu,_: při teplotě 150,0°C, přes noc.

Poté byl nitrobenzen odstraněn pomocí kolony naplněné kuličkami, a reakční směs byla nanesena na sloupec, kde byla eluována se směsí ethylacetát : n-hexany, ( 90,0 : 10,0), jako elučního činidla.

Bylo získáno 25,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ( 0,05 mmolu), ve výtěžku 20,0%»

Teplota tání : ^26O,O°c;

^H-NMR, ( DMSO-dg + 3 kapky kyseliny trifluoroctové )í delta, 8,02 - 8,09, (m., 2H ), 8,14, ( a., 2H ), 8,26 - 8,29, ( m., 2H ), 8,57, ( s., 1H )„ 8,Ó9„ ( s., 1H ).

Meziprodukt 5-formy1-2-(2-trifluormethylbenzimidazol-5al)-benzimidazol, byl připraven postupy, popsanými dále v rámci Stupňů a), a b).

S t u p e ň a)

Příprava 5-kyan-2- (2-trifluormethylbenzimida zol-5-yl)-benzimidazolu

Směs, připravená smícháním 1,50 g, ( 7,00 mmolu), 5-formy 1-2-trif luorme thy lbenzimida zolu , dále 0,93 g, (7,0 mmolu),

3,4-diaminobenzonitrilu, a 15,0 ml„ nitrobenzenu, byla zahřívána při teplotě 145,O°C, přes noc.

Poté byl nitrobenzen z reakční směsi odstraněn pomocí kolony naplněné kuličkami, a směs byla nanesena na sloupec, a byla eluována směsí ethylacetát : n-hexany, ( 40,0 : 60,0), jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,90 g, ( 2,75 mmolu), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 40,0%.

Teplota tání : ^.260,0°C;

Infračervená spektrometrie,(KBr):

3254„ 2916, 2223, 1614, 1175.

«»«· ^H-NMR„ (DMSO-dg + 3 kapky kyseliny trifluoroctové ):

delta, 7,74, ( d.d., 1H, J = 1,38, 8,40 ), 7,88, ( d., 1H, J 8,14), 7,98, ( d., 1H, J = 8,78 ), 8,25 - 8,03. (m., 2H ), 8,63, ( s., 1H ).

3 ^JC-NMR, ( DMSO-dg ⁺ 3 kapky kyseliny trifluoroctové ):

delta, 105,62,, 115,78, 116,35, 120,26, 123,06, 123,82,

127,18, 137,35, 139,65, 142,17,. 142,96, 154,13.

Stupeň b)

Příprava 5-formy 1-2-(2-trif luorme thy lbenzimidazol-5-yl)-benzimidazolu

Směs, připravená smícháním 0,18 g, ( 0,54 mmolu), 5-kyan 2-(2-trifluormethylbenzimidazol-5-yl)-benzimidazolu, (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), dále 0,60 g katalyzátoru nikl - hliník, a 8,0 ml, kyseliny mravenčí s 2,50 ml vody, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu γ hodin, při teplotě 110,0°C.

Poté byla ještě horká reakční směs zfiltrována přes vrstvu oxidu křemičitého, a získaný filtrát byl zahuštěn. Po úpravě pH zbytku ηβ hodnotu 9,0 pomocí 2N roztoku hydroxidu sodného, byla provedena opakovaná extrakce s ethylacetátem. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena s bezvodým síranem sodným, a za vakua byla zahuštěna.

Získaný surový produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografií, za použití směsi 1%ního methanolu v ethylacetátu, jako elučníhi činidla.

Bylo získáno 87,0 mg, (0,26 mmolu), žádaného, v nadpise uvedeného čistého aldehydu, ve výtěžku 49,0%.

• ·*·· · · · ·· ·· • · · ·« · · · » · · • 9 9 9 9 9 9 9 9

Teplota tání >260,0°c;

Infračervená spektrometrie,(KBr):

3411, 2966, 1679, 1310, 1153.

^H-NMR,. ( DMSO-dg ⁺ 3 kapky kyseliny trifluoroctové ):

delta, 7,96 - 8,06, ( m., 3H ), 8,30 - 8,32, ( m., 2H ), 8,57, ( s., 1H ), 10,15, ( a., 1H ).

¹ ^C-NMR, (DMSO-dg + 3 kapky kyseliny trifluoroctové ):

delta, 106,77, 112,51, 113,28, 117,79, 117,84, 118,28,

121,78, 123,96, 125,02, 132,98, 135,79, 139,62,. 142,48,

153,51192,65.

Meziprodukt 4,5-dibrom-1,2-fenylendiamin, byl připraven postupy, popsanými dále v rámci Stupňů c), až g), za použití modifikace postupů, popsaných v rámci US patentu číslo 4,264.600.

Stupeň c)

Příprava 3,4-dioromanilinu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 3,00 g, ( 17,40 mmolu), 3-bromanilinu, v 15,0 ml, dichlormethanu, a vychlazenému na teplotu minus 1O,O°C, pomocí chladící lázně obsahující směs ledu a chloridu sodného, byl pčidán postupně, v malých dávkách, a za stálého konstatního míchání 2,4,4,6-tetrabrom-2,5-cyklohexadienon, ( 9,29 gj 0,02 mmolu).

Poté, co byla reakční směs míchána při teplotě 0°C, po ·· ·· «· • · · · · · * · · • · · · ♦ · »

G^f • a · ·· · · · · dobu 7,0 hodin, byls reakce zastavena přidáním 10,0 ml, 2N roztoku hydroxidu sodného. Poté byla vodná vrstva extrahována s dichlormethanem, a po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva vysušena s bezvodým síranem sodným, a poté byla za vakua zahuštěna, a přečištěna sloupcovou chromatografií, za použití směsi ethylacetát : n-hexany, ( 0 - 3%), jako elučního činidla.

gylo získáno 3,20 g, ( 12,70 mmolu), žádané, v nadpise uvedené čisté sloučeniny, ve výtěžku 73,0%.

Teplota tání : 80,0 - 81,0°CJ

Infračervená spektrometrie,(KBr):

3406, 3318, 3210, 1583, 1464, 1287, 1108, 860, 668.

^H-NMR,,(CDC1^):

delta, 6,49, ( ď.d., 1H, J = 2,70, 8,60 ), 6,70, ( d., 1H, J = 2,64 )_r 7,32,. ( d., 1H„ J =8,60);

¹³C-NMR,(CDC1₃):

delta, 112,60, 116,00, 120,10, 125,45, 134,26, 147,08.

Stupeň d)

Příprava 3,4-dibromacetanilidu

Směs, připravená smícháním 3,20 g, (12,70 mmolu), 3,4-dibromanilinu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c), se 13,0 ml, acetanhydridu, byls poté, co byls zahřívána při teplotě 110,0°C po dobu 2,0 hodin, nalita do ledem vychlazené vody.

Vodná vrstva byla byla extrahována s ethylacetátem, a po oddělení orsgnické a vodné fáze, bvla organická vrstva promyta postupně s 0,1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, a s 1N roztokem hydroxidu sodného, a poté byla vysušena s bezvodým síranem sodným.

Poté byla organická vrstva za vakua zahuštěna, a přečiště na sloupcovou chromatografii, za použití směsi ethylecetát : n hexany, ( 1,0 až 50,0%), jako elučního činidla.

Bylo získáno 2,60 g, (9,00 mmolu), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, t.j. acetanilidů, ve výtěžku 71,0%.

Teplota tání : 91,0 - 93,0^oCJ

Infračervená spektrometrie,(KBr):

3293, 3172, 1668, 1589, 1552, 1522» 1373, 813.

¹H-NMR, ( CDClj):

delta, 2,17, ( s., 3H ), 7,33, ( d.d., IH, J = 2,40, 8,66 ), 7,52, ( d., IH, J = 8,68 ), 7,87, ( d., 1H, J = 2,40 ).

¹³C-NMR,(CDC1₃):

delta, 25,07» 119,64, 120,35, 125,04, 125,38» 134,13,

138,40» 168,96.

Stupeň e)

Příprava 3,4-dibrom-6-nitro8nilidu

Roztok, připravený rozpuštěním 2,64 g, (9,00 mmolu), 3,4 dibromacetanilidu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně d), v 8,0 ml, koncentrované kyseliny sírové, • 0

0 0 0 0 · 0 0 0 0 0 0 · ·0 · 0 0 · · 0 • 0 000 000· 0 00 00 000 00 0 000 000 0000 000 00 000 0Ο ·· 00

6G ( vychlazené v chladící lázni obsahující směs ledu a chloridu sodného), při teplotě 0°C.

Ku zmíněnému roztoku byl přidán 1,0 ml vychlazené nitrační směsi ( stejné objemy koncentrované kyseliny sírové a dýmá· vé kyseliny dusičné), a tato směs byla míchána po dobu 20,0 minut. Poté byla reakční směs nalita do ledem vychlazené vody a následně byla zneutralizována na pH 9,00, s hydroxidem emoným. Vzniklá žlutě zbarvená sraženina byla zfiltrována, a přečištěna sloupcovou chromatografií, za použití směsi ethylacetát : n-hexany, ( 1,0 8Ž 4,0%), jako elučního činidla.

Bylo získáno 2,10 g, (6,15 mmolu), žádaného 3,4-dibrom6-nitroacetanilidu, ve výtěžku 68,0%,

Teplota tání : 141,0 - 142,O°CJ

Infračervená spektrometrie,(KBr ):

3340,, 3128,, 1693,, 1569, 1479,, 1332, 1268.

¹H-NMR, ( CDC1₃):

delta, 2,30, ( s., 3H ), 8,46,, ( s., 1H ), 9,22,, ( s., 1H ). ¹³C-NMR, (CDCI3):

delta, 26,14, 118,67, 126,86, 130,86, 134,51, 134,59,

136,98, 169,40.

Stupeň f)

Příprava 3,4-dibrom-6-nitro8nilinu

Směs, připravená smícháním 2,10 g, (6,15 mmolu), 3,4-dibrom-6-nitroacetanilidu, ( získaného v rámci předcházejícího, • · · · * · • · ♦ * · » ♦ · · · · · výše popsaného Stupně e), se 40,0 ml, 6N roztoku kyseliny chlo rovodíkové, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin.

Poté byla reakční směs nalita do směsi ledu a vody, a míchána. Po následné úpravě pH na hodnotu 9,0 pomocí hydroxidu sodného, byla vzniklá, jasně žlutě zbarvená sraženina, odfiltrována a po promytí s vychlazenou vodou byla vysušena.

Bylo získáno 1,78 g, ( 6,00 mmolu), žádaného, v nadpise uvedeného čistého produktu, ve výtěžku 98,0%.

Teplota tání : 204,0 - 205,0°c;

Infračervená spektrometrie,(KBr):

3475,, 3355,, 3097, 1612, 1478, 1241, 1 122, 9H.

¹H-NMR,. (CDC1₃):

delta, 6,05, ( š.s., 2H ), 7,18, (s., 1H ), 8,37, ( s., 1H ). ¹³C-NMR„ (CDC1₃):

delta, 111,23, 123,22, 129,34, 130,59, £33,61, 142,36.

Stupeň g)

Příprava 4,5-dibrom-1,2-fenylendiaminu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 189,0 mg, (0,64 mmolu), 3,4-dibrom-6-nitroanilinu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně f), v 8,0 ml bezvodého ethanolu, bylo přidáno cca 400,0 mg, Raneova niklu.

Hydrogenace reakční směsi byla prováděna v hydrogenační aparatuře , při tlaku vodíku 0,35 MPa. Po uplynutí 45,0 minut • · ce původní, silně žlutá barva reakční směsi vymizela, naznačující kompletní ukončení redukce nitro-skupin, na amino-skupiny.

Poté byla reakční směs zfiltrována přes oxid křemičitý, a vrstva filtračního media byla promyta s methanolem, který byl za vakua zahuštěn.

Bylo získáno 135,0 mg, surového diaminu ve výtěžku 82,0%. Surový diamin byl použit jsko takový, bez dalšího čištění, v rámci výše popsaného Příkladu 12) ¹H-NMR, ( CLC1₃ ):

delta, 3,37, ( š.,4H ), 6,93, ( s., 2H);

¹³C-NMR, ( CDCl^):

delta, 113,98, 120,95, 135,84’,

Příklad 13)

Příprava 5-fenyl-6-methoxy-2-/2-benzimidazol-5 ^z-yl)-benzimidazol-5-yl/-benzimidazolu

Sloučenina 15)

Směs, připravená smícháním 139,0 mg, (0,65 mmolu), 4-metho xy—5“fenyl—1,2-fenylendaaminu, ( získaného postupy, popsanými dále v rámci Stupňů a), a b), a 170,0 mg, ( 0,65 mmolu), 5formyl-2-(benzimidazol)-5-yl)-benzimidazolu, byla zahřívána spolu s 5,0 ml, nitrobenzenu, při teplotě 145,O°C, přes noc.

Poté, co byl nitrobenzen z reakční směsi odstraněn pomocí kolony naplněné kuličkami, byla sloučenina nanesena na sloupec, a za použití směsi methanol : ethylacetát,( 1,0 až 10%),, jako elučního činidla, bylo získáno 120,0 mg, žádaného, v nadpise uvedeného, čistého produktu, ve výtěžku 41,0%.

Teplota tání*. >280,0°c;

Infračervená spektrometrie,(KBr):

3298, 3050,, 2987, 1630, 1541, 1438.

Ifí-NMR, ( DMSO-dg + 3 kapky kyseliny trifluoroctové):

delta, 3,92,. ( s., 3H ), 7,39 - 7,57, ( m., 6H ), 7,72,( a., 1H ), 8,11 - 8,15, ( m., 1H ), 8,19 - 8,27, ( m., 2H ), 8,47, ( d.d., 1H, J = 1,46, 8,07 ), 8,64, ( s., 1H ), 8,76, ( s.,

1H ), 9,75, ( s., 1H ).

¹^C-NMR, (DMSO-dg + 3 kapky kyseliny trifluoroctové ):

delta,	56,40,	95,73,	114,62,	115,18,	116,02,	116,15,
119,03,	119,07,	125,59,	126,29,	127,63,	127,67,	128,34,
129,79,	130,69,	131,54,	132,64,	133,38,	137,59,	148,81,
152,84,	156,82.

Hmotnostní spektrometrie-HR,(FAB):

Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce ^C28^H21^N6°-^(MH ’=

457.1777;

Nalezeno : 457.177OJ

Meziprodukt 4-me thoxy-5 -fenyl-1,2-f eny lendiamin, byl připraven postupy, popsanými dále v rámci Stupňů a), a b).

Stupene)

Příprava 4-me thoxy - 2-ni t r o- 5 -f e ny la ni 1 inu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 400,0 mg, ( 1,62 mmolu), 3-brom-4-methoxy-6-nitroanilinu, ve 20,0 ml, di '•fo » · · 9 9 ·9 • ··· « 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 « · · » · « • · · · ♦ 9 9 9 9

99 ····· ·· »· methylformamidu, bylo přidáno 94,0 mg, (0,08 mmolu), katalyzátoru tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0), a ku vzniklé reakční směsi bylo poté přidáno 300,0 mg, ( 1,01 mmolu), kyseliny fenylboronové, a 1,80 ml, 2M roztoku uhličitanu sodného.

Tato směs byla poté zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem při teplotě 90,0°C, přes noc, a poté, po zahuštění za vakua, byla přečištěn?zbytek urychlenou sloupcovou ehromatografií, za použití směsi ethylacetát : n-hexany,( 1,0 8Ž 10,0%), jako elučního činidla,

Bylo získáno 280,0 mg, ( 1,14 mmolu), žádaného, v nadpise uvedeného čistého produktu, ve výtěžku 71,0%.

Infračervená spektrometrie, (KBr):

3435, 3328, 2933, 1570, 1480, 1227, 1029, 692.

¹H-NMR, (CDC1₃):

delta, 3,80, ( a., 3H ), 5,94, ( š., 2H ), 6,79, ( s., 1H ), 7,39 - 7,64, ( m., 5H ), 7,64, ( s., 1H ).

¹³C-NMR, (CDCI-j):

delta, 56,63,_; 106,76, 121,26, 128,69, 128,72, 128,76,

128,79, 128,92, 129,71, 136,69, 140,24, 141,42, 148,65.

Hmotnostní spektrometrie, (FAB):

Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce C^H^N^O^:

244.0848;

Nalezeno : 244.0847;

Stupeň b)

Příprava 4-methoxy-5-feny1-1,2-fenylendiaminu ··«· · A A A A ·♦ * ··*♦ 9 · A A ♦ * A ♦ A A · A ♦ · · A 9 9 9 9 9 9 • * 9 9 9 9 9 9 9

99 9 9 9 9 9 9 9 99

Směs, připravená smícháním 165,0 mg, (0,68 mmolu), 4-methoxy-2-nitro-5-fenyl-anilinu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), se 20,0 ml, ethylacetátu, byla redukována za použití 20,0 mg, 10%ního palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru, přes noc.

Poté byla reakční směs zfiltrováne přes vrstvu oxidu křemičitého, a filtrační medium bylo prowyto s methanolem. Poté, co byl filtrát a promývací methanol za vakue zahuštěn, bylo získáno 139,0 mg, žádaného surového diaminu( ve výtěžku 96%), který byl použit v rámci výše popsaného Příkladu 13), bez jakéhokoliv dalšího čištění.

¹H-NMR, (CDC1₃):

delta, 3,49, ( š.s., 4H ), 3,71, ( s., 3H ), 6,42, ( s., 1H ), 6,74, ( s., 1H ), 7,26 - 7,52, ( m., 5H ).

¹³C-NMR,, (CDC1₃):

delta, 56,81, 101,77, 120,93, 127,53, 128,39, 128,45,

128,49, 129,82, 129,96, 136,64, 139,17, 142,37, 153,73.

Meziprodukt 3-brom-4-methoxy-6-nitro-anilin, použitý jako výchozí materiál v rámci výše popsaného Stupně a), je komerčně dostupný ,( firma Aldrich Chemical Company).

Meziprodukt 5-formyl-2-(benzimidazol-5-yl)-benzimid8zol. byl připraven postupem, popsaným v odborném časopise J.Med. Chem., 38, 3638 - 3644, /1995/, autor Sun se sp.

• 44*4	• 44		44		44
4 4	• · ·	•	4	•	4 *
* ' *	4 4	*	4	4	4 4
• · »	4 4	4 -	► 4	4	4 4
• · · ·	4 · 4 ·4		4 4		4 ·

Příklad 14)

Přípraťa 5,6-difeny1-2-/2-(benzimidazol-5 ' '-yl)benzimidazol5Xyl/-benzimidazolu

Sloučenina 16)

Směs, připravená smícháním 151,0 mg, (0,58 mmolu), 4,5difenyl-1,2-fenylendiaminu, ( získaného postupem, popsaným dále v rámci Stupnň a), a b), a 152,0 mg, (0,58 mmolu), 5formy1-2-( benzimidazol-5-yl)-benzimidazolu, byla zahřívána ve 4,0 ml, nitrobenzenu, při teplotě 145,0°C, přes noc.

Poté, co byl nitrobenzen z reakční směsi odstraněn pomocí kolony naplněné kuličkami, byla sloučenina přečištěna urychlenou sloupcovou chromatografii, ze použití směsi methanol : ethylacetát, ( 2,0 až 10,0%), jako elučního činidla.

Bylo získáno 108,0 mg, (0,22 mmolu), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě čistě žluté látky, ve výtěžku 37,0%.

Teplota tání : >280,0°c;

Infračervená spektrometrie,(KBr):

3399, 3059, 1629, 1551, 1441,, 1292.

^H-NMR,. ( DMSO-dg + 3 kapky kyseliny trifluoroctové ):

delta, 7,17 - 7,33,. ( m., 10H ), 7,84, ( s., 2H ), 8,06 - 8,25, ( m., 3H ), 8,49, ( d.d., 1H, J = 1,18, 8,89 ), 8,66, ( s., 1H)

8,75, ( s., 1H ), 9,69, ( s., 1H ).

¹³C-NMR,(DMSO-dg + 3 kapky kyseliny trifluoroctové ):

delta,	113,94r	115,24,	115,84,	116,15,	116,32,	117,89,
123,34,	126,32,	126,66,	127,86,	128,38,	128,42,	128,46,
130,05,	131,77,	131,89,	133,03,	138,87,	138,97,	140,62,
141,19,	160,97,	153,71.

♦ #» 00 ·♦ • 0 · 9 9 9 9 9 0 0 0 ♦ · 900 09tí

9* 99 990 99 9

999 »9« 0 « * ·

9 9« 990 9* 00 00 • 00 0

Hmotnostní spektrometrie-HR,(FAB):

Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce ^C33^H23^N6>^<MI+,:

503.1984; Nalezeno : 503.1989J

Meziprodukt, 4,5-difenyl-1,2-fenylendiamin, byl připraven postupy, popsanými dále v rámci Stupňů a), a b).

S t u p e ň a)

Příprava 4,5-difeny1-2-ni troanilinu.

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 332,0 mg, (1,12 mmolu), 3,4-dibrom.6-nitroanilinuve 20,0 ml, dime thy lf ormamidu, bylo přidáno 65,0 mg, (0,06 mmolu), katalyzátoru tetrskis( trifenylfosfin)palladia (0), a ku vzniklé reakční směsi bylo poté přidáno 200,0 mg, ( 1,64 mmolu), kyseliny fenylboronové, a 10,0 ml, 2M roztoku uhličitanu sodného,

Tato reakční směs byla poté zahřívána za refluxu pod zpět ným chladičem, při teplotě 90,0°C, přes noc, a poté, po zahuštění za vakua, byl· zbytek přečištěn na sloupci, za použití směsi ethylacetát : n-hex8ny,( 1,0 až 3,0%), jako ei-učního činidla.

Bylo získáno 259,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě čistě žlutě zabarvené látky, ve výtěžku 80,0%. Teplota tání : 139,0 - 141,O°CJ

Infračervená spektrometrie,(KBr):

3476, 3363, 2924, 1621, 1476, 1263,_; 1089.

Ví ¹H-NMR,( CDC1₃):

delta, 6,11, ( š.s., 2H ),. 6,86,. ( s., 1H ), 7,04 5H ), 7,15 - 7,26,. ( m., 5H ), 8,21, ( s., 1H ).

7,09, (m., ¹³C-NMR„ ( CD01₃):

delta, 120,56,	127,22,	127,66,	128,20,	128,26,
128,53,129,31,	129,39,	129,47,	129,77,	130*14,
131,79,139,85,	139,94,	144,08,	149,03.

128,52,

130,93,

Stupeň b)

Příprava 4,5-diřenyl-1,2-fenylendiaminu

Směs, připravená smícháním 200,0 mg, (0,69 mmolu), 4,5difenyl-2-nitroanilinu, (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), se 50,0 ml, ethanolu, byla redukována za použití 40,0 mg, I0%ního palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru, při tlaku vodíku 0,28 MPa, po dobu 10,0 hodin.

Poté byla reakční směs zfiltrováns přes vrstvu oxidu křemičitého, která byla promyta s methanolem. P6 zahuštěni methanolu za vakua, bylo získáno 151,0 mg, surového diaminu ve výtěžku 84,0%,

Surový dÍ8min byl použit ve výš popsaném Příkladu 14), jako výchozí materiál, bez jakéhokoliv čištění.

^H-NMR, ( CD₃0D):

delta, 6,78,, ( s., 2H ), 7,01 - 7,1^, ( m., 10H ).

¹³C-NMR, (CD₃0D):

delta, Πβ,.08* _;12Γ,2}, _;127_T17, 127,66, 130,44, 131,76,

138,32.

* 0 • * 0 0

Φ * · *

0 0 0 • ·♦ 0

0· 0 0

Příklad 15)

Příprava 5,6-dibrom-2-/2- ( benzimidazol-5'yl)- benzimidazol 5- yl/-benzimidazolu

Sloučenina 20)

Směs, připravená smícháním 128,0 mg, ( 0,48 mmolu), 4,5dibrom-1,2-fenylendiaminu, a 126,0 mg, ( 0,48 mmolu), 5-formyl2-( benzimidazol-5'-yl)- benzimidazolu, byle zahřívána se 6,0 ml, nitrobenzenu, při teplotě 145,0°C, přes noc.

Poté, co byl nitrobenzen z reakční směsi odstraněn pomocí kolony naplněně s kuličkami, byla směs nanesena na sloupec, kde byla za použití směsi methanol : ethylacetát, ( 1,0 až 10,0%), jako elučního činidla, přečištěna.

Bylo získáno 0,10 g, žádané, v nadpise uvedené, čisté slou čeniny, ve výtěžku 41,0%.

Teplota tání : ^260,0°CJ

Infračervená spektrometrie,(KBr):

3405, 3198, 1626, 1544* 1385, 1292.

¹H-NMR,_; ( DMSO-dg + 3 kapky kyseliny trifluoroctové ):

delta, 8,03 - 8,13, ( m., 2H ), 8,17, ( a., 2H ), 8,25, ( d., 1H, J = 9,16 ), 8,42, ( d., 1H, J = 8,64 ), 8,59, ( a., 1H ),

8,74,.. ( a., 1H ), 9,75, ( a., 1H ).

¹³C-NMR, (DMSO-d delta, 114,73,. 120,73,123,29, 135,79,137^95,,

6+3 kapky kyseliny trifluoroctové

114,96, 115,77, 115,99, 118,93, 124,47, 125,56, 131,49, 133,47,

151,93, 152,31.

):

119,61,

134,77, • · « ·

G . · · ♦ ··*«·«« // ..............

Hmotnostní spektrometrie-HR,(FAB):

Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce 0₂₁Η₁^Βγ₂Ν^ /K5H⁺);

506.9568;

Nalezeno : 506.9574;

Meziprodukt 4,5-dibrom-1,2-fenylendiamin, byl připraven analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 12), Stupně c), až g).

Příklad 16)

Příprava 5-brom-6-methoxy-2-/2- (benzimidazol-5' ^z-yl)-benzimidazo-5- yl/-benzimidazolu

Sloučenina 21)

Směs, připravená smícháním 123,0 mg, (0,57 mmolu), 4brom-5-methoxy-1,2-fenylendiaminu,( získaného postupem, popsaným dále v rámci Stupně a), a 150,0 mg,(0,57 mmolu), 5formyl-2-( benzimidazol-5-yl)-benzimidazolu, ve 4,0 ml, nitro benzenu, byla zahřívána při teplotě 145,O°C, v atmosféře dusíku, přes noc.

Poté, co byl nitrobenzen pomocí kolony opatřené kuličkami odstraněn, bylo chromátografickým dělením na sloupci, ze použití směsi methanol : ethylacetát, ( 1,0 až 10,0%), jako elučního činidla, získáno ze zbytku 104,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 40,0%.

• » » ·

Teplota tání : ^280,0°c;

H-NMR, ( DMSO-dg + 3 kapky kyseliny trifluoroctové ):

delta, 3,91,- ( s., 3H ), 7,17 - 7,29, ( m., 1H )_r 7,78, ( d., 1H, J = 8,84 ), 8,00 - 8,13, ( nu, 3H ), 8,49 - 8,53, ( m.,

1H ), 8,66,. ( s., 1H ), 8,79, ( s., 1H ), 9,69, ( s., 1H ).

¹³C-NMR,, ( DMSO-d^ + 3 kapky kyseliny trifluoroctové )ť

delta,	56,16,.	96,43,	114,06,	114,97,-	115,55,	115,79,
115,89,	116,35,	117,97,	118,42,	123,11,	125,30,	125,58,
126,33,	127,43,	131,85,	133,05,	133,11,	138,39,	140,84,
149,,04,,	153,44.

Hmotnostní spektrometrie-HR,(FAB):

Vypočteno pro sloučeninu sumárního vzorce C^jH^gBrN^O, (íffl⁺) J

Meziprodukt 4-brom-5-methoxy-1,2-fenylendiamin, byl připra ven postuoem, popsaným dále v rámci Stupně β).

Stupene)

Příprava 4-brom-5-methoxy-1,2-fenylendiaminu

Roztok, připravený rozpuštěním 150,0 mg, (0,61 mmolu),

3-brom-4-methoxy-6-nitroanilinu, ( firm8 Aldrich Chemical Company), v 10,0 ml ethanolu, byl hydrogenován po dobu 30,0 minut, za použití 350,0 mg, Raneova niklu.

Poté byla reakční směs zfiltrována přes vrstvu oxidu křemičitého, a po promytí s methanolem, byla methanolická vrstva vysušena za vakua.

φ φφ-φ •Φ φφ *· • ·· ♦ φ · · φ · • ··« ··>·

Bylo získáno 127,0 mg, žádaného, v nadpise uvedeného surového diaminu ve výtěžku 97,40%, který byl jako takový použit v rámci výše popsaného Příkladu 16), bez jakéhokoliv dalšího čištění.

¹H-NMR,, ( CDC1₃):

delta, 3,20, ( š.s., 2H ), 3,39, ( š.s., 2H ), 3,80, ( s., 3H ) á,36, ( s., 1H ), 6,89, ( s., 1H ).

¹³C-NMR,, ( CDC1₃):

delta, 57,35, 100,38, 102,27, 122,52, 128,69, 136,68,

150,94.

P ř í k 1 a d 17)

Příprava 5-(4-chlorfenyl)-2-/2-/2''- trifluormethylbenzimidazol 5- yl/-benzimidazol-5-yl/-benzimidazolu

Sloučenina 23)

Směs, připravená smícháním 65,0 mg, 2-(3,4-diaminofenyl)5_(4-chlorfenyl)-benzimid8zolu, ( získaného postupy, popsanými dále v rámci Stupňů a), až c), a 43,0 mg, 5-formy 1-2-trif luorme thy lbenzimidazolu, byla zahřívána spolu se 4,0 ml, nitrobenzenu, při teplotě 150,0°C.

Po odstranění nitrobenzenu z reakční směsi pomocí kolony naplněné kuličkami, byla surová sloučenina nanesena na sloupec, kde byla za použití směsi ethylacetát : n-hexany, ( 10,0 až 90 ,0%), jako elučního činidla, přečištěna.

Bylo získáno 32,0 mg, ( 0,006 mmolu), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 30,0%.

·♦··

'Teplota tání : >260,0°c;

Infračervenánspektrometrie,(KBr):

3153,. 2965, 1546, 1444, 1162, 810;

Ultrafialová spektrometrie,( methanol):

335, 240 nm, ( log epsilon = 4,45, 4,40 ).

^Η-ΝΜΒ, ( DMSO-dg + 3 kapky kyseliny trifluoroctové ):

delta, 7,56 - 7,64, ( m., 2H ), 7,73 - 8,06, ( m., 6H ), 8,17 8,25, ( m., 2H ), 8,33, ( d.d., 1H, J = 1,46, 8,81 ), 8,67, ( d., 1H„ J = 1,40 ).

1^C-NMR, ( DMSO-dg + 3 kapky kyseliny trifluoroctové ):
delta, 123,89,,	114,76, 124,11,	115,49, 125,13,	116,00, 125,19,	117,32, 127,45,	1*7,45, 127,49,,	123,28, 129,25,
129,36,	129,42,.	132,49,	133,06,	133,53,.	136,94,	137,04,
138,,23,	138,62,	140,56,	150,64,	150,,84,	154,37.

Hmotnostní spektrometrie-rHR, (FAB):

28^H17^C1F3^N6Í

Vypočteno pro sloučeninu dle sumárního vzorce C

529.1155; Nelezeno : 529.1156;

Meziprodukt 2—(3, 4-diaminofenyl)-5-(4-chlorfenyl)-benzimidazol. byl připraven postupy, popsanými dále v rámci Stupňů a), až c).

Stupeň a) «·«· ·· « 9 0 • « » ·« » ·· • 09 ·· · * • 0 9 • · ·

9 9 • 0 9 99 ·· ·· • * * 9

9 9 · · · 0

9 0 9

0· 00

Příprava 4-(4-chlorfenyl)-1,2-fenylendiaminu

Ve směsi methanol : ethylacetát, (1,0 : 1,0), (40,o ml), přítomný 4-(4-chlorfeny1-2-nitroanilin), (0,79 g), byl redukován za použití 115,0 mg, 10%ního palladia na aktivním uhlí.

Hydrogenace probíhala při tlaku 0,28 MPa po dobu 10,0 hodin. Poté byla reakční směs zfiltrována přes vrstvu oxidu křemičitého, a filtrační vrstva byla promyta s methanolem. Poté, co byla methanolická vrstva zs vakua zahuštěna, bylo získáno 0,71 g, žádaného, vznadpise uvedeného diaminů, který byl použit v následujícím Stupni b), bez dalšího čištění.

Stupeň b)

Příprava 2-(3,4-dini trof enyl )-5y (4-chlorf enyl )-benzimidazolu

Roztok, připravený rozpuštěním 0,70 g, 4-(4-chlorfeny11,2-fenylendiaminu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), a 0,63 g, 3,4-dinitrobenzaldehydu, ve 13,0 ml, nitrobenzenu, byl zahříván v atmosféře dusíku, při teplotě 150,0°C, po dobu 16,0 hodin.

Poté, co bylo rozpouštědlo odstraněno pomocí kolony náplně né kuličkami, byla směs přečištěna urychlenou chromatografii, za použití směsi ethylacetát : hexany, ( 1 ,0 až 10,0%), jako elučního činidla, a bylo získáno 0,55 g, v nadpise uvedeného, žádaného benzimidazolu, ve formě jasně žlutočerveně zbarvené sloučeniny, ve výtěžku 44,0%.

Teplota tání :

75,0 - 76,0°C;

• ·· ·* ·· • 99 9 · »« * » · · · t · » »··· ·· • · « B ft · *

ΒΒΒΒ* · · ftft

Stupene)

Přípraya 2-(3,4-diaminofenyl)-5-(4-chlorfenyl)-benzimidazolu

Roztok, připravený rozpuštěním 125,0 mg, 2-(3,4-dinitrofenyl)-5-(4-chlorfenyl)-benzimidazolu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), ve 25,0 ml, ethylacetátu, byl hydrogenován za přítomnosti 25,0 mg, katalyzátoru 1O%ního palladia na aktivním uhlí, po dobu 12,0 hodin.

Po následné filtraci reakční směsi přes oxid křemičitý, a odpaření rozpouštědla, byl získán žádaný, v nadpise uvedený diamin.

^H-NMR,( DMSO-dg + 3 kspky kyseliny trifluoroctové ):

delta, 6,92, ( d., 1H, J = 8,42 ), 7,57 - 7,62, ( m., 4H ), 7,65 - 7,81„ ( m., 4H ), 7,92, ( s., 1H ).

¹³C-NMR, ( DMSO-dg + 3 kapky kyseliny trifluoroctové ):

delta, 110,15, 111,28, 114,09, 115,29, 117,73, 128,18,

129,22, 129,33, 129,34, 131,87, 132,89, 132,97, 136,6^,

138,68, 143,70, 150,78.

• ····	* AA	A«	• A
AA »	AA · A	A A	A	A
• ·	A A A	A A	A	A
				A
A A A	A A A	A ·	A	A
AA· ··	*«· *A	A ·	A A

Ρ ř ί k 1 a d 18)

Dále jsou uvedeny reprezentativní lékové formy farmaceutických prostředků, obsahující Sloučeninu dle vzorce I, <

,,Sloučenina X ), s použitelných pro therapii nebo profylaxi u člověka.

I) Tablety 1) mg/tableta ,,Sloučenina X** 100,0

Laktóza 77,5

Povidon 15,0

Sodná sůl křížově sítované 12,0 karboxycelulosy

Mikrokrystalická celulosa 92,5

Stearát hořečnatý 3,0

300,0

II) Table^cty2) mg/tableta ,,Sloučenina X 20,,0

Mikrokrystalická celulosa 410,0

Škrob 50,0

Škrobový glykolát sodný 15,0

Stearát horečnatý 5,0

500,0 ···· • 9 • · ·· * ·· ·· 99 ·· · · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 · 9 9 9 · 9 9

9 9 9 9 9 9 ··· 99 99 99

III) Kapsle ,,Sloučenina X

Oxid křemičitý koloidní Laktóza

Gelatinizovaný škrob Stearát hořečnatý mg/kapsle

10,0

1,5

465,5

120,0 „O

600:,0

IV) Injekce 1) ( 1mg/ml ) mg/ml ,,Sloučenina X (ve formě volné kyseliny) Dihydrogenfosforečnan sodný Hydrogenfosfořečňan sodný Chlorid sodný

Roztok 1,0 N hydroxidu sodného q.s.

( pH upraveno na 7,0 - 7,50)

4,0

12,0

0,7

4,5 dostatečné množství

Voda pro injekce

q.s. dostatečné množství do 1,0 ml

V) I m j e k e e 2) (10,0 mg/ml ) mg/ml ,, Sloučenina X (ve formě volné kyseliny) Hydrogenfosforečnan sodný Dihydrogenfosforečňan sodný Polyethylenglykol 400

Roztok 0,1 N hydroxidu sodného q.s ( pH upraveno na 7,0 - 7,50)

Voda pro injekce q.s

10,0

0,3

200,0 dostatečné wožství dostatečné množství do 1,0 ml

V/

VI) Aerosol mg/aerosolová nádobka ,,Sloučenina X' * 20,,0

Kyselina olejová 10,0

Trichlormonofluormethan 5.000,0

Dichlordifluormethan 10.000,0

Dichlortetrafluorethan 5.000,0

Všechny výše uvedené farmaceutické prostředky lze pňipra vit konvenčními postupy, dobře známými odborníkům ve farmaceutické oblasti.

Odkazy na informace o všech publikacích, patentech*- a pa tentové dokumentaci jsou v předloženém vynálezu uvedeny indivi duálně·

Ve vynálezu jsou uvedena i výhodná členění a techniky. Rozumí se však, že při zachování podstaty a rozsahu předloženého vynálezu lze provádět i řadu variací a modifikací.

Claims (45)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   ZOOV-MtA

   1. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I (I) kde

   R·, a R2 nezávisle znamenají vodík, (C1-C6)alkyl, (C3-C6)cykloalkyl, (C3-C6)cykloalkyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)alkoxyskupinu, (C3-C6)cykloalkyl(C1-C6)alkoxyskupinu, hýdroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, karboxyskupinu, hydroxy(C1-C6)alkyl, halogen(C1-C6)alkyl, trifluormethoxyskupinu, (C1-C6)alkanoyl, (C1-C6)alkoxykarbonyl, (C1-C6)alkylthioskupinu, (C1-C6)alkanoyloxy skupinu, aryl, heteroaryl, aryi(C 1 -C6)alkyl nebo heteroaryl(C1-C6)alkyl nebo tvoří R_t a R2 společně methýlendioxyskupinu nebo společně tvoří benzoskupinu,

   R₃, R₄ a R₅ nezávisle znamenají vodík, (C1-C6)alkyl, (C3-C6)cykloalkyl, (C1-C6)alkanoyl, (C1-C6)alkoxykarbonyl, (C2-C6)alkanoyloxyskupinu, aryl, heteroaryl, aryl(C1-C6)alkyl, nebo heteroaryl(C1-C6)alkyl,

   R₆ a R? nezávisle znamenají vodík, (C1 -C6)alkyl, (C3-C6)cykloalkyl, (C3-C6)cykioalkyl(C1-C6)aikyl, (C1-C6)alkoxyskupinu, (C3-C6)cykloalkyl(C1-C6)alkoxyskupinu, hýdroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, karboxyskupinu, hydroxy(C1-C6)alkyl, halogen(C1-C6)alkyl, trifluormethoxyskupinu, (C1 -C6)alkanoyl, (C1 -C6)alkoxykarbonyl, (C1-C6)alkylthioskupinu nebo (C1-C6)alkanoyloxyskupinu,

   R₈ znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, karboxyskupinu, (C1-C6)alkoxyskupinu, (C3-C6)cykloalkyl(C1-C6)alkoxyskupinu, -NR_aRb, halogen(C1-C6)alkyl, trifluormethoxyskupinu, (C1-C6)alkanoyl, halogen(C1-C6)alkanoyl, (C1-C6)alkoxykarbonyl, (C1-C6)alkylthioskupinu, (C1-C6)alkanoyloxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, SR_C nebo S(O)_nRd nebo znamená R₈ (C1 -C6)alkyl, substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty, nezávisle volenými ze skupiny hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, karboxyskupina, (C1-C6)alkoxyskupina, (C3-C6)cykloalkyl(C1-C6)alkoxyskupina, -NR_aRb, trifluormethoxyskupina, (C1-C6)alkanoyl, (C1-C6)alkoxykarbonyl, (C1-C6)alkylthioskupina, (C1-C6)alkanoyloxyskupina, aryloxyskupina a heteroaxyloxyskupina, n znamená 1 nebo 2,

   R_a a Rb nezávisle znamenají vodík, (C1-C6)alkyl, (C1-C6)alkanoyl, (C1-C6)alkoxykarbonyl, aryl, heteroaryl, aryl(C1-C6)alkyl, heteroaryl(C1-C6)alkyl, arylkarbonyl nebo heteroarylkarbonyl nebo tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány pyrrolidinový, piperidinový nebo morfolinový kruh,

   R_c znamená vodík, (C1-C6)alkyl, (C1-C6)alkanoyl, (C1-C6)alkoxykarbonyl, aryl, heteroaryl, aryl(C 1 -C6)alkyl, heteroaryl(C1-C6)alkyl, arylkarbonyl, halogen(C1-C6)alkyl nebo heteroarylkarbonyl,

   Rd znamená vodík, (C1-C6)alkyl, (C1-C6)alkanoyl, (C1-C6)alkoxykarbonyl, aryl, heteroaryl, aryl(C 1 -C6)alkyl, heteroaryl(C1-C6)alkyl, arylkarbonyl, halogen(C1-C6)alkyl, NR_eRf nebo heteroarylkarbonyl a

   R_e a Rf nezávisle znamenají vodík, (C1 -C6)alkyl, (C1-C6)alkanoyl, (C1-C6)alkoxykarbonyl, aryl, heteroaryl, aryl(C1-C6)alkyl, heteroaryl(C1-C6)alkyl, arylkarbonyl, halogen(C1-C6)alkyl nebo heteroarylkarbonyl, kde aryl, heteroaryl nebo benzoskupina v substituentech Ri až R₅, Rs a R_a až Rf jsou popřípadě substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny (C1 -C6)alkyl, (C3-C6)cykloalkyl, (C3-C6)cykloalkyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)alkoxyskupina, (C3-C6)cykloalkyl(C1-C6)alkoxyskupina, hydroxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, karboxyskupina, hydroxy(C1-C6)alkyi, halogen(C1-C6)alkyl, trifluormethoxyskupina, (C1-C6)alkanoyl, (C1-C6)alkoxykarbonyl, (C1-C6)alkylthioskupina nebo (C1-C6)alkanoyloxyskupina, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
2. 2. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I, podle nároku 1, v nichž R₂ znamená fenyl, popřípadě substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny (C1-C6)alkyl, (C1-Ó6)alkoxyskupina, hydroxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, karboxyskupina, halogen(C1 -C6)alkyl, trifluormethoxyskupina, (C1-C6)alkanoyl, (C1-C6)alkoxykarbonyl, (C1-C6)alkylthioskupina nebo (C1-C6)alkanoyloxyskupina.
3. 3. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R₂ znamená fenyl.
4. 4. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž Rf znamená atom vodíku.

   88 ··· ·· .·· .. .. .
5. 5. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž Ri znamená atom halogenu.
6. 6. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž Ri a R₂ znamenají atomy halogenu.
7. 7. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž Ri a R₂ znamenají atomy bromu.
8. 8. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R₃, R₄ a Rs znamenají atomy vodíku.
9. 9. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž Rq a R₇ znamenají atomy vodíku.
10. 10. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R₆ znamená (C1-C6)alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, karboxyskupinu, hydroxy(C1-C6)alkyl, halogen(C1-C6)alkyl, trifluormethoxyskupinu, (C1-C6)alkanoyl, (C1-C6)alkoxykarbonyl, (C1-C6)alkylthioskupinu nebo (C1-C6)alkanoyloxyskupinu.
11. 11. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R₇ znamená (C1-C6)alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, karboxyskupinu, hydroxy(C1-C6)alkyl, halogen(C1-C6)alkyl, trifluormethoxyskupinu, (C1-C6)alkanoyl, (C1-C6)alkoxykarbonyl, (C1-C6)alkylthioskupinu nebo (C1-C6)alkanoyloxyskupinu.
12. 12. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, v nichž R₈ znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, karboxyskupinu, • · · (C1-C6)alkoxyskupinu, (C3-C6)cykloalkyl(C1-C6)alkoxyskupinu, -NR_aR_b, halogen(C1-C6)alkyl, trifluormethoxyskupinu, (C1-C6)alkanoyl, (C1-C6)alkoxykarbonyl, (C1-C6)alkylthioskupinu, (C1-C6)alkanoyloxyskupinu, aryloxyskupinu nebo heteroaryloxyskupinu nebo R₈ znamená (C1-C6)alkyl, substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, karboxyskupina, (C1-C6)alkoxyskupina, (C3-C6)cykloalkyl(C1-C6)alkoxyskupina, -NR_aR_b, trifluormethoxyskupina, (C1-C6)alkanoyl, (C1-C6)alkoxykarbonyl, (C1-C6)alkylthioskupina, (C1-C6)alkanoyloxyskupina, aryloxyskupina nebo heteroaryloxyskupina.
13. 13. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, v nichž R₈ znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, karboxyskupinu, (C1-C6)alkoxyskupinu, -NR_aR_b, halogen(C1-C6)alkyl, trifluormethoxyskupinu, (C1-C6)alkanoyl, (C1-C6)alkoxykarbonyl, (C1-C6)alkylthioskupinu nebo (C1-C6)alkanoyloxyskupinu.
14. 14. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, v nichž R₈ znamená (C1 -C6)alkyl, substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty ze skupiny hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, karboxyskupina, (C1-C6)alkoxyskupina, -NR_aR_b, trifluormethoxyskupina, (C1-C6)alkanoyl, (C1-C6)alkoxykarbonyl, (C1-C6)alkylthioskupina nebo (C1-C6)alkanoyioxyskupina.
15. 15. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, v nichž R₈ znamená (C1 -C6)alkyl, substituovaný hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, merkaptoskupinou, • * * · · · • ···· · · « • ♦ · · · · karboxyskupinou, (C1-C6)alkoxyskupinou, -NR_aRb, trifluormethoxyskupinou, (C1-C6)alkanoylovou skupinou, (C1-C6)alkoxykarbonylovou skupinou, (C1-C6)alkylthioskupinou nebo (C1-C6)alkanoyfoxyskupinou.
16. 16. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, v nichž R₈ znamená trifluormethyl, chlordifluormethyl, dichlorfluormethyl, 2,2,2-trifluorethyl, perfluorethyl, trifluormethoxyskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, karboxyskupinu, (C1-C6)alkoxykarbonyl, halogen(C1-C6)alkanoyl nebo S(O)_nR_d.
17. 17. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, v nichž Rg znamená atom halogenu nebo trifluormethyl.
18. 18. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, v nichž Rg znamená trifluormethyl.
19. 19. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 ze skupiny 5-fenyl~2-/2’-(2”-merkaptobenzimidazol-5”-yl)benzimidazol-5’-yl/benzimidazol, 5-fenyl-2-/2’-(2”-trifluormethylbenzimidazol-5”-yl)benzimidazol-5’-yl/benzimidazol nebo 5,6-dibrom-2-/2’-(2”~ -trifluormethylbenzimidazol-5”-yl)benzimidazol-5’-yl/benzimidazol a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
20. 20. Benzimidazolový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 kterým je 5-fenyl-2-/2’-(2”-trifluormethylbenzimidazol-5”-yl)benzimidazol-5’-yl/benzimidazol.
21. 21. Farmaceutický prostředek, v y z n a č u j i c i se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje benzimidazolový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 20 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
22. 22. Způsob léčení nádorů, vyznačující se t í m, že se podává benzimidazolový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 20.
23. 23. Způsob inhibice nádorových buněk, vyznačující se t í m, že se tyto buňky uvedou do styku s účinným množstvím benzimidazolového derivátu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 20.
24. 24. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I kde

    R₁ a R₂ nezávisle znamenají vodík, (C1-C6)alkyl, (C3-C6)cykloalkyl, (C3-C6)cykloaikyl(C1-C6)alkyi, (C1-C6)alkoxyskupinu, (C3-C6)cykloalkyl(C1-C6)alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, karboxyskupinu, hydroxy(C1-C6)alkyl, halogen(C1-C6)alkyl, trifluormethoxyskupinu, (C1-C6)alkanoyl, (C1-C6)alkoxykarbonyl, • 9 · · (C1-C6)alkylthioskupinu, (C1-C6)alkanoyloxy skupinu, aryl, heteroaryl, aryl(C 1 -C6)alkyl nebo heteroaryl(C1-C6)alkyl nebo tvoří Ri a R₂ společně methylendioxyskupinu,

    R₃, R₄ a R₅ nezávisle znamenají vodík, (C1-C6)alkyl, (C3-C6)cykloalkyl, (C1-C6)alkanoyl, (C1-C6)alkoxykarbonyl, (C2-C6)alkanoyloxyskupinu, aryl, heteroaryl, aryl(C1-C6)alkyl, nebo heteroaryl(C1-C6)alkyl,

    R₆ a R₇ nezávisle znamenají vodík, (C1 -C6)alkyl, (C3-C6)cykloalkyl, (C3-C6)cykloalkyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)alkoxyskupinu, (C3-C6)cykloalkyl(C1-C6)alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, karboxyskupinu, hydroxy(C1-C6)a!kyl, halogen(O1-C6)alkyl, trifluormethoxyskupinu, (C1-C6)alkanoyl, (C1-C6)alkoxykarbonyl, (C1-C6)alkylthioskupinu nebo (C1-C6)alkanoyloxyskupinu,

    R₈ znamená vodík, (C1-C6)alkyl, aryl nebo heteroaryl, kde aryl, heteroaryl nebo benzoskupina v substituentech Rf až R₅, Rs a R_a až R_f jsou popřípadě substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny (C1 -C6)alkyl, (C3-C6)cykloalkyl, (C3-C6)cykloalkyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)alkoxyskupina, (C3-C6)cykloalkyl(C1-C6)alkoxyskupina, hydroxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, karboxyskupina, hydroxy(C1-C6)alkyl, halogen(C1-C6)alkyl, trifluormethoxyskupina, (C1-C6)alkanoyl, (C1-C6)alkoxykarbonyl, (C1-C6)alkylthioskupina nebo (C1-C6)alkanoyloxyskupina, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
25. 25. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 24, v nichž Ri a R₂ nezávisle znamenají (C1-C6)alkoxyskupinu, ♦ *· · hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, karboxyskupinu, hydroxy(C1-C6)alkyl, haíogen(C1-C6)alkyl, trifluormethoxyskupinu nebo aryl.
26. 26. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 24, v nichž Ri a R₂ znamenají společně methylendioxyskupinu.
27. 27. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 24, v nichž Ri a R₂ znamenají atomy halogenu.
28. 28. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 24, v nichž R! a R₂ znamenají atomy bromu.
29. 29. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 24, v nichž Ri a R₂ nezávisle znamenají fenyl nebo methoxyskupinu.
30. 30. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 24, v nichž R₃, R4 a R5 znamenají atomy vodíku.
31. 31. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 24, v nichž R₆ znamená (C1-C6)alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, karboxyskupinu, hydroxy(C1-C6)alkyl, halogen(C1-C6)alkyl, trifluormethoxyskupinu, (C1-C6)alkanoyl, (C1-C6)alkoxykarbonyl, (C1-C6)alkylthioskupinu nebo (C1-C6)alkanoyloxyskupinu.
32. 32. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 24, v nichž R₇ znamená (C1-C6)alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, karboxyskupinu, hydroxy(C1-C6)alkyl, halogen(C1-C6)alkyl, trifluormethoxyskupinu, (C1-C6)alkanoyl, (C1-C6)alkoxykarbonyl, (C1-C6)alkylthioskupinu nebo (C1-C6)alkanoyloxyskupinu.

    *· · · • 9 9 · * 9 9 9 9

    9 9 9 9 9 9 9 9
33. 33. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 24, v nichž Re znamená atom vodíku.
34. 34. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 24, v nichž Rg znamená (C1-C6)alkyl.
35. 35. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 24, v nichž Rg znamená aryl, popřípadě substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny (C3-C6)cykloalkyl, (C3-C6)cykloalkyl(C1-C6)alkyl, (C3-C6)cykloalkyl(C1-C6)alkoxyskupina, hydroxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, karboxyskupina, hydroxy(C1-C6)alkyl, halogen(C1-C6)alkyl, trifluormethoxyskupina, (C1-C6)alkanoyl, (C1-C6)alkoxykarbonyl, (C1-C6)alkylthioskupina a (C1-C6)alkanoyloxyskupina.
36. 36. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 24, v nichž Rg znamená heteroaryl, popřípadě substituovaný 1,2 nebo 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny (C1-C6)alkyl, (O3-C6)cykloaikyl, (C3-C6)cykloaikyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)alkoxyskupina, (C3-C6)cykloalkyl(C1-C6)alkoxyskupina, hydroxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, karboxyskupina, hydroxy(C1-C6)alkyl, halogen(C1-C6)alkyl, trifluormethoxyskupina, (C1-C6)alkanoyl, (C1-C6)alkoxykarbonyl, (C1 -C6)alkylthioskupina a (C1 -C6)aikanoyloxyskupina.
37. 37. Benzimidazolový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 5,6-dibrom-2-/2’-(benzimidazol-5”-yl)benzimidazol-5’-yl/benzimidazol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

    •· ·* • ♦ · · · · · » · * · • · ······· • · 9 · · · · · · · fl λπ · · · ♦·· · · « » yo ·♦· ·· ♦·· ·· *· 99
38. 38. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje benzimidazolový derivát podle některého z nároků 24 až 37 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
39. 39. Způsob léčení zhoubných nádorů, v y z n a č u j í c í se tím, že se podává účinné množství benzimidazolového derivátu obecného vzorce I podle nároku 24.
40. 40. Způsob inhibice nádorových buněk, vyznačující se t í m, že se tyto buňky uvedou do styku s účinným množstvím benzimidazolového derivátu obecného vzorce I podle nároku 24.
41. 41. Způsob léčení houbových infekcí, v y z n a č u j í c í se tím, že se savcům, trpícím touto infekcí podává účinné množství benzimidazolového derivátu obecného vzorce í podle nároku 1 nebo podle nároku 24.
42. 42. Benzimidazolový derivát podle některého z nároků 1 až 20 nebo 24 až 37 pro použití k léčebným účelům.
43. 43. Benzimidazolový derivát podle nároku 42 pro použití k léčení zhoubných nádorů.
44. 44. Použití benzimidazolových derivátů podle některého z nároků 1 až 20 nebo 24 až 37 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení zhoubných nádorů.
45. 45. Použití benzimidazolového derivátu podle některého z nároků 1 až 20 nebo 24 až 37 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení houbových infekcí.