HU197905B

HU197905B - Process for producing cycloalkano/1,2-c:4,3-c'/dipyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same

Info

Publication number: HU197905B
Application number: HU88296A
Authority: HU
Inventors: Tourneau Michael E Le; Morton P Peet
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1987-01-27
Filing date: 1988-01-26
Publication date: 1989-06-28
Also published as: IE880193L; FI89358B; ES2058146T3; EP0276834A1; EP0276834B1; NO880338D0; FI89358C; KR950011738B1; ATE90098T1; CN88100329A; PH24127A; CA1327586C; AU1072588A; IL85187A; JPS63192774A; NO166366B; AR242578A1; IL85187A0; PT86624B; DE3881406D1

Description

A találmány cikloalkano[l,2-c:4,3-c’] dipirazoi-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.

Ezek a vegyületek metilezett ciklohepta[ 1,2-c:4,3-c’] dipirazol és tetrahidro-benzo[ 1,2-c:4,3-c’j dipirazol-származékok. Ezek a vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg, ebben a képletben

R,, R₂ R₃ és R₄ mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport azzal a feltétellel, hogy ezek közül legalább egynek metilcspportnak kell lennie, valamint R, és R₃ az egyik nitrogénen helyezkedik el a maga gyűrűjében és a másik nitrogén kettőskötéssél kapcsolódik a szomszédos szénatomhoz; a szaggatott vonalak azt mutatják, hogy két konjugált kettőskötés van jelen és ezeknek a kettőskötéseknek a helyét az R, és az R₃ szubsztituensek helyzete határozza meg;

Z jelentése - (CH₂)„-csoport, amelyben n értéke 2 vagy 3.

A találmány szerinti eljárás kiterjed továbbá a fenti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóinak az előállítására is.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savakkal alkotott savaddíciós sói egyenértékűek a szabad aminokkal a találmány céljai szempontjából. Ilyen savaddíciós sók például a szervetlen savakkal, például a hidrogénkloriddal, hidrogénbromiddal, kénsavval, foszforsavval és hasonló savakkal alkotott sók; a szerves karbonsavakkal, például az ecetsavval propionsavval, glikolsavval, tejsavval, piroszőlősavval, malonsavval, szukcinsavval, fumársavval, almasavval, borkősavval, citromsavval, aszkorbinsavval, maleinsavval, hidroxi-maleinsavval és a dihidroxi-maleinsavval, benzoesavval, fenil-ecetsavval, 4-amino-benzoesavvat, 4-hidroxi-benzoesavval, antranilsavval, fahéjsavval, szalicilsavval, 4-amino-szalicilsavval, 2-fenoxi-benzoesa vval, 2-acetoxi-benzoesavval, mandulasavval és hasonló savakkal képezett sók; valamint a szerves szulfonsavakkal, így a metán-szulfonsavval és a p-toluol-szulfonsavval alkotott sók.

Előnyösek azok a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek, amelyekben Z jelentése - (CH₂)₃-csoport.

Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy r,-nhnh₂ általános képletű hidrazint, amelyben R, hidrogénatom vagy metilcsoport, egy (II) általános képletű α-szubsztituált ciklusos ketonnal reagáltatunk, amelyben R₃ és R₄ mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport, n értéke 2 vagy 3 szám és Q jelentése=/H) (C0CH₃) vagy=CHN(CH₃)₂ csoport. A reakciót melegítés közben közömbös oldószerben, így valamely alkoholban, előnyösen metanolban, vitelezzük ki. Abban az esetben, ha R, vagy R₃ hidrogénatom, a terméket kívánt esetben továbbkezeljük nátrium-hid2 riddel és metil-jodiddal valamely közömbös oldószerben, így Ν,Ν-dimetiI-formamidban és így olyan megfelelő vegyületeket kapunk, amelyekben R, vagy R₃ metilcsoport. Abban az esetben, ha az eljárás során olyan termékelegyet kapunk, amelyben a szóbanforgó gyűrűk bármelyikén van helyettesítés, akkor a keletkező elegyet kromatográfiás úton szétválasztjuk.

A ciklohepta-dipirazolok előállításánál, ahol n=3, alkalmazott α-szubsztituált ciklusos keton kiindulási anyagot ciklohexán-1,3-dionból kiindulva állíthatjuk elő. Ezt a diketont hagyományos módszerekkel a megfelelő 2-(dimetil-aminometilén)-származékká alakítjuk szabványos módszerekkel. Abban az eseiben, ha ezt az anyagot megfelelő hidrazin-vegyülettel (például hidrazinnal vagy metil-hiérazinnal) reagáltatjuk, akkor ciklizálással indazol-4-ont alakítunk ki, amely a nitrogénatomok egyikén helyettesített lehet a kiindulási hidrazin-vegyülettől függően. Az indazolont etil-diazoacetáttal reagáltatjuk annak érdekében, hogy metiléncsoportot vigyünk be a karbonilcsoporthoz viszonyítva alfa helyzetbe. Ily módon egy termékelegyet kapunk, ame lyben az a termék van nagyobb mennyiségben, amely a bevitt metilénrészt a karbonilés a pirazolgyűrű között tartalmazza. Ezt a ketont ezután a megfelelő reagenssel reagáltatjuk és így a kívánt α-szubsztituált keton kiindulási anyagot kapjuk; N,N-dimetil-formamid-dimetil-acetál az a-(dimetil-aminometilén)-vegyületet adja.

A benzopirazolok előá11 ításáhohz, ahol n=2, használt α-szubsztituált ciklusos ketont 1,4-eiklohexándion-monoetilén-ketálból állíthatjuk elő az A) reakcióvázlaton bemutatott mócon. A ciklohexándion-ketált nátrium-hidriddel és etil-formiáttal kezeljük az a-formil-vegyület előállítása végett, amelyet azután met 1-hidrazinnal kezelünk izomer pirazolok előállítása céljából. A kapott izomerarányt nagy mértékben befolyásolhatjuk a reakcióhőmérséklettel. Abban az esetben például, ha met 1-hidrazint adunk az a-formil - vegyület metanolos oldatához visszafolyatás közben, akkor a két izomert 1:1 arányban kapjuk. Abban az esetben pedig, ha metil-hidrazint cseppenként adunk az α-formil-vegyület metanolos oldatához jeges hűtés közben, akkor csaknem kizárólag az 1-metil-termék keletkezik. Abban az esetben, ha a spirovegyületet elővigyázatosan deketálozzuk, 10%-os ecetsavban visszafolyatás közben, akkor a jelzett ketont kapjuk. A ketont ezután a kívánt a-szubsztituált ciklusos ketonná alakítjuk hasonló módon, amelyet a ciklohepta-pirazolon előállítására korábban leírtunk.

A találmány szerinti eljárással előállítható dipirazolvegyiiletek hörgőtágító hatásúak és így felhasználhatók hörgőkkel kapcsolatos rendellenességek és tüdőasztma gyógyítására.

A gyógyítás a gyakorlatban úgy vitelezhető ki, hogy a hörgőtágításhoz megfelelő

-2197905 mennyiségű, egy vagy több (I) általános képletnek megfelelő, helyettesített dipirazol-vegyületet adunk be belsőleg az emlősöknek szükséges mennyiségben olyan módon, hogy a hatóanyagot érintkezésbe hozzuk az emlősök hörgő- és légcsőszőveteível. A bevitelt végezhetjük parenterálisan, így intravénásán, intraperitoneálisan vagy intramuszkulárisan befecskendezve injekció formájában, de bevihetjük a gyomor- és bélrendszer útján orálisan vagy rektálisan is, és így a véredényrendszer útján kerül azokkal érintkezésbe a hatóanyag, vagy bevihetjük a hatóanyagokat légcső útján is valamely oldat belélegeztetésével, például spray formájában.

A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok a hörgőtágításhoz szükséges hatásos mennyisége, amely gátolja vagy megszünteti a hörgőgörcsöt, különböző tényezőktől függ, így a kezelendő emlős nagyságától, fajtájától és korától, az alkalmazott hatóanyag vagy gyógyászatilag elfogadható sója tulajdonságától, a beadás módjától és gyakoriságától, a görcs súlyosságától és a kiváltó anyagtól és a beadás idejétől. Szükséges esetekben a beadandó mennyiséget hagyományos módszerekkel meghatározhatjuk, például megfigyeljük a különböző dózisok által okozott hörgőtágító hatást. A hatóanyagokat általában körülbelül 0,2—100 mg helyettesített dipirazol-vegyületmennyiségben adjuk be az emlős testsúlykilógramjára számítva, az előnyös mennyiség szokásosan 0,5—20 mg, elsősorban pedig 1—5 mg testsúlykilógramra vonatkoztatva. Általában az a kívánatos, hogy azt a legkisebb hatóanyagmennyiséget adjuk be, amely a kívánt védőhatást biztosítja a hörgőgörccsel szemben és összhangban van a hagyományos adagokkal. Az orális beadásra alkalmas adagolási egységek, igya tabletták, kapszulák, pasztillák, elixírek, szirupok és hasonlók általában előnyben részesülnek és a hatóanyagok beágyazhatok a hatóanyagot időben elnyújtva leadó hagyományos kapszulákba vagy tablettákba, bár a befecskendezhető készítmények vagy spray-k és az inhalálásra alkalmas aeroszolok előnyösen akkor, ha gyors beavatkozásra van szükség. Valamely egységadag, például tabletta 200 mg hatóanyagot tartalmazhat és 1—6 alkalommal, előnyösen 2—4 alkalommal adható be naponta,

A találmány szerinti módszer gyakorlatában a hatóanyagot előnyösen valamely készítménybe ágyazzuk be, amely gyógyszerészeti vívőanyagot és körülbelül 5—90 tömegszázalék helyettesített dipirazolt vagy gyógyszerészetileg elfogadható dipirazolsót tartalmaz. A „gyógyszerészeti vívőanyag“ megjelölésolyan ismert gyógyszerészeti töltőanyagokra vonatkozik, amelyek a gyógyszerészetileg hatásos vegyületek formálásánál használatosak annak érdekében, hogy elősegítik az emlősöknek való beadást, általában és lényegében nem toxikusak, továbbá a felhasználás körülményei között nem érzékenyek. A ké4 szítményeket hagyományos módszerekkel állíthatjuk elő, a tabletták, kapszulák, pasztillák pilulák, kúpok, elixírek, szirupok, emulziók, diszperziók, nedvesíthető és pezsgőporok, steril befecskendezhető készítmények és a spray-k számára alkalmas oldatok az egyes készítménytípusoknak megfelelő alkalmas töltőanyagokat tartalmazhatnak. Alkalmas gyógyszerészeti vívőanyagok és formálási módszerek a Remingíon’s Pharmaceutícal Sciences (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania) szakkönyvbe vannak leírva.

A hörgőtágító hatás értékelésénél a vizsgálandó vegyületeket tengerimalacoknak adtuk be intraperitoneális injekció formájában vagy orálisan és a tengerimalacokat hisztamin-aeroszól hatásának tettük ki 15 perctől 4 óráig terjedő időtartamig. A kezeletlen állatok összeestek hisztamin-aeroszol hatására. A műveletek során az állatokat megfigyeltük és az összeesés idejét feljegyeztük. Az összeesési időket, amelyeket észleltünk, statisztikailag összehasonlítottuk olyan kontroll-állatokéval, amelyeket csak vízzel kezeltünk. A vizsgálandó beadott vegyület tényleges adagja az intraperitoneálisan beadott LD₅₀adag 30%-a volt általában. A vizsgálat során dkalmazott néhány vegyület fajlagos adagja a következő volt:

4.5.6.7- tetrahidro-3-metil-3H-ciklohepta jl ,2-c:4,3-c’J-dipirazol; 188 mg/kg.

4.5.6.7- tetrahidro-2,7-dimetil-2H-ciklohepta [l,2-c:4,3-c’j dipirazol; 315 mg/kg.

4.5.6.7- tetrahidro-3,7-dimetil-3H-ciklohepta [ 1,2-c:4,3-c’] dipirazol; 166 mg/kg.

3,4,5,6-tetrahidro-3,6-dimetil-benzo [ 1,2-c: :4,3-c’J dipirazol-monohidroklorid; 188 mg/kg.

A fenti módszer szerinti vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jó hörgőtág tó hatással rendelkeznek.

A következő példák a találmány szerinti eljárás további bemutatására szolgálnak, de a találmány köre nem csak a példákban leírt kiviteli módokra korlátozódik.

1. példa g 1,3-ciklohexándionból és 225 ml N,N-d metil-formamid-dimetil-acetátból álló elegyet visszafolyatás közben melegítünk 90 percig. Az oldószer feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot meleg etil-acetáttal trituráljuk. Ily módon 2-(dimetil-amino-métilén) -1,3-ciklohexándiont kapunk rozsda színű kristályok alakjában, amelyeknek az olvadáspontja körülbelül 114,5—116°C

2. példa g 2-(dimeti!-aminometilén)-l,3-ciklohexándion 600 ml metanollal készített jéggel hütött oldatához hozzáadunk 21,3 ml meíil-hidrazint 200 ml metanolban oldva és a keletkező oldatot visszafolyatás közben melegítjük 2 óra hosszat. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot etil-éterrel trituráljuk. Ily módon 1,5,6,7-tetrahidr>l-meitl-4H-indazol-4-ont kapunk kris3

-3197905 tályos szilárd anyag alakjában, amely körülbelül 88—91°C-on olvad.

33,3 g 2-acetil-l,3-ciklohexándion 400 ml metanollal készített és jéggel hűtött oldatához cseppenként hozzáadjuk 7,2 ml hidrazin 50 ml metanollal készített oldatát és a keletkező elegyet visszafolyatás közben melegítjük 20 óra hosszat. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot etil-éterrel trituráljuk. Ily módon l,5,6,7-tetrahidro-3-metil-4H-indazol 4-ont kapunk sárgaszínű kristályos, szilárd anyag alakjában, amelynek az olvadáspontja körülbelül 154—157°C.

ml metil-hidrazin 50 ml metanollal készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 30 g 2-acetil-l,3-ciklohexándion 200 ml metanollal készített és jéggel hűtött oldatához, majd a reakcióelegyet visszafolyatás közben melegítjük 90 percig. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot hexánnal trituráljuk és lehűtjük, így ragadós szilárd anyagot kapunk. Ezt a nyersterméket átkristályosítjuk toluol és hexán elegyéből és így l,5,6,7-tetrahidro-l,3-dimetil-4H-indazol-4-ont kapunk sárgaszínü, kristályos szilárd anyag alakjában, amelynek az olvadáspontja körülbelül 82,5—84°C.

3. példa

108 ml bór-triíluorid-éterát 300 ml diklórmetánnal készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 79,3 g l,5,6,7-tetrahidro-l-metil-4H-indazol-4-on és 100 g etil-diazoacetát 1500 ml diklór-metánnal készített oldatához. A hozzáadás sebességét úgy szabályozzuk, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne haladja meg a 25°C-ot és a gázfejlődés ne legyen viharos. A hozzáadás 3,5 órát vesz igénybe. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd 0°C-ra hűtjük és cseppenként 1000 ml telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát - oldattal kezeljük, A keletkező szuszpenziót rövid ideig keverjük és az állás közben keletkező rétegeket szétválasztjuk. A szerves réteget telített konyhasó-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és így ámbraszínű olajat kapunk. Az olajat diklór-metánban oldjuk és az oldatot 2X300 ml 2,5 mólos nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A diklórmetános oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így ámbraszínű olajat kapunk. Ezt az olajat oszlopon kromatografáljuk (10%-os diklór-metános acetonban) és így ámbraszínű olajat kapunk. Ezt az olajat 24 g kálium-hidroxid 300 ml vízzel készített oldatával kezeljük és az elegyet forró vízfürdőn 30 percig melegítjük. Ezután 5 normál hidroklorid-oldatot adunk lassú ütemben az elegyhez mindaddig, ameddig a pH-ja 2 nem lesz. Az elegyet ezután rövid ideig forró vízfürdőn melegítjük és utána jégre öntjük, majd telített nátrium-hidrogénkarbonátoldattal semlegesítjük és diklór-metánnal alaposan extraháljuk. Az egyesített kivonatokat magnézium-szulíát fe4 lett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ily módon sötét olajat kapunk, amelyet 60 ml N,N-dimetil-formamid-dimetil-acetállal együtt visszafolyatás közben melegítünk 2 óra hosszat. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot oszlopon kromatografáljuk (10%-os diklór-metános acetonban) és így l-metil-5,6,7,8-tetrahidro-4 (lH)-ciklohepta-pirazolont kapunk vörösszínű, kristályos szilárd anyag alakjában.

Az egyesített nátrium-hidroxidos kivonatokat, amelyeket az előzőekben leírt elkülönítési folyamat kezdeti lépései során kaptunk, 0°C-ra hűtjük és 5-ös pH-ra savanyítjuk tömény hidrogénklorid-oldattal. A keletkező szuszpenziót diklór-metánnal alaposan extraháljuk és az egyesített kivonatokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, így ámbraszínű olajat kapunk. Az olajat 45,8 g kálium-hidroxid 600 ml vízzel készített oldatával kezeljük és az elegyet forró vízfürdőn 30 percig melegítjük. Ezután a reakcióelegyet eltávolítjuk a vízfürdőről, 5 normál hidrogénklorid-oldattal 2-es pH-ra savanyítjuk, röviden forró vízfürdőn mégegyszer melegítjük, utána jeges vízben lehűtjük és végül telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük. A keletkező szuszpenziót diklór-metánnal alaposan extraháljuk és az egyesített kivonatokat magnézium-szulíát felett szárítjuk. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk és így 4,6,7,8-tetrahidro-l-metil-5(lH)-ciklohepta-pirazolont kapunk ámbraszínű (borostyánsárga) olaj alakjában.

4. példa

5,00 g l,4-ciklohexándion-monoetilén-ketált hozzáadunk 1,40 g nátrium-hidrid (60%os ásványolajos szuszpenzió), 10 ml etil-formiát, 1 csepp etanol és 200 ml tetrahidrofurán elegyéhez. A reakcióelegyet ezután viszszafolyatás közben melegítjük 2,5 óra hosszat, utána lehűtjük és megosztjuk víz és etil-éter között. Az éteres réteget néhányszor extraháljuk 0,5 normál nátrium-hidroxid-oldattal és az egyesített vizes részeket egyszer éterrel mossuk. A vizes oldatot lassan 4-es PH -ra savanyítjuk 5 normál hidrogénklorid-oldattal és a szuszpenziót éxtraháljuk diklór-metánnal. Az egyesített kivonatokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Ily módon sötét olajat kapunk, amelyet desztillálunk 120°C-on és 1 Hgmm nyomáson és így

7- (hídroxi-metilén) -1,4-dioxa-spiro [4,5] de kán-8-ont kapunk színtelen olaj alakjában.

5. példa

0,6 ml metil-hidrazínt cseppenként hozzáadunk jéggel hűtött 2 g 7-(hidroxi-metilén)-1,4-dioxa-spiro [4,5] dekán-8-ont tartalmazó oldathoz. Az oldatot 30 percig visszafolyatás közben melegítjük és utána vákuumban betöményítjük és így ámbraszínű olaja) kapunk.

-4197905

Az olajat oszlopon kromatografáljuk (etil-acetát) szilikagélen és így l’,4’,6’,7’-tetrahidro-r-metil-spiro[l,3-dioxolán-2,5’- (5Ή)indazol]-t kapunk sárgaszínü olaj alakjában.

3,7 g fent kapott terméket 100 ml 10%-os ecetsav-oldatban 3 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk és így sötét olajat kapunk. Az olajat szilikagél-oszlopon kromatografáljuk (etil-acetát) és így 1,4,6,7-tetrahidro-l-metiI-5H-imidazol-5-on és etilén-glikol elegyét kapjuk. Az etilén-glikolt deszti11 ációval 1 Hgmm nyomáson eltávolítjuk és így 1,4,6,7-tetrahidro-l-metil-5H-indazol-5-ont kapunk narancsszínű gumi alakjában.

6. példa

27,6 g 4,6,7,8-tetrahidro-1 -metil-5 (1H) -ciklohepta-pirazolon és 100 ml N,N-dimetil-formamid-dimetil-acetál elegyét visszafolyatás közben melegítjük 1,5 óra hosszat. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot oszlopon kromatografáljuk (10%-os diklór-metános metanol) és így 4-(dimet il-am inomet ilén) -4,6,7,8-tetrahidro-1 - metil-5 (1H)-ciklohepta-pirazolont kapunk.

A fenti módszert megismételjük, amelynek során l,4,6,7-tetrahidro-l-metil-5H-indazol-5-ont és N,N-dimetil-formamid-dimetil-acetált használunk. A nyersterméket szilikagél-oszlopon kromatografáljuk (5%-os diklór-metános metanol) és így sűrű, ámbraszínű olajat kapunk, amelyet éter/hexán-eleggyel triturálunk és így 4-(dimetil-aminometilén)-l,4,6,7 - tét rah idro-1-metiI-5H-indazol-5-ont kapunk vörösbarna színű por alakjában.

Op.: 94—100°C.

7. példa

1,75 ml metil-hidrazin 30 ml metanollal készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 4- (dimet il-a minőmet ilén) -4,6,7,8-tetrahidro-1-metil-5 (lH)-ciklohepta-pirazolon 150 ml metanollal készített és jéggel hűtött oldatához, majd az elegyet 2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot éterrel triturál juk, így sárgaszínű port kapunk 68%-os kitermeléssel. Ezt a szilárd anyagot toluolból átkristáiyosítjuk és így 4,5,6,7-tetrahidro-2,7-dimetil-2H-ciklohepta [ 1,2-c:4,3-c’] dipirazolt kapunk színtelen pikkelyek alakjában.

Op. 176— 178°C.

Ha a fenti módszert megismételjük és hidrazint használunk metil-hidrazin helyett, akkor a kapott' termék a 4,5,6,7-tetrahidro-3-metil-3H-ciklohepta [ 1,2-c:4,3-c’] dipirazol, amely körülbelül 201—204°C-on olvad.

8. példa

19,4 g 4,5,6,7-tetrahidro-3-metil-3H-ciklohepta [2,1 -c:4,3-c’] dipirazol 70 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített elegyét cseppenként hozzáadjuk 2,64 g nátrium-hidrid 200 ml N,N-dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához és a keletkező elegyet szobahőmérsék8 létén keverjük 15 percig. Ezután 12,5 ml metil-jodid 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát cseppenként hozzáadjuk az elegyhez és a reakcióelegyet 3 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot megosztjuk diklór-metán és víz között. A vizes réteget néhányszor extraháljuk diklór-metánnal és az egyesített diklór-metános rétegeket telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. Ily módon vörösbarna színű port kapunk, amely a 2,7-dimetil- és a 3,7-dimetil-termékek 50:50 arányú elegye, ahogy az Ή NMR elemzés mutatja. A vörösesbarna port átkristályosítjuk toluolból, így szilárd anyagot kapunk, amelyet ismét átkristályosítunk toluolból és így 4,5,6,7-tetrahidro-3,7-dimetil-3H-ciklohepta [ 1,2-c:4,3-c’ dipirazolt kapunk vörösbarna színű tűkristályok alakjában, amelyeknek az olvadáspontja körülbelül 191 — 195°C.

A toluoJos átkristályosításokból származó anyalúgokat az eredeti térfogat felére betöményítjük és lehűtjük, így 4,5,6,7-tetrahidro-2,7-dimetil-2H-ciklohepta ]l,2-c:4,3-c’] dipirazolt kapunk vörösbarna színű szilárd anyagként.

9. példa

1,00 ml hidrazint cseppenként hozzáadunk 4,1 g4- ((dimetil-amino) meti lén ] - 1,4,6,7-tétrahidro-l-metil-5H-indazoi-5-on 100 ml metanollal készített oldatához. Az oldatot ezután 30 percig visszafolyatás közben melegítjük és kismennyiségű aktívszénnel kezeljük. Az elegyet gravitációsan szűrjük és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot oszbpkromatográfiásan kezeljük szilikagélen (10%-os diklór-metános metanol) és így ámbraszínű szirupot kapunk. A szirupot éterrel tituráljuk és így 3,4,5,6-tetrahidro-3-metil-benzo[l,2-c:4,3-c’] dipirazolt kapunk vörösbarna kristályok alakjában 74%-os kitermeléssel. A kapott anyagot toluolból átkristályosítjuk és így olyan szilárd anyagot kapunk, amely körülbelül 150—156°C-on olvad.

10. példa

0,3 ml metil-hidrazin 10 ml metanollal készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 1 g 4- [ (dimetil-amino) metilén] -1,4,6,7-tetrahidro -l-metil-5H-indazol-5-on 30 ml metanollal készített és jéggel hűtött oldatához. Az oldatot 30 percig visszafolyatás közben melegítjük és kismennyiségű színtelenítő szenet adunk hozzá. Az elegyet diatomaföldön átszűrjük és a szürletet vákuumban betöményítjük. Ily módón nyersterméket kapunk sűrű ámbraszínű olaj alakjában 87%-os kitermeléssel. Az olajat feloldjuk 1:1 arányú izopropanol/etanol -elegyben és az oldatot etanolos hidrogénklc>rid-oldattaI kezeljük. Ily módon 3,4,5,6-tetrahidro-3,6-dimet il-benzo [l,2-c:4,3-c’]dipirazol-monohidrokloridot kapunk rozsdabarna szi'árd anyag formájában. Ezt a szilárd izo5

-5197905 propanolból átkristályosítjuk és így bézsszínű kristályokhoz jutunk, amelyeknek az olvadáspontja körülbelül 245—249°C (bomlik).

11. példa

1,5,6,7-tetrahidro-1,3-di met iI-4H-indazol-4-ont etil-diazoacetáttal reagáltatunk a 3. példában leírt módon és így 4,6,7,8-tetrahidro-13-dimetil-5 (1H) -ciklohepta-pirazolont kapunk. Ezt a vegyületet N,N-dimetil-formamid-dimetil-acetállal reagáltatjuk a 6. példa első részében imertetett módon és így 4-(dimetil-aminometilén) -4,6,7,8-tetrahidro-l,3-dimetil-5(lH)-ciklohepta-pirazolont kapunk. A dimetil-aminometilén-vegyületet ezután hidrazinnal reagáltatjuk a 7. példában leírt módon és így 4,5,6,7-tetrahidro-l,3-dimetil-3H-ciklohepta [ 1,2-c:4,3-c’] dipirazolt kapunk.

Claims

1. Eljárás (I) általános képletű cikloalkano [ 1,2-c:4,3-c’j dipirazol-származékok és savaddíciós sóik előállítására, e képletben

R,, R₂, R₃ és R₄ mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport azzal a feltétellel, hogy ezek közül legalább egynek metilcsoportnak kell lennie, valamint R, és R₃ az egyik nitrogénen helyezkedik el a maga gyűrűjében és a másik nitrogén kettőskötéssel kapcsolódik a szomszédos szénatomhoz; a szaggatott vonal azt mutatja, hogy két konjugált kettőskötés van jelen és ezeknek a kettőskötéseknek a helyét az R| vagy az R₃szubsztituensek helyzete határozza meg;

Z jelentése -(CH₂)„-csoport, amelyben π értéke 2 vagy 3, azzal jellemezve, hogy hidrazint vagy metil-hidrazint reagáltatunk valamely (II) általános képletű a-szubsztituált ciklusos ketonnal, amelyben R₃ és R₄ jelentése a fenti, π értéke 2 vagy 3 szám és Q jelentése = (H)(COCH₃) vagy =CHN(CH₃)₂csoport, kívánt esetben utána egy kapott terméket metil-jodiddal és nátrium-hidriddel reagáltatunk, és/vagy savaddíciós sót képezünk.

2. Az I. igénypont szerinti eljárás (la) általános képletű vegyületek előállítására, e képletben

Rí, R₂, R₃ és R₄ mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport azzal a feltétellel, hogy ezek közül legalább egynek metilcsoportnak kell lennie, valamint R, és R₃ az egyik nitrogénen helyezkedik el a maga gyűrűjében és a másik nitrogén kettős5 kötéssel kapcsolódik a szomszédos szénatomhoz; a szaggatott vonalak azt mutatják, hogy két konjugált kettőskötés van jelen és a kettőskötéseknek a helyét R, vagy az R₃ szubsztituensek helyzete határozza meg, azzal jelle10 mezve, hogy hidrazint vagy metil-hidrazint reagáltatunk valamely (Ha) általános képletű vegyülettel, amelyben R₃ és R₄ jelentése a fenti és Q jelentése =(H)(COCH₃) vagy ==CHN(CH₃)₂ csoport, és kívánt esetben ezt

15 követően egy kapott terméket metil-jodiddal és nátrium-hidriddel reagáltatunk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4,5,6,7-tetrahidro-2,7-dimetil-2H-ciklohepta [ 1,2- c: :4,3-c’j dipirazol előállítására, azzal jellemez20 ve, hogy metil-hidrazint 4- (dimetil-aminomet i lén) -4,6,7,8- tetrahidro-1 -metil-5 (1H) -ci k 1 ohepta-pirazolonnal reagáltatunk.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4,5,6,7-tetrahidro-3-metil-3H-ciklohepta [ 1,2-c:4,3-c’]

25 d pirazol előállítására, azzal jellemezve, hogy hidrazint 4-(dimetii-aminometilén)-4,6,7,8-tetra hí dro-1 - met il-5 (IH) -ciklohepta-pirazo Ionnal reagáltatunk.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4,5,6,72θ -tetrahidro-3,7-dimetil-3H-ciklohepta[l,2- c:

:4,3-c'j dipirazol előállítására, azzal jellemezve, hogy hidrazint 4-(dimetil-aminometilén)-4,6,7,8-tetrahidro-l-metil-5( IH) -ciklohepta-pirazolonnal, ezt követően pedig metil-jodid25 dal és nátrium-hidriddel reagáltatunk.

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3,4,5,6-ttítrahidro-3,6-dimetil-benzo [ 1,2-c:4,3-c’] dipirazol előállítására, azzal jellemezve, hogy metil-hidrazint 4-[(dimetil-amino)metilén] 4Q 1,4,6,7-tetrahidro-1-met il-5H-indazol-5-onnal reagáltatunk.

7. Eljárás hörgőtágító gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű cikloalkano [l,2-c:4,3-c’j

45 dipirazol-származék hatásos mennyiségét a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott vívőanyagokkal vagy hígítószerekkel összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé formáljuk.