JPH0959251A - ビシクロラクタム化合物 - Google Patents
ビシクロラクタム化合物Info
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- JPH0959251A JPH0959251A JP7274654A JP27465495A JPH0959251A JP H0959251 A JPH0959251 A JP H0959251A JP 7274654 A JP7274654 A JP 7274654A JP 27465495 A JP27465495 A JP 27465495A JP H0959251 A JPH0959251 A JP H0959251A
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- compound
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- azabicyclo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
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- C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 優れた抗不安作用を有し、しかも睡眠増強作
用、筋弛緩作用、鎮静作用等の副作用が非常に少ない医
薬の有効成分として有用な新規なビシクロラクタム化合
物及びそれらの製造中間体を提供する。 【解決手段】 一般式（１）で表されるビシクロラクタ
ム化合物、ならびに有効量の当該化合物を含有する抗不
安薬。 ［式中、Ｒはオキソ基又は−ＯＲ1であり、Ｒ1は水素原
子又はアシル基であり、Ａは式（２）又は（３）の基
（但し、Ｒ2は置換基を有していてもよいベンゾイル基
を示す）であり、Ｑは水素原子又は低級アルキル基であ
り、ｌは１又は２を、ｍは０又は１を、ｎは０、１又は
２を示す。但し、ｍ、ｎが同時に０の場合を除く。］
用、筋弛緩作用、鎮静作用等の副作用が非常に少ない医
薬の有効成分として有用な新規なビシクロラクタム化合
物及びそれらの製造中間体を提供する。 【解決手段】 一般式（１）で表されるビシクロラクタ
ム化合物、ならびに有効量の当該化合物を含有する抗不
安薬。 ［式中、Ｒはオキソ基又は−ＯＲ1であり、Ｒ1は水素原
子又はアシル基であり、Ａは式（２）又は（３）の基
（但し、Ｒ2は置換基を有していてもよいベンゾイル基
を示す）であり、Ｑは水素原子又は低級アルキル基であ
り、ｌは１又は２を、ｍは０又は１を、ｎは０、１又は
２を示す。但し、ｍ、ｎが同時に０の場合を除く。］
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なビシクロラ
クタム化合物及びそれらの製造中間体に関する。本発明
化合物は、優れた抗不安作用を有し、抗不安薬として有
用である。
クタム化合物及びそれらの製造中間体に関する。本発明
化合物は、優れた抗不安作用を有し、抗不安薬として有
用である。
【０００２】
【従来の技術】近年、社会環境の急速な多様化に伴い、
不安症で悩む人の数は増加しており、心身医学療法及び
優れた治療薬の開発が期待されている。従来、抗不安薬
として、例えばジアゼパム等のベンゾジアゼピン系化合
物が広く用いられてきた。しかし、この薬物群には一般
に睡眠増強作用、筋弛緩作用、鎮静作用等の副作用が発
現する。又、近年該ベンゾジアゼピン系化合物とは異な
る作用機序をもつ抗不安薬として、ブスピロン等のセロ
トニン系の抗不安薬が開発されている。これらのセロト
ニン系薬剤は一般にベンゾジアゼピン系薬剤と比較し
て、睡眠増強作用、筋弛緩作用、鎮静作用等の副作用が
軽減されていることが報告されているが、抗不安効果が
弱く、またドーパミン・アンタゴニスト作用に起因する
と考えられる自発運動量低下や、セロトニン１Ａレセプ
ターに対するフルアゴニストとしての性質に起因すると
考えられるセロトニンシンドロームを引き起こす等の問
題点がある。
不安症で悩む人の数は増加しており、心身医学療法及び
優れた治療薬の開発が期待されている。従来、抗不安薬
として、例えばジアゼパム等のベンゾジアゼピン系化合
物が広く用いられてきた。しかし、この薬物群には一般
に睡眠増強作用、筋弛緩作用、鎮静作用等の副作用が発
現する。又、近年該ベンゾジアゼピン系化合物とは異な
る作用機序をもつ抗不安薬として、ブスピロン等のセロ
トニン系の抗不安薬が開発されている。これらのセロト
ニン系薬剤は一般にベンゾジアゼピン系薬剤と比較し
て、睡眠増強作用、筋弛緩作用、鎮静作用等の副作用が
軽減されていることが報告されているが、抗不安効果が
弱く、またドーパミン・アンタゴニスト作用に起因する
と考えられる自発運動量低下や、セロトニン１Ａレセプ
ターに対するフルアゴニストとしての性質に起因すると
考えられるセロトニンシンドロームを引き起こす等の問
題点がある。
【０００３】本発明に類似の化合物としては、国際公開
番号ＷＯ９１／１１４３４号公報に脳機能改善作用、脳
代謝賦活・保護作用及び抗老人性痴呆作用を有するビシ
クロラクタム化合物が開示されているが、本発明化合物
とはビシクロ環上の炭素原子に直接結合する置換基を有
するか否かという点で相異する。また、該国際公開公報
に記載の化合物は経口投与した場合、代謝物が多く産生
されるので、有効成分ではない物も投与することとな
り、医薬品開発には不適であるが、本発明化合物は代謝
物がより少なく、安全性が高い。
番号ＷＯ９１／１１４３４号公報に脳機能改善作用、脳
代謝賦活・保護作用及び抗老人性痴呆作用を有するビシ
クロラクタム化合物が開示されているが、本発明化合物
とはビシクロ環上の炭素原子に直接結合する置換基を有
するか否かという点で相異する。また、該国際公開公報
に記載の化合物は経口投与した場合、代謝物が多く産生
されるので、有効成分ではない物も投与することとな
り、医薬品開発には不適であるが、本発明化合物は代謝
物がより少なく、安全性が高い。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
た抗不安作用を有し、安全性が高く、しかも睡眠増強作
用、筋弛緩作用、鎮静作用等の副作用が非常に少ない医
薬の有効成分として有用な新規なビシクロラクタム化合
物及びそれらの製造中間体を提供することにある。
た抗不安作用を有し、安全性が高く、しかも睡眠増強作
用、筋弛緩作用、鎮静作用等の副作用が非常に少ない医
薬の有効成分として有用な新規なビシクロラクタム化合
物及びそれらの製造中間体を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（１）
で表されるビシクロラクタム化合物に係る。
で表されるビシクロラクタム化合物に係る。
【０００６】
【化５】 ［式中、Ｒはオキソ基又は−ＯＲ1であり、Ｒ1は水素原
子又はアシル基であり、Ａは式（２）又は（３）の基で
あり、Ｑは水素原子又は低級アルキル基であり、ｌは１
又は２を、ｍは０又は１を、ｎは０、１又は２を示す。
但し、ｍ、ｎが同時に０の場合を除く。］
子又はアシル基であり、Ａは式（２）又は（３）の基で
あり、Ｑは水素原子又は低級アルキル基であり、ｌは１
又は２を、ｍは０又は１を、ｎは０、１又は２を示す。
但し、ｍ、ｎが同時に０の場合を除く。］
【０００７】
【化６】
【０００８】
【化７】 （Ｒ2は置換基を有してもよいベンゾイル基を示す。）
【０００９】また本発明は一般式（４）で表されるビシ
クロラクタム化合物に係る。
クロラクタム化合物に係る。
【００１０】
【化８】 （式中、Ａ、Ｑ、ｌ、ｍ、ｎは前記に同じ。Ｒ3は置換
基を有してもよいベンジル基を示す。）
基を有してもよいベンジル基を示す。）
【００１１】また本発明は上記ビシクロラクタム化合物
の有効量と薬学的担体とを含有することを特徴とする医
薬組成物に係る。更に本発明は上記ビシクロラクタム化
合物の有効量と薬学的担体とを含有することを特徴とす
る抗不安薬に係る。一般式（１）で表されるビシクロラ
クタム化合物は優れた抗不安作用を有し、安全性が高
く、しかも副作用が少なく、医薬として有用である。ま
た、一般式（４）で表されるビシクロラクタム誘導体は
化合物（１）を製造するための中間体として有用であ
る。上記一般式（１）又は（４）のビシクロラクタム化
合物には、ビシクロ環に基づく立体異性体、更にはビシ
クロ環の橋頭位の炭素原子及びＲ1Ｏ−又はＲ3Ｏ−が結
合した炭素原子に基づく幾何異性体及び光学異性体が存
在するが、本発明はいずれの異性体をも包含する。上記
一般式（１）又は（４）の化合物におけるビシクロ環骨
格はｌ、ｍ及びｎの数により以下の１４通りの場合が考
えられるが、全ての場合を包含する。
の有効量と薬学的担体とを含有することを特徴とする医
薬組成物に係る。更に本発明は上記ビシクロラクタム化
合物の有効量と薬学的担体とを含有することを特徴とす
る抗不安薬に係る。一般式（１）で表されるビシクロラ
クタム化合物は優れた抗不安作用を有し、安全性が高
く、しかも副作用が少なく、医薬として有用である。ま
た、一般式（４）で表されるビシクロラクタム誘導体は
化合物（１）を製造するための中間体として有用であ
る。上記一般式（１）又は（４）のビシクロラクタム化
合物には、ビシクロ環に基づく立体異性体、更にはビシ
クロ環の橋頭位の炭素原子及びＲ1Ｏ−又はＲ3Ｏ−が結
合した炭素原子に基づく幾何異性体及び光学異性体が存
在するが、本発明はいずれの異性体をも包含する。上記
一般式（１）又は（４）の化合物におけるビシクロ環骨
格はｌ、ｍ及びｎの数により以下の１４通りの場合が考
えられるが、全ての場合を包含する。
【００１２】
【化９】
【００１３】上記のうち、好ましくはｍ又はｎが０の場
合、即ち（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｆ）、（ｇ）、
（ｈ）、（ｋ）又は（ｍ）の場合であり、より好ましく
は（ｂ）又は（ｋ）の場合である。
合、即ち（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｆ）、（ｇ）、
（ｈ）、（ｋ）又は（ｍ）の場合であり、より好ましく
は（ｂ）又は（ｋ）の場合である。
【００１４】本発明において、Ｒで示される置換基がオ
キソ基の場合、ビシクロラクタム環上の炭素原子との結
合は二重結合を示す。上記一般式（１）で示される化合
物の置換基Ｒ〔一般式（４）で示される化合物において
は置換基−ＯＲ3〕のビシクロラクタム環上の置換位置
としては例えば前記ビシクロラクタム環骨格（ａ）で示
せば下記の３通りの場合が考えられ、全ての場合を包含
するが、例えば下記（ｐ）又は（ｒ）といったビシクロ
ラクタム環の橋頭原子の隣の炭素原子上が好ましい。そ
の他のビシクロラクタム環骨格（ｂ）〜（ｎ）の場合も
同様である。
キソ基の場合、ビシクロラクタム環上の炭素原子との結
合は二重結合を示す。上記一般式（１）で示される化合
物の置換基Ｒ〔一般式（４）で示される化合物において
は置換基−ＯＲ3〕のビシクロラクタム環上の置換位置
としては例えば前記ビシクロラクタム環骨格（ａ）で示
せば下記の３通りの場合が考えられ、全ての場合を包含
するが、例えば下記（ｐ）又は（ｒ）といったビシクロ
ラクタム環の橋頭原子の隣の炭素原子上が好ましい。そ
の他のビシクロラクタム環骨格（ｂ）〜（ｎ）の場合も
同様である。
【００１５】
【化１０】
【００１６】
【発明の実施の形態】本発明において、Ｒ2で示される
置換基を有してもよいベンゾイル基としては、ハロゲン
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、
シアノ基、水酸基又はアミノ基を置換基として有しても
よいベンゾイル基が挙げられ、好ましくはハロゲン原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基を置換基として
有してもよいベンゾイル基であり、より好ましくは低級
アルコキシ基を有するベンゾイル基である。置換基の数
は１〜３個であるのが好ましい。また、置換基の置換位
置としてはベンゾイル基のフェニル環上のオルト位、メ
タ位及びパラ位の何れに置換されていてもよい。Ｒ3で
示される置換基を有してもよいベンジル基としては、フ
ェニル環上に置換基として、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基を１
〜３個有してもよいベンジル基が挙げられ、好ましくは
無置換のベンジル基である。ハロゲン原子としては、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、好ましくはフッ
素原子である。低級アルキル基としては炭素数１〜６の
直鎖状或いは分枝状のアルキル基が好ましく、例えばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ヘキシル基等を例示でき、好ましくはメチル又はエ
チル基であり、より好ましくはメチル基である。低級ア
ルコキシ基としては、炭素数１〜６の直鎖状或いは分枝
状のアルコキシ基が好ましく、例えばメトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、
イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペン
チルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等
を例示でき、好ましくはメトキシ又はエトキシ基であ
り、より好ましくはメトキシ基である。
置換基を有してもよいベンゾイル基としては、ハロゲン
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、
シアノ基、水酸基又はアミノ基を置換基として有しても
よいベンゾイル基が挙げられ、好ましくはハロゲン原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基を置換基として
有してもよいベンゾイル基であり、より好ましくは低級
アルコキシ基を有するベンゾイル基である。置換基の数
は１〜３個であるのが好ましい。また、置換基の置換位
置としてはベンゾイル基のフェニル環上のオルト位、メ
タ位及びパラ位の何れに置換されていてもよい。Ｒ3で
示される置換基を有してもよいベンジル基としては、フ
ェニル環上に置換基として、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基を１
〜３個有してもよいベンジル基が挙げられ、好ましくは
無置換のベンジル基である。ハロゲン原子としては、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、好ましくはフッ
素原子である。低級アルキル基としては炭素数１〜６の
直鎖状或いは分枝状のアルキル基が好ましく、例えばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ヘキシル基等を例示でき、好ましくはメチル又はエ
チル基であり、より好ましくはメチル基である。低級ア
ルコキシ基としては、炭素数１〜６の直鎖状或いは分枝
状のアルコキシ基が好ましく、例えばメトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、
イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペン
チルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等
を例示でき、好ましくはメトキシ又はエトキシ基であ
り、より好ましくはメトキシ基である。
【００１７】Ｒ1で示されるアシル基としては、脂肪族
アシル基、芳香族アシル基を広く示すことができ、脂肪
族アシル基としては、例えばホルミル、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘ
キサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリ
ロイル、クロトノイル基等の炭素数２〜６の脂肪族アシ
ル基が挙げられ、芳香族アシル基としては、例えばベン
ゾイル、３−トルイル、４−トルイル、２−メトキシベ
ンゾイル、２,４−ジメトキシベンゾイル、α−ナフチ
ルカルボニル、β−ナフチルカルボニル基等が挙げられ
るが、好ましくはアセチル、ベンゾイル基であり、より
好ましくはアセチル基である。
アシル基、芳香族アシル基を広く示すことができ、脂肪
族アシル基としては、例えばホルミル、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘ
キサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリ
ロイル、クロトノイル基等の炭素数２〜６の脂肪族アシ
ル基が挙げられ、芳香族アシル基としては、例えばベン
ゾイル、３−トルイル、４−トルイル、２−メトキシベ
ンゾイル、２,４−ジメトキシベンゾイル、α−ナフチ
ルカルボニル、β−ナフチルカルボニル基等が挙げられ
るが、好ましくはアセチル、ベンゾイル基であり、より
好ましくはアセチル基である。
【００１８】Ｑで示される低級アルキル基としては、上
述のものが挙げられるが、好ましくはメチル基又はエチ
ル基であり、より好ましくはメチル基である。上記一般
式（１）又は（４）で表される化合物のうち、環構造と
してはｍ又はｎが０（但しｍとｎが同時に０の場合を除
く）である化合物が好ましく、ｌが１、ｍが０、ｎが２
である化合物がより好ましい。更には一般式（１）で表
される化合物のうちＲが−ＯＲ1の化合物においては、
Ｒ1が水素原子又はアセチル基、Ｒ2が低級アルコキシ
基、ハロゲン原子又は低級アルキル基を有してもよいベ
ンゾイル基、Ｑが水素原子であり、ｌが１、ｍが０、ｎ
が２の場合である化合物がより好ましく、その中でも、
Ｒ1が水素原子、Ｒ2がメトキシ基を有するベンゾイル
基、Ｑが水素原子であり、ｌが１、ｍが０、ｎが２の場
合である化合物が特に好ましい。また、一般式（１）で
表される化合物のうち、Ｒがオキソ基である化合物にお
いては、Ｒ2が低級アルコキシ基又は低級アルキル基を
有してもよいベンゾイル基、Ｑが水素原子又は低級アル
キル基であり、ｌが１、ｍが０、ｎが２の場合である化
合物がより好ましく、その中でも、Ｒ2がメトキシ基又
はメチル基を有するベンゾイル基、Ｑが水素原子又はメ
チル基であり、１がｌ、ｍが０、ｎが２の場合である化
合物が特に好ましい。また、一般式（４）で表される化
合物においては、Ｒ2が低級アルコキシ基、ハロゲン原
子又は低級アルキル基を有してもよいベンゾイル基、Ｒ
3がベンジル基、Ｑが水素原子であり、ｌが１、ｍが
０、ｎが２の場合である化合物がより好ましく、その中
でも、Ｒ2がメトキシ基を有するベンゾイル基、Ｒ3がベ
ンジル基、Ｑが水素原子であり、１がｌ、ｍが０、ｎが
２の場合である化合物が特に好ましい。
述のものが挙げられるが、好ましくはメチル基又はエチ
ル基であり、より好ましくはメチル基である。上記一般
式（１）又は（４）で表される化合物のうち、環構造と
してはｍ又はｎが０（但しｍとｎが同時に０の場合を除
く）である化合物が好ましく、ｌが１、ｍが０、ｎが２
である化合物がより好ましい。更には一般式（１）で表
される化合物のうちＲが−ＯＲ1の化合物においては、
Ｒ1が水素原子又はアセチル基、Ｒ2が低級アルコキシ
基、ハロゲン原子又は低級アルキル基を有してもよいベ
ンゾイル基、Ｑが水素原子であり、ｌが１、ｍが０、ｎ
が２の場合である化合物がより好ましく、その中でも、
Ｒ1が水素原子、Ｒ2がメトキシ基を有するベンゾイル
基、Ｑが水素原子であり、ｌが１、ｍが０、ｎが２の場
合である化合物が特に好ましい。また、一般式（１）で
表される化合物のうち、Ｒがオキソ基である化合物にお
いては、Ｒ2が低級アルコキシ基又は低級アルキル基を
有してもよいベンゾイル基、Ｑが水素原子又は低級アル
キル基であり、ｌが１、ｍが０、ｎが２の場合である化
合物がより好ましく、その中でも、Ｒ2がメトキシ基又
はメチル基を有するベンゾイル基、Ｑが水素原子又はメ
チル基であり、１がｌ、ｍが０、ｎが２の場合である化
合物が特に好ましい。また、一般式（４）で表される化
合物においては、Ｒ2が低級アルコキシ基、ハロゲン原
子又は低級アルキル基を有してもよいベンゾイル基、Ｒ
3がベンジル基、Ｑが水素原子であり、ｌが１、ｍが
０、ｎが２の場合である化合物がより好ましく、その中
でも、Ｒ2がメトキシ基を有するベンゾイル基、Ｒ3がベ
ンジル基、Ｑが水素原子であり、１がｌ、ｍが０、ｎが
２の場合である化合物が特に好ましい。
【００１９】上記一般式（１）又は（４）で表される具
体的化合物としては、７−ベンジルオキシ−２−（４−
メトキシベンゾイル）−２−アザビシクロ［４.３.０］
ノナン−３−オン、７−ベンジルオキシ−２−ベンゾイ
ル−２−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−３−オン、
７−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロベンゾイル）
−２−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−３−オン、７
−ベンジルオキシ−２−（ｐ−トルオイル）−２−アザ
ビシクロ［４.３.０］ノナン−３−オン、７−ベンジル
オキシ−２−（２,４−ジメトキシベンゾイル）−２−
アザビシクロ［４.３.０］ノナン−３−オン、７−ベン
ジルオキシ−３−（４−メトキシベンゾイル）−３−ア
ザビシクロ［４.３.０］ノナン−２−オン、７−ベンジ
ルオキシ−３−ベンゾイル−３−アザビシクロ［４.３.
０］ノナン−２−オン、７−ベンジルオキシ−３−（４
−フルオロベンゾイル）−３−アザビシクロ［４.３.
０］ノナン−２−オン、７−ベンジルオキシ−３−（ｐ
−トルオイル）−３−アザビシクロ［４.３.０］ノナン
−２−オン、７−ベンジルオキシ−３−（２,４−ジメ
トキシベンゾイル）−３−アザビシクロ［４.３.０］ノ
ナン−２−オン、７−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ
ベンゾイル）−２−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−
３−オン、７−ヒドロキシ−２−ベンゾイル−２−アザ
ビシクロ［４.３.０］ノナン−３−オン、７−ヒドロキ
シ−２−（４−フルオロベンゾイル）−２−アザビシク
ロ［４.３.０］ノナン−３−オン、７−ヒドロキシ−２
−（ｐ−トルオイル）−２−アザビシクロ［４.３.０］
ノナン−３−オン、７−ヒドロキシ−２−（２,４−ジ
メトキシベンゾイル）−２−アザビシクロ［４.３.０］
ノナン−３−オン、７−ヒドロキシ−３−（４−メトキ
シベンゾイル）−３−アザビシクロ［４.３.０］ノナン
−２−オン、７−ヒドロキシ−３−ベンゾイル−３−ア
ザビシクロ［４.３.０］ノナン−２−オン、７−ヒドロ
キシ−３−（４−フルオロベンゾイル）−３−アザビシ
クロ［４.３.０］ノナン−２−オン、７−ヒドロキシ−
３−（ｐ−トルオイル）−３−アザビシクロ［４.３.
０］ノナン−２−オン、７−ヒドロキシ−３−（２,４
−ジメトキシベンゾイル）−３−アザビシクロ［４.３.
０］ノナン−２−オン、７−アセトキシ−２−（４−メ
トキシベンゾイル）−２−アザビシクロ［４.３.０］ノ
ナン−３−オン、７−アセトキシ−２−ベンゾイル−２
−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−３−オン、７−ア
セトキシ−２−（４−フルオロベンゾイル）−２−アザ
ビシクロ［４.３.０］ノナン−３−オン、７−アセトキ
シ−２−（ｐ−トルオイル）−２−アザビシクロ［４.
３.０］ノナン−３−オン、７−アセトキシ−２−（２,
４−ジメトキシベンゾイル）−２−アザビシクロ［４.
３.０］ノナン−３−オン、７−アセトキシ−３−（４
−メトキシベンゾイル）−３−アザビシクロ［４.３.
０］ノナン−２−オン、７−アセトキシ−３−ベンゾイ
ル−３−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−２−オン、
７−アセトキシ−３−（４−フルオロベンゾイル）−３
−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−２−オン、７−ア
セトキシ−３−（ｐ−トルオイル）−３−アザビシクロ
［４.３.０］ノナン−２−オン、７−アセトキシ−３−
（２,４−ジメトキシベンゾイル）−３−アザビシクロ
［４.３.０］ノナン−２−オン、６−ベンジルオキシ−
２−（４−メトキシベンゾイル）−２−アザビシクロ
［３.３.０］オクタン−３−オン、７−ベンジルオキシ
−３−ベンゾイル−３−アザビシクロ［３.３.０］オク
タン−２−オン、８−ベンジルオキシ−３−（４−フル
オロベンゾイル）−３−アザビシクロ［５.３.０］デカ
ン−２−オン、２−ベンジルオキシ−７−（ｐ−トルオ
イル）−７−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−８−オ
ン、７−ベンジルオキシ−２−（２,４−ジメトキシベ
ンゾイル）−２−アザビシクロ［４.４.０］デカン−３
−オン、２−ベンジルオキシ−８−（４−メトキシベン
ゾイル）−８−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−７−
オン、７−ベンジルオキシ−３−ベンゾイル−３−アザ
ビシクロ［４.４.０］デカン−４−オン、８−ベンジル
オキシ−３−（４−フルオロベンゾイル）−３−アザビ
シクロ［５.４.０］ウンデカン−４−オン、９−ベンジ
ルオキシ−４−（ｐ−トルオイル）−４−アザビシクロ
［５.４.０］ウンデカン−３−オン、３−（４−メトキ
シベンゾイル）−３−アザビシクロ［５.４.０］ウンデ
カン−４,８−ジオン、２−（４−メトキシベンゾイ
ル）−２−アザビシクロ［４.４.０］デカン−３,７−
ジオン、２−（４−メチルベンゾイル）−２−アザビシ
クロ［４.３.０］ノナン−３,７−ジオン、２−（３−
エチルベンゾイル）−２−アザビシクロ［４.３.０］ノ
ナン−３,７−ジオン、２−（２−メトキシベンゾイ
ル）−２−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−３,７−
ジオン、２−（３−メトキシベンゾイル）−２−アザビ
シクロ［４.３.０］ノナン−３,７−ジオン、２−（４
−メトキシベンゾイル）−２−アザビシクロ［４.３.
０］ノナン−３,７−ジオン、２−（２,４−ジメトキシ
ベンゾイル）−２−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−
３,７−ジオン、２−（２,６−ジメトキシベンゾイル）
−２−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−３,７−ジオ
ン、２−（３,４−ジメトキシベンゾイル）−２−アザ
ビシクロ［４.３.０］ノナン−３,７−ジオン、２−
（３,５−ジメトキシベンゾイル）−２−アザビシクロ
［４.３.０］ノナン−３,７−ジオン、２−（３,４,５
−トリメトキシベンゾイル）−２−アザビシクロ［４.
３.０］ノナン−３,７−ジオン、６−メチル−２−（４
−メトキシベンゾイル）−２−アザビシクロ［４.３.
０］ノナン−３,７−ジオン、６−エチル−２−（４−
メトキシベンゾイル）−２−アザビシクロ［４.３.０］
ノナン−３,７−ジオン等が例示できる。
体的化合物としては、７−ベンジルオキシ−２−（４−
メトキシベンゾイル）−２−アザビシクロ［４.３.０］
ノナン−３−オン、７−ベンジルオキシ−２−ベンゾイ
ル−２−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−３−オン、
７−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロベンゾイル）
−２−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−３−オン、７
−ベンジルオキシ−２−（ｐ−トルオイル）−２−アザ
ビシクロ［４.３.０］ノナン−３−オン、７−ベンジル
オキシ−２−（２,４−ジメトキシベンゾイル）−２−
アザビシクロ［４.３.０］ノナン−３−オン、７−ベン
ジルオキシ−３−（４−メトキシベンゾイル）−３−ア
ザビシクロ［４.３.０］ノナン−２−オン、７−ベンジ
ルオキシ−３−ベンゾイル−３−アザビシクロ［４.３.
０］ノナン−２−オン、７−ベンジルオキシ−３−（４
−フルオロベンゾイル）−３−アザビシクロ［４.３.
０］ノナン−２−オン、７−ベンジルオキシ−３−（ｐ
−トルオイル）−３−アザビシクロ［４.３.０］ノナン
−２−オン、７−ベンジルオキシ−３−（２,４−ジメ
トキシベンゾイル）−３−アザビシクロ［４.３.０］ノ
ナン−２−オン、７−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ
ベンゾイル）−２−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−
３−オン、７−ヒドロキシ−２−ベンゾイル−２−アザ
ビシクロ［４.３.０］ノナン−３−オン、７−ヒドロキ
シ−２−（４−フルオロベンゾイル）−２−アザビシク
ロ［４.３.０］ノナン−３−オン、７−ヒドロキシ−２
−（ｐ−トルオイル）−２−アザビシクロ［４.３.０］
ノナン−３−オン、７−ヒドロキシ−２−（２,４−ジ
メトキシベンゾイル）−２−アザビシクロ［４.３.０］
ノナン−３−オン、７−ヒドロキシ−３−（４−メトキ
シベンゾイル）−３−アザビシクロ［４.３.０］ノナン
−２−オン、７−ヒドロキシ−３−ベンゾイル−３−ア
ザビシクロ［４.３.０］ノナン−２−オン、７−ヒドロ
キシ−３−（４−フルオロベンゾイル）−３−アザビシ
クロ［４.３.０］ノナン−２−オン、７−ヒドロキシ−
３−（ｐ−トルオイル）−３−アザビシクロ［４.３.
０］ノナン−２−オン、７−ヒドロキシ−３−（２,４
−ジメトキシベンゾイル）−３−アザビシクロ［４.３.
０］ノナン−２−オン、７−アセトキシ−２−（４−メ
トキシベンゾイル）−２−アザビシクロ［４.３.０］ノ
ナン−３−オン、７−アセトキシ−２−ベンゾイル−２
−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−３−オン、７−ア
セトキシ−２−（４−フルオロベンゾイル）−２−アザ
ビシクロ［４.３.０］ノナン−３−オン、７−アセトキ
シ−２−（ｐ−トルオイル）−２−アザビシクロ［４.
３.０］ノナン−３−オン、７−アセトキシ−２−（２,
４−ジメトキシベンゾイル）−２−アザビシクロ［４.
３.０］ノナン−３−オン、７−アセトキシ−３−（４
−メトキシベンゾイル）−３−アザビシクロ［４.３.
０］ノナン−２−オン、７−アセトキシ−３−ベンゾイ
ル−３−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−２−オン、
７−アセトキシ−３−（４−フルオロベンゾイル）−３
−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−２−オン、７−ア
セトキシ−３−（ｐ−トルオイル）−３−アザビシクロ
［４.３.０］ノナン−２−オン、７−アセトキシ−３−
（２,４−ジメトキシベンゾイル）−３−アザビシクロ
［４.３.０］ノナン−２−オン、６−ベンジルオキシ−
２−（４−メトキシベンゾイル）−２−アザビシクロ
［３.３.０］オクタン−３−オン、７−ベンジルオキシ
−３−ベンゾイル−３−アザビシクロ［３.３.０］オク
タン−２−オン、８−ベンジルオキシ−３−（４−フル
オロベンゾイル）−３−アザビシクロ［５.３.０］デカ
ン−２−オン、２−ベンジルオキシ−７−（ｐ−トルオ
イル）−７−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−８−オ
ン、７−ベンジルオキシ−２−（２,４−ジメトキシベ
ンゾイル）−２−アザビシクロ［４.４.０］デカン−３
−オン、２−ベンジルオキシ−８−（４−メトキシベン
ゾイル）−８−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−７−
オン、７−ベンジルオキシ−３−ベンゾイル−３−アザ
ビシクロ［４.４.０］デカン−４−オン、８−ベンジル
オキシ−３−（４−フルオロベンゾイル）−３−アザビ
シクロ［５.４.０］ウンデカン−４−オン、９−ベンジ
ルオキシ−４−（ｐ−トルオイル）−４−アザビシクロ
［５.４.０］ウンデカン−３−オン、３−（４−メトキ
シベンゾイル）−３−アザビシクロ［５.４.０］ウンデ
カン−４,８−ジオン、２−（４−メトキシベンゾイ
ル）−２−アザビシクロ［４.４.０］デカン−３,７−
ジオン、２−（４−メチルベンゾイル）−２−アザビシ
クロ［４.３.０］ノナン−３,７−ジオン、２−（３−
エチルベンゾイル）−２−アザビシクロ［４.３.０］ノ
ナン−３,７−ジオン、２−（２−メトキシベンゾイ
ル）−２−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−３,７−
ジオン、２−（３−メトキシベンゾイル）−２−アザビ
シクロ［４.３.０］ノナン−３,７−ジオン、２−（４
−メトキシベンゾイル）−２−アザビシクロ［４.３.
０］ノナン−３,７−ジオン、２−（２,４−ジメトキシ
ベンゾイル）−２−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−
３,７−ジオン、２−（２,６−ジメトキシベンゾイル）
−２−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−３,７−ジオ
ン、２−（３,４−ジメトキシベンゾイル）−２−アザ
ビシクロ［４.３.０］ノナン−３,７−ジオン、２−
（３,５−ジメトキシベンゾイル）−２−アザビシクロ
［４.３.０］ノナン−３,７−ジオン、２−（３,４,５
−トリメトキシベンゾイル）−２−アザビシクロ［４.
３.０］ノナン−３,７−ジオン、６−メチル−２−（４
−メトキシベンゾイル）−２−アザビシクロ［４.３.
０］ノナン−３,７−ジオン、６−エチル−２−（４−
メトキシベンゾイル）−２−アザビシクロ［４.３.０］
ノナン−３,７−ジオン等が例示できる。
【００２０】好ましい化合物としては、７−ベンジルオ
キシ−２−（４−メトキシベンゾイル）−２−アザビシ
クロ［４.３.０］ノナン−３−オン、７−ベンジルオキ
シ−２−ベンゾイル−２−アザビシクロ［４.３.０］ノ
ナン−３−オン、７−ベンジルオキシ−２−（４−フル
オロベンゾイル）−２−アザビシクロ［４.３.０］ノナ
ン−３−オン、７−ベンジルオキシ−２−（ｐ−トルオ
イル）−２−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−３−オ
ン、７−ベンジルオキシ−２−（２,４−ジメトキシベ
ンゾイル）−２−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−３
−オン、７−ベンジルオキシ−３−（４−メトキシベン
ゾイル）−３−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−２−
オン、７−ベンジルオキシ−３−（４−フルオロベンゾ
イル）−３−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−２−オ
ン、７−ベンジルオキシ−３−（ｐ−トルオイル）−３
−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−２−オン、７−ベ
ンジルオキシ−３−（２,４−ジメトキシベンゾイル）
−３−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−２−オン、７
−ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンゾイル）−２−
アザビシクロ［４.３.０］ノナン−３−オン、７−ヒド
ロキシ−２−ベンゾイル−２−アザビシクロ［４.３.
０］ノナン−３−オン、７−ヒドロキシ−２−（４−フ
ルオロベンゾイル）−２−アザビシクロ［４.３.０］ノ
ナン−３−オン、７−ヒドロキシ−２−（ｐ−トルオイ
ル）−２−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−３−オ
ン、７−ヒドロキシ−２−（２,４−ジメトキシベンゾ
イル）−２−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−３−オ
ン、７−ヒドロキシ−３−（４−メトキシベンゾイル）
−３−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−２−オン、７
−ヒドロキシ−３−（４−フルオロベンゾイル）−３−
アザビシクロ［４.３.０］ノナン−２−オン、７−ヒド
ロキシ−３−（ｐ−トルオイル）−３−アザビシクロ
［４.３.０］ノナン−２−オン、７−アセトキシ−２−
（４−メトキシベンゾイル）−２−アザビシクロ［４.
３.０］ノナン−３−オン、２−（４−メトキシベンゾ
イル）−２−アザビシクロ［４.４.０］デカン−３,７
−ジオン、２−（４−メチルベンゾイル）−２−アザビ
シクロ［４.３.０］ノナン−３,７−ジオン、２−（２
−メトキシベンゾイル）−２−アザビシクロ［４.３.
０］ノナン−３,７−ジオン、２−（３−メトキシベン
ゾイル）−２−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−３,
７−ジオン、２−（４−メトキシベンゾイル）−２−ア
ザビシクロ［４.３.０］ノナン−３,７−ジオン、２−
（２,４−ジメトキシベンゾイル）−２−アザビシクロ
［４.３.０］ノナン−３,７−ジオン、２−（２,６−ジ
メトキシベンゾイル）−２−アザビシクロ［４.３.０］
ノナン−３,７−ジオン、２−（３,４−ジメトキシベン
ゾイル）−２−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−３,
７−ジオン、２−（３,５−ジメトキシベンゾイル）−
２−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−３,７−ジオ
ン、２−（３,４,５−トリメトキシベンゾイル）−２−
アザビシクロ［４.３.０］ノナン−３,７−ジオン、６
−メチル−２−（４−メトキシベンゾイル）−２−アザ
ビシクロ［４.３.０］ノナン−３,７−ジオン等が挙げ
られ、より好ましくは７−ヒドロキシ−２−（４−メト
キシベンゾイル）−２−アザビシクロ［４.３.０］ノナ
ン−３−オン、７−ヒドロキシ−２−ベンゾイル−２−
アザビシクロ［４.３.０］ノナン−３−オン、７−ヒド
ロキシ−２−（４−フルオロベンゾイル）−２−アザビ
シクロ［４.３.０］ノナン−３−オン、７−ヒドロキシ
−２−（ｐ−トルオイル）−２−アザビシクロ［４.３.
０］ノナン−３−オン、７−ヒドロキシ−２−（２,４
−ジメトキシベンゾイル）−２−アザビシクロ［４.３.
０］ノナン−３−オン、７−ヒドロキシ−３−（４−メ
トキシベンゾイル）−３−アザビシクロ［４.３.０］ノ
ナン−２−オン、７−ヒドロキシ−３−（４−フルオロ
ベンゾイル）−３−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−
２−オン、７−ヒドロキシ−３−（ｐ−トルオイル）−
３−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−２−オン、２−
（４−メチルベンゾイル）−２−アザビシクロ［４.３.
０］ノナン−３,７−ジオン、２−（３−メトキシベン
ゾイル）−２−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−３,
７−ジオン、２−（２,４−ジメトキシベンゾイル）−
２−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−３,７−ジオ
ン、２−（３,４−ジメトキシベンゾイル）−２−アザ
ビシクロ［４.３.０］ノナン−３,７−ジオン、２−
（３,５−ジメトキシベンゾイル）−２−アザビシクロ
［４.３.０］ノナン−３,７−ジオン、２−（３,４,５
−トリメトキシベンゾイル）−２−アザビシクロ［４.
３.０］ノナン−３,７−ジオンである。
キシ−２−（４−メトキシベンゾイル）−２−アザビシ
クロ［４.３.０］ノナン−３−オン、７−ベンジルオキ
シ−２−ベンゾイル−２−アザビシクロ［４.３.０］ノ
ナン−３−オン、７−ベンジルオキシ−２−（４−フル
オロベンゾイル）−２−アザビシクロ［４.３.０］ノナ
ン−３−オン、７−ベンジルオキシ−２−（ｐ−トルオ
イル）−２−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−３−オ
ン、７−ベンジルオキシ−２−（２,４−ジメトキシベ
ンゾイル）−２−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−３
−オン、７−ベンジルオキシ−３−（４−メトキシベン
ゾイル）−３−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−２−
オン、７−ベンジルオキシ−３−（４−フルオロベンゾ
イル）−３−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−２−オ
ン、７−ベンジルオキシ−３−（ｐ−トルオイル）−３
−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−２−オン、７−ベ
ンジルオキシ−３−（２,４−ジメトキシベンゾイル）
−３−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−２−オン、７
−ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンゾイル）−２−
アザビシクロ［４.３.０］ノナン−３−オン、７−ヒド
ロキシ−２−ベンゾイル−２−アザビシクロ［４.３.
０］ノナン−３−オン、７−ヒドロキシ−２−（４−フ
ルオロベンゾイル）−２−アザビシクロ［４.３.０］ノ
ナン−３−オン、７−ヒドロキシ−２−（ｐ−トルオイ
ル）−２−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−３−オ
ン、７−ヒドロキシ−２−（２,４−ジメトキシベンゾ
イル）−２−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−３−オ
ン、７−ヒドロキシ−３−（４−メトキシベンゾイル）
−３−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−２−オン、７
−ヒドロキシ−３−（４−フルオロベンゾイル）−３−
アザビシクロ［４.３.０］ノナン−２−オン、７−ヒド
ロキシ−３−（ｐ−トルオイル）−３−アザビシクロ
［４.３.０］ノナン−２−オン、７−アセトキシ−２−
（４−メトキシベンゾイル）−２−アザビシクロ［４.
３.０］ノナン−３−オン、２−（４−メトキシベンゾ
イル）−２−アザビシクロ［４.４.０］デカン−３,７
−ジオン、２−（４−メチルベンゾイル）−２−アザビ
シクロ［４.３.０］ノナン−３,７−ジオン、２−（２
−メトキシベンゾイル）−２−アザビシクロ［４.３.
０］ノナン−３,７−ジオン、２−（３−メトキシベン
ゾイル）−２−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−３,
７−ジオン、２−（４−メトキシベンゾイル）−２−ア
ザビシクロ［４.３.０］ノナン−３,７−ジオン、２−
（２,４−ジメトキシベンゾイル）−２−アザビシクロ
［４.３.０］ノナン−３,７−ジオン、２−（２,６−ジ
メトキシベンゾイル）−２−アザビシクロ［４.３.０］
ノナン−３,７−ジオン、２−（３,４−ジメトキシベン
ゾイル）−２−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−３,
７−ジオン、２−（３,５−ジメトキシベンゾイル）−
２−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−３,７−ジオ
ン、２−（３,４,５−トリメトキシベンゾイル）−２−
アザビシクロ［４.３.０］ノナン−３,７−ジオン、６
−メチル−２−（４−メトキシベンゾイル）−２−アザ
ビシクロ［４.３.０］ノナン−３,７−ジオン等が挙げ
られ、より好ましくは７−ヒドロキシ−２−（４−メト
キシベンゾイル）−２−アザビシクロ［４.３.０］ノナ
ン−３−オン、７−ヒドロキシ−２−ベンゾイル−２−
アザビシクロ［４.３.０］ノナン−３−オン、７−ヒド
ロキシ−２−（４−フルオロベンゾイル）−２−アザビ
シクロ［４.３.０］ノナン−３−オン、７−ヒドロキシ
−２−（ｐ−トルオイル）−２−アザビシクロ［４.３.
０］ノナン−３−オン、７−ヒドロキシ−２−（２,４
−ジメトキシベンゾイル）−２−アザビシクロ［４.３.
０］ノナン−３−オン、７−ヒドロキシ−３−（４−メ
トキシベンゾイル）−３−アザビシクロ［４.３.０］ノ
ナン−２−オン、７−ヒドロキシ−３−（４−フルオロ
ベンゾイル）−３−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−
２−オン、７−ヒドロキシ−３−（ｐ−トルオイル）−
３−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−２−オン、２−
（４−メチルベンゾイル）−２−アザビシクロ［４.３.
０］ノナン−３,７−ジオン、２−（３−メトキシベン
ゾイル）−２−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−３,
７−ジオン、２−（２,４−ジメトキシベンゾイル）−
２−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−３,７−ジオ
ン、２−（３,４−ジメトキシベンゾイル）−２−アザ
ビシクロ［４.３.０］ノナン−３,７−ジオン、２−
（３,５−ジメトキシベンゾイル）−２−アザビシクロ
［４.３.０］ノナン−３,７−ジオン、２−（３,４,５
−トリメトキシベンゾイル）−２−アザビシクロ［４.
３.０］ノナン−３,７−ジオンである。
【００２１】本発明におけるビシクロラクタム化合物の
うち置換基Ｒが−ＯＲ1である化合物は例えば次の反応
工程式に従い合成される。
うち置換基Ｒが−ＯＲ1である化合物は例えば次の反応
工程式に従い合成される。
【００２２】
【化１１】
【００２３】
【化１２】
【００２４】（式中、Ｑ、Ｒ3は前記に同じ。Ｒ1aはア
シル基であり、Ｒ4は水素原子、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル
基、Ｒ5は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、水酸基又はア
ミノ基、Ｘはハロゲン原子を示す。）
シル基であり、Ｒ4は水素原子、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル
基、Ｒ5は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、水酸基又はア
ミノ基、Ｘはハロゲン原子を示す。）
【００２５】上記において、Ｒ1aで表されるアシル基と
しては上述のものが例示でき、Ｒ4又はＲ5で表される低
級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子として
は上述のものが例示でき、Ｘで示されるハロゲン原子と
しては上述のものが例示できる。
しては上述のものが例示でき、Ｒ4又はＲ5で表される低
級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子として
は上述のものが例示でき、Ｘで示されるハロゲン原子と
しては上述のものが例示できる。
【００２６】（ｉ）ジャーナル オブ オーガニック
ケミストリー（Ｊ．Ｏrg．Ｃhem.），４２，３７６４〜
３７６７（１９７７）、ジャーナル オブ ザ ケミカ
ルソサエティー，ケミカル コミュニケーション（Ｊ．
Ｃhem．Ｓoc.，Ｃhem．Ｃommun.），２４，２７５９〜
６０（１９９４）、ケミストリー レターズ（Ｃhem．
Ｌett.），９，１４３７〜４０（１９８５）等に記載の
方法により合成される公知化合物Ａを適当な溶媒中、酸
触媒下でエチレングリコールと反応させることにより化
合物Ｂを得る。溶媒としては反応に関与しないものであ
れば特に制限はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類が使用できる。酸触媒として
は例えば、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスル
ホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等が挙げられ
る。反応は化合物Ａに対してエチレングリコール及び酸
触媒を１〜２倍モル量程度用いて行われる。反応温度は
８０℃〜溶媒の沸点温度程度とするのがよく、反応時間
は１〜８時間、好ましくは４〜７時間程度で反応は完結
する。本発明により得られる化合物Ｂは単離し、又は単
離することなく引き続き次の反応に利用できる。
ケミストリー（Ｊ．Ｏrg．Ｃhem.），４２，３７６４〜
３７６７（１９７７）、ジャーナル オブ ザ ケミカ
ルソサエティー，ケミカル コミュニケーション（Ｊ．
Ｃhem．Ｓoc.，Ｃhem．Ｃommun.），２４，２７５９〜
６０（１９９４）、ケミストリー レターズ（Ｃhem．
Ｌett.），９，１４３７〜４０（１９８５）等に記載の
方法により合成される公知化合物Ａを適当な溶媒中、酸
触媒下でエチレングリコールと反応させることにより化
合物Ｂを得る。溶媒としては反応に関与しないものであ
れば特に制限はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類が使用できる。酸触媒として
は例えば、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスル
ホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等が挙げられ
る。反応は化合物Ａに対してエチレングリコール及び酸
触媒を１〜２倍モル量程度用いて行われる。反応温度は
８０℃〜溶媒の沸点温度程度とするのがよく、反応時間
は１〜８時間、好ましくは４〜７時間程度で反応は完結
する。本発明により得られる化合物Ｂは単離し、又は単
離することなく引き続き次の反応に利用できる。
【００２７】（ii）次に化合物Ｂを適当な溶媒中、還元
剤を作用させることにより、橋頭原子ａに結合した水素
原子に対し、トランス位に水酸基を置換した化合物tran
s-Ｃを得る。溶媒としては反応に関与しないものであれ
ば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、プ
ロパノール、イソプロパノール等のアルコール類、ジオ
キサン、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラ
ン等のエーテル類が使用できる。還元剤としては例え
ば、水素化リチウムアルミニウム、ジイソブチルアルミ
ニウムハイドライド、ジボラン、水素化ホウ素ナトリウ
ム等が挙げられる。反応は化合物Ｃに対し還元剤を１〜
１.５倍モル量程度用いて行われる。反応温度は−５℃
〜室温、好ましくは０〜１０℃程度とし、反応時間は１
〜３時間程度とするのが好ましい。本反応により得られ
る化合物trans-Ｃは単離し、又は単離することなく、反
応（iii）又は（v）に利用できる。
剤を作用させることにより、橋頭原子ａに結合した水素
原子に対し、トランス位に水酸基を置換した化合物tran
s-Ｃを得る。溶媒としては反応に関与しないものであれ
ば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、プ
ロパノール、イソプロパノール等のアルコール類、ジオ
キサン、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラ
ン等のエーテル類が使用できる。還元剤としては例え
ば、水素化リチウムアルミニウム、ジイソブチルアルミ
ニウムハイドライド、ジボラン、水素化ホウ素ナトリウ
ム等が挙げられる。反応は化合物Ｃに対し還元剤を１〜
１.５倍モル量程度用いて行われる。反応温度は−５℃
〜室温、好ましくは０〜１０℃程度とし、反応時間は１
〜３時間程度とするのが好ましい。本反応により得られ
る化合物trans-Ｃは単離し、又は単離することなく、反
応（iii）又は（v）に利用できる。
【００２８】（iii）化合物trans-Ｃを適当な溶媒中、
ｐ−ニトロ安息香酸、トリフェニルホスフィン及びアゾ
ジカルボン酸ジエチルとを反応させることにより化合物
Ｄを得る。溶媒としては反応に関与しないものであれば
特に制限はなく、例えばジオキサン、１,２−ジメトキ
シエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロ
ホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン
化炭化水素類が使用できる。反応は化合物trans-Ｃに対
し、それぞれ１〜３倍モル量程度用いて行われる。反応
温度は−５〜５０℃、好ましくは０℃〜室温程度とし、
反応時間は１〜１５時間、好ましくは６〜１２時間程度
とするのがよい。本反応により得られる化合物Ｄは単離
し、又は単離することなく次の反応に利用できる。
ｐ−ニトロ安息香酸、トリフェニルホスフィン及びアゾ
ジカルボン酸ジエチルとを反応させることにより化合物
Ｄを得る。溶媒としては反応に関与しないものであれば
特に制限はなく、例えばジオキサン、１,２−ジメトキ
シエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロ
ホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン
化炭化水素類が使用できる。反応は化合物trans-Ｃに対
し、それぞれ１〜３倍モル量程度用いて行われる。反応
温度は−５〜５０℃、好ましくは０℃〜室温程度とし、
反応時間は１〜１５時間、好ましくは６〜１２時間程度
とするのがよい。本反応により得られる化合物Ｄは単離
し、又は単離することなく次の反応に利用できる。
【００２９】（iv）化合物Ｄを適当な溶媒中、陰イオン
交換樹脂を用いることにより加水分解させ、橋頭原子ａ
に結合した水素原子に対し、シス位に水酸基を置換した
化合物cis−Ｃを得る。溶媒としては反応に関与しない
ものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタ
ノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコー
ル類が使用できる。反応は化合物cis-Ｃに対し、陰イオ
ン交換樹脂を１〜１０倍モル量程度用いて行われる。反
応温度は室温〜１００℃とし、反応時間は１０〜２４時
間程度とするのがよい。本反応により得られる化合物ci
s-Ｃは単離し、又は単離することなく次の反応に利用で
きる。
交換樹脂を用いることにより加水分解させ、橋頭原子ａ
に結合した水素原子に対し、シス位に水酸基を置換した
化合物cis−Ｃを得る。溶媒としては反応に関与しない
ものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタ
ノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコー
ル類が使用できる。反応は化合物cis-Ｃに対し、陰イオ
ン交換樹脂を１〜１０倍モル量程度用いて行われる。反
応温度は室温〜１００℃とし、反応時間は１０〜２４時
間程度とするのがよい。本反応により得られる化合物ci
s-Ｃは単離し、又は単離することなく次の反応に利用で
きる。
【００３０】（ｖ）化合物Ｃを適当な溶媒中、塩基の存
在下で化合物Ｅと反応させることにより化合物Ｆを得
る。溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制
限はなく、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ
−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル等の非プロト
ン性極性溶媒、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタ
ン、テトラヒドロフラン等のエーテル類が使用できる。
塩基としてはトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピ
リジン等の第３級アミン類、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム等のアルカリ金属炭酸塩、水素化カリウム、水素化
ナトリウム等の水素化アルカリ金属等が使用できる。反
応に際し、これら塩基及び化合物Ｅは化合物Ｃに対して
１〜２倍モル量程度用いられる。反応温度は室温〜１０
０℃、好ましくは室温〜７０℃程度とするのがよく、反
応時間は８時間〜３０時間、好ましくは２０〜２８時間
程度とするのがよい。本反応により得られる化合物Ｆは
単離し、又は単離することなく次の反応に利用できる。
在下で化合物Ｅと反応させることにより化合物Ｆを得
る。溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制
限はなく、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ
−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル等の非プロト
ン性極性溶媒、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタ
ン、テトラヒドロフラン等のエーテル類が使用できる。
塩基としてはトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピ
リジン等の第３級アミン類、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム等のアルカリ金属炭酸塩、水素化カリウム、水素化
ナトリウム等の水素化アルカリ金属等が使用できる。反
応に際し、これら塩基及び化合物Ｅは化合物Ｃに対して
１〜２倍モル量程度用いられる。反応温度は室温〜１０
０℃、好ましくは室温〜７０℃程度とするのがよく、反
応時間は８時間〜３０時間、好ましくは２０〜２８時間
程度とするのがよい。本反応により得られる化合物Ｆは
単離し、又は単離することなく次の反応に利用できる。
【００３１】（vi）化合物Ｆを適当な溶媒中、酸により
脱ケタール化し、化合物Ｇを得る。溶媒としては反応に
関与しないものであれば特に制限はなく、例えばメタノ
ール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等
のアルコール類、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタ
ン、テトラヒドロフラン等のエーテル類が使用できる。
酸としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸等の有
機酸、塩酸、臭素酸、硫酸、硝酸等の無機酸類が用いら
れる。反応温度は０〜６０℃、好ましくは１０〜７０℃
程度とするのがよい。反応時間は２〜８時間程度とする
のがよい。本反応により得られる化合物Ｇは単離し、又
は単離することなく次の反応に利用できる。
脱ケタール化し、化合物Ｇを得る。溶媒としては反応に
関与しないものであれば特に制限はなく、例えばメタノ
ール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等
のアルコール類、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタ
ン、テトラヒドロフラン等のエーテル類が使用できる。
酸としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸等の有
機酸、塩酸、臭素酸、硫酸、硝酸等の無機酸類が用いら
れる。反応温度は０〜６０℃、好ましくは１０〜７０℃
程度とするのがよい。反応時間は２〜８時間程度とする
のがよい。本反応により得られる化合物Ｇは単離し、又
は単離することなく次の反応に利用できる。
【００３２】（vii-a）化合物Ｇを適当な溶媒中、ヒド
ロキシルアミン及び酢酸ナトリウムと反応させることに
より、化合物Ｇのオキシム体を得る。溶媒としては反応
に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばメタ
ノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール
等のアルコール類、ジオキサン、１,２−ジメトキシエ
タン、テトラヒドロフラン等のエーテル類が使用でき
る。ヒドロキシルアミン及び酢酸ナトリウムは化合物Ｇ
に対し、１.５〜２倍モル量程度用いる。反応温度は０
〜５０℃、好ましくは室温とするのがよい。反応時間は
５〜８時間とするのがよい。次に得られた化合物Ｇのオ
キシム体を適当な溶媒中、塩基の存在下、ｐ−トルエン
スルホン酸クロリドと反応させ、化合物Ｇのｐ−トシル
酸エステル体を得る。これに同じ溶媒中シリカゲルを添
加し、ベックマン転位反応により化合物Ｈａ及び化合物
Ｈｂの混合物を得る。溶媒としては反応に関与しないも
のであれば特に制限はなく、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素
類が用いられる。塩基としてはトリメチルアミン、トリ
エチルアミン、ピリジン等の第３級アミン類が用いられ
る。反応は化合物Ｇのオキシム体に対し、塩基及びｐ−
トルエンスルホン酸クロリドを２〜３倍モル量程度用い
る。トシル化における反応温度は０〜１０℃程度がよ
く、反応時間は４〜８時間程度がよい。シリカゲル中、
ベックマン転位での反応温度は１０〜３０℃程度がよ
く、反応時間は１２〜２４時間程度がよい。
ロキシルアミン及び酢酸ナトリウムと反応させることに
より、化合物Ｇのオキシム体を得る。溶媒としては反応
に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばメタ
ノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール
等のアルコール類、ジオキサン、１,２−ジメトキシエ
タン、テトラヒドロフラン等のエーテル類が使用でき
る。ヒドロキシルアミン及び酢酸ナトリウムは化合物Ｇ
に対し、１.５〜２倍モル量程度用いる。反応温度は０
〜５０℃、好ましくは室温とするのがよい。反応時間は
５〜８時間とするのがよい。次に得られた化合物Ｇのオ
キシム体を適当な溶媒中、塩基の存在下、ｐ−トルエン
スルホン酸クロリドと反応させ、化合物Ｇのｐ−トシル
酸エステル体を得る。これに同じ溶媒中シリカゲルを添
加し、ベックマン転位反応により化合物Ｈａ及び化合物
Ｈｂの混合物を得る。溶媒としては反応に関与しないも
のであれば特に制限はなく、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素
類が用いられる。塩基としてはトリメチルアミン、トリ
エチルアミン、ピリジン等の第３級アミン類が用いられ
る。反応は化合物Ｇのオキシム体に対し、塩基及びｐ−
トルエンスルホン酸クロリドを２〜３倍モル量程度用い
る。トシル化における反応温度は０〜１０℃程度がよ
く、反応時間は４〜８時間程度がよい。シリカゲル中、
ベックマン転位での反応温度は１０〜３０℃程度がよ
く、反応時間は１２〜２４時間程度がよい。
【００３３】（vii-b）得られた混合物と化合物Ｉとを
適当な溶媒中、塩基の存在下反応させることにより化合
物４ａ及び化合物４ｂを得る。溶媒としては反応に関与
しないものであれば特に制限はなく、例えばベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホル
ム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭
化水素類が用いられる。塩基としてはトリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、ピリジン等の第３級アミン類が
用いられる。反応は混合物に対し、化合物Ｉ及び塩基を
１〜２倍モル量程度用いる。反応温度は、０〜５０℃程
度、好ましくは１０〜３５℃程度とするのがよく、反応
時間は１２〜３６時間、好ましくは２４〜３６時間程度
である。本反応により得られる化合物４ａ又は化合物４
ｂはそれぞれを単離し、又は単離することなく次の反応
に利用できる。
適当な溶媒中、塩基の存在下反応させることにより化合
物４ａ及び化合物４ｂを得る。溶媒としては反応に関与
しないものであれば特に制限はなく、例えばベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホル
ム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭
化水素類が用いられる。塩基としてはトリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、ピリジン等の第３級アミン類が
用いられる。反応は混合物に対し、化合物Ｉ及び塩基を
１〜２倍モル量程度用いる。反応温度は、０〜５０℃程
度、好ましくは１０〜３５℃程度とするのがよく、反応
時間は１２〜３６時間、好ましくは２４〜３６時間程度
である。本反応により得られる化合物４ａ又は化合物４
ｂはそれぞれを単離し、又は単離することなく次の反応
に利用できる。
【００３４】（viii）化合物４ａ又は化合物４ｂは適当
な溶媒中、パラジウム−炭素存在下、水素添加すること
により化合物１ａ又は１ｂを得る。溶媒としては反応に
関与しないものであれば特に制限はなく、例えばメタノ
ール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等
のアルコール類、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタ
ン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸メチル、
酢酸エチル等の酢酸エステル類が用いられる。反応は化
合物４ａ又は化合物４ｂに対し、パラジウム−炭素を
０.５〜１重量比用いるのが好ましい。反応温度は室温
〜５０℃程度が好ましい。反応時間は１０〜２０時間程
度である。
な溶媒中、パラジウム−炭素存在下、水素添加すること
により化合物１ａ又は１ｂを得る。溶媒としては反応に
関与しないものであれば特に制限はなく、例えばメタノ
ール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等
のアルコール類、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタ
ン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸メチル、
酢酸エチル等の酢酸エステル類が用いられる。反応は化
合物４ａ又は化合物４ｂに対し、パラジウム−炭素を
０.５〜１重量比用いるのが好ましい。反応温度は室温
〜５０℃程度が好ましい。反応時間は１０〜２０時間程
度である。
【００３５】（ix）化合物１ａ又は化合物１ｂを適当な
溶媒中、特開昭６１−１０６５９３号公報等に記載のア
シル化反応により、化合物１ｃ又は化合物１ｄを得る。
溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限
はなく、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロ
ロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等
の芳香族炭化水素類等が用いられる。アシル化反応とし
ては通常のアシル化反応方法を適用することができる
が、例えば酸無水物法及び酸クロライド法が適用でき
る。酸無水物法は、化合物１ａ又は化合物１ｂを適当な
溶媒中、ジメチルアミノピリジン存在下又は非存在下で
酸無水物と反応させることにより実施される。酸無水物
としてはＲ1aに導入すべきアシル基に対応する酸の無水
物を使用する。その具体例としては、例えば無水酢酸、
無水プロピオン酸、無水酪酸、無水安息香酸等を例示で
きる。反応は化合物１ａ又は１ｂに対し、酸無水物を１
〜３倍モル量程度、ジメチルアミノピリジンを０〜３倍
モル量程度用いる。反応温度は５〜５０℃程度、好まし
くは１０℃〜室温程度である。反応時間は４〜２４時
間、好ましくは６〜１２時間程度である。酸クロライド
反応は化合物１ａ又は１ｂにアシルハライド（Ｒ1aＸ）
を、脱酸剤の存在下、適当な溶媒中で作用させることに
より実施される。脱酸剤としては、例えば炭酸水素ナト
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン、ト
リエチルアミン等を使用できる。溶媒としては前記に示
したものが挙げられる。反応は化合物１ａ又は１ｂに対
し、アシルハライドを１〜３倍モル量程度用いる。反応
温度は−３０〜１００℃程度、好ましくは室温〜８０℃
程度である。反応時間は１〜２０時間、好ましくは６〜
１２時間程度である。また、本発明化合物（１ｅ）は次
の反応工程式に従い合成される。
溶媒中、特開昭６１−１０６５９３号公報等に記載のア
シル化反応により、化合物１ｃ又は化合物１ｄを得る。
溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限
はなく、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロ
ロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等
の芳香族炭化水素類等が用いられる。アシル化反応とし
ては通常のアシル化反応方法を適用することができる
が、例えば酸無水物法及び酸クロライド法が適用でき
る。酸無水物法は、化合物１ａ又は化合物１ｂを適当な
溶媒中、ジメチルアミノピリジン存在下又は非存在下で
酸無水物と反応させることにより実施される。酸無水物
としてはＲ1aに導入すべきアシル基に対応する酸の無水
物を使用する。その具体例としては、例えば無水酢酸、
無水プロピオン酸、無水酪酸、無水安息香酸等を例示で
きる。反応は化合物１ａ又は１ｂに対し、酸無水物を１
〜３倍モル量程度、ジメチルアミノピリジンを０〜３倍
モル量程度用いる。反応温度は５〜５０℃程度、好まし
くは１０℃〜室温程度である。反応時間は４〜２４時
間、好ましくは６〜１２時間程度である。酸クロライド
反応は化合物１ａ又は１ｂにアシルハライド（Ｒ1aＸ）
を、脱酸剤の存在下、適当な溶媒中で作用させることに
より実施される。脱酸剤としては、例えば炭酸水素ナト
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン、ト
リエチルアミン等を使用できる。溶媒としては前記に示
したものが挙げられる。反応は化合物１ａ又は１ｂに対
し、アシルハライドを１〜３倍モル量程度用いる。反応
温度は−３０〜１００℃程度、好ましくは室温〜８０℃
程度である。反応時間は１〜２０時間、好ましくは６〜
１２時間程度である。また、本発明化合物（１ｅ）は次
の反応工程式に従い合成される。
【００３６】
【化１３】 （式中、Ｑ、Ｒ5びｌは前記に同じ。）
【００３７】上述の反応工程（vii−ｂ）を参考に、化
合物Ｊと化合物Ｉを適当な溶媒中、塩基の存在下反応さ
せることにより化合物１ｅを得る。溶媒としては反応に
関与しないものであれば特に制限はなく、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類又はジク
ロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類
が用いられる。塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド等のナトリウムアルコキシド又はトリメチル
アミン、トリエチルアミン、ピリジン等の第３級アミン
類が用いられる。反応は化合物Ｊに対して化合物Ｉ及び
塩基を１〜２倍モル量程度用いる。反応温度は０〜５０
℃程度、好ましくは１０〜３５℃とするのがよく、反応
時間は１〜２４時間、好ましくは６〜１２時間程度であ
る。尚、化合物Ｊは例えば次のＡ、Ｂ又はＣ法により合
成することができる。
合物Ｊと化合物Ｉを適当な溶媒中、塩基の存在下反応さ
せることにより化合物１ｅを得る。溶媒としては反応に
関与しないものであれば特に制限はなく、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類又はジク
ロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類
が用いられる。塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド等のナトリウムアルコキシド又はトリメチル
アミン、トリエチルアミン、ピリジン等の第３級アミン
類が用いられる。反応は化合物Ｊに対して化合物Ｉ及び
塩基を１〜２倍モル量程度用いる。反応温度は０〜５０
℃程度、好ましくは１０〜３５℃とするのがよく、反応
時間は１〜２４時間、好ましくは６〜１２時間程度であ
る。尚、化合物Ｊは例えば次のＡ、Ｂ又はＣ法により合
成することができる。
【００３８】
【化１４】
【００３９】ジャーナル オブ オーガニック ケミス
トリー（Ｊ．Ｏrg．Ｃhem）５７，２５２１（１９９
２）記載の方法に従い、２−シアノエチル−１,３−シ
クロヘキサンジオンを閉環することによって得られる化
合物Ｋを適当な溶媒中、パラジウム−炭素存在下、水素
圧中で還元することにより、橋頭部の２つの水素原子が
シス配置を持つ化合物Ｊａが得られる。溶媒としては反
応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばメ
タノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコー
ル類、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、テトラ
ヒドロフラン等のエーテル類が使用できる。反応は化合
物Ｋに対してパラジウム−炭素を０.１〜１.２倍（重量
比）程度用いて行われる。水素圧は１〜３気圧程度であ
り、反応温度は０〜５０℃、好ましくは１０〜室温程度
であり、反応時間は６〜１２時間程度とするのが好まし
い。本反応により得られる化合物Ｊａは単離し、又は単
離することなく本発明化合物１の合成に利用できる。
トリー（Ｊ．Ｏrg．Ｃhem）５７，２５２１（１９９
２）記載の方法に従い、２−シアノエチル−１,３−シ
クロヘキサンジオンを閉環することによって得られる化
合物Ｋを適当な溶媒中、パラジウム−炭素存在下、水素
圧中で還元することにより、橋頭部の２つの水素原子が
シス配置を持つ化合物Ｊａが得られる。溶媒としては反
応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばメ
タノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコー
ル類、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、テトラ
ヒドロフラン等のエーテル類が使用できる。反応は化合
物Ｋに対してパラジウム−炭素を０.１〜１.２倍（重量
比）程度用いて行われる。水素圧は１〜３気圧程度であ
り、反応温度は０〜５０℃、好ましくは１０〜室温程度
であり、反応時間は６〜１２時間程度とするのが好まし
い。本反応により得られる化合物Ｊａは単離し、又は単
離することなく本発明化合物１の合成に利用できる。
【００４０】
【化１５】
【００４１】（Ｂ−i）シンセシス（Ｓynthesis），１
７６（１９９１）等に記載の公知化合物Ｌを適当な溶媒
中、アセチレンカルボン酸メチルエステルと反応させる
ことにより化合物Ｍが得られる。溶媒としては反応に関
与しないものであれば特に制限はなく、例えばＮ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジオキ
サン、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン
等のエーテル類が使用できる。アセチレンカルボン酸メ
チルエステルは化合物Ｌに対し、過剰量、好ましくは４
〜７倍モル量程度用いる。反応温度は１２０〜１５０℃
程度であり、反応時間は６〜１８時間とするのがよい。
本反応により得られる化合物Ｍは単離し、又は単離する
ことなく次の合成に利用できる。
７６（１９９１）等に記載の公知化合物Ｌを適当な溶媒
中、アセチレンカルボン酸メチルエステルと反応させる
ことにより化合物Ｍが得られる。溶媒としては反応に関
与しないものであれば特に制限はなく、例えばＮ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジオキ
サン、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン
等のエーテル類が使用できる。アセチレンカルボン酸メ
チルエステルは化合物Ｌに対し、過剰量、好ましくは４
〜７倍モル量程度用いる。反応温度は１２０〜１５０℃
程度であり、反応時間は６〜１８時間とするのがよい。
本反応により得られる化合物Ｍは単離し、又は単離する
ことなく次の合成に利用できる。
【００４２】（Ｂ−ii）得られた化合物Ｍを適当な溶媒
中、パラジウム−炭素存在下、水素圧中で還元すること
により化合物Ｎが得られる。溶媒としては反応に関与し
ないものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、
エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、ジオ
キサン、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラ
ン等のエーテル類が使用できる。反応は化合物Ｍに対し
てパラジウム−炭素を０.１〜０.５倍重量程度用いて行
われる。水素圧は１〜５気圧程度であり、反応温度は１
０〜５０℃、好ましくは１５〜３０℃程度であり、反応
時間は２〜５時間程度とするのが好ましい。本反応によ
り得られる化合物Ｎは単離し、又は単離することなく次
の合成に利用できる。
中、パラジウム−炭素存在下、水素圧中で還元すること
により化合物Ｎが得られる。溶媒としては反応に関与し
ないものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、
エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、ジオ
キサン、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラ
ン等のエーテル類が使用できる。反応は化合物Ｍに対し
てパラジウム−炭素を０.１〜０.５倍重量程度用いて行
われる。水素圧は１〜５気圧程度であり、反応温度は１
０〜５０℃、好ましくは１５〜３０℃程度であり、反応
時間は２〜５時間程度とするのが好ましい。本反応によ
り得られる化合物Ｎは単離し、又は単離することなく次
の合成に利用できる。
【００４３】（Ｂ−iii）得られた化合物Ｎを無溶媒中
で加熱することにより化合物Ｏが得られる。加熱温度は
１７０〜１９０℃程度であり、加熱時間は１〜３時間程
度とするのがよい。続いて化合物Ｎを前記Ａ法に記載し
た方法に従い還元することにより化合物Ｊｂが得られ
る。本反応により得られる化合物Ｊｂは単離し、又は単
離することなく本発明化合物１の合成に利用できる。
で加熱することにより化合物Ｏが得られる。加熱温度は
１７０〜１９０℃程度であり、加熱時間は１〜３時間程
度とするのがよい。続いて化合物Ｎを前記Ａ法に記載し
た方法に従い還元することにより化合物Ｊｂが得られ
る。本反応により得られる化合物Ｊｂは単離し、又は単
離することなく本発明化合物１の合成に利用できる。
【００４４】
【化１６】
【００４５】（Ｃ−i）ジャーナル オブ オーガニッ
ク ケミストリー（Ｊ．Ｏrg．Ｃhem.），３１，１４８
９（１９６６）等に記載の公知化合物Ｐに、２５％−ア
ンモニア水又はメタノール−アンモニアを過剰量加え、
反応させることにより化合物Ｑが得られる。反応温度は
１５〜３０℃程度であり、反応時間は３〜１０時間程度
とするのがよい。
ク ケミストリー（Ｊ．Ｏrg．Ｃhem.），３１，１４８
９（１９６６）等に記載の公知化合物Ｐに、２５％−ア
ンモニア水又はメタノール−アンモニアを過剰量加え、
反応させることにより化合物Ｑが得られる。反応温度は
１５〜３０℃程度であり、反応時間は３〜１０時間程度
とするのがよい。
【００４６】（Ｃ−ii）得られた化合物Ｑをジャーナル
オブ オーガニック ケミストリー（Ｊ．Ｏrg．Ｃhe
m.），３５，３４９９（１９７０）等に記載の方法に従
い、脱水閉環させることにより化合物Ｒが得られる。反
応温度は７０〜１２０℃、好ましくは溶媒の沸点程度で
あり、反応時間は２〜６時間程度とするのが好ましい。
続いて化合物Ｒを前記Ａ法に記載した方法に従い還元す
ることにより化合物Ｊｃが得られる。本反応により得ら
れる化合物Ｊｃは単離し、又は単離することなく本発明
化合物１ｅの合成に利用できる。
オブ オーガニック ケミストリー（Ｊ．Ｏrg．Ｃhe
m.），３５，３４９９（１９７０）等に記載の方法に従
い、脱水閉環させることにより化合物Ｒが得られる。反
応温度は７０〜１２０℃、好ましくは溶媒の沸点程度で
あり、反応時間は２〜６時間程度とするのが好ましい。
続いて化合物Ｒを前記Ａ法に記載した方法に従い還元す
ることにより化合物Ｊｃが得られる。本反応により得ら
れる化合物Ｊｃは単離し、又は単離することなく本発明
化合物１ｅの合成に利用できる。
【００４７】この様にして得られる化合物（１）は、再
結晶法、カラムクロマトグラフィー等の常法により単離
精製することができる。得られたラセミ体は例えば光学
活性な酸との塩の分別再結晶、または光学活性な担体を
充填したカラムを通すことにより所望の光学異性体に分
割することができる。また、個々の立体異性体は分別結
晶化、クロマトグラフィー等の常法により分離精製する
ことができる。
結晶法、カラムクロマトグラフィー等の常法により単離
精製することができる。得られたラセミ体は例えば光学
活性な酸との塩の分別再結晶、または光学活性な担体を
充填したカラムを通すことにより所望の光学異性体に分
割することができる。また、個々の立体異性体は分別結
晶化、クロマトグラフィー等の常法により分離精製する
ことができる。
【００４８】本発明のビシクロラクタム化合物は薬学的
担体に配合することにより医薬組成物、特に抗不安薬を
得ることができる。本発明化合物を有効成分とする抗不
安薬は経口、非経口的にヒトを含む哺乳動物に投与する
ことができる。本発明製剤の投与単位形態は特に限定さ
れず、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用
可能であり、該形態としては経口剤、注射剤、坐剤、外
用剤（例えば、パップ剤等の貼付剤、軟膏剤、クリーム
剤、ローション等）、点眼剤、点鼻剤等を例示できる。
本発明化合物を有効成分とする抗不安薬は、任意慣用の
薬学的担体或いは賦形剤を通常用いられる方法により配
合された組成物として調製され、使用に供せられる。
担体に配合することにより医薬組成物、特に抗不安薬を
得ることができる。本発明化合物を有効成分とする抗不
安薬は経口、非経口的にヒトを含む哺乳動物に投与する
ことができる。本発明製剤の投与単位形態は特に限定さ
れず、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用
可能であり、該形態としては経口剤、注射剤、坐剤、外
用剤（例えば、パップ剤等の貼付剤、軟膏剤、クリーム
剤、ローション等）、点眼剤、点鼻剤等を例示できる。
本発明化合物を有効成分とする抗不安薬は、任意慣用の
薬学的担体或いは賦形剤を通常用いられる方法により配
合された組成物として調製され、使用に供せられる。
【００４９】更に具体的に述べれば、経口投与用の錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の形態に成形するに際
しては、担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウ
ム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオ
リン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノ
ール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプ
ン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、ハ
イドロキシプロピルセルロース、ハイドロキシプロピル
スターチ、セラツク、メチルセルロース、エチルセルロ
ース、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等の結
合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、
ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリ
ド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン酸、
カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アン
モニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進
剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸
着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエ
チレングリコール等の滑沢剤、白糖、橙皮、クエン酸、
酒石酸等の矯味剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応
じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被
包錠、腸溶被錠、フィルムコーテイング錠、二重錠、多
層錠等とすることができる。カプセル剤は上記で例示し
た各種の担体と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質カ
プセル等に充填して調整される。
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の形態に成形するに際
しては、担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウ
ム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオ
リン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノ
ール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプ
ン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、ハ
イドロキシプロピルセルロース、ハイドロキシプロピル
スターチ、セラツク、メチルセルロース、エチルセルロ
ース、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等の結
合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、
ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリ
ド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン酸、
カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アン
モニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進
剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸
着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエ
チレングリコール等の滑沢剤、白糖、橙皮、クエン酸、
酒石酸等の矯味剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応
じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被
包錠、腸溶被錠、フィルムコーテイング錠、二重錠、多
層錠等とすることができる。カプセル剤は上記で例示し
た各種の担体と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質カ
プセル等に充填して調整される。
【００５０】経口投与用の液体製剤は水性又は油性の懸
濁液、溶液、シロップ、エリキシル剤等であり、矯味
剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により調
製される。この場合の矯味剤としては上記に挙げられた
もので良く、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、
安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン
等が挙げられる。注射剤は水性又は油性の懸濁液、溶液
あるいは用時溶解する粉末充填剤、凍結乾燥剤等であっ
てよく、調整する場合はｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化
剤、等張化剤、希釈剤、局所麻酔剤等を添加し、常法に
より調製される。この場合のｐＨ調節剤及び緩衝剤とし
てはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナト
リウム等が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナ
トリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が
挙げられる。希釈剤として例えば水、乳酸水溶液、エチ
ルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソ
ステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルア
ルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル類等が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナト
リウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙
げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩酸リ
ドカイン等が挙げられる。
濁液、溶液、シロップ、エリキシル剤等であり、矯味
剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により調
製される。この場合の矯味剤としては上記に挙げられた
もので良く、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、
安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン
等が挙げられる。注射剤は水性又は油性の懸濁液、溶液
あるいは用時溶解する粉末充填剤、凍結乾燥剤等であっ
てよく、調整する場合はｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化
剤、等張化剤、希釈剤、局所麻酔剤等を添加し、常法に
より調製される。この場合のｐＨ調節剤及び緩衝剤とし
てはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナト
リウム等が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナ
トリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が
挙げられる。希釈剤として例えば水、乳酸水溶液、エチ
ルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソ
ステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルア
ルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル類等が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナト
リウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙
げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩酸リ
ドカイン等が挙げられる。
【００５１】坐剤を調製する場合は、担体として例えば
ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、高級ア
ルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド
等を、更に必要に応じてツイーン（登録商標）のような
界面活性剤等を使用することができる。軟膏剤（ペース
ト、クリーム、ゲルなど）の形態に調整する際には、通
常使用される基剤、安定化剤、湿潤剤、保存剤等が必要
に応じて配合される。基剤としては流動パラフィン、白
色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコ
ール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としてはパラ
オキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パ
ラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。貼付剤の形
態に調製する場合は、通常の支持体に前記軟膏、クリー
ム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい。支
持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織
布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等の
フィルムあるいは発泡体シートが適当である。更に上記
各製剤には必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味
剤、甘味剤等や他の医薬品を配合してもよい。
ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、高級ア
ルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド
等を、更に必要に応じてツイーン（登録商標）のような
界面活性剤等を使用することができる。軟膏剤（ペース
ト、クリーム、ゲルなど）の形態に調整する際には、通
常使用される基剤、安定化剤、湿潤剤、保存剤等が必要
に応じて配合される。基剤としては流動パラフィン、白
色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコ
ール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としてはパラ
オキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パ
ラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。貼付剤の形
態に調製する場合は、通常の支持体に前記軟膏、クリー
ム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい。支
持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織
布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等の
フィルムあるいは発泡体シートが適当である。更に上記
各製剤には必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味
剤、甘味剤等や他の医薬品を配合してもよい。
【００５２】本発明製剤の投与方法は特に限定されず、
各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の
症状の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、
散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒及びカプセル剤は経口
投与される。坐剤は直腸内投与される。注射剤は単独で
又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して動脈
内投与され、更に必要に応じ単独で動脈内、筋肉内、皮
内、皮下もしくは腹腔内投与される。軟膏剤は、皮膚、
口腔内粘膜等に塗布される。貼付剤は皮膚に貼付され
る。本発明製剤の有効成分の投与量は、用法、患者の年
齢、性別その他の条件、症状の程度等により適宜選択で
きる。一般に有効成分の１日投与量は通常０.００１〜
５０mg／kg、好ましくは０.０１〜１０mg／kgである。
これら本発明製剤は１日に１回又は２〜４回程度に分け
て投与することができる。
各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の
症状の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、
散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒及びカプセル剤は経口
投与される。坐剤は直腸内投与される。注射剤は単独で
又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して動脈
内投与され、更に必要に応じ単独で動脈内、筋肉内、皮
内、皮下もしくは腹腔内投与される。軟膏剤は、皮膚、
口腔内粘膜等に塗布される。貼付剤は皮膚に貼付され
る。本発明製剤の有効成分の投与量は、用法、患者の年
齢、性別その他の条件、症状の程度等により適宜選択で
きる。一般に有効成分の１日投与量は通常０.００１〜
５０mg／kg、好ましくは０.０１〜１０mg／kgである。
これら本発明製剤は１日に１回又は２〜４回程度に分け
て投与することができる。
【００５３】
【実施例】本発明を参考例及び実施例により説明する
が、本発明はこれらにより制限されるものではない。
が、本発明はこれらにより制限されるものではない。
【００５４】参考例１ ６−オキソ−ビシクロ［３.３.０］オクタン−２−オン
＝エチレン＝アセタールの合成 ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（Ｊ．
Ｏrg．Ｃhem.），４２，３７６４〜３７６７（１９７
７）等に記載の公知化合物であるビシクロ［３.３.０］
オクタン−２,６−ジオン９.６２g、ｐ−トルエンスル
ホン酸１水和物０.２６５g及びエチレングリコール４.
５４gをベンゼン５０mlに溶解し、共沸で水を除去しな
がら６時間還流反応した。反応後室温に戻し、炭酸水素
ナトリウム３gを加え１５分間放置した。生じた沈殿を
濾別し、ベンゼンで洗浄した。濾液を濃縮し得られた褐
色油状物をシリカゲル１８０g、ヘキサン：酢酸エチル
＝５：１でカラムクロマトグラフィー精製し、無色油状
物として標記化合物を９.２８g（収率：７３％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：１.８０〜２.４５
（ｍ，１０Ｈ）、３.９５（ｓ，４Ｈ）
＝エチレン＝アセタールの合成 ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（Ｊ．
Ｏrg．Ｃhem.），４２，３７６４〜３７６７（１９７
７）等に記載の公知化合物であるビシクロ［３.３.０］
オクタン−２,６−ジオン９.６２g、ｐ−トルエンスル
ホン酸１水和物０.２６５g及びエチレングリコール４.
５４gをベンゼン５０mlに溶解し、共沸で水を除去しな
がら６時間還流反応した。反応後室温に戻し、炭酸水素
ナトリウム３gを加え１５分間放置した。生じた沈殿を
濾別し、ベンゼンで洗浄した。濾液を濃縮し得られた褐
色油状物をシリカゲル１８０g、ヘキサン：酢酸エチル
＝５：１でカラムクロマトグラフィー精製し、無色油状
物として標記化合物を９.２８g（収率：７３％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：１.８０〜２.４５
（ｍ，１０Ｈ）、３.９５（ｓ，４Ｈ）
【００５５】参考例２ （１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−２−ヒドロキシビシクロ
［３.３.０］オクタン−６−オン＝エチレン＝アセター
ルの合成 参考例１で得られた化合物９.２３gをメタノール７０ml
に溶解し、氷−メタノール浴で冷却下に水素化ホウ素ナ
トリウム１.９３gを加えた。３０分後室温に戻し、更に
１時間反応した。その後メタノールを留去し、水７０ml
を加え、ジクロロメタン１００ml、更に５０mlで２回抽
出した。得られたジクロロメタン層を飽和食塩水５０ml
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去し、
無色油状物を得た。シリカゲル１５０g、ヘキサン：酢
酸エチル＝４：１〜２：１でカラムクロマトグラフィー
精製し、標記化合物を無色油状物として６.６３g（収
率：７１％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：１.７５〜２.００
（ｍ，８Ｈ）、２.１０〜２.８０（ｍ，２Ｈ）、３.９
０〜４.１８（ｍ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，４Ｈ）
［３.３.０］オクタン−６−オン＝エチレン＝アセター
ルの合成 参考例１で得られた化合物９.２３gをメタノール７０ml
に溶解し、氷−メタノール浴で冷却下に水素化ホウ素ナ
トリウム１.９３gを加えた。３０分後室温に戻し、更に
１時間反応した。その後メタノールを留去し、水７０ml
を加え、ジクロロメタン１００ml、更に５０mlで２回抽
出した。得られたジクロロメタン層を飽和食塩水５０ml
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去し、
無色油状物を得た。シリカゲル１５０g、ヘキサン：酢
酸エチル＝４：１〜２：１でカラムクロマトグラフィー
精製し、標記化合物を無色油状物として６.６３g（収
率：７１％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：１.７５〜２.００
（ｍ，８Ｈ）、２.１０〜２.８０（ｍ，２Ｈ）、３.９
０〜４.１８（ｍ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，４Ｈ）
【００５６】参考例３ （１ＲＳ，２ＲＳ，５ＲＳ）−２−（４−ニトロベンゾ
イルオキシ）ビシクロ［３.３.０］オクタン−６−オン
＝エチレン＝アセタールの合成 参考例２で得られた化合物を３.６８g、ｐ−ニトロ安息
香酸６.６８g及びトリフェニルホスフィン１０.５gをテ
トラヒドロフラン７０mlに溶解し、氷冷下にアゾジカル
ボン酸ジエチル７.００gのテトラヒドロフラン１０ml溶
液を１０分間で滴下した。氷冷下に１時間撹拌後、室温
に戻し、更に１６時間反応した。溶媒を留去した後、エ
ーテル５０mlとヘキサン３０mlを加え、冷蔵庫へ１日間
放置した。析出した沈殿（トリフェニルホスフィンオキ
シド）を濾別し、ヘキサン：エーテル＝２：１で洗浄し
た。得られた濾液を濃縮し、黄色油状物を得た。これを
シリカゲル９０g、ヘキサン及びヘキサン：酢酸エチル
＝１０：１でカラムクロマトグラフィー精製し、淡黄色
油状物として標記化合物を５.３４g（収率：８０％）得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：１.６０〜２.２０
（ｍ，８Ｈ）、２.４５〜２.９０（ｍ，２Ｈ）、３.９
４（ｓ，４Ｈ）、５.１０〜５.２３（ｍ，１Ｈ）、８.
２４（ｓ，４Ｈ）
イルオキシ）ビシクロ［３.３.０］オクタン−６−オン
＝エチレン＝アセタールの合成 参考例２で得られた化合物を３.６８g、ｐ−ニトロ安息
香酸６.６８g及びトリフェニルホスフィン１０.５gをテ
トラヒドロフラン７０mlに溶解し、氷冷下にアゾジカル
ボン酸ジエチル７.００gのテトラヒドロフラン１０ml溶
液を１０分間で滴下した。氷冷下に１時間撹拌後、室温
に戻し、更に１６時間反応した。溶媒を留去した後、エ
ーテル５０mlとヘキサン３０mlを加え、冷蔵庫へ１日間
放置した。析出した沈殿（トリフェニルホスフィンオキ
シド）を濾別し、ヘキサン：エーテル＝２：１で洗浄し
た。得られた濾液を濃縮し、黄色油状物を得た。これを
シリカゲル９０g、ヘキサン及びヘキサン：酢酸エチル
＝１０：１でカラムクロマトグラフィー精製し、淡黄色
油状物として標記化合物を５.３４g（収率：８０％）得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：１.６０〜２.２０
（ｍ，８Ｈ）、２.４５〜２.９０（ｍ，２Ｈ）、３.９
４（ｓ，４Ｈ）、５.１０〜５.２３（ｍ，１Ｈ）、８.
２４（ｓ，４Ｈ）
【００５７】参考例４ （１ＲＳ，２ＲＳ，５ＲＳ）−２−ヒドロキシビシクロ
［３.３.０］オクタン−６−オン＝エチレン＝アセター
ルの合成 参考例３で得られた化合物１２.８５gをメタノール１０
０mlに溶解し、陰イオン交換樹脂アンバーライトＩＲ４
００（ＯＨ-）（オルガノ社製）１５gを加え８時間還流
した。原料が残存していたので、更に陰イオン交換樹脂
１０gを追加し、１６時間還流した。反応後室温に戻
し、ハイフロースーパーセル（ナカライテスク社製）を
通し濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮した
後、シリカゲル１００g、ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１でカラムクロマトグラフィー精製した。無色油状物と
して標記化合物を６.５２g（収率：９２％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：１.２０〜２.１５
（ｍ，８Ｈ）、２.３０〜２.８０（ｍ，２Ｈ）、３.８
０〜４.１０（ｍ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，４Ｈ）
［３.３.０］オクタン−６−オン＝エチレン＝アセター
ルの合成 参考例３で得られた化合物１２.８５gをメタノール１０
０mlに溶解し、陰イオン交換樹脂アンバーライトＩＲ４
００（ＯＨ-）（オルガノ社製）１５gを加え８時間還流
した。原料が残存していたので、更に陰イオン交換樹脂
１０gを追加し、１６時間還流した。反応後室温に戻
し、ハイフロースーパーセル（ナカライテスク社製）を
通し濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮した
後、シリカゲル１００g、ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１でカラムクロマトグラフィー精製した。無色油状物と
して標記化合物を６.５２g（収率：９２％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：１.２０〜２.１５
（ｍ，８Ｈ）、２.３０〜２.８０（ｍ，２Ｈ）、３.８
０〜４.１０（ｍ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，４Ｈ）
【００５８】参考例５ （１ＲＳ，２ＲＳ，５ＲＳ）−２−ベンジルオキシビシ
クロ［３.３.０］オクタン−６−オン＝エチレン＝アセ
タールの合成 参考例４で得られた化合物６.４０gをＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド４０mlに溶解し、６０％水素化ナトリウム
２.０８gを加え室温で撹拌した。水素が発生し、反応温
度は約４５℃まで上昇した。１時間後、氷冷してから臭
化ベンジル６.３mlを加えた。３０分後室温に戻し、２
４時間撹拌した。更に７０℃のバス上で４時間反応後、
室温に戻し、氷水８０mlを加えた。これをエーテル６０
mlで３回抽出した。エーテル層を水２０mlで３回、飽和
食塩水２０mlで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去して得られた油状物をシリカゲル７５
g、ヘキサン及びヘキサン：エーテル＝１５：１でカラ
ムクロマトグラフィー精製し、標記化合物を油状物とし
て６.６５g（収率：７０％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：１.６０〜２.１０
（ｍ，８Ｈ）、２.４０〜２.８０（ｍ，２Ｈ）、３.５
０〜３.８０（ｍ，１Ｈ）、３.９０（ｓ，４Ｈ）、４.
９２（ｓ，２Ｈ）、７.３１（ｓ，５Ｈ）
クロ［３.３.０］オクタン−６−オン＝エチレン＝アセ
タールの合成 参考例４で得られた化合物６.４０gをＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド４０mlに溶解し、６０％水素化ナトリウム
２.０８gを加え室温で撹拌した。水素が発生し、反応温
度は約４５℃まで上昇した。１時間後、氷冷してから臭
化ベンジル６.３mlを加えた。３０分後室温に戻し、２
４時間撹拌した。更に７０℃のバス上で４時間反応後、
室温に戻し、氷水８０mlを加えた。これをエーテル６０
mlで３回抽出した。エーテル層を水２０mlで３回、飽和
食塩水２０mlで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去して得られた油状物をシリカゲル７５
g、ヘキサン及びヘキサン：エーテル＝１５：１でカラ
ムクロマトグラフィー精製し、標記化合物を油状物とし
て６.６５g（収率：７０％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：１.６０〜２.１０
（ｍ，８Ｈ）、２.４０〜２.８０（ｍ，２Ｈ）、３.５
０〜３.８０（ｍ，１Ｈ）、３.９０（ｓ，４Ｈ）、４.
９２（ｓ，２Ｈ）、７.３１（ｓ，５Ｈ）
【００５９】参考例６ （１ＲＳ，２ＲＳ，５ＲＳ）−２−ベンジルオキシビシ
クロ［３.３.０］オクタン−６−オンの合成 参考例５で得られた化合物１.９４gをテトラヒドロフラ
ン１０mlに溶解し、２Ｎ塩酸３mlを加えて６時間撹拌し
た。反応後、反応溶液からテトラヒドロフランを留去
し、エーテル２０mlで２回抽出した。エーテル層を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液１０mlで２回、次いで飽和食
塩水５mlで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、油状物として標記化合物を１.６０g
（収率：９８％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：１.３０〜２.４０
（ｍ，８Ｈ）、２.６０〜３.００（ｍ，２Ｈ）、３.７
０〜３.９０（ｍ，１Ｈ）、４.５１（ｓ，２Ｈ）、７.
３３（ｓ，５Ｈ）
クロ［３.３.０］オクタン−６−オンの合成 参考例５で得られた化合物１.９４gをテトラヒドロフラ
ン１０mlに溶解し、２Ｎ塩酸３mlを加えて６時間撹拌し
た。反応後、反応溶液からテトラヒドロフランを留去
し、エーテル２０mlで２回抽出した。エーテル層を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液１０mlで２回、次いで飽和食
塩水５mlで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、油状物として標記化合物を１.６０g
（収率：９８％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：１.３０〜２.４０
（ｍ，８Ｈ）、２.６０〜３.００（ｍ，２Ｈ）、３.７
０〜３.９０（ｍ，１Ｈ）、４.５１（ｓ，２Ｈ）、７.
３３（ｓ，５Ｈ）
【００６０】参考例７ シス−２−アザビシクロ［４.４.０］デカン−３,７−
ジオン（化合物Ｊa）の合成 ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（Ｊ．
Ｏrg．Ｃhem．）５７，２５２２（１９９２）記載の公
知化合物である２,３,４,５,６,７,８−ヘプタヒドロ−
１（１Ｈ）−キノリン−２,５−ジオン １.５gにメタノ
ール １００mlを加え、１０％パラジウム−炭素 ０.７
５gにて１気圧の水素気流下還元した。パラジウム−炭
素を濾別後、溶媒を留去し残液はカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル，展開溶媒；クロロホルム：エタノー
ル＝１０：１）にて分離精製し標記化合物 ０.４２g
（収率２８％）を得た。物性値を表１に示す。
ジオン（化合物Ｊa）の合成 ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（Ｊ．
Ｏrg．Ｃhem．）５７，２５２２（１９９２）記載の公
知化合物である２,３,４,５,６,７,８−ヘプタヒドロ−
１（１Ｈ）−キノリン−２,５−ジオン １.５gにメタノ
ール １００mlを加え、１０％パラジウム−炭素 ０.７
５gにて１気圧の水素気流下還元した。パラジウム−炭
素を濾別後、溶媒を留去し残液はカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル，展開溶媒；クロロホルム：エタノー
ル＝１０：１）にて分離精製し標記化合物 ０.４２g
（収率２８％）を得た。物性値を表１に示す。
【００６１】参考例８ ３−（３−アミノ−２−シクロペンテン−１−オン−２
−イル）−アクリル酸メチル（化合物Ｍ）の合成 ３−アミノ−２−シクロペンテン−１−オン ０.２g，
アセチレンカルボン酸メチル ２mlをジメチルアセトア
ミド ２ml中に加え１２０〜１２５℃で１９時間加熱撹
拌した。反応冷後エーテル ２mlを加え析出物を濾取し
エーテルで洗い標記化合物 ０.１７g（収率４６％）を
得た。 融点２７８〜２７９℃ 元素分析；Ｃ9Ｈ11ＮＯ3として、計算値（分析値），
Ｃ，Ｈ，Ｎ；５９.６７，６.１２，７.７３（５９.３
４，６.４７，８.０６）
−イル）−アクリル酸メチル（化合物Ｍ）の合成 ３−アミノ−２−シクロペンテン−１−オン ０.２g，
アセチレンカルボン酸メチル ２mlをジメチルアセトア
ミド ２ml中に加え１２０〜１２５℃で１９時間加熱撹
拌した。反応冷後エーテル ２mlを加え析出物を濾取し
エーテルで洗い標記化合物 ０.１７g（収率４６％）を
得た。 融点２７８〜２７９℃ 元素分析；Ｃ9Ｈ11ＮＯ3として、計算値（分析値），
Ｃ，Ｈ，Ｎ；５９.６７，６.１２，７.７３（５９.３
４，６.４７，８.０６）
【００６２】参考例９ ３−（３−アミノ−２−シクロペンテン−１−オン−２
−イル）−プロピオン酸メチル（化合物Ｎ）の合成 参考例８で得られた化合物Ｍ ６.０g，１０％パラジウ
ム−炭素 １.５gをメタノール ２００mlに加え、室温、
２気圧の水素気流圧で３時間反応させた。反応後パラジ
ウム−炭素を濾別後、溶媒を留去し残渣はエーテルで結
晶化させて標記化合物 ５.９g（収率９８％）を得た。 融点２２３〜２２４℃ 元素分析；Ｃ8Ｈ11ＮＯ3・０.２Ｈ2Ｏとして、計算値
（分析値），Ｃ，Ｈ，Ｎ；５５.６１，６.６５，８.１
１（５５.５８，６.６９，８.３１）
−イル）−プロピオン酸メチル（化合物Ｎ）の合成 参考例８で得られた化合物Ｍ ６.０g，１０％パラジウ
ム−炭素 １.５gをメタノール ２００mlに加え、室温、
２気圧の水素気流圧で３時間反応させた。反応後パラジ
ウム−炭素を濾別後、溶媒を留去し残渣はエーテルで結
晶化させて標記化合物 ５.９g（収率９８％）を得た。 融点２２３〜２２４℃ 元素分析；Ｃ8Ｈ11ＮＯ3・０.２Ｈ2Ｏとして、計算値
（分析値），Ｃ，Ｈ，Ｎ；５５.６１，６.６５，８.１
１（５５.５８，６.６９，８.３１）
【００６３】参考例１０ ２,３,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−１（１Ｈ）−ピリ
ンジン−２,５−ジオン（化合物Ｏ）の合成 参考例９で得られた化合物Ｎ ２.８gを無溶媒で油温１
９０〜２１０℃で１時間加熱撹拌した。反応後熱時イソ
プロパノールを加え、冷後析出物を濾取し標記化合物
１.７g（収率７４％）を得た。 融点２４７〜２４８℃ 元素分析；Ｃ8Ｈ9ＮＯ2として、計算値（分析値），
Ｃ，Ｈ，Ｎ；６３.５６，６.００，９.２７（６３.２
５，６.１７，９.３０）
ンジン−２,５−ジオン（化合物Ｏ）の合成 参考例９で得られた化合物Ｎ ２.８gを無溶媒で油温１
９０〜２１０℃で１時間加熱撹拌した。反応後熱時イソ
プロパノールを加え、冷後析出物を濾取し標記化合物
１.７g（収率７４％）を得た。 融点２４７〜２４８℃ 元素分析；Ｃ8Ｈ9ＮＯ2として、計算値（分析値），
Ｃ，Ｈ，Ｎ；６３.５６，６.００，９.２７（６３.２
５，６.１７，９.３０）
【００６４】参考例１１ シス−２−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−３,７−
ジオン（化合物Ｊｂ）の合成 参考例１０で得られた化合物Ｏ ３.８gをメタノール １
８０mlに懸濁下１０％パラジウム−炭素 ４gを加え２〜
２.５気圧の水素気流圧にて１２時間反応させた。反応
後パラジウム−炭素を濾別し濾液は濃縮後カラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル，展開溶媒；酢酸エチル：メ
タノール＝１０：１）にて精製し標記化合物３.４g（収
率８９％）を得た。物性値を表１に示す。
ジオン（化合物Ｊｂ）の合成 参考例１０で得られた化合物Ｏ ３.８gをメタノール １
８０mlに懸濁下１０％パラジウム−炭素 ４gを加え２〜
２.５気圧の水素気流圧にて１２時間反応させた。反応
後パラジウム−炭素を濾別し濾液は濃縮後カラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル，展開溶媒；酢酸エチル：メ
タノール＝１０：１）にて精製し標記化合物３.４g（収
率８９％）を得た。物性値を表１に示す。
【００６５】参考例１２ ２−メチル−２−（２−カルバモイルエチル）−１,３
−シクロペンタンジオン（化合物Ｑ−１）の合成 ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（Ｊ．
Ｏrg．Ｃhem．）３１，１４８９（１９６６）等に記載
の公知化合物２−メチル−２−（β−カルボメトキシエ
チル）シクロペンタン−１,３−ジオン（化合物Ｐ）
１.６gに２５％アンモニア水１mlを加え室温で５時間反
応させた。反応後ＴＨＦ １０mlを加え不溶物を濾取し
エタノールより再結晶し標記化合物 ０.６g（収率４１
％）を得た。融点１５９〜１６２℃
−シクロペンタンジオン（化合物Ｑ−１）の合成 ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（Ｊ．
Ｏrg．Ｃhem．）３１，１４８９（１９６６）等に記載
の公知化合物２−メチル−２−（β−カルボメトキシエ
チル）シクロペンタン−１,３−ジオン（化合物Ｐ）
１.６gに２５％アンモニア水１mlを加え室温で５時間反
応させた。反応後ＴＨＦ １０mlを加え不溶物を濾取し
エタノールより再結晶し標記化合物 ０.６g（収率４１
％）を得た。融点１５９〜１６２℃
【００６６】参考例１３ ２,３,４,４ａ,５,６−ヘキサヒドロ−４ａ−メチル−
１（１Ｈ）−ピリンジン−２,５−ジオン（化合物Ｒ−
１）の合成 参考例１２で得られた化合物Ｑ−１の４.４２gをトルエ
ン ４００mlに加えトシル酸 ０.６gを添加し、脱水装置
を付けて３時間加熱還流した。反応後溶媒を留去し残渣
はエタノール−クロロホルムで再結晶し標記化合物 ３.
０g（収率７５％）を得た。融点２２８〜２３０℃ 元素分析；Ｃ9Ｈ11ＮＯ2として、計算値（分析値），
Ｃ，Ｈ，Ｎ；６５.４４，６.７１，８.３０（６５.１
３，６.６７，８.３０）
１（１Ｈ）−ピリンジン−２,５−ジオン（化合物Ｒ−
１）の合成 参考例１２で得られた化合物Ｑ−１の４.４２gをトルエ
ン ４００mlに加えトシル酸 ０.６gを添加し、脱水装置
を付けて３時間加熱還流した。反応後溶媒を留去し残渣
はエタノール−クロロホルムで再結晶し標記化合物 ３.
０g（収率７５％）を得た。融点２２８〜２３０℃ 元素分析；Ｃ9Ｈ11ＮＯ2として、計算値（分析値），
Ｃ，Ｈ，Ｎ；６５.４４，６.７１，８.３０（６５.１
３，６.６７，８.３０）
【００６７】参考例１４ シス−６−メチル−２−アザビシクロ［４.３.０］ノナ
ン−３,７−ジオン（化合物Ｊｃ−１）の合成 参考例１１と同様な方法で、化合物Ｏの代りに参考例１
３で得られた化合物Ｒ−１を用いて標記化合物を合成し
た。物性値を表１に示す。
ン−３,７−ジオン（化合物Ｊｃ−１）の合成 参考例１１と同様な方法で、化合物Ｏの代りに参考例１
３で得られた化合物Ｒ−１を用いて標記化合物を合成し
た。物性値を表１に示す。
【００６８】
【表１】
【００６９】実施例１ （１ＲＳ，６ＲＳ，７ＲＳ）−７−ベンジルオキシ−２
−（４−メトキシベンゾイル）−２−アザビシクロ
［４.３.０］ノナン−３−オン（化合物４ａ−１）及び
（１ＲＳ，６ＲＳ，７ＲＳ）−７−ベンジルオキシ−３
−（４−メトキシベンゾイル）−３−アザビシクロ
［４.３.０］ノナン−２−オン（化合物４ｂ−１）の合
成 参考例６で得られた化合物１.５４gをテトラヒドロフラ
ン１５mlに溶解し、水８mlを加えた後、ヒドロキシルア
ミン塩酸塩０.９４g及び酢酸ナトリウム３水和物１.８
４gを加えた。その後均一になるまでテトラヒドロフラ
ンを追加し、室温で５時間撹拌した。反応溶液からテト
ラヒドロフランを留去した後、酢酸エチル８０mlで抽出
した。酢酸エチル層を水１０ml、飽和炭酸水素ナトリウ
ム１０ml、次いで飽和食塩水１０mlで洗浄した後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、無色油状物
として参考例６で得た化合物のオキシム体が１.６４g得
られた。
−（４−メトキシベンゾイル）−２−アザビシクロ
［４.３.０］ノナン−３−オン（化合物４ａ−１）及び
（１ＲＳ，６ＲＳ，７ＲＳ）−７−ベンジルオキシ−３
−（４−メトキシベンゾイル）−３−アザビシクロ
［４.３.０］ノナン−２−オン（化合物４ｂ−１）の合
成 参考例６で得られた化合物１.５４gをテトラヒドロフラ
ン１５mlに溶解し、水８mlを加えた後、ヒドロキシルア
ミン塩酸塩０.９４g及び酢酸ナトリウム３水和物１.８
４gを加えた。その後均一になるまでテトラヒドロフラ
ンを追加し、室温で５時間撹拌した。反応溶液からテト
ラヒドロフランを留去した後、酢酸エチル８０mlで抽出
した。酢酸エチル層を水１０ml、飽和炭酸水素ナトリウ
ム１０ml、次いで飽和食塩水１０mlで洗浄した後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、無色油状物
として参考例６で得た化合物のオキシム体が１.６４g得
られた。
【００７０】得られたオキシム体１.６０gをベンゼン１
６mlに溶解し、氷冷下にｐ−トルエンスルホン酸クロリ
ド３.１１g、次いでトリエチルアミン２.２７mlを加え
た。氷冷下で４時間、次いで室温で２時間撹拌後、エー
テル５０mlを追加して希釈した。この溶液を水１０ml、
２Ｎ塩酸１０mlで２回、次いで飽和食塩水１０mlで洗浄
した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
し、黄色油状物を得た。これを無水ベンゼン５０mlに溶
解し、シリカゲル（富士シリシア ＢＷ−３００、あら
かじめ２Ｎ塩酸、次いで水でよく洗浄後、２３０℃で１
６時間乾燥したもの）４３gを加え、更に撹拌できるく
らいに無水ベンゼンを追加した。２５℃の恒温水槽上で
１８時間振盪した。シリカゲル２０g、ベンゼンを溶媒
としたカラムにこの反応液を注ぎ、ベンゼン３００mlを
流し、過剰のｐ−トルエンスルホン酸クロリドを流出さ
せた。その後溶媒をベンゼン：メタノール＝６：１に変
更し、流出物を得た。得られた流出物はなお不純物を含
んでいたので、これをシリカゲル３０g、クロロホルム
及びクロロホルム：メタノール＝５０：１で再びカラム
クロマトグラフィー精製した。室温減圧乾燥により淡黄
色の油状物が１.２３３g得られた。この生成物は1Ｈ−
ＮＭＲの測定から、（１ＲＳ，６ＲＳ，７ＲＳ）−７−
ベンジルオキシ−２−アザビシクロ［４.３.０］ノナン
−３−オン及び（１ＲＳ，６ＲＳ，７ＲＳ）−７−ベン
ジルオキシ−３−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−２
−オンが約２：１の混合物であった。
６mlに溶解し、氷冷下にｐ−トルエンスルホン酸クロリ
ド３.１１g、次いでトリエチルアミン２.２７mlを加え
た。氷冷下で４時間、次いで室温で２時間撹拌後、エー
テル５０mlを追加して希釈した。この溶液を水１０ml、
２Ｎ塩酸１０mlで２回、次いで飽和食塩水１０mlで洗浄
した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
し、黄色油状物を得た。これを無水ベンゼン５０mlに溶
解し、シリカゲル（富士シリシア ＢＷ−３００、あら
かじめ２Ｎ塩酸、次いで水でよく洗浄後、２３０℃で１
６時間乾燥したもの）４３gを加え、更に撹拌できるく
らいに無水ベンゼンを追加した。２５℃の恒温水槽上で
１８時間振盪した。シリカゲル２０g、ベンゼンを溶媒
としたカラムにこの反応液を注ぎ、ベンゼン３００mlを
流し、過剰のｐ−トルエンスルホン酸クロリドを流出さ
せた。その後溶媒をベンゼン：メタノール＝６：１に変
更し、流出物を得た。得られた流出物はなお不純物を含
んでいたので、これをシリカゲル３０g、クロロホルム
及びクロロホルム：メタノール＝５０：１で再びカラム
クロマトグラフィー精製した。室温減圧乾燥により淡黄
色の油状物が１.２３３g得られた。この生成物は1Ｈ−
ＮＭＲの測定から、（１ＲＳ，６ＲＳ，７ＲＳ）−７−
ベンジルオキシ−２−アザビシクロ［４.３.０］ノナン
−３−オン及び（１ＲＳ，６ＲＳ，７ＲＳ）−７−ベン
ジルオキシ−３−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−２
−オンが約２：１の混合物であった。
【００７１】得られた混合物１.１８gをジクロロメタン
に１５mlに溶解し、ｐ−メトキシ安息香酸クロリド１.
３１g及びトリエチルアミン１.３４gを加え、室温で３
６時間撹拌した。酢酸エチル８０mlを加えた後、２Ｎ塩
酸２０mlで２回、飽和炭酸水素ナトリウム２０mlで２
回、次いで飽和食塩水１０mlで洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を留去すると褐色油状物が得られ
た。これをシリカゲル３０g、ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１〜３：１でカラムクロマトグラフィー精製した。
先に溶出した成分は標記化合物４ｂ−１であり、黄色油
状物として０.５７６g（収率：２５％）得られた。後に
溶出した成分は標記化合物４ａ−１であり、溶媒留去
後、エタノールで再結晶し、１.０５g（収率：４６％）
を得た。各々の物性値を表２〜３に示す。
に１５mlに溶解し、ｐ−メトキシ安息香酸クロリド１.
３１g及びトリエチルアミン１.３４gを加え、室温で３
６時間撹拌した。酢酸エチル８０mlを加えた後、２Ｎ塩
酸２０mlで２回、飽和炭酸水素ナトリウム２０mlで２
回、次いで飽和食塩水１０mlで洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を留去すると褐色油状物が得られ
た。これをシリカゲル３０g、ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１〜３：１でカラムクロマトグラフィー精製した。
先に溶出した成分は標記化合物４ｂ−１であり、黄色油
状物として０.５７６g（収率：２５％）得られた。後に
溶出した成分は標記化合物４ａ−１であり、溶媒留去
後、エタノールで再結晶し、１.０５g（収率：４６％）
を得た。各々の物性値を表２〜３に示す。
【００７２】実施例２ 実施例１と同様の方法により、ｐ−メトキシ安息香酸ク
ロリドの代わりに種々の安息香酸クロリド誘導体（化合
物Ｉ）を用いて化合物４ａ−２〜４ａ−５及び化合物４
ｂ−２〜４ｂ−４を合成した。収率及び物性値を表２〜
３に示す。
ロリドの代わりに種々の安息香酸クロリド誘導体（化合
物Ｉ）を用いて化合物４ａ−２〜４ａ−５及び化合物４
ｂ−２〜４ｂ−４を合成した。収率及び物性値を表２〜
３に示す。
【００７３】実施例３ （１ＲＳ，６ＲＳ，７ＲＳ）−７−ヒドロキシ−２−
（４−メトキシベンゾイル）−２−アザビシクロ［４.
３.０］ノナン−３−オン（化合物１ａ−１）の合成実
施例１で得られた（１ＲＳ，６ＲＳ，７ＲＳ）−７−ベ
ンジルオキシ−２−（４−メトキシベンゾイル）−２−
アザビシクロ［４.３.０］ノナン−３−オン（化合物４
ａ−１）１.０５gをジオキサン１５mlに溶解し、１０％
パラジウム炭素（和光純薬社製）０.５０gを加え、アス
ピレーターで脱気、水素置換を２回繰り返した後、水素
雰囲気下（１気圧）で１６時間撹拌した。触媒を濾別
語、ジオキサンで洗浄した。得られた濾液を濃縮し無色
油状物を得た。これをシリカゲル１５g、クロロホルム
でカラムクロマトグラフィー精製した。溶媒留去後得ら
れた結晶を更にエーテルから再結晶し、無色粉末として
標記化合物を０.６４g（収率：８１％）得た。物性値を
表４に示す。
（４−メトキシベンゾイル）−２−アザビシクロ［４.
３.０］ノナン−３−オン（化合物１ａ−１）の合成実
施例１で得られた（１ＲＳ，６ＲＳ，７ＲＳ）−７−ベ
ンジルオキシ−２−（４−メトキシベンゾイル）−２−
アザビシクロ［４.３.０］ノナン−３−オン（化合物４
ａ−１）１.０５gをジオキサン１５mlに溶解し、１０％
パラジウム炭素（和光純薬社製）０.５０gを加え、アス
ピレーターで脱気、水素置換を２回繰り返した後、水素
雰囲気下（１気圧）で１６時間撹拌した。触媒を濾別
語、ジオキサンで洗浄した。得られた濾液を濃縮し無色
油状物を得た。これをシリカゲル１５g、クロロホルム
でカラムクロマトグラフィー精製した。溶媒留去後得ら
れた結晶を更にエーテルから再結晶し、無色粉末として
標記化合物を０.６４g（収率：８１％）得た。物性値を
表４に示す。
【００７４】実施例４ 実施例３と同様の方法で、化合物４ａ−１の代わりに実
施例２で得られた化合物４ａ−２〜４ａ−５を出発原料
として、化合物１ａ−２〜１ａ−５を合成した。同じ
く、化合物４ｂ−１の代わりに実施例２で得られた化合
物４ｂ−３及び４ｂ−４を出発原料として、化合物１ｂ
−２及び１ｂ−３を合成した。収率及び物性値を表４〜
５に示す。
施例２で得られた化合物４ａ−２〜４ａ−５を出発原料
として、化合物１ａ−２〜１ａ−５を合成した。同じ
く、化合物４ｂ−１の代わりに実施例２で得られた化合
物４ｂ−３及び４ｂ−４を出発原料として、化合物１ｂ
−２及び１ｂ−３を合成した。収率及び物性値を表４〜
５に示す。
【００７５】実施例５ （１ＲＳ，６ＲＳ，７ＲＳ）−７−アセトキシ−２−
（４−メトキシベンゾイル）−２−アザビシクロ［４.
３.０］ノナン−３−オン（化合物１ｃ−１）の合成 実施例３で得られた（１ＲＳ，６ＲＳ，７ＲＳ）−７−
ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンゾイル）−２−ア
ザビシクロ［４.３.０］ノナン−３−オン（化合物１ａ
−１）０.２９gをジクロロメタン１０mlに溶解し、氷冷
下、ジメチルアミノピリジン０.２２５g、続いて無水酢
酸０.２gを加え、室温下１２時間反応した。反応液にジ
クロロメタン２０mlを追加し、１Ｎ塩酸１０ml次いで飽
和食塩水１０mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、淡褐色油状物が得られた。これをシ
リカゲル２０g、クロロホルム：メタノール＝２０：１
でカラムクロマトグラフィー精製し、油状物として標記
化合物１ｃ−１を０.２３g（収率：６９％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：１.６０〜２.７０
（ｍ，９Ｈ）、２.０８（ｓ，３Ｈ）、３.８５（ｓ，３
Ｈ）、４.７０（ｑ，１Ｈ）、５.００〜５.１０（ｍ，
１Ｈ）、６.８８（ｄ，２Ｈ）、７.１０（ｄ，２Ｈ）
（４−メトキシベンゾイル）−２−アザビシクロ［４.
３.０］ノナン−３−オン（化合物１ｃ−１）の合成 実施例３で得られた（１ＲＳ，６ＲＳ，７ＲＳ）−７−
ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンゾイル）−２−ア
ザビシクロ［４.３.０］ノナン−３−オン（化合物１ａ
−１）０.２９gをジクロロメタン１０mlに溶解し、氷冷
下、ジメチルアミノピリジン０.２２５g、続いて無水酢
酸０.２gを加え、室温下１２時間反応した。反応液にジ
クロロメタン２０mlを追加し、１Ｎ塩酸１０ml次いで飽
和食塩水１０mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、淡褐色油状物が得られた。これをシ
リカゲル２０g、クロロホルム：メタノール＝２０：１
でカラムクロマトグラフィー精製し、油状物として標記
化合物１ｃ−１を０.２３g（収率：６９％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：１.６０〜２.７０
（ｍ，９Ｈ）、２.０８（ｓ，３Ｈ）、３.８５（ｓ，３
Ｈ）、４.７０（ｑ，１Ｈ）、５.００〜５.１０（ｍ，
１Ｈ）、６.８８（ｄ，２Ｈ）、７.１０（ｄ，２Ｈ）
【００７６】
【表２】
【００７７】
【表３】
【００７８】
【表４】
【００７９】
【表５】
【００８０】実施例６ シス−２−（ｐ−トルオイル）−２−アザビシクロ
［４.３.０］ノナン−３,７−ジオン（化合物１ｅ−
２）の合成 参考例１１で得られた化合物Ｊｂ ０.３g，４−メチル
ベンゾイルクロライド０.３９gをジクロルメタン ２０m
lに溶解し、氷冷下トリエチルアミン ０.３８mlを滴下
した。室温で１２時間反応後０.１Ｎ−ＨＣl、次に０.
１Ｎ−ＮaＯＨ溶液、続いて水洗後無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。乾燥後溶媒を留去し残渣はイソプロパノー
ルで再結晶を行い標記化合物 ０.３５g（収率６６％）
を得た。物性値を表６に示す。
［４.３.０］ノナン−３,７−ジオン（化合物１ｅ−
２）の合成 参考例１１で得られた化合物Ｊｂ ０.３g，４−メチル
ベンゾイルクロライド０.３９gをジクロルメタン ２０m
lに溶解し、氷冷下トリエチルアミン ０.３８mlを滴下
した。室温で１２時間反応後０.１Ｎ−ＨＣl、次に０.
１Ｎ−ＮaＯＨ溶液、続いて水洗後無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。乾燥後溶媒を留去し残渣はイソプロパノー
ルで再結晶を行い標記化合物 ０.３５g（収率６６％）
を得た。物性値を表６に示す。
【００８１】実施例７ 実施例６と同様にして化合物１ｅ−１，１ｅ−３〜１ｅ
−１１を合成した。物性値を表６に示す。尚、化合物１
ｅ−３及び１ｅ−４のＮＭＲ分析値を下記に示す。 化合物１ｅ−３1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3） δppm １.８０〜２.９０（ｍ，９Ｈ）、３.７５（ｓ，３
Ｈ）、３.９４〜４.２０（ｍ，１Ｈ）、６.７０〜７.０
４（ｍ，２Ｈ）、７.２２〜７.４８（ｍ，２Ｈ） 化合物１ｅ−４1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3） δppm １.７０〜２.８０（ｍ，９Ｈ）、３.８０（ｓ，３
Ｈ）、４.８４〜５.１０（ｍ，１Ｈ）、６.９０〜７.３
５（ｍ，４Ｈ）
−１１を合成した。物性値を表６に示す。尚、化合物１
ｅ−３及び１ｅ−４のＮＭＲ分析値を下記に示す。 化合物１ｅ−３1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3） δppm １.８０〜２.９０（ｍ，９Ｈ）、３.７５（ｓ，３
Ｈ）、３.９４〜４.２０（ｍ，１Ｈ）、６.７０〜７.０
４（ｍ，２Ｈ）、７.２２〜７.４８（ｍ，２Ｈ） 化合物１ｅ−４1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3） δppm １.７０〜２.８０（ｍ，９Ｈ）、３.８０（ｓ，３
Ｈ）、４.８４〜５.１０（ｍ，１Ｈ）、６.９０〜７.３
５（ｍ，４Ｈ）
【００８２】
【表６】
【００８３】製剤例１ 錠剤 化合物１ａ−１ ３０mg 微結晶セルロース ５０mg ハイドロキシプロピルスターチ ２０mg 乳糖 ４７mg タルク ２mg ステアリン酸マグネシウム １mg 上記配合割合で、常法に従い、１錠当たり１５０mgの錠
剤を調製した。 製剤例２ 顆粒剤 化合物１ａ−５ １０mg 乳糖 ４００mg トウモロコシデンプン ３７０mg ハイドロキシプロピルセルロース ２０mg 上記配合割合で、常法に従い、１包当たり８００mgの顆
粒剤を調製した。 製剤例３ カプセル剤 化合物１ｂ−１ ５５mg 乳糖 ５０mg トウモロコシデンプン ５０mg 微結晶セルロース ９４mg ステアリン酸マグネシウム １mg 上記配合割合で、常法に従い、１カプセル当たり２５０
mgのカプセル剤を調製した。
剤を調製した。 製剤例２ 顆粒剤 化合物１ａ−５ １０mg 乳糖 ４００mg トウモロコシデンプン ３７０mg ハイドロキシプロピルセルロース ２０mg 上記配合割合で、常法に従い、１包当たり８００mgの顆
粒剤を調製した。 製剤例３ カプセル剤 化合物１ｂ−１ ５５mg 乳糖 ５０mg トウモロコシデンプン ５０mg 微結晶セルロース ９４mg ステアリン酸マグネシウム １mg 上記配合割合で、常法に従い、１カプセル当たり２５０
mgのカプセル剤を調製した。
【００８４】製剤例４ 注射剤 化合物１ｅ−８ １０mg 塩化ナトリウム ３.５mg 注射用蒸留水 適量 １アンプル当たり２ml 上記配合割合で、常法に従い、注射剤を調製した。 製剤例５ シロップ剤 化合物１ｅ−９ ５０mg 精製白糖 ６０g パラヒドロキシ安息香酸エチル ５mg パラヒドロキシ安息香酸ブチル ５mg 香料 適量 着色料 適量 精製水 適量 上記配合割合で、常法に従い、シロップ剤を調製した。 製剤例６ 坐剤 化合物１ｅ−１０ ５０mg ウィテップソールＷ−３５ １４００mg （登録商標、ラウリン酸からステアリン酸までの飽和脂
肪酸のモノ−、ジ−及びトリ−グリセライド混合物、ダ
イナマイトノーベル社製） 上記配合割合で、常法に従い、坐剤を調製した。
肪酸のモノ−、ジ−及びトリ−グリセライド混合物、ダ
イナマイトノーベル社製） 上記配合割合で、常法に従い、坐剤を調製した。
【００８５】次に試験例を示すが、国際公開番号ＷＯ９
１／１１４３４号公報記載の２−アザビシクロ［３.４.
０］ノナン−２−オンを比較化合物として実験を行っ
た。
１／１１４３４号公報記載の２−アザビシクロ［３.４.
０］ノナン−２−オンを比較化合物として実験を行っ
た。
【００８６】試験例１ 抗コンフリクト試験 １．実験動物 実験にはウィスター系ラット（体重１４０〜１６０gの
雄）を１群１１〜１４の範囲で用いた。 ２．使用薬物及び投与方法 化合物１ａ−１、化合物１ａ−５、化合物１ｂ−１、化
合物１ｅ−８、化合物１ｅ−９、比較化合物、ジアゼパ
ム、ブスピロンは０.５％カルボキシメチルセルロース
ナトリウム液中に懸濁し、５ml／kgの容量で実験開始１
時間前に経口投与した。 ３．実験方法及び結果 「抗不安薬・抗うつ薬の進歩，植木昭和・古川達夫編
集，医歯薬出版社，５６〜５９，（１９８１）」記載の
方法を参考にし、給水口を設置したグリッド床の実験箱
を用いて試験を行った。ラットは４８時間絶水して実験
に供した。最初の２４時間が経過した時点でラットを実
験箱に入れ３０秒間摂水させ、給水口を認識させた。更
に２４時間絶水した時点でラットを再度実験箱に入れ、
摂水行動２０回毎に給水口とグリッドの間に通電し電気
ショックを与える条件下で摂水させ、摂水行動回数を３
分間測定した。抗不安効果は、不安を与えない電気ショ
ックなしの対照群の摂水行動回数（非罰事態での回
数）、不安を感じるよう電気ショックを与え（罰事
態）、被検化合物を含まない溶媒を投与した群の摂水行
動回数（溶媒対照群の回数）、及び被検化合物の投与に
より不安緩解した群の摂水行動回数（薬物投与群の回
数）をそれぞれ測定し、次式により計算し、不安緩解率
として求めた。結果を表７に示す。
雄）を１群１１〜１４の範囲で用いた。 ２．使用薬物及び投与方法 化合物１ａ−１、化合物１ａ−５、化合物１ｂ−１、化
合物１ｅ−８、化合物１ｅ−９、比較化合物、ジアゼパ
ム、ブスピロンは０.５％カルボキシメチルセルロース
ナトリウム液中に懸濁し、５ml／kgの容量で実験開始１
時間前に経口投与した。 ３．実験方法及び結果 「抗不安薬・抗うつ薬の進歩，植木昭和・古川達夫編
集，医歯薬出版社，５６〜５９，（１９８１）」記載の
方法を参考にし、給水口を設置したグリッド床の実験箱
を用いて試験を行った。ラットは４８時間絶水して実験
に供した。最初の２４時間が経過した時点でラットを実
験箱に入れ３０秒間摂水させ、給水口を認識させた。更
に２４時間絶水した時点でラットを再度実験箱に入れ、
摂水行動２０回毎に給水口とグリッドの間に通電し電気
ショックを与える条件下で摂水させ、摂水行動回数を３
分間測定した。抗不安効果は、不安を与えない電気ショ
ックなしの対照群の摂水行動回数（非罰事態での回
数）、不安を感じるよう電気ショックを与え（罰事
態）、被検化合物を含まない溶媒を投与した群の摂水行
動回数（溶媒対照群の回数）、及び被検化合物の投与に
より不安緩解した群の摂水行動回数（薬物投与群の回
数）をそれぞれ測定し、次式により計算し、不安緩解率
として求めた。結果を表７に示す。
【００８７】
【化１３】
【００８８】
【表７】 上記結果より、本発明化合物は０.０１〜０.１mg／kgの
低投与量で不安が１００％に近く解消されたが、比較化
合物においては同容量では不安の解消は５０％以下にと
どまった。また、ジアゼパム、ブスピロンにおいては、
１.０mg／kg投与しても抗不安作用はほとんどみられな
かった。以上より、本発明化合物は非常に優れた抗不安
効果を示す。
低投与量で不安が１００％に近く解消されたが、比較化
合物においては同容量では不安の解消は５０％以下にと
どまった。また、ジアゼパム、ブスピロンにおいては、
１.０mg／kg投与しても抗不安作用はほとんどみられな
かった。以上より、本発明化合物は非常に優れた抗不安
効果を示す。
【００８９】試験例２ 筋弛緩作用（懸垂法） １．試験動物及び投与法 化合物１ａ−１、比較化合物、ジアゼパム及びブスピロ
ンを０.５％カルボキシメチルセルロースナトリウム液
中に懸濁し、１０ml／kgの容量で実験開始１時間前に３
〜４週齢の雄性ｄｄＹ系マウス（１群５例）に経口投与
した。 ２．実験方法及び結果 「ザ・ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコロ
ジー（Ｊapan，Ｊ．Ｐharmacol.），４９，３３７〜３
４９（１９８９）」記載の方法を参考にし、マウスの前
肢を直径１.２mm高さ３０cmのホリゾナルワイヤーにか
け、３回連続して１０秒以内に後肢がワイヤーに触れな
ければ陽性とし、ＥＤ50値で評価した。その結果、化合
物１ａ−１及び比較化合物をそれぞれ３００mg／kg投与
した場合も筋弛緩作用は認められなかった。ジアゼパム
及びブスピロンはそれぞれ２.２mg／kg，４２７.８mg／
kgであった。
ンを０.５％カルボキシメチルセルロースナトリウム液
中に懸濁し、１０ml／kgの容量で実験開始１時間前に３
〜４週齢の雄性ｄｄＹ系マウス（１群５例）に経口投与
した。 ２．実験方法及び結果 「ザ・ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコロ
ジー（Ｊapan，Ｊ．Ｐharmacol.），４９，３３７〜３
４９（１９８９）」記載の方法を参考にし、マウスの前
肢を直径１.２mm高さ３０cmのホリゾナルワイヤーにか
け、３回連続して１０秒以内に後肢がワイヤーに触れな
ければ陽性とし、ＥＤ50値で評価した。その結果、化合
物１ａ−１及び比較化合物をそれぞれ３００mg／kg投与
した場合も筋弛緩作用は認められなかった。ジアゼパム
及びブスピロンはそれぞれ２.２mg／kg，４２７.８mg／
kgであった。
【００９０】試験例３ 鎮静作用（自発運動量） １．実験動物及び投与方法 化合物１ａ−１、比較化合物、ジアゼパム及びブスピロ
ンを０.５％カルボキシメチルセルロースナトリウム液
中に懸濁し、１０ml／kgの容量で実験開始１時間前に３
〜４週齢の雄性ｄｄＹ系マウス（１群５例）に経口投与
した。 ２．実験方法及び結果 「薬効の評価（１），薬理試験法《上》，医薬品開発基
礎講座，５０〜５４，（１９７１）」記載の方法を参考
に試験を行った。すなわちマウスに被検化合物投与後、
自発運動量をアニメックスＭＫ−１１０（室町機械社
製）を用いて１匹当たり１０分間測定し、運動量が対照
群の５０％以下の場合を陽性とし、ＥＤ50値で評価し
た。その結果、化合物１ａ−１及び比較化合物を３００
mg／kg投与した場合も鎮静作用は認められなかった。ジ
アゼパム及びブスピロンはそれぞれ１.７mg／kg，１４
９.７mg／kgであった。
ンを０.５％カルボキシメチルセルロースナトリウム液
中に懸濁し、１０ml／kgの容量で実験開始１時間前に３
〜４週齢の雄性ｄｄＹ系マウス（１群５例）に経口投与
した。 ２．実験方法及び結果 「薬効の評価（１），薬理試験法《上》，医薬品開発基
礎講座，５０〜５４，（１９７１）」記載の方法を参考
に試験を行った。すなわちマウスに被検化合物投与後、
自発運動量をアニメックスＭＫ−１１０（室町機械社
製）を用いて１匹当たり１０分間測定し、運動量が対照
群の５０％以下の場合を陽性とし、ＥＤ50値で評価し
た。その結果、化合物１ａ−１及び比較化合物を３００
mg／kg投与した場合も鎮静作用は認められなかった。ジ
アゼパム及びブスピロンはそれぞれ１.７mg／kg，１４
９.７mg／kgであった。
【００９１】試験例４ 中枢抑制作用（エタノール増強
法） １．実験方法及び投与方法 化合物１ａ−１、比較化合物、ジアゼパム及びブスピロ
ンを０.５％カルボキシメチルセルロースナトリウム液
中に懸濁し、１０ml／kgの容量で実験開始１時間前に３
〜４週齢の雄性ｄｄＹ系マウス（１群６例）に経口投与
した。 ２．実験方法及び結果 「ザ・ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコロ
ジー（Ｊapan．Ｊ．Ｐharmacol.），４９，３３７〜３
４９（１９８９）」記載の方法を参考に試験を行った。
すなわち２５％エタノール２０ml／kgの容量で腹腔内投
与し、対照群の正向反射消失時間より２倍以上超過した
場合を陽性とし、ＥＤ50値で評価した。その結果、化合
物１ａ−１及び比較化合物を３００mg／kg投与した場合
もエタノール増強作用は認められなかった。ジアゼパム
及びブスピロンはそれぞれ０.４８mg／kg，１２０.１mg
／kgであった。
法） １．実験方法及び投与方法 化合物１ａ−１、比較化合物、ジアゼパム及びブスピロ
ンを０.５％カルボキシメチルセルロースナトリウム液
中に懸濁し、１０ml／kgの容量で実験開始１時間前に３
〜４週齢の雄性ｄｄＹ系マウス（１群６例）に経口投与
した。 ２．実験方法及び結果 「ザ・ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコロ
ジー（Ｊapan．Ｊ．Ｐharmacol.），４９，３３７〜３
４９（１９８９）」記載の方法を参考に試験を行った。
すなわち２５％エタノール２０ml／kgの容量で腹腔内投
与し、対照群の正向反射消失時間より２倍以上超過した
場合を陽性とし、ＥＤ50値で評価した。その結果、化合
物１ａ−１及び比較化合物を３００mg／kg投与した場合
もエタノール増強作用は認められなかった。ジアゼパム
及びブスピロンはそれぞれ０.４８mg／kg，１２０.１mg
／kgであった。
【００９２】試験例５ 抗痙攣作用（ペンチレンテトラ
ゾール痙攣法） １．実験方法及び投与方法 化合物１ａ−１、比較化合物、ジアゼパム及びブスピロ
ンを０.５％カルボキシメチルセルロースナトリウム液
中に懸濁し、１０ml／kgの容量で実験開始１時間前に３
〜４週齢の雄性ｄｄＹ系マウス（１群６例）に経口投与
した。 ２．実験方法及び結果 「薬効の評価（１），薬理試験法《上》，医薬品開発基
礎講座，１６７〜１７２」記載の方法を参考に試験を行
った。すなわちペンチレンテトラゾール１５０mg／kgを
皮下投与し、６０分以内に痙攣発症後死亡しない場合を
陽性とし、ＥＤ50値で評価した。その結果、化合物１ａ
−１及び比較化合物を３００mg／kg投与した場合も抗痙
攣作用は認められなかった。ジアゼパム及びブスピロン
はそれぞれ０.３５mg／kg，３００mg／kg以上であっ
た。
ゾール痙攣法） １．実験方法及び投与方法 化合物１ａ−１、比較化合物、ジアゼパム及びブスピロ
ンを０.５％カルボキシメチルセルロースナトリウム液
中に懸濁し、１０ml／kgの容量で実験開始１時間前に３
〜４週齢の雄性ｄｄＹ系マウス（１群６例）に経口投与
した。 ２．実験方法及び結果 「薬効の評価（１），薬理試験法《上》，医薬品開発基
礎講座，１６７〜１７２」記載の方法を参考に試験を行
った。すなわちペンチレンテトラゾール１５０mg／kgを
皮下投与し、６０分以内に痙攣発症後死亡しない場合を
陽性とし、ＥＤ50値で評価した。その結果、化合物１ａ
−１及び比較化合物を３００mg／kg投与した場合も抗痙
攣作用は認められなかった。ジアゼパム及びブスピロン
はそれぞれ０.３５mg／kg，３００mg／kg以上であっ
た。
【００９３】試験例６ 急性毒性試験 ５週齢の雄性ｄｄＹ系マウスを１群６匹として用いた。
被検化合物を０.５％カルボキシメチルセルロースナト
リウム液中に懸濁して経口投与した後、３日間の観察に
より各投与量における死亡例数を求めた。結果を表８に
示す。
被検化合物を０.５％カルボキシメチルセルロースナト
リウム液中に懸濁して経口投与した後、３日間の観察に
より各投与量における死亡例数を求めた。結果を表８に
示す。
【００９４】
【表８】 上記結果より、比較化合物では３０００mg／kg投与時に
は６例中５例が死亡したが、本発明化合物においては６
例中２例の死亡が確認されたのみである。従って、比較
化合物よりも本発明化合物は毒性が低く、安全性が高
い。
は６例中５例が死亡したが、本発明化合物においては６
例中２例の死亡が確認されたのみである。従って、比較
化合物よりも本発明化合物は毒性が低く、安全性が高
い。
【００９５】
【発明の効果】一般式（１）で表されるビシクロラクタ
ム誘導体は、優れた抗不安作用を有し、又鎮静作用・筋
弛緩作用等の副作用も少なく、更に低毒性である。従っ
て、本発明化合物を有効成分とする薬剤は、慢性及び急
性不安障害（又は不安及び恐怖神経症）、例えば広場恐
怖、社会的恐怖、単純恐怖を伴う又は伴わないパニック
障害、強迫障害（又は強迫神経症）、外傷後のストレス
障害、全身不安障害、その他の不安障害の治療又は予
防、更に健常人及び老人の不安緩解を目的とした薬剤と
しても有用である。加えて本発明は、薬物依存及び／又
は薬物嗜癖の禁断症状に付随する不安症を治療又は予防
するのに有用である。即ち、本発明は不安を減少させる
ことにより、アルコール依存、ニコチン依存、コカイン
依存及びベンゾジアゼピン依存からの禁断症状並びに他
の薬物依存からの禁断症状を軽減するのに有用である。
ム誘導体は、優れた抗不安作用を有し、又鎮静作用・筋
弛緩作用等の副作用も少なく、更に低毒性である。従っ
て、本発明化合物を有効成分とする薬剤は、慢性及び急
性不安障害（又は不安及び恐怖神経症）、例えば広場恐
怖、社会的恐怖、単純恐怖を伴う又は伴わないパニック
障害、強迫障害（又は強迫神経症）、外傷後のストレス
障害、全身不安障害、その他の不安障害の治療又は予
防、更に健常人及び老人の不安緩解を目的とした薬剤と
しても有用である。加えて本発明は、薬物依存及び／又
は薬物嗜癖の禁断症状に付随する不安症を治療又は予防
するのに有用である。即ち、本発明は不安を減少させる
ことにより、アルコール依存、ニコチン依存、コカイン
依存及びベンゾジアゼピン依存からの禁断症状並びに他
の薬物依存からの禁断症状を軽減するのに有用である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 209/46 Ｃ０７Ｄ 209/46 209/52 209/52 215/22 215/22 217/24 217/24 221/04 221/04 223/14 223/14 223/16 223/16 Ａ (72)発明者 山本 潤二 徳島県徳島市中前川町１−15
Claims (12)
- 【請求項１】 一般式（１）で表されるビシクロラクタ
ム化合物。 【化１】 ［式中、Ｒはオキソ基又は−ＯＲ1であり、Ｒ1は水素原
子又はアシル基であり、Ａは式（２）又は（３）の基で
あり、Ｑは水素原子又は低級アルキル基であり、ｌは１
又は２を、ｍは０又は１を、ｎは０、１又は２を示す。
但し、ｍ、ｎが同時に０の場合を除く。］ 【化２】 【化３】 （Ｒ2は置換基を有してもよいベンゾイル基を示す。） - 【請求項２】 一般式（４）で表されるビシクロラクタ
ム化合物。 【化４】 （式中、Ａ、Ｑ、ｌ、ｍ、ｎは前記に同じ。Ｒ3は置換
基を有してもよいベンジル基を示す。） - 【請求項３】 ｍ又はｎが０である請求項１又は２記載
のビシクロラクタム化合物。 - 【請求項４】 ｌが１、ｍが０、ｎが２である請求項１
又は２記載のビシクロラクタム化合物。 - 【請求項５】 Ｒが−ＯＲ1であって、Ｒ1が水素原子又
はアセチル基、Ｒ2が低級アルコキシ基、ハロゲン原子
又は低級アルキル基を有してもよいベンゾイル基、Ｑが
水素原子であり、ｌが１、ｍが０、ｎが２である請求項
１記載のビシクロラクタム化合物。 - 【請求項６】 Ｒが−ＯＲ1であって、Ｒ1が水素原子、
Ｒ2がメトキシ基を有するベンゾイル基、Ｑが水素原子
である請求項５記載のビシクロラクタム化合物。 - 【請求項７】 Ｒがオキソ基であり、Ｒ2が低級アルコ
キシ基又は低級アルキル基を有してもよいベンゾイル
基、Ｑが水素原子又は低級アルキル基であり、ｌが１、
ｍが０、ｎが２である請求項１記載のビシクロラクタム
化合物。 - 【請求項８】 Ｒ2がメトキシ基又はメチル基を有する
ベンゾイル基、Ｑが水素原子又はメチル基である請求項
７記載のビシクロラクタム化合物。 - 【請求項９】 Ｒ2が低級アルコキシ基、ハロゲン原子
又は低級アルキル基を有してもよいベンゾイル基、Ｒ3
がベンジル基、Ｑが水素原子であり、ｌが１、ｍが０、
ｎが２である請求項２記載のビシクロラクタム化合物。 - 【請求項１０】 Ｒ2がメトキシ基を有するベンゾイル
基、Ｒ3がベンジル基である請求項９記載のビシクロラ
クタム化合物。 - 【請求項１１】 請求項１に記載のビシクロラクタム化
合物の有効量と薬学的担体とを含有することを特徴とす
る医薬組成物。 - 【請求項１２】 請求項１に記載のビシクロラクタム化
合物の有効量と薬学的担体とを含有することを特徴とす
る抗不安薬。
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