FR2689892A1 - Dérivés de diphényl-1,1 silacyclopentane, leur préparation et les médicaments les contenant. - Google Patents
Dérivés de diphényl-1,1 silacyclopentane, leur préparation et les médicaments les contenant. Download PDFInfo
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
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Abstract
Dérivés de diphényl-1,1 silacyclopentane de formule: (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R1 et R2 , identiques ou différents, représentent un radical phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio et trifluorométhyle, ou bien R1 et R2 forment avec l'atome de silicium auquel ils sont rattachés un cycle de formule: (CF DESSIN DANS BOPI) (CF DESSIN DANS BOPI) un atome de carbone, R4 représente un radical pyridyle, pyrimidinyle, phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle et hydroxy, leurs sels, leur préparation et les médicaments les contenant.
Description
DERIVES DE D IPH ENYL-1 ,1 SILACYCLOPENTANE, LEUR PREPARATION
ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
La présente invention concerne des dérivés de diphényl-1 Il silacyclopentane de formule:
leurs sels, Jeur préparation et les médicaments les contenant.
ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
La présente invention concerne des dérivés de diphényl-1 Il silacyclopentane de formule:
leurs sels, Jeur préparation et les médicaments les contenant.
Dans la formule (I), - R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou di rents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio et trifluorométhyle, ou bien R1 et R2 forment avec l'atome de silicium auquel ils sont rattachés un cycle de formule:
- soit
représente une simple liaison et R3 représente un atome d'azote ou un reste -CH-, soit
représente un double liaison et R3 représente un atome de carbone, - R4 représente un radical pyridyle, pyrimidinyle, phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle et hydroxy.
- soit
représente une simple liaison et R3 représente un atome d'azote ou un reste -CH-, soit
représente un double liaison et R3 représente un atome de carbone, - R4 représente un radical pyridyle, pyrimidinyle, phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle et hydroxy.
Dans les définitions qui précédent et celles qui seront citées ci-après, sauf mention contraire, les radicaux alkyle et alcoxy et les portions alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée.
Dans la formule (I) les atomes d'halogène sont des atomes de chlore, de fluor, d'iode et de brome et de préférence, des atomes de fluor et de chlore.
Les composés de formule (I) qui contiennent un atome de carbone asymétrique présentent des formes isomères. Les racémiques et les énantiomères de ces composés font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) pour lesquels R1 et R2 sont différents présentent des formes diastéréoisomères. Ces diastéréoisomères font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent être obtenus par réduction d'un dérivé de formule:
dans laquelle R1, R2 R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (
Cette réaction s'effectue, de préférence, au moyen d'un agent réducteur tel que le nickel de Raney, au sein d'un solvant inerte tel que l'acétate d'éthyle, le méthanol1 à une température comprise entre 30 et 80"C.
dans laquelle R1, R2 R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (
Cette réaction s'effectue, de préférence, au moyen d'un agent réducteur tel que le nickel de Raney, au sein d'un solvant inerte tel que l'acétate d'éthyle, le méthanol1 à une température comprise entre 30 et 80"C.
Les dérivés de formule (II) peuvent être obtenus par action du magnésien d'une amine de formule:
dans laquelle R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et de CISCH3 sur un dérivé de formule:
dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I).
dans laquelle R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et de CISCH3 sur un dérivé de formule:
dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette réaction s'effectue au sein d'un solvant inerte tel qu'un éther (éther diéthylique ou tétrahydrofuranne par exemple) en présence de bromure de phénylmagnésium, à une température de -50 à +35"C.
CISCH3 est obtenu in situ par action de chlorure de sulfuryle sur le diméthyldisulfure au sein d'un solvant chloré (chloroforme, dichlorométhane par exemple).
Les amines de formule (III) sont commercialisées ou peuvent être préparées par application ou adaptation des méthodes décrites par p. K.
YUNG, J. Shed. Chem. 21, 1301 (1978); L. THUNUS et coll., Ann. Pharm., 38, 353(1980); L. GOOTJES et coll., Arzneim. Forsch., 17, 1145 (1967).
Les dérivés de formule (IV) pour lesquels R1 et R2 sont identiques et représentent un radical phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio et trifluorométhyle, peuvent être obtenus par action de dichloro-1 ,1 silacyclopentène-3 avec 2 équivalents d'un magnésien de formule:
Rs-MgHal (V) dans laquelle R5 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio et trifluorométhyle et Hal représente un atome d'halogène.
Rs-MgHal (V) dans laquelle R5 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio et trifluorométhyle et Hal représente un atome d'halogène.
Cette réaction s'effectue au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre 0 et 300C.
Les dérivés de formule (IV) pour lesquels R1 et R2 sont identiques et représentent un radical phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio et trifluorométhyle peuvent également être préparés par application ou adaptation de la méthode décrite par G. MANUEL et coll., Syn. Reac. Inorg. Metal - Org. Chem., 42, 133 (1 974).
Les dérivés de formule (IV) pour lesquels R1 et R2 sont différents et représentent un radical phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux aikyle, alcoxy, alkylthio et trifluorométhyle peuvent être obtenus par action de dichloro-1 ,1 silacyclopentène-3 avec 1 équivalent d'un magnésien de formule: R1 -MgHal (V) dans laquelle R1 a les mêmes significations que ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène, puis avec un équivalent d'un magnésien de formule:
R2-MgHal (Vll) dans laquelle R2 a les mêmes significations que ci-dessus étant entendu que
R1 et R2 sont différents et Hal représente un atome d'halogène.
R2-MgHal (Vll) dans laquelle R2 a les mêmes significations que ci-dessus étant entendu que
R1 et R2 sont différents et Hal représente un atome d'halogène.
Ces réactions s'effectuent dans les conditions mentionnées précédemment pour la réaction entre le dichloro-1 ,1 silacyclopentène-3 et le magnésien de formule (V).
Le dichloro-1 ,1 silacyclopentène-3 peut être préparé par la méthode décrite par R. DAMRAUER et coll., J. Organomet. Chem., 391, 7 (1990).
Le dérivé de formule (IV) pour lequel R1 et R2 forment avec l'atome de silicium auquel ils sont rattachés un cyle (A) peut être obtenu par le procédé décrit dans l'exemple 16.
Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (extraction, évaporation, distillation, chromatographie...) ou chimiques (formation de sels ...).
Les énantiomères et les diastéréoisomères des composés de formule (l) peuvent être obtenus par synthèse à partir des précurseurs chiraux ou par dédoublement des racémiques par exemple par chromatographie sur colonne chirale selon W. H. PIRCKLE et coll., asymetric synthesis, vol 1,
Academic Press (1983).
Academic Press (1983).
Les composés de formule (I) sous forme de base libre peuvent éventuellement être transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique, par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré.
Les composés de formule (I) et leurs sels présentent des propriétés intéressantes. Ces composés possèdent des propriétés antagonistes de la sérotonine (récepteurs 5HT2) et sont donc utiles pour le traitement des affections où la sérotonine est impliquée, notamment les affections du système nerveux central, du système cardiovasculaire et les troubles gastrointestinaux.
Ces composés sont, en particulier, utiles pour le traitement de l'anxiété, des troubles du sommeil et de la mémoire, de l'ischémie, de la dépression, des psychoses et notamment de la schizophrénie, de la migraine, de l'asthme, de l'hypertension et de l'urticaire, comme analgésiques et comme inhibiteurs de l'aggrégation plaquettaire.
L'affinité des composés de formule (I) pour les sites récepteurs centraux à sérotonine (type S2) a été déterminée selon une technique inspirée de celle de J. E. LEYSEN et coll., Mol. Pharmacol., 21, 301 (1982) qui consiste à mesurer l'affinité des produits pour les sites de liaison de la kétansérine tritiée. Dans ce test, la Cl50 des composés de formule (I) est généralement inférieure à 100 nM.
Les composés de formule (I) présentent un toxicité faible. Ils sont généralement atoxiques à 300 mglkg par voie orale chez la souris en administration unique.
Pour l'emploi thérapeutique, il peut être fait usage des composés de formule (I) tels quels ou à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables.
Comme sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates ou organiques tels que acétates, propionates, succinates, oxalates, benzoates, fumarates, maléates, méthanesulfonates, iséthionate, théophillineacétates, phénol phtal inates, salicylates, méthylène bisb oxynaphtoates ou des dérivés substitués de ces composés.
Les composés de formule (t) préférés sont ceux pour lesquels R1 et
R2 représentent un radical phényle ou phényle substitué par un atome d'halogène et R4 représente un radical phényle ou phényle substitué par un atome d'halogène ou un radical alkyle.
R2 représentent un radical phényle ou phényle substitué par un atome d'halogène et R4 représente un radical phényle ou phényle substitué par un atome d'halogène ou un radical alkyle.
Sont particulièrement intéressants les composés suivants: - (RS)-diphényl-1,1 (phényl-4 pipérazinyl-1)-3 sila-1 cyclopentane, - (RS)-diphényl-1,1 [(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-3 sila-1 cyclopentane, - (RS)-dlphényi-i, 1 [(méthyl-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-3 sila-1 cyclopentane, - (RS)-diphényl-1 j1 [(chloro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-3 sila-1 cyclopentane, -(RS)-diphényl-1,1 [(fluoro-4 phényl)-4 pipéridino-3 sila-1 cyclopentane, -(RS)-diphényl-1,1 [(fluorn-4 phényl)-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1]-3 sila-1 cyclopentane, - (1RS,3RS)-(fluoro-4 phényî)-1 phényl-1 (phényl-4 pipérazinyl-1)-3 sila-1 cyclopentane, -(RS)-di(fluoro-4 phényl)-1 ,1 (phényl-4 pipérazinyl-1)-3 sila-1 cyclopentane, - (R)-di(fluoro-4 phényl)-1,1 (phényl-4 pipérazinyl-1)-3 sila-1 cyclopentane, - (S)-di(fluoro-4 phényl)-1 ,1 (phényl-4 pipérazinyl-1)-3 sila-1 cyclopentane, - (RS)-di(fluoro-4 phényl)-1 ,1 [(fluoro-4)phényl-4 pipérazinyl-1]-3 sila-1 cyclopentane.
Les exemples suivants donnés à titre non limitatif montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
Exemple 1
Un mélange de 23,7 g de diphényl-1 ,1 méthylthio-3 (phényl-4 pipérazinyl-1)-4 sila-1 cylopentane trans en solution dans 300 cm3 de méthanol et de 15 g de Nickel de Raney est hydrogéné à 40 bars en autoclave à 700C pendant 24 heures La solution est filtrée et amenée à sec à 40"C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa) pour donner 15 g d'une huile. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) comme éluant, on obtient 7 g d'un solide, qui par recristallisation dans 90 cm3 d'isopropanol bouillant conduit à 4,6 g de (RS)-diphényl-1,1 (phényl-4 pipérazinyl-1)-3 sila-1 cyclopentane fondant à 99"C.
Un mélange de 23,7 g de diphényl-1 ,1 méthylthio-3 (phényl-4 pipérazinyl-1)-4 sila-1 cylopentane trans en solution dans 300 cm3 de méthanol et de 15 g de Nickel de Raney est hydrogéné à 40 bars en autoclave à 700C pendant 24 heures La solution est filtrée et amenée à sec à 40"C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa) pour donner 15 g d'une huile. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) comme éluant, on obtient 7 g d'un solide, qui par recristallisation dans 90 cm3 d'isopropanol bouillant conduit à 4,6 g de (RS)-diphényl-1,1 (phényl-4 pipérazinyl-1)-3 sila-1 cyclopentane fondant à 99"C.
Le diphényl-1,1 méthylthio-3 (phényl-4 pipérazinyl-1 )-4 sila-1 cylopentane trans est préparé de la manière suivante : On prépare, d'une part, le magnésien de la N-phényl pipérazine à partir d'une solution de 41 g de
N-phényl pipérazine dans 230 cm3 de tétrahydrofuranne, à laquelle on ajoute, goutte à goutte, sous courant d'azote, 83,5 cm3 de magnésien de bromure de phényle (solution 3M dans l'éther éthylique) en contrôlant la température à 35"C. Le milieu est ensuite chauffé pendant une heure à cette température. D'autre part, on dissout 11,5 cm3 de diméthyldisulfure dans 100 cm3 de dichlorométhane, refroidit à -50 C et ajoute, sous courant d'azote, 10 cm3 de chlorure de sulfuryle.Le mélange est agité pendant 5 minutes à -50 C puis on ajoute 55 g de diphényl-1 ,1 sila-1 cyclopentène-3.
N-phényl pipérazine dans 230 cm3 de tétrahydrofuranne, à laquelle on ajoute, goutte à goutte, sous courant d'azote, 83,5 cm3 de magnésien de bromure de phényle (solution 3M dans l'éther éthylique) en contrôlant la température à 35"C. Le milieu est ensuite chauffé pendant une heure à cette température. D'autre part, on dissout 11,5 cm3 de diméthyldisulfure dans 100 cm3 de dichlorométhane, refroidit à -50 C et ajoute, sous courant d'azote, 10 cm3 de chlorure de sulfuryle.Le mélange est agité pendant 5 minutes à -50 C puis on ajoute 55 g de diphényl-1 ,1 sila-1 cyclopentène-3.
Le milieu est alors agité pendant une heure et trente minutes à une température voisine de 25"C puis est amené à sec à 40"C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa). L'huile obtenue est dissoute dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne et ajoutée au magnésien de la N-phényl pipérazine précédemment préparé. Après 18 heures d'agitation à une température voisine de 25"C, le milieu est repris par 300 cm3 d'eau et extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et amenée à sec à 40"C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa). On obtient ainsi 56 g de diphényl-1 ,1 méthylthio-3 (phényl-4 pipérazinyl-1 )-4 sila-1 cylopentane trans fondant à 1 600C.
Le diphényl-1 ,l sila-1 cyclopentène-3 peut être préparé selon la méthode décrite par G. MANUEL, P. MAZEROLLES et G. CAUGUY, Syn. React.
Inorg. Metal. Org. Chem., 4121, 133, 1974.
Exempte 2
On opère comme dans l'exemple 1 à partir de 19,8 g de diphényl-1,1 [(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-4 méthylthio-3 sila-1 cylopentane trans, de 15 g de nickel de Raney et de 500 cm3 de méthanol. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) comme éluant, on obtient 5,1 g d'un solide, qui après dissolution dans 25 cm d'acétone, addition de 1,25 g d'acide oxalique et recristallisat dans cm3 d'éthanol bouillant conduit à 2,7 g de (RS)-diphényl-1,1 e(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-3 sila-1 cyclopentane sous forme d'oxalate fondant à 200"C.
On opère comme dans l'exemple 1 à partir de 19,8 g de diphényl-1,1 [(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-4 méthylthio-3 sila-1 cylopentane trans, de 15 g de nickel de Raney et de 500 cm3 de méthanol. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) comme éluant, on obtient 5,1 g d'un solide, qui après dissolution dans 25 cm d'acétone, addition de 1,25 g d'acide oxalique et recristallisat dans cm3 d'éthanol bouillant conduit à 2,7 g de (RS)-diphényl-1,1 e(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-3 sila-1 cyclopentane sous forme d'oxalate fondant à 200"C.
Le diphényl-1 ,1 [(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-4 méthylthio-3 sila-1 cylopentane trans est préparé comme dans l'exemple 1 pour le diphényl-1 ,1 méthylthio-3 (phényl-4 pipérazinyl-1)-4 sila-1 cylopentane trans mais à partir de 29,7 g de (fluoro-4 phényl)-4 pipérazine, de 55 cm3 de magnésien de bromure de phényle (solution 3M dans l'éther éthylique), de 75 cm3 de tétrahydrofuranne, de 6,65 cm3 de diméthyldisulfure, de 6,1 cm3 de chlorure de sulfuryle, de 35,4 g de diphényl-1 ,1 sila-1 cyclopentène-3 et de 60 cm3 de dichlorométhane.Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-cyclohexane (50-50 en volumes) comme éluant, on obtient 48,6 g de diphényl-1 ,1 [(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-4 méthylthio-3 sila-1 cylopentane trans fondant à 1 08 C.
ExempleS 4,05 g de diphényl-1 ,1 [(fluoro-3 phényl)-4 pipérazinyl-1]-4 méthylthio-3 sila-1 cylopentane trans1 15 g de Nickel de Raney et 75 cm3 d'acétate d'éthyle sont chauffées à 4RC pendant 40 heures. La solution est filtrée et amenée à sec à 40"C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa) pour donner 2,48 g d'une huile, qui après dissolution dans 15 cm3 d'éthanol et addition de 30cm3 d'éther éthylique chlorhydrique (4N) conduit à 1,84 g de (RS)-diphényl-1,1 [(fluoro-3 phényl)-4 pipérazinyl-11-3 sila-1 cyclopentane sous forme de dichlorhydrate fondant à 236 C.
Le diphényl-1,1 [(fluoro-3 phényl)-4 pipérazinyl-1]-4 méthylthio-3 sila-1 cyfopertane trans est préparé comme dans l'exemple 1 pour le diphényl-1 ,1 méthylthio-3 (phényl-4 pipérazinyl-1)-4 sila-1 cylopentane trans mais à partir de 3,73 g de (fluoro-3 phényl)-4 pipérazine, de 6,89 cm3 de magnésien de bromure de phényle (solution 3M dans l'éther éthylique), de 21 cm3 de tétrahydrofuranne, de 1 cm3 de diméthyldisulfure, de 0,83 cm3de chlorure de 3 sulfuryle, de 4S5 g de diphényl-1,1 sila-1 cyclopentène-3 et de 5 cm de dichiorométhane. Après agitation pendant 66 heures à une température voisine de 25 C, le milieu est repris par 50 cm3 d'eau et extrait par 100 cm3 d'acétate d'éthyle.Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40 C, sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa). Le résidu obtenu est dissous dans 80 cm3 d'acétate d'éthyle et par addition de 10 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux (2N), on obtient 5,37 g de [(fluoro-3 phényl)-4 pipérazinyl-1]-4 diphényl-1,1 méthylthio-3 sila-1 cylopentane trans sous forme de chlorhydrate fondant à 99 C.
La (fluoro-3 phényl)-4 pipérazine peut être préparée selon la méthode décrite par L. THUNUS, C. C.LAPIERE et N. VERBEKE, Ann. Phar. Fr., 38(4), 353 (1 980).
Exemple 4
On opère comme dans l'exemple 3, à partir de 4,3 g de diphényl-1 ,1 [(fluoro-2 phényl)-4 pipérazinyl-1 1-4 méthylth io-3 sila- 1 cyclopentane trans, 3' de 15 9 de Nickel de Raney et de 75 cm d acétate d'éthyle. Après filtration et évaporation, on obtient 3,34 g d'une huile, qui dissoute dans 30 cm3 d'éthanol et addition de 4 cm3 d'éther éthylique chlorhydrique (4N) conduit à
1,46 g de (RS)-diphényl-1,1 ((fluorn-2 phényl)-4 pipérazinyl-1]-3 sila-1 cyclopentane sous forme de chlorhydrate fondant à 21 5 C.
On opère comme dans l'exemple 3, à partir de 4,3 g de diphényl-1 ,1 [(fluoro-2 phényl)-4 pipérazinyl-1 1-4 méthylth io-3 sila- 1 cyclopentane trans, 3' de 15 9 de Nickel de Raney et de 75 cm d acétate d'éthyle. Après filtration et évaporation, on obtient 3,34 g d'une huile, qui dissoute dans 30 cm3 d'éthanol et addition de 4 cm3 d'éther éthylique chlorhydrique (4N) conduit à
1,46 g de (RS)-diphényl-1,1 ((fluorn-2 phényl)-4 pipérazinyl-1]-3 sila-1 cyclopentane sous forme de chlorhydrate fondant à 21 5 C.
Le diphényl-1 ,1 [(fluoro-2 phényl)-4 pipérazinyl-1)-4 méthylthio-3 sila-1 cyclopentane trans est préparé comme dans l'exemple 1 pour le diphényl-1 ,1 méthylthio-3 (phényl-4 pipérazinyl-1)-4 sila-1 cylopentane trans mais à partir de 7,17 g de (fluoro2 phényl)-4 pipérazine, de 13,26 cm3 de magnésien de bromure de phényle (solution 3M dans l'éther éthylique), de 40 cm3 de 3 3 tétrahydrofuranne, de 1,78 cm de diméthyldisulfure, de 1,6 cm de chlorure de sulfuryle, de 8,67 g de diphényl-1 ,1 sila-1 cyclopentène-3 et de 10 cm3 de dichlorométhane.Après agitation pendant 44 heures à une température voisine de 25"C, le milieu est repris par 50 cm3 d'eau et extrait par 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40"C, sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa). Le résidu obtenu est dissous dans 50 cm3 de méthanol et par cristallisation, on obtient 9,85 g de diphényl-1 ,1 [(fluoro-2 phényl)-4 pipérazinyl-11-4 méthylthio-3 sila-1 cylopentane trans fondant à 1070C.
Exemple 5
On opère comme dans l'exemple 3, à partir de 3,97 g de diphényl-1 ,1 t(mêthyl-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-4 méthylthio-3 sila-1 cyclopentane trans, de 15 g de Nickel de Raney et de 40 cm3 d'acétate éthyle. Après filtration et évaporation, on obtient 2,81 g d'une huile, qui après dissolution dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle et addition de 10 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux (2N) conduit à 2 g de (RS)-diphényl-1,1 [(méthyl-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-3 sila-1 cyclopentane sous forme de dichlorhydrate fondant à 250 C.
On opère comme dans l'exemple 3, à partir de 3,97 g de diphényl-1 ,1 t(mêthyl-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-4 méthylthio-3 sila-1 cyclopentane trans, de 15 g de Nickel de Raney et de 40 cm3 d'acétate éthyle. Après filtration et évaporation, on obtient 2,81 g d'une huile, qui après dissolution dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle et addition de 10 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux (2N) conduit à 2 g de (RS)-diphényl-1,1 [(méthyl-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-3 sila-1 cyclopentane sous forme de dichlorhydrate fondant à 250 C.
Le diphényl-1 ,1 [(méthyl-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-4 méthylthio-3 sila-1 cyclopentane trans est préparé comme dans l'exemple 1 pour le diphényl-1 ,1 méthylthio-3 (phényl-4 pipérazinyl-1)-4 sila-1 cylopentane trans mais à partir de 5,15 g de (méthyl-4 phényl)-4 pipérazine, de 9,72 cm3 de magnésien de bromure de phényle (solution 3M dans l'éther éthylique), de 30cm3 de tétrahydrofuranne, de 1,3 cm3 de diméthyldisulfure, de 1,17 cm3 de chlorure de sulfuryle, de 6,35 g de diphényl-1 ,1 sila-1 cyclopentène-3 et de 12 cm3 de dichlorométhane. Après agitation pendant 18 heures à une température voisine de 25 C, le milieu est repris par 50 cm3 d'eau et extrait par 100 cm3 d'acétate d'éthyle.Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40 C, sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa). Le résidu obtenu est dissous dans 80cm3 d'acétate d'éthyle et par addition de 30 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux (2N), on obtient 5,3 g de diphényl-1 ,1 [(méthyl-4 phényî)-4 pipérazinyl-1]-4 méthylthio-3 sila-1 cylopentane trans sous forme de dichlorhydrate fondant à 1 50 C.
Exemple 6
On opère comme dans l'exemple 3, à partir de 4,5 g de diphényl-1 ,1 [(méthyl-3 phényl)-4 pipérazinyl-1]-4 methylthio-3 sila-1 cyclopentane trans, de 15 g de Nickel de Raney et de 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Après filtration et évaporation, on obtient 2,47 g d'une huile, qui dissoute dans 15 cm3 d'acétone et addition de 6 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux (2N) conduit à 2 g de (RS)-diphényl-1,1 [(méthyl-3 phényl)-4 pipérazinyl-1]-3 sila-1 cyclopentane sous forme de chlorhydrate fondant à 230 C.
On opère comme dans l'exemple 3, à partir de 4,5 g de diphényl-1 ,1 [(méthyl-3 phényl)-4 pipérazinyl-1]-4 methylthio-3 sila-1 cyclopentane trans, de 15 g de Nickel de Raney et de 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Après filtration et évaporation, on obtient 2,47 g d'une huile, qui dissoute dans 15 cm3 d'acétone et addition de 6 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux (2N) conduit à 2 g de (RS)-diphényl-1,1 [(méthyl-3 phényl)-4 pipérazinyl-1]-3 sila-1 cyclopentane sous forme de chlorhydrate fondant à 230 C.
Le diphényl-1 ,1 [(méthyl-3 phényl)-4 pipérazinyl-1]-4 méthylthio-3 sila-1 cyclopentane trans est préparé comme dans l'exemple 1 pour le diphényl-1,1 méthylthio-3 (phényl-4 pipérazinyl-1)-4 sila-1 cylopentane trans mais à partir de 7,01 g de (méthyl-3 phényl)-4 pipérazine, de 13,26 cm3 de magnésien de bromure de phényle (solution 3M dans l'éther éthylique), de 40cm3 de tétrahydrofuranne, de 1,78 cm3 de diméthyldisulfure, de 1,6 cm3 de chlorure de sulfuryle, de 8,67 g de diphényl-1 ,1 sila-1 cyclopentène-3 et de 16 cm3 de dichlorométhane. Après agitation pendant 40 heures à une température voisine de 25"C, le milieu est repris par 50 cm d'eau et extrait par 150 cm3 d'acétate d'éthyle.Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40"C, sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa). Le résidu obtenu est dissous dans 50cm3 d'acétate d'éthyle et par addition de 45 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux (2N), on obtient 10,64 g de diphényl-1,1 [(méthyl-3 phényl)-4 pipérazinyl-1]-4 méthylthlo-3 siCa-1 cylopentane trans sous forme de dichlorhydrate fondant à 1 70 C.
Exemnle 7
On opère comme dans l'exemple 3, à partir de 3 g de [(chloro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-4 diphényl-1,1 méthylthio-3 sila-1 cyclopentane trans, de 15 g de Nickel de Raney et de 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Après filtration et 3 évaporation, on obtient 2,1 g d'une huile, qui après dissolution dans 10 cm3 d'acétone et 10 cm3 d'éthanol et addition de 2, 6 cm3 d'éther éthylique chlorhydrique (4N) conduit à 0,91 g de (RS)-diphényl-1,1 [(chloro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-3 sila-1 cyclopentane sous forme de chlorhydrate fondant à 250"C.
On opère comme dans l'exemple 3, à partir de 3 g de [(chloro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-4 diphényl-1,1 méthylthio-3 sila-1 cyclopentane trans, de 15 g de Nickel de Raney et de 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Après filtration et 3 évaporation, on obtient 2,1 g d'une huile, qui après dissolution dans 10 cm3 d'acétone et 10 cm3 d'éthanol et addition de 2, 6 cm3 d'éther éthylique chlorhydrique (4N) conduit à 0,91 g de (RS)-diphényl-1,1 [(chloro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-3 sila-1 cyclopentane sous forme de chlorhydrate fondant à 250"C.
Le [(chloro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-4 diphényl-1,1 méthylthio-3 sila-1 cyclopentane trans est préparé comme dans l'exemple 1 pour le diphényl-1,1 méthylthio-3 (phenyi-4 pipérazinyl-1 )-4 sila-1 cylopentane trans mais à partir de 7,82 g de (chloro-4 phényl)-4 pipérazine, de 13,26 cm3 de magnésien de bromure de phényle (solution 3M dans l'éther éthylique), de 40 cm3 de tétrahydrofuranne, de 1,78 cm3 de diméthyldisulfure, de 1,6 cm3 de chlorure de sulfuryle, de 8,67 g de diphényl-1 ,1 sila-1 cyclopentène-3 et de 32 cm3 de dichiorométhane. Après agitation pendant 120 heures à une température voisine de 25"C, le milieu est repris par 50 cm3 d'eau et extrait par 150 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40"C, sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa). Le résidu obtenu est dissous dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle et par addition de 40 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux (2N), on obtient 9,7 g de [(chloro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-4 diphényl-1,1 méthylthio-3 sila-1 cylopentane trans sous forme de dichlorhydrate fondant à 140"C.
Exemple8
On opère comme dans l'exemple 3, à partir de 0,81 g de diphényl-1 ,1 ((hydroxy-4 phényl)-4 pipérazinyl- 1 ]-4 méthylthio-3 sila-1 cyclopentane trains, de 10 g de Nickel de Raney, de 10 cm3 de méthanol et de 20 cm3 d'acétate d'éthyle. Après filtration et évaporation, on obtient 0,67 g d'une huile, qui après dissolution dans 5 cm3 d'acétone et addition de i cm3 d'éther éthylique chlorhydrique (4N) conduit à 0,25 g de (RS)-diphényl-1,1 ((hydroxy-4 phényl)-4 pipérazinyl-1 ]-3 sila-1 cyclopentane sous forme de chlorhydrate fondant à 210"C.
On opère comme dans l'exemple 3, à partir de 0,81 g de diphényl-1 ,1 ((hydroxy-4 phényl)-4 pipérazinyl- 1 ]-4 méthylthio-3 sila-1 cyclopentane trains, de 10 g de Nickel de Raney, de 10 cm3 de méthanol et de 20 cm3 d'acétate d'éthyle. Après filtration et évaporation, on obtient 0,67 g d'une huile, qui après dissolution dans 5 cm3 d'acétone et addition de i cm3 d'éther éthylique chlorhydrique (4N) conduit à 0,25 g de (RS)-diphényl-1,1 ((hydroxy-4 phényl)-4 pipérazinyl-1 ]-3 sila-1 cyclopentane sous forme de chlorhydrate fondant à 210"C.
Le diphényl-1,1 [(hydroxy-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-4 méthylthio-3 sila-1 cyclopentane trans est préparé comme dans l'exemple 1 pour le diphényl-1 ,1 méthylthio-3 (phényl-4 pipérazinyl-1 )-4 sila-1 cylopentane trans mais à partir de 13,53 g d'(hydroxy-4 phényl)-4 pipérazine dichlorhydrate, de 54,05 cm3 de magnésien de bromure de phényle (solution 3M dans l'éther éthylique), de 120 cm3 de tétrahydrofuranne, de 1,78 cm3 de diméthyldisulfure, de 1,6 cm3 de chlorure de sulfuryle, de 8,67 g de diphényl-1 ,1 sila-1 cyclopentène-3 et de 32 cm3 de dichlorornéthane Après agitation pendant 48 heures à une température voisine de 25"C, le milieu est repris par 150 cm3 d'eau et extrait par deux fois 150cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40"C, sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa). Le résidu obtenu est dissous dans 25 cm3 d'acétate d'éthyle et par addition de 25 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux (2N), on obtient 0,89 g de diphényl-1 ,1 [(hydroxy-4 phényl)-4 pipérazinyl-tl-4 méthylthio-3 sila-1 cylopentane trans sous forme de chlorhydrate fondant à 204"C.
L'(hydroxy-4 phényl)-4 pipérazine peut être préparée selon la méthode décrite par W. SCHROEDER et coll., brevet EP 91-103408.
Exemple 9
On opère comme dans l'exemple 3, à partir de 2 g de diphényl-1 ,1 méthylthio-3 [(pyridyl-2)-4 pipérazinyl-1]-4 sila-1 cyclopentane trans, de 10 g de Nickel de Raney, de 5 cm3 de méthanol et de 10 cm3 d'acétate d'éthyle.
On opère comme dans l'exemple 3, à partir de 2 g de diphényl-1 ,1 méthylthio-3 [(pyridyl-2)-4 pipérazinyl-1]-4 sila-1 cyclopentane trans, de 10 g de Nickel de Raney, de 5 cm3 de méthanol et de 10 cm3 d'acétate d'éthyle.
Après filtration et évaporation, on obtient 1,56 g d'une huile. Par purification par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (50-50 en volumes) comme éluant, on obtient 0,56 g d'une huile, qui après dissolution dans 10 cm3 d'acétone et addition de 1 cm3 d'éther éthylique chlorhydrique (4N) conduit à 0,56 g de (RS)-diphényl-1,1 [(pyridyl-2)-4 pipérazinyl-1]-3 sila-1 cyclopentane sous forme de dichlorhydrate fondant à 215"C.
Le diphényl-1 ,1 méthylthio-3 [(pyridyl-2)-4 pipérazinyl-1]-4 sila-1 cyclopentane trans est préparé comme dans l'exemple 1 pour le diphényl-1 ,l méthylthio-3 (phényl-4 pipérazinyl-1)-4 sila-1 cylopentane trans mais à partir de 6,49 g de (pyridyl-2)-4 pipérazine, de 13,26 cm3 de magnésien de bromure de phényle (solution 3M dans l'éther éthylique), de 40 cm3 de tétrahydrofuranne, de 1,78 cm3 de diméthyldisulfure, de 1,6 cm3 de chlorure de sulfuryle, de 8,67 g de diphényl-1,1 sila-1 cyclopentène-3 et de 32 cm3 de dichlorométhane. Après agitation pendant 19 heures à une température voisine de 25"C, le milieu est repris par 50 cm3 d'eau et extrait par 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 400C, sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa). Le résidu est dissous dans 60 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux (2N) pour obtenir 4,90 g de diphényl-1,1 méthylthio-3 [(pyridyl-2)-4 pipérazinyl-1]-4 sila-1 cylopentane trans sous forme de dichlorhydrate fondant à 1 68 C.
Exemple 10
On opère comme dans l'exemple 3, à partir de 3 g de diphényl-1,1 méthylthio-3 [(pyrimidyl-2)-4 pipérazinyl-1-4 sila-1 cyclopentane trans, de 15 g de Nickel de Raney, de 10 cm3 de méthanol et de 40 cm3 d'acétate d'éthyle. Après filtration et évaporation, on obtient 2 g d'une huile.Par purification par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (50-50 en volumes) comme éluant, on obtient 0,78 g d'une huile, qui après dissolution dans 40 cm3 d'éther éthylique et addition de 1 cm3 d'éther éthylique chlorhydrique (4N) conduit à 0,76 g de (RS)-diphényl-1 îl pyrimidyl-2)-4 pipérazinyl-1 ]-3 sila-1 cyclopentane sous forme de dichlorhydrate fondant à 192"C.
On opère comme dans l'exemple 3, à partir de 3 g de diphényl-1,1 méthylthio-3 [(pyrimidyl-2)-4 pipérazinyl-1-4 sila-1 cyclopentane trans, de 15 g de Nickel de Raney, de 10 cm3 de méthanol et de 40 cm3 d'acétate d'éthyle. Après filtration et évaporation, on obtient 2 g d'une huile.Par purification par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (50-50 en volumes) comme éluant, on obtient 0,78 g d'une huile, qui après dissolution dans 40 cm3 d'éther éthylique et addition de 1 cm3 d'éther éthylique chlorhydrique (4N) conduit à 0,76 g de (RS)-diphényl-1 îl pyrimidyl-2)-4 pipérazinyl-1 ]-3 sila-1 cyclopentane sous forme de dichlorhydrate fondant à 192"C.
Le diphényl-1,1 méthylthio-3 [(pyrimidyl-2)-4 pipérazinyl-l]-4 sila-1 cyclopentane trans est préparé comme dans l'exemple 1 pour le diphényl-1 ,1 méthylthio-3 (phényl-4 pipérazinyl-1)-4 sila-1 cylopentane trans mais à partir de 6,33 g de (pyrimidyl-2)-4 pipérazine, de 13,26 cm3 de magnésien de bromure de phényle (soton 3M dans l'éther éthylique), de 40 cm3 de tétrahydroturanne, de 1,78 cm3 de diméthyidisulfure, de 1,6 cm3 de chlorure de sulfuryle, de 8,67 g de diphényl-1 ,1 sila-1 cyclopentène-3 et de 32 cm3 de dichlorométhane. Après agitation pendant 19 heures à une température voisine de 25"C, le milieu est repris par 50 cm3 d'eau et extrait par 100 cm3 d'acétate d'éthyle.Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40"C, sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa). Le résidu obtenu est dissous dans 60 cm3 d'acétate d'éthyle et par addition de 40 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux (2N), on obtient 9,51 g de diphényl-1 ,1 méthylthio-3 [(pyrimidyl-2)-4 pipérazinyl-1]-4 sila-1 cylopentane trans sous forme de dichlorhydrate fondant à 1 600C.
Exemple 11
On opère comme dans exemple 3, à partir de 1,75 g de diphényl-l,l méthylthio-3 (phényl-4 pipéridino)-4 sila-1 cyclopentane trans, de 20 g de
Nickel de Raney, de 5 cm3 de méthanol et de 25 cm3 d'acétate d'éthyle.
On opère comme dans exemple 3, à partir de 1,75 g de diphényl-l,l méthylthio-3 (phényl-4 pipéridino)-4 sila-1 cyclopentane trans, de 20 g de
Nickel de Raney, de 5 cm3 de méthanol et de 25 cm3 d'acétate d'éthyle.
Après filtration et évaporation, on obtient 0,94 g d'une huile. Par purification par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (50-50 en volumes) comme éluant, on obtient 0,1 g d'une huile, qui dissoute dans 1 cm3 d'éther éthylique chlorhydrique (4N) conduit à 0,05 g de (RS)-diphényl-1,1 (phényl-4 pipéridino)-3 sila-1 cyclopentane sous forme de chlorhydrate fondant à 212"C.
Le diphényl-1 Il méthylthio-3 (phényl-4 pipéridino)-4 sila-1 cyclopentane trans est préparé comme dans l'exemple 1 pour le diphényl-1 ,1 méthylthio-3 (phênyl-4 pipérazinyl-1)-4 sila-1 cylopentane trans mais à partir de 6,42 g de phényl pipéridine, de 13,26 cm3 de magnésien de bromure de phényle (solution 3M dans l'éther éthylique), de 40 cm3 de tétrahydrofuranne, de 1,78 cm3 de diméthyldisulfure, de 1,6 cm3 de chlorure de sulfuryle, de 8,67 g de diphényl-1 ,1 sila-1 cyclopentène-3 et de 32 cm3 de dichlorométhane.
Après agitation pendant 20 heures à une température voisine de 25"C, le milieu est repris par 50 cm3 d'eau et extrait par 150 cm3 d'acétate d'éthyle.
Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40"C, sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa).
Le résidu obtenu est filtré sur colonne de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant. On obtient 12,1 g d'une huile, qui après dissolution dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle et addition de 10 cm3 d'éther éthylique chlorhydrique (4N), donne 6,32 g de diphényl-1,1 méthylthio-3 sila-1 (phényl-4 pipéridino)-4 cylopentane trans sous forme de chlorhydrate fondant à 1 77 C.
Exemple 2
On opère comme dans l'exemple 3, à partir de 2,5 g de diphényl-1 ,1 [(fluoro-4 phényl)-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1]-4 méthylthio-3 sila-1 cyclopentane trans, de 20 g de Nickel de Raney et de 40 cm3 d'acétate d'éthyle. Après filtration et évaporation, on obtient 1,46 g d'une huile.Par purification par HPLC sur colonne de silice1 avec un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (80-20 en volumes) comme éluant, on obtient d'une part 0,34 g d'une huile, qui dissoute dans 30 cm3 d'éther éthylique et par addition de 0,45 cm3 d'éther éthylique chlorhydrique (4N) conduit à 0,14 g de (RS)-diphényl-1,1 [(fluoro-4 phényl)-4 pipéridino]-3 sila-1 cyclopentane sous forme de chlorhydrate fondant à 204"C. D'autre part, on obtient 0,32 g d'une huile, qui dissoute dans 30 cm3 d'éther éthylique et par addition de 0,4 cm3 d'éther éthylique chlorhydrique (4N) conduit à 0,075 g de (RS)-diphényl-1,1 [(fluoro-4 phényl)-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1]-3 sila-1 cyclopentane sous forme de chlorhydrate fondant à 134"C.
On opère comme dans l'exemple 3, à partir de 2,5 g de diphényl-1 ,1 [(fluoro-4 phényl)-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1]-4 méthylthio-3 sila-1 cyclopentane trans, de 20 g de Nickel de Raney et de 40 cm3 d'acétate d'éthyle. Après filtration et évaporation, on obtient 1,46 g d'une huile.Par purification par HPLC sur colonne de silice1 avec un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (80-20 en volumes) comme éluant, on obtient d'une part 0,34 g d'une huile, qui dissoute dans 30 cm3 d'éther éthylique et par addition de 0,45 cm3 d'éther éthylique chlorhydrique (4N) conduit à 0,14 g de (RS)-diphényl-1,1 [(fluoro-4 phényl)-4 pipéridino]-3 sila-1 cyclopentane sous forme de chlorhydrate fondant à 204"C. D'autre part, on obtient 0,32 g d'une huile, qui dissoute dans 30 cm3 d'éther éthylique et par addition de 0,4 cm3 d'éther éthylique chlorhydrique (4N) conduit à 0,075 g de (RS)-diphényl-1,1 [(fluoro-4 phényl)-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1]-3 sila-1 cyclopentane sous forme de chlorhydrate fondant à 134"C.
Le diphényl-1,1 [(fluoro-4 phényl)-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1]-4 méthylthio-3 sila-1 cyclopentane trans est préparé comme dans l'exemple 1 pour le diphényl-1,1 méthylthio-3 (phényl-4 pipérazinyl-1)-4 sila-1 cylopentane trans mais à partir de 7,05 g de (fluoro-4 phényl)-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine, de 13,26 cm3 de magnésien de bromure de phényle (solution 3M dans l'éther éthylique), de 40 cm3 de tétrahydrofuranne, de 1,78 cm3 de diméthyldisulfure, de 1,6 cm3 de chlorure de sulfuryle, de 8,67 g de diphényl-1 ,1 sila-1 cyclopentène-3 et de 32 cm3 de dichlorométhane.Après agitation pendant 48 heures à une température voisine de 25"C, le milieu est repris par 50 cm3 d'eau et extrait par 150 cm3 d'acétate d'éfhyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 400C, sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa). Le résidu obtenu est filtré sur colonne de silice avec le dichlorométhane comme éluant.On obtient 5,08 g d'une huile, qui après dissolution dans 150 cm3 d'éther éthylique et addition de 5,6cm3d'éther éthylique chlorhydrique (4N) donne 4 g de diphényl-1 ,1 [(fluoro-4 phényl)-4 tétrahydro-1f2s3,6 pyridyl-l]-4 méthylthio-3 sila-1 cyclopentane trans sous forme de chiorhydrate fondant à 1 300C.
Exemple 13
On opère comme dans l'exemple 3, à partir de 4 g de (fluoro-4 phényl)-1 méthylthio-3 phényl-1 (phényl-4 pipérazinyl-1)-4 sila-1 cyclopentane, de 20 g de Nickel de Raney et de 40 cm3 d'acétate d'éthyle. Après filtration et évaporation, on obtient 2,58 g d'une huile, qui dissoute dans 10 cm3 d'eau et addition de 7 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux (2N) conduit à 2,26 g de (1 RS,3RS)-(fluoro-4 phényl)-1 phényl-1 (phényl-4 pipérazinyl-1 )-3 sila-1 cyclopentane, sous forme de dichlorhydrate fondant à 248"C.
On opère comme dans l'exemple 3, à partir de 4 g de (fluoro-4 phényl)-1 méthylthio-3 phényl-1 (phényl-4 pipérazinyl-1)-4 sila-1 cyclopentane, de 20 g de Nickel de Raney et de 40 cm3 d'acétate d'éthyle. Après filtration et évaporation, on obtient 2,58 g d'une huile, qui dissoute dans 10 cm3 d'eau et addition de 7 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux (2N) conduit à 2,26 g de (1 RS,3RS)-(fluoro-4 phényl)-1 phényl-1 (phényl-4 pipérazinyl-1 )-3 sila-1 cyclopentane, sous forme de dichlorhydrate fondant à 248"C.
Le (fluoro-4 phényl)-1 méthylthio-3 phényl-1 (phényl-4 pipérazinyl-1)-4 sila-1 cyclopentane est préparé comme dans l'exemple 1 pour le diphényl-1 ,1 méthylthio-3 (phényl-4 pipérazinyl-1)-4 sila-1 cylopentane trans mais à partir de 3,58 g de phényl-4 pipérazine, de 7,39 cm3 de magnésien de bromure de phényle (solution 3M dans l'éther éthylique), de 22 cm3 de tétrahydrofuranne, de 0,99 cm3 de diméthyldisulfure, de 0,89 cm3 de chlorure de sulfuryle, de 5,2 g de (fluoro-4 phényl)-1 phényl-1 sila-1 cyclopentène-3 et de 15 cm3 de dichlorométhane. Après agitation pendant 64 heures à une température voisine de 25"C, le milieu est repris par 50 cm3 d'eau et extrait par 100 cm3 d'acétate d'éthyle.Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40"C, sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa). Le résidu obtenu est dissous dans 22 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux (2N) pour obtenir 4,5 g de (fluoro-4 phényl)-1 méthylthio-3 phényl-1 (phényl-4 pipérazinyl-1)-4 sila-1 cyclopentane sous forme de dichlorhydrate fondant à 1 900C.
Le (fluoro-4 phényl)-1 phényl-1 sila-1 cyclopentène-3 est obtenu de la manière suivante : 14 cm3 de magnésien de bromure de fluoro-4 phényle (solution 2M dans l'éther éthylique) sont ajoutés à 00C à 4,48 g de chloro-1 phényl-1 sila-1 cyclopentène-3 en solution dans 32 cm3 de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est ensuite agité à une température voisine de 25"C pendant 120 heures. Le milieu est repris par 32 cm3 d'eau et extrait par deux fois 50 cm3 d'éther éthylique. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium puis amenées à sec à 40"C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7KPa). L'huile obtenue est purifiée par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression (50-150 KPa) avec le cyclohexane comme éluant.On obtient ainsi 5,32 g de (fluoro-4 phényl)-1 phényl-1 sila-1 cyclopentène-3 sous forme d'huile utilisée telle quelle pour les synthèses ultérieures.
Le chloro-1 phényl-1 sila-1 cyclopentène-3 est préparé de la manière suivante : 34 cm3 de magnésien de bromure de phényle (solution 3M dans l'éther éthylique) sont ajoutés à -70 C à 15 g de dichloro-1 ,l sila-1 cyclopentène-3 en solution dans 100 cm3 d'éther éthylique. Le milieu réactionnel est ensuite agité à une température voisine de 25"C pendant 18 heures. Après décantation et filtration, on obtient par distillation 11,5 g de chloro-1 phényl-1 sila-1 cyclopentène-3 bouillant à 60-62"C sous une pression de 1-2 mm de mercure.
Le dichloro-1 ,1 sila-1 cyclopentène-3 peut être préparé par application de la méthode décrite par R. DAUMRAUER, R. SI MON, A. LAPORTERIE, G.
MANUEL, Y.T. PARK et W.P. WEBER, J. Organomet. Chem.,1990, 391, 7.
Exemple 14
On opère comme dans l'exemple 3, à partir de 1,76 g de di(fluoro-4 phényl)-1,1 méthylthio-3 (phényl-4 pipérazinyl-1)-4 sila-1 cyclopentane, de 10 g de Nickel de Raney, de 5 cm3 de méthanol et de 10 cm3 d'acétate d'éthyle. Après filtration et évaporation, on obtient 1,14 g d'une huile, qui dissoute dans 4 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux (2N) conduit à 0,7 g de (RS)-diffluoro-4 phényl)-1,1 (phényl-4 pipérazinyl-1)-3 sila-1 cyclopentane sous forme de dichlorhydrate fondant à 167"C.
On opère comme dans l'exemple 3, à partir de 1,76 g de di(fluoro-4 phényl)-1,1 méthylthio-3 (phényl-4 pipérazinyl-1)-4 sila-1 cyclopentane, de 10 g de Nickel de Raney, de 5 cm3 de méthanol et de 10 cm3 d'acétate d'éthyle. Après filtration et évaporation, on obtient 1,14 g d'une huile, qui dissoute dans 4 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux (2N) conduit à 0,7 g de (RS)-diffluoro-4 phényl)-1,1 (phényl-4 pipérazinyl-1)-3 sila-1 cyclopentane sous forme de dichlorhydrate fondant à 167"C.
Le di(fluoro-4 phényl)-1 ,1 méthylthio-3 (phényl-4 pipérazinyl-1)-4 sila-1 cyciopentane est préparé comme dans l'exemple 1 pour le diphényl-1 ,1 méthylthio-3 (phényl-4 pipérazinyl-1)-4 sila-1 cylopentane trans mais à partir de 3,23 g de phényl-4 pipérazine, de 6,63 cm3 de magnésien de bromure de phényle (solution 3M dans l'éther éthylique), de 20 cm3 de tétrahydrofuranne, de 0,89 cm3 de diméthyldisulfure, de 0,8 cm3 de chlorure de sulfuryle, de 5 g de di(fluoro-4 phényl)-1 ,1 sila-1 cyclopentène-3 et de 8 cm3 de dichiorométhane. Après agitation du milieu réactionnel pendant 3 18 heures à une température voisine de 25"C, le milieu est repris par 25 cm d'eau et extrait par 50 cm d'acétate d'éthyle.Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40"C, sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa). Après dissolution du résidu dans 60 cm3 d'acétate d'éthyle et addition de 20 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux (2N), on obtient 2,78 g de di(fluoro-4 phényl)-1 ,1 méthylthio-3 (phényl-4 pipérazinyl-1)-4 sila-1 cyclopentane sous forme de chlorhydrate fondant à 1 38 C.
Le di(fluoro-4 phényl)-1 ,1 sila-1 cyclopentène-3 est obtenu de la manière suivante: 1025 cm3 de magnésien de bromure de fluoro-4 phényle (solution 2M dans l'éther éthylique) sont ajoutés à 00C à 157 g de dichloro-1,1 sila-1 cyclopentène-3 en solution dans 1400 cm3 de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est ensuite agité à une température voisine de 25 C pendant 91 heures, puis repris par 1400cm3 d'eau et extrait par deux fois 1000cm3 d'éther éthylique. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40 C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7KPa). L'huile obtenue est purifiée par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec le cyclohexane comme éluant.On obtient ainsi 240,14 g de di(fluoro-4 phényl)-1 ,l sila-1 cyclopentène-3 sous forme d'huile, utilisée telle quelle pour les synthèses ultérieures.
Exemple 15
On opère comme dans l'exemple 3, à partir de 3,15 g de di(fluoro-4 phényl)-1 ,1 [(fluoro-4)phényl-4 pipérazinyl-1]-4 méthylth io-3 sila-1 cyclopentane, de 20 g de Nickel de Raney et de 20 cm3 d'acétate d'éthyle.
On opère comme dans l'exemple 3, à partir de 3,15 g de di(fluoro-4 phényl)-1 ,1 [(fluoro-4)phényl-4 pipérazinyl-1]-4 méthylth io-3 sila-1 cyclopentane, de 20 g de Nickel de Raney et de 20 cm3 d'acétate d'éthyle.
Par filtration et évaporation, on obtient 2,1 g d'une huile, qui après dissolution dans 10 cm3 d'éthanol et addition de 1,2 cm3 d'éther éthylique chlorhydrique (4N) conduit à 1,36 g de (RS)-di(fluoro-4 phényl)-1 > 1 [(fluoro-4)phényl-4 pipérazinyl-1]-3 sila-1 cyclopentane sous forme de chlorhydrate fondant à 226 C.
Le di !uorc4 pbiény yX mélylthio-4 [(fluoro-4)phényl-4 pipérazinyl-1]-3 sila-1 cyclopentane est préparé comme dans l'exemple 1 pour le diphényl-1 ,1 méthylthio-3 (phényl-4 pipérazinyl-1)-4 sila-1 cylopentane trans mais à partir de 7,17 g de (fluoro-4 phényl)-4 pipérazine, de 13,26 cm3 de magnésien de bromure de phényle (solution 3M dans l'éther éthylique), de 40cm3 de tétrahydrofuranne, de 1,78 cm3 de diméthyldisulfure, de 1,6 cm3 de chlorure de sulfuryle, de 10,4 g de di(fluoro-4 phényl)-1,1 sila-1 cyclopentène-3 et de 26 cm3 de dichlorométhane. Après agitation pendant 41 heures à une température voisine de 25 C, le milieu est repris par 50 cm d'eau et extrait par 150 cm3 d'acétate éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 400C, sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa). Le résidu est dissous dans 30 cm3 d'acétate d'éthyle et par addition de 45 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux (2N), on obtient 13,25 g de di(fluoro-4 phényl)-1 ,1 méthylthio-4 [(fluoro-4 phényl-)4 pipérazinyl-1]-3 sila-1 cyclopentane sous forme de chlorhydrate fondant à 135"C.
Exemple 16
On opère comme dans l'exemple 3, à partir de 1,87 g de spirn(phényl4 pipérazinyl)-4 méthylthio-3 sila-1 cyclopentane]-1:5'-[5H-dihydro-10',11' dibenzo [b,fl silépine]}, de 15 g de Nickel de Raney et de 65 cm3 d'acétate d'éthyle. Par filtration et évaporation, on obtient 1,58 g d'une huile, qui après dissolution dans 50 cm d'acétone et addition de 2 cm3 d'éther éthylique chlorhydrique (4N) conduit à 0,8 g de spiro{[(phényl-4 pipérazinyl)-3 sila-1 cyclopentane]-1:5'-[5H-dihydro-10',11' dibenzo [b,fl silépine]} sous forme de dichlorhydrate fondant à 2600C.
On opère comme dans l'exemple 3, à partir de 1,87 g de spirn(phényl4 pipérazinyl)-4 méthylthio-3 sila-1 cyclopentane]-1:5'-[5H-dihydro-10',11' dibenzo [b,fl silépine]}, de 15 g de Nickel de Raney et de 65 cm3 d'acétate d'éthyle. Par filtration et évaporation, on obtient 1,58 g d'une huile, qui après dissolution dans 50 cm d'acétone et addition de 2 cm3 d'éther éthylique chlorhydrique (4N) conduit à 0,8 g de spiro{[(phényl-4 pipérazinyl)-3 sila-1 cyclopentane]-1:5'-[5H-dihydro-10',11' dibenzo [b,fl silépine]} sous forme de dichlorhydrate fondant à 2600C.
Le spirn(phényl-4 pipérazinyl)-4 méthylthio-3 sila-1 cyclopentanel-i :5'-E5H-dihydrn-1 0',11' dibenzo [b,fl silépine]} est préparé comme dans l'exemple 1 pour le diphényl-1,1 méthylthio-3 (phényl-4 pipérazinyl-1)-4 sila-1 cylopentane trans mais à partir de 2,4 g de phényl-4 pipérazine, de 4,94 cm3 de magnésien de bromure de phényle (solution 3M dans l'éther éthylique), de 40 cm3 de tétrahydrofuranne, de 0,66 cm3 de diméthyldisulture, de 0,6 cm3 de chlorure de sulfuryle, de 3,6 g de spiroWsila-: cyclopentène-3i-1 :5'-[5H-dihydro-10',11' dibenzo [b,fl silépine]} et de 16 cm3 de dichlorométhane.Après agitation pendant 48 heures à une température voisine de 25 C, le milieu est repris par 40 cm d'eau et extrait par 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40 C, sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa). Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-cyclohexane (60-40 en volumes) comme éluant, on obtient 1,87 g de spiro(phényl-4 pipérazinyl)-4 méthylthio-3 sila-1 cyclopentane]-1 :5'-[5H-dihydro-10',11' dibenzo [b,fl silépine]} fondant à 50 C.
Le spirotisila-1 cyclopentène-3]-1 :5'-[5H-dihydro-10',11' dibenzo [b,fl silépine]} peut être préparé de la manière suivante : à 10 g de dibromo-2,2 dibenzyle en solution dans 150 cm3 d'éther éthylique refroidie à -75 C, on ajoute goutte à goutte 37 cm3 de n-butyl lithium (solution 1,6 M dans
I'hexane). Le milieu réactionnel est laissé à une température voisine de 25"C puis refroidi à nouveau à -78 C. On ajoute alors 4,5 g de dichloro-1,1 siia-l cyclopentène-3 en solution dans 20 cm3 d'éther éthylique et le milieu réactionnel est agité pendant 18 heures à une température voisine de 25 C, puis chauffé pendant une heure à 35 C. Le mélange est alors repris par 100 cm3 d'eau et extrait à l'éther éthylique.Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium puis amenées à sec à 40 C, sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7KPa). Le résidu obtenu est distillé et on obtient 2,7 g de spiro{[sila-1 cyclopentène-3]-1 :5'-[5H-dihydro-10',11' dibenzo [b,f] silépine]} bouillant à 1 30 C sous une pression de 0,013 KPa.
I'hexane). Le milieu réactionnel est laissé à une température voisine de 25"C puis refroidi à nouveau à -78 C. On ajoute alors 4,5 g de dichloro-1,1 siia-l cyclopentène-3 en solution dans 20 cm3 d'éther éthylique et le milieu réactionnel est agité pendant 18 heures à une température voisine de 25 C, puis chauffé pendant une heure à 35 C. Le mélange est alors repris par 100 cm3 d'eau et extrait à l'éther éthylique.Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium puis amenées à sec à 40 C, sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7KPa). Le résidu obtenu est distillé et on obtient 2,7 g de spiro{[sila-1 cyclopentène-3]-1 :5'-[5H-dihydro-10',11' dibenzo [b,f] silépine]} bouillant à 1 30 C sous une pression de 0,013 KPa.
Le dibromo-2,2' dibenzyle peut être préparé selon la méthode décrite par T.
R. KELLY et coll., Tetrahedron Letters, 31, 161 (1990).
Exemple 17
Par dédoublement sur colonne chirale du (RS)-di(fluoro-4 phényl)-i îi (phényl-4 pipérazinyl-1)-3 sila-1 cyclopentane , on obtient les 2 énantiomères présentant les caractéristiques suivantes:
A - aD20= +9,9 (C=0,969 méthanol) B - CCD20= -9,2 (C=1,049 méthanol).
Par dédoublement sur colonne chirale du (RS)-di(fluoro-4 phényl)-i îi (phényl-4 pipérazinyl-1)-3 sila-1 cyclopentane , on obtient les 2 énantiomères présentant les caractéristiques suivantes:
A - aD20= +9,9 (C=0,969 méthanol) B - CCD20= -9,2 (C=1,049 méthanol).
Exemple 18
Les diastéréoisomères du (1 RS,3RS)-(fluorn-4 phényl)-1 phényl-1 (phényl-4 pipérazinyl-1)-3 sila-1 cyclopentane sont obtenus par dédoublement par chromatographie liquide sur colonne de silice 5 m (KROMASIL; colonne analytique, 250x4,6 diamètre intérieur) avec un mélange acétate d'éthylehexane-diéthylamine (10/90/0,02 en volumes) comme éluant (débit 1 ml/minute). Le temps de rétention des deux diastéréoisomères sont respectivement de 19 et 21 minutes. La sélectivité est de 1,08 et la résolution de 1,8.
Les diastéréoisomères du (1 RS,3RS)-(fluorn-4 phényl)-1 phényl-1 (phényl-4 pipérazinyl-1)-3 sila-1 cyclopentane sont obtenus par dédoublement par chromatographie liquide sur colonne de silice 5 m (KROMASIL; colonne analytique, 250x4,6 diamètre intérieur) avec un mélange acétate d'éthylehexane-diéthylamine (10/90/0,02 en volumes) comme éluant (débit 1 ml/minute). Le temps de rétention des deux diastéréoisomères sont respectivement de 19 et 21 minutes. La sélectivité est de 1,08 et la résolution de 1,8.
Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé de formule (I) sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, I'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine.
Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, pommades, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement des affections ou la sérotonine est impliquée et notamment les affections du système nerveux central, du système cardiovasculaire et les troubles intestinaux. Ils sont en particulier utiles pour le traitement de l'anxiété, des troubles du sommeil, de la dépression, des psychoses et notamment de la schizophrénie, de la m!graine, de l'asthme, de l'hypertension et de l'urticaire, comme analgésiques et comme inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire.
Les doses dépendent de l'effet recherché et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 10 et 300 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 5 à 150 mg de substance active.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention
EXEMPLE A
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante:
- (RS)-diphényl-1,1 [(fluoro-4 phényl)-4
pipérazinyl-1]-3 sila-1 cyclopentane 50 mg
- Cellulose............................... 18 mg
- Lactose................................. 55 mg
- Silice colloïdale 1 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 10 mg -Talc.............................................. 10 mg
- Stéarate de magnésium............................... 1 mg
EXEMPLE B
On prépare selon la technique habituelle de comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante::
-(RS)-diphényl-1,1 (phényl-4 pipérazinyl-l)-3 sila-l
cyclopentane 50 mg
-Lactose 104 mu
- Cellulose............................... 40 mg - Polyvidone.............................. 10 mg
- Carboxyméthylamidon sodique............. 22 mg - Talc.................................... 10mg
- Stéarate de magnésium............................... 2 mg
- Silice colloïdale................................... 2 mg
- Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de
titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg
EXEMPLE C
On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante: :
- (1 RS,3RS)-di(fluoro-4 phényl)-l,l (phényl-4
pipérazinyl-1)-3 sila-1 cyclopentane 10 mg
- Acide benzoïque .................... 80 mg
- Alcool benzylique................... 0,06 cm3
- Benzoate de sodium.................................. 80 mg
- Ethanol à 95 %...................................... 0,4 cm3
- Hydroxyde de sodium.................................. 24 mg
- Propylène glycol .................................... 1,6 cm3
- Eau q.s.p. 4 cm3
EXEMPLE A
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante:
- (RS)-diphényl-1,1 [(fluoro-4 phényl)-4
pipérazinyl-1]-3 sila-1 cyclopentane 50 mg
- Cellulose............................... 18 mg
- Lactose................................. 55 mg
- Silice colloïdale 1 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 10 mg -Talc.............................................. 10 mg
- Stéarate de magnésium............................... 1 mg
EXEMPLE B
On prépare selon la technique habituelle de comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante::
-(RS)-diphényl-1,1 (phényl-4 pipérazinyl-l)-3 sila-l
cyclopentane 50 mg
-Lactose 104 mu
- Cellulose............................... 40 mg - Polyvidone.............................. 10 mg
- Carboxyméthylamidon sodique............. 22 mg - Talc.................................... 10mg
- Stéarate de magnésium............................... 2 mg
- Silice colloïdale................................... 2 mg
- Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de
titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg
EXEMPLE C
On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante: :
- (1 RS,3RS)-di(fluoro-4 phényl)-l,l (phényl-4
pipérazinyl-1)-3 sila-1 cyclopentane 10 mg
- Acide benzoïque .................... 80 mg
- Alcool benzylique................... 0,06 cm3
- Benzoate de sodium.................................. 80 mg
- Ethanol à 95 %...................................... 0,4 cm3
- Hydroxyde de sodium.................................. 24 mg
- Propylène glycol .................................... 1,6 cm3
- Eau q.s.p. 4 cm3
Claims (10)
- représente un double liaison et R3 représente un atome de carbone, - R4 représente un radical pyridyle, pyrimidinyle, phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle et hydroxy, étant entendu que les radicaux alkyle et alcoxy et les portions alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, leurs racémiques, leurs énantiomères et leurs diastéréoisomères lorsqu'ils existent, ainsi que leurs sels.
représente une simple liaison et R3 représente un atome d'azote ou un reste -CH-, soit
- soit
dans laquelle - R1 et R21 identiques ou différents, représentent un radical phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio et trifluorométhyle, ou bien R1 et R2 forment avec l'atome de silicium auquel ils sont rattachés un cycle de formule::
REVENDICATIONS 1 - Composés de formule: - 2 - Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 et R2 représentent un radical phényle ou phényle substitué par un atome d'halogène et R4 représente un radical phényle ou phényle substitué par un atome d'halogène ou un radical alkyle.
- 3 - Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels les atomes d'halogène sont des atomes de fluor.
- 4 - Composés de formule (I) choisis parmi les dérivés suivants: - (RS)-diphényl-1,1 (phényl-4 pipérazinyl-i )-3 sila-1 cyclopentane, - (RS)-diphényl-l,i [(fluoro-4 phenyl)-4 pipérazinyl-1]-3 sila-1 cyclopentane, - (RS)-diphényl-1,1 [(méthyl-4 phényl)-4 pipérazinyl-i]-3 sila-1 cyclopentane, -(RS)-diphényl-1,1 [(chloro-4 phényl)-4 pipérazinyl-l ]-3-sila-l cyclopentane, - (RS)-diphényl-1,1 [(fluoro-4 phényl)-4 pipéridino]-3 sila-1 cyclopentane, - (RS)-diphényl-1,1 [(fluoro-4 phényl)-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1]-3 sila-1 cyclopentane, - (1RS,3RS)-(fluoro-4 phényl)-1 phényl-1 (phényl-4 pipérazinyl-1)-3 sila-l cyclopentane, - (1RS,3RS)-diffluoro-4 phényl)-1,1 (phényl-4 pipérazinyl-1)-3 sila-1 cyclopentane, - (RS)-di(fluoro-4 phényl)-1,1 [(fluoro-4)phényl-4 pipérazinyl-1]-3 sila-1 cyclopentane.leurs racémiques, leurs énantiomères et leurs diastéréoisomères lorsqu'ils existent, ainsi que leurs sels.
- 5 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on réduit un dérivé de formule:
dans laquelle R1, R2 , R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, isole le produit et le transforme éventuellement en sel avec un acide minéral ou organique. - 6 - Médicaments caractérisés en ce qu'ils comprennent comme matière active au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1 ou un sel phannaceutiquement acceptable d'un tel composé.
- 7 - Médicarnealts caractérisés en ce qu'ils comprennent comme matière active au moins un composé de formule (I) selon la revendication 2 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé.
- 8 - Médicaments caractérisés en ce qu'ils comprennent comme matière active au moins un composé de formule (I) selon la revendication 3 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé.
- 9 - Médicaments caracténsés en ce qu'ils comprennent comme matière active au moins un composé de formule (I) selon la revendication 4 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé.
- 10 - Médicaments selon les revendications 6 à 7 utiles comme antagonistes de la sérotonine.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9204354A FR2689892A1 (fr) | 1992-04-09 | 1992-04-09 | Dérivés de diphényl-1,1 silacyclopentane, leur préparation et les médicaments les contenant. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9204354A FR2689892A1 (fr) | 1992-04-09 | 1992-04-09 | Dérivés de diphényl-1,1 silacyclopentane, leur préparation et les médicaments les contenant. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2689892A1 true FR2689892A1 (fr) | 1993-10-15 |
Family
ID=9428680
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR9204354A Pending FR2689892A1 (fr) | 1992-04-09 | 1992-04-09 | Dérivés de diphényl-1,1 silacyclopentane, leur préparation et les médicaments les contenant. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2689892A1 (fr) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001036428A1 (fr) * | 1999-11-15 | 2001-05-25 | Novartis Ag | Composes heterocycliques silyles |
-
1992
- 1992-04-09 FR FR9204354A patent/FR2689892A1/fr active Pending
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ZHURNAL OBSHCHEI KHIMII vol. 54, no. 11, 1984, pages 2538 - 2545 BERESTOVITSKAYA, V.M. ET AL. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001036428A1 (fr) * | 1999-11-15 | 2001-05-25 | Novartis Ag | Composes heterocycliques silyles |
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