KR820001911B1 - 이미다졸 유도체의 제조방법 - Google Patents

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KR820001911B1
KR820001911B1 KR7803137A KR780003137A KR820001911B1 KR 820001911 B1 KR820001911 B1 KR 820001911B1 KR 7803137 A KR7803137 A KR 7803137A KR 780003137 A KR780003137 A KR 780003137A KR 820001911 B1 KR820001911 B1 KR 820001911B1
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부라이언 소로굿드 피이터
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마이클 피이터쟉슨
더 웰캄 화운데이숀 리미팃드
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Abstract

내용 없음.

Description

이미다졸 유도체의 제조방법
본 발명은 이미다졸 유도체 및 그의 염의 제조방법에 관한 것이다. 강력한 혈중 혈소판 응집 자극제인 트롬복산A2(TXA2)는 혈소판 내에서 프로스타그란딘 엔도퍼옥사이드 PGG2및 PGH2로 부터 생성된다. 강력한 항-응집 활성을 가진 프로스타싸이클린(PGI2) 또한 PGG2및 PGH2로 부터 생성되며(혈관벽에서) TXA2와 PGI2생성간의 평형이 혈전 형성의 조절인자인 것으로 알려 졌다.
따라서 TXA2합성 효소를 선택적으로 억제해주며 항 응고제 PGI2생성을 촉진시키는 것이 혈전 색전증을 예방 및 치료하는데 바람직하다.
이미다졸과 1-메틸이미다졸은 엔도퍼옥사이드(PGG2및 PGH2)가 혈소판 마이크로솜에 의해 트롬복산A2로 전환되는 것을 어느정도 억제해주는 것으로 알려져 있다.(Moncada el. al, Prostaglandins 13/4, 611-618, 1977). 몇몇 1-n-알킬이미다졸, 특히 1-n-도데실이미다졸 및 그의 고급동족체들이 혈청 코레스테롤치를 저하시킬수 있음이 공지되어 있다.
이제금 TXA2합성효소가 일반식( I )의 1-아릴알킬 이미다졸 및 그의 산사가염에 의해 억제됨이 밝혀졌다. 일반식( I )의 화합물과 그의 염을 이후 '활성화합물'이라 지칭한다.
하기 일반식( I )의 화합물 및 그의 산부가염은 신규 화합물이다:
Figure kpo00001
상기식에서,
A는 C1-C3의 직쇄 또는 분자쇄 알킬렌기이거나 C2-C3의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌 또는 알키닐렌기이며, n은 1이상의 정수이며 또는 치환체 R은 n이 1보다 큰 경우 동일 또는 상이한 것으로 C1-C4의 포화 알킬기 또는 C2-C4의 불포화 알킬기이며, 단
(a) A가 메틸렌 또는 에틸리덴기인 경우, n은 2이상이고 이때 R은 각기 포화 알킬이며
(b) A가 분지쇄 프로필렌 또는 직쇄 프로필리덴기인 경우 n은 3이상이며 이때 R은 포화상태이며
(c) A가 불포화인 경우 R은 C1-C4알콕시로부터 선택될 수 있으며, n이 2이상인 경우 C1-C4알킬렌디옥시; 할로; 트리할로메틸; 하이드록시; 카르복실; 카르복실기의 염ㆍ카르보알콕시; 카르보아릴옥시; 카르보아릴알킬옥시; -NR6R7또는 CONR6R7이며 여기서 R6와 R7는 동일 또는 상이한 것으로 수소 또는 C1-C4의 알킬이며 단n이 1인 경우 R은 포화 알킬기가 아니다.
일반식( I ) 에서 기 A는 예를들면 메틸렌, 프로필렌이며 그 배위는 -CH2-CH=CH- (시스, 트란스, 또는 그의 이성 혼합물)이다.
일반식( I )의 화합물중 바람직한 방향족 환이 적어도 2개의 포화 또는 불포화 알킬기에 의해 치환된 것으로 특히 하나의 치환체가 벤젠환의 4위치에 있는 경우 A는 메틸렌(-CH2-)또는-CH2-CH=CH-(시스, 트란스 또는 시스 트란스 혼합물-신나밀화합물)이다. A가 불포화인 경우 바람직한 화합물은 방향족환이 알킬, 클로로 또는 메톡시 치환체를 함유하는 화합물이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 그의 산부가염 특히 약제학적으로 허용가능한 산부가염으로서 사용될 수 있다.
특히 바람직한 화합물은 다음과 같다;
1-(3, 4-디메틸벤질)이미다졸
1-(2, 4-디클로로신나밀)이미다졸, 즉1-[3-(2, 4-디클로로페닐)프로프-2-에닐]이미다졸.
1-[3-(2, 6)-디클로로페닐)프로프-2-에닐]이미다졸 및 그의 산부가염.
그밖의 바람직한 화합물에는 다음이 포함된다.
1-(2, 4, 6-트리메틸벤질)이미다졸
1-[3-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)프로프-2-에닐]이미다졸
1-[3-(3, 4-디메톡시페닐)프로프-2-에닐]이미다졸
1-[3-(2-하이드록시페닐)프로프-2-에닐]이미다졸
1-[3-(3-브로모페닐)프로프-2-에닐]이미다졸
1-[3-(4-클로로페닐)프로프-2-에닐]이미다졸
1-[3-(3, 4-디메틸페닐)프로프-2-에닐]이미다졸
1-[3-(2-메톡시페닐)프로프-2-에닐]이미다졸 및 그이 산부가염.
이미다졸 1-메틸이미다졸과는 달리 일반식(Ⅰ)화합물은 좀더 강력한 TXA2합성효소억제제이다. 많은 화합물들(예컨데 일반식(Ⅰ)에서 R이 3, 4-디메틸이고 A가 -CH2-또는-CH2-CH=CH-인 화합물)은 그들의 작용이 좀더 선택적으로서 다른 항-응집성 프로스타글란딘 생성효소는 저해하지 않는다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 생체내 투여해본 결과 이미다졸에서 볼수 있는 부작용이 없는 것으로 나타났다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 생체내에서의 혈소판 응집을 억제할 수 있고 또한 혈소판 응집괴를 용해시킬수 있으며 1-(3, 4-디메틸벤질)이미다졸, 1-(2, 4-디클로로신나밀)이미다졸 및 1-(2, 6-디클로로신나밀)이미다졸 및 그의 염기 특히 이런 성질을 나타낸다.
일반식(Ⅰ)의 이마다졸 및 그의 산부가염은 유사구조를 가진 화합물을 합성하는 기지의 방법으로 제조할 수 있다. 일반적으로 이들 방법은 이미다졸 환을 나머지 분자에 결합시키고, 관능기를 제거하여 전구체 분자를 전환시키고 상응하는 피라졸, 이미자졸린 또는 다른 불포화 등족체로 부터 바람직한 화합물을 생성하는 것으로 구성된다.
가장 편리한 합성법은 이미다졸(구조식(Ⅱ)또는 그의 염을 일반식(Ⅲ)의 아릴알킬화제와 반응시키는 것이다.
Figure kpo00002
상기식에서
R,n 및 A는 일반식(Ⅰ)에 정의한 바와 같으며 Z는 이탈기이다. 이 반응은 문헌에 잘 나타나 있으며 이탈기는 각종 치환체로 부터 선택되며 특히 할로, 바람직하게는 클로로 또는 브로모 또는 P-톨루엔설포닐옥시로부터 선택되나 다른 아릴설포닐옥시, 알칸설포닐옥시 또는 아릴알킬설포닐옥시기도 사용될 수 있다.
반응은 바람직하게는 산수용체, 나트륨메톡사이드, 칼륨 3급 부톡사이드 같은 알칼리금속 알콕사이드의 존재하에, 알카놀 존재하에 수행된다. 이탈기 Z는 상응하는 알카놀(Z=OH)로 부터 할로겐 화수소산(예 : 염산 또는 염화알루미늄 같은 루이스산)과의 반응에 의해 그 자리에서 형성될 수 있으며 그 결과 생긴 일반식(Ⅲ)의 화합물은 미리 분리하지 않고 직접 이미다졸과 반응한다. 또한, 알카놀(Z=OH) 또는 그의 유도체(예 : Z =
Figure kpo00003
)는 인산 또는 인산염, 황산 또는 황산염 같은 탈수제 존재하에 가열함으로써 이미다졸(Ⅱ)과 직접 반응할 수 있다.
일반식(Ⅲ)의 중간체는 바람직하게는 상응하는 알코올(구조식(Ⅲ), Z=OH, 여기서 A는 불포화임)을 할로겐화시키는 것과 같은 기지의 방법으로 제조될 수 있으며 알코올은 파라포름알데히드와 C2의 불포화 A기를 가진 전구체 분자로 부터 편리하게 제조된다(Bull. Chem. Japan46/8, 2512-5, 1973참조).
일반식(Ⅰ)의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 부가염은 기지의 방법으로 제조될 수 있다.
특히 이들은 이미다졸 모체를 적당한 산으로 처리하여 제조할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 부가염에는 예컨데 하기의산으로부터 유도된 염이 포함된다;
옥살산, 염산, 취화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 후마르산, 말레인산, 인산, 글리콜산, 젖산, 살리실산, 호박산, 톨루엔-P-설폰산, 주석산, 초산, 구연산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산 및 벤젠설폰산.
일반식(Ⅰ)의 이미다졸은 또 다른 경로로 혈소판 응집을 길항함으로써 그 효과를 상승시키는 포스포디에스테라제 억제제와 함께 사용될 수 있다.
활성성분의 항-응집효과를 상승시키는데 사용되기에 적당한 포스포디에스테라제 억제제에는 하기의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 염들이 포함된다.
(a) 크산틴 유도체류;
데오필린(3, 7-디하이드로-1, 3-디메틸-1H-푸린-2, 6-디온)및 그의염.
3-이소부틸-1-메틸크산틴;
카페인(3, 7-디하이드로-1, 3, 7-트리메틸-1H-푸린-2, 6-디온) 및 그의염;
아미노필린(데오필린과 1, 2-에탄디아민의 2 : 1복합물)
(b) 이소퀴놀린 유도체류;
파파베린 1-[(3, 4-디메톡시페닐)메틸]-6, 7-디메톡시이소퀴놀린 및 그의염;
6, 7-디에톡시-1-(4, 5-디에톡시벤질)이소퀴놀린 또는 그의염(예; 염산염)
(c) 피리미도[5, 4-d]피리미딘 유도체류;
디피리다몰(2, 2'2'." -(4,8-디피페리디노-피리미도[5,4-d]피리미딘-2,6-디일디니트릴로)-테트라에탄올)및 그의염;
2,2'2"-[(4-(1-피페리디닐)피리미도[5,4-d] 피리미딘-2, 6-디일]디니트릴로]테트라키스 에탄올과 그의 염; 그리고
2, 4, 6-트리-4-모르폴리닐피리미도[5, 4-d]-피리미딘 및 그의염,
(d) 티에노[3, 2-d] 피리미딘 유도체류;
N-[4-(4-모리플리닐)티에노[3, 2-d]피리미딘-2-일]-1, 2-에탄디아민
(e) 피라졸로[3', 4' : 2, 3]피리도[4, 5-b]-[1, 5]벤조디아제핀-6-(3H)-온 유도체류;
3-에틸-7, 12-디하이드로-7, 12-디메틸피라졸로-[4', 3' : 5, 6]피리도[4, 3-b] 1, 5 벤조디아제핀-6-(3H)-온 ;
10-클로로--3-에틸-7, 12-디메틸-7, 12-디하이드로-피라졸로[4', 3', 5, 6]피리도[4, 3-b] [1, 5]벤조 디아제핀-6-(3H)-온
(f) 1H-또흔 2H-피라졸로[3, 4-b]피리딘 유도체류;
4-(부틸아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3, 4-b]-피리딘-5-카르복실산 에틸에스테르, 4-(부틸아미노)-1H-피라졸로[3, 4-b]피리딘-6-카르복실산 에틸에스테르,
4-클로로-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3, 4-b]-피리딘-5-아세토니트릴,
1-에틸-4-(이소프로필리덴 하이드라지노)-3-메틸-1H-피라졸로[3, 4-b]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 또는 그의염(예; 그의 염산염 1/2수화물),
2-메틸-6-페닐-4-(1-피페리디닐)-2H-피라졸로-[3, 4-b] 피리딘 또는 그의염(예; 염산염)
(g) 5H-푸르-[3, 4-e]피라졸로-[3, 4-b]피리딘-5-온의 유도체류;
4-(부틸아미노)-1-에틸-1, 7-디하이드로-7-하이드록시-5H-푸르-[3, 4-e]피라졸로[3, 4-b]피리딘-5-온;
(h) 1-(2H)-나프탈레논 유도체류;
2-[(디메틸아미노)메틸]-3, 4-디하이드로-7-메톡시-1(2H)-나프탈레논 및 그의염(예; 그의 1:1 염산염)
황성성분은 사람을 포함한 포유동물에서 혈전-색전증을 예방 및]또는 치료하는데 특히 유용하다. 여기서 '혈전-색전증'이란 술어는 그의 병인이 혈소판 응집과 관련이 있는 질환을 뜻한다.
활성성분은 혈소판 응집을 억제하고/또는 혈소판의 접착 특성을 감소시켜 사람을 포함한 포유동물에서 혈전 형성을 치료 또는 방지하고자 할때 사용된다. 예컨대 본 화합물은 심근경색, 뇌혈관 혈전층, 허혈성 말초 혈관질환을 방지 또는 치료하는데, 수술후 혈전증을 치료 또는 방지하는데, 수술후 혈관 이식의 개출(開出)을 촉진하는데 유용하다.
활성화합물은 또한 원래 신체에 붙어있거나 또는 떨어져 있어, 보존 또는 이식할 예정이거나 새로운 신체에 부착시킬 예정인 사지 및 가관과 같은 분리된 신체부위의 신체의 인공 순환 및 관류에 사용되는 혈액, 혈액산물, 혈액치환물 및 기타 액체에 첨가체로서 사용할 수 있다. 이들응 또한 기관 및 사지이식의 새로운 방법및 기술을 개발할 목적으로 예컨대 고양이, 개, 토끼, 원숭이 및 쥐 같은 실험동물에도 사용 할 수 있다.
활성성분은 또한 약간의 혈관 확장작용을 가지므로 사람을 포함한 포유동물에서 고혈합 치료제로서 유용하다.
치료 또는 예방용으로 요구되는 활성성분의 양은 투여경로 및 치료 조건에 따라 달라진다. 일반적으로 사람을 포함한 포유동물에 적합한 활성성분의 양은 0.1-300mg/kg, 특히 0.5-10mg/kg이며 예컨대 2mg/kg이다. 성인용 단일 경구용량은 50-600mg범위인 것이 적합하며 예컨대 150mg을 1일 3회 주는 것이 좋다.
활성성분은 원료 물질로서 투여할 수도 있으며 제형화시키는 것이 바람직하다. 본 발명의 수의용 또는 의약용 제제는 활성성분과 함께 하나 이상의 담체 및 임의로 다른 치료체를 함유한다. 담체는 제제중 다른 성분과 양립할 수 있으며 수용체에게 유해하지 않는 것이어야 한다. 단위제형은 60mg-1.5g의 활성성분을 함유할 수 있다.
제형에는 경구, 직장, 질 및 비경구 투여(피하, 근육내, 정맥내)에 적합한 것들이 포함된다. 바람직한 제형에는 정제, 캅셀제, 주사용 현탁액 또는 용액이 포함된다.
제제는 편리하게 단위제형으로 만들수 있으며 통상의 방법으로 제조된다. 모든 방법은 활성성분(염기 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 산부가염형태)을 하나이상의 보조성분으로 구성된 담체와 혼합하는 단계를 포함한다. 일반적으로 제제는 활성성분을 액체담체나 미세하게 분쇄된 고체 담체 또는 둘다와 균일하게 그리고 긴밀하게 혼합하고 필요에 따라 생성물을 바람직한 제제로 성형함으로써 제조한다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하고자 하는 것이지 제한하고자 하는 것이 아니다. 모든 온도는 섭씨이다.
[실시예 1]
1-(3, 4-디메틸벤질)이미다졸의 제조
1-클로로메틸-3, 4-디메틸벤젠(34.76g, 0.225몰)을 이미다졸(13.6g, 0.2몰)과 중탄산나트륨(16.8g, 0.2몰)과의 무수메탄올(100ml)중 혼합물에 가한다. 첨가에 이어 반응 혼합물을 교반하고 환류하에 3시간 가열한다.
냉각후 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 증발시켜 황색오일을 얻는다. 잔사를 클로로포름(3×100ml)으로 추출하고 추출물을 모아 포화염수(100ml)로 세척한다. 클로로포름용액을 황산마그네슘상에서 건조하고 감압하에 농축시킨다. 생성된 오일을 실리카게컬럼 및 용출제로서 초산에틸/메탄올(9 : 1)을 사용하여 정제한다. 생성물 분획을 모아 농축하고 결과 생긴 오일을 종류하여 1-(3, 4-디메틸벤질)이미다졸, 비점128-130°/0.3mmHg을 얻는다.
[실시예 2]
1-(3, 4-디메틸벤질)이미다졸의 염
A. 하이드로젠 후말레이트
후말산(0.29g, 0.0025몰)의 뜨거운 에탄올(10ml)증 용액을 1-(3, 4-디메틸벤질)이미다졸(0.46g, 0.0025몰)을 뜨거운 에탄올(10ml)에 넣고 교반한 용액에 가한다. 0.25시간 비등한 후, 용액을 증발하여 백색 고체를 얻는다. 고체를 초산에틸로부터 결정화하여 1-(3, 4-디메틸벤질)이미다졸 하이드로 젠후말레이트 1/6수화물을 백색 고체, 융점 138-140°로서 얻는다.
B. 하이드로젠 석시네이트
석신산(0.295g, 0.0025몰)의 뜨거운 에탄올(20ml)중의 뜨거운 용액을 1-(3, 4-디메틸벤질)이미다졸(0.46g, 0.0025몰)을 뜨거운 에탄올(10ml)에 녹여 교반한 뜨거운 용액에 가한다. 0.25시간 비등한 후, 용액을 감압하에 증발시켜 백색 고체를 얻는다. 고체를 초산에틸/석유에테르(b.p 40-60°)로 재결정하여 1-(3, 4-디메틸벤질)이미다졸 하이드로젠 석시네이트를 백색 결정, 응점 134-135°으로서 얻는다.
C. 하이드로젠 옥살레이트
옥살산(0.225g, 0.0025몰)의 무수에탄올(10ml)중 뜨거운 용액을 1-(3, 4-디메틸-벤질)이미다졸(0.46g, 0.0025몰)을 뜨거운 에탄올(20ml)에 녹인 용액에 가한다. 0.25시간 비등한 후, 용액을 증발하여 백백 고체를 얻는다. 고체를 에탄올/석유에테르(b.p 40-60°)로 부터 재결정하여 1-(3, 4-디메틸벤질)이미다졸하이드로젠 옥살레이트를 백색 고체, 융점 92-93°로서 얻는다.
[실시예 3]
1-[3-(2, 4-디클로페닐)프로프-2-에닐]이미다졸의 제조
1-클로로-3-(2, 4-디클로페닐)프로프-2-엔(11.1g, 0.05몰)을 이미다졸(3.4g, 0.05몰)과 칼륨 tert-부톡사이드(5.6g, 0.05몰)을 부탄-1-올(100ml)에 녹여 교반한 용액에 적가한다. 첨가후 반응혼합물을 교반하고 환류하에 3.5시간 가열한다.
냉각후 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압 농축한다. 염산(150ml, 2M)을 잔사에 가하고 수성 혼합물을 에테르(1×60ml)로 세척한다. 이어 산성 용액을 수산화 나트륨 용액(10M)으로 염기성으로 한후 생기오일을 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 모아 황산 마그네슘상에서 건조한다. 감압하에 클로로포름을 증발시켜 담황색 오일을 얻고 실리카겔 컬럼을 사용하고 초산에틸/메탄올(9 : 1)로 용출시켜 정제한다. 생성물 분획을 모아 농축시켜 오일을 얻고 이를 증발시켜 1-[3-(2, 4-디클로로페닐)-프로프-2-에닐]이미다졸, 비점 144-148°/0.007mg을 얻는다.
[실시예 4]
1-[3-(2, 6-디클로로페닐)프로프-2-에닐]이미다졸의 제조
1-클로로-3-(2, 6-디클로로페닐)프로프-2-엔(11.1g, 0.05몰)을 이미다졸(3.4g, 0.05몰)과 칼륨 tert부톡사이드(5.6g, 0.05몰)을 부탄-1-올(100ml)에 녹여 교반한 용액에 적가한다. 첨가후 반응 혼합물을 교반하고 환류하에 3.5h가열한다.
냉각후 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감액 농축한다. 염산(150ml, 2M)을 잔사에 가하고 수성 혼합물을 에테르(1×60ml)로 세척한다. 산성 용액을 수산화 나트륨 용액(10M)으로 염기성으로 잔류 오일을 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 모아 황산 마그네슘 상에서 건조한다. 감압하에 클로로포름을 증발시켜 담황색 오일을 얻고 실리카겔 컬럼을 사용하고 초산에틸/메탄올(9 : 1)로 용출시켜 정제한다. 생성물 분획을 모아 농축시켜 오일을 얻고 이를 증발시켜 1-[3-(2, 6-디클로로페닐)-프로프-2-에닐]이미다졸, 비점 156-158°/0.02mmHg을 얻는다.
[실시예 5]
생물학적 결과
말 혈액을 시차원심분리하여 말혈소판을 얻는다.
약 106혈소판을 100mM트리스 완충액 pH7.4 1ml에 균질화시킨다. 각종 농도의 활성 성분을 가하고 반응세트를 실온에서 5분간 배양한다. 각튜브에 표식 아라키돈산을 106DPM(disintegratons per minute)함유하는 20nM의 아라키돈산을 가하고 튜브를 37℃진탕 수욕내에서 3분간 배양한다. 배양후방사성 활성생성물을 초산에틸을 사용하여 산성 수상으로부터 추출하고 농축시킨 다음 실리카겔상 박층크로마토그라피(전개제로서 클로로포름/메탄올/초산/물(90 : 8 : 1 : 0.8을 사용)하여 분리한다. 생성도니 트롬복산의 양은 트롬복산 B2에 해당하는 방사성 활성대역을 스크랩하고 액체 신틸레이션 계수기에서 방사활성을 측정하여 결정한다.
효소활성율 50%(ED50)감소시키는 활성화합물의 농도를 결정한다. 그 결과는 표 A에 나타낸 바와 같다.
활성 화합물의 선택성은 상술한 바와 유사한 방법으로 측정하고 생성된 PGE, PGF 및 PGD의 양을 측정한다. 선택성이 클수록 더 많은 양의 항-응집성 프로스타클란딘이 생성된다. ED50및 선택성 결과를 표 A에 표시했다. 여기서 0는 선택성이 없음; +낮은 선택성; ++중정도의 선택성; +++높은 선택성; ++++ 극히 높은 선택성을 나타낸다.
[표 A]
Figure kpo00004
[실시예 6]
정 제
Figure kpo00005
이미다졸염을 미세한 분말로 갈아서 전분과 혼합한 다음 혼합물을 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 과립화한다. 과립을 1000μ으로 사별하고 건조하고 다시 사별한 다음 스테아린산 마그네슘을 가한다. 혼합물을 정제로 압출한다.
동일한 방법으로 1-[3-(2, 4-디클로로페닐)-프로프-2-에닐]이미다졸 정제 및 1-[3-(2, 6-디클로로페닐)프로프-2-에닐]이미다졸 정제를 제조한다.
[실시예 7]
정 제
실시예 6의 이미다졸 정(150mg)을 하기 성분으로 부터 같은 방법으로 제조한다;
Figure kpo00006
[실시예 8]
정 제
실시예 6의 이미다졸 정(100mg)을 하기 성분으로 부터 같은 방법으로 제조했다.
Figure kpo00007
[실시예 9]
정 제
실시예 6의 이미다졸 정(150mg)을 전분, 겔화전분, 및 이미다졸 화합물을 과립화 하기전에 모우 혼합하는 것을 제외하고는 그와 동일한 방법으로 하기성분으로부터 제조했다.
Figure kpo00008
[실시예 10]
주사제
Figure kpo00009
화합물을 용해시키고 pH를 3.0으로 낮추기위해 충분량의 젖산을 가한다. 주사용 증류수로 희석한다.
용액을 구멍크기 0.22μm멸균막 여과기를 통과시켜 멸륜한다.
용액을 멸균된 앰플에 무균적으로 앰플당 1ml씩 충진한다. 초자 용융법으로 밀봉한다.
1ml앰픔 1개는 이미다졸 화합물 1-(3, 4-디메틸벤질)이미다졸 하이드로젠 후말레이트를 150mg 함유한다.
[실시예 11]
주사제
Figure kpo00010
화합물을 1/2용량의 주사용 증류수에 현탁시킨다. 화합물을 용해시키고 pH를 3.0으로 낮추기 위해 충분량의 구연산을 10%주사용 증류수 용액으로서 첨가한다. 주사용 증류수 용액으로서 첨가한다. 주사용증류수로 희석한다. 용액을 구멍크기 0.22μm의 막여과기를 통과시켜 멸균한다. 용액을 멸균 바이알에 바이알 당 25ml씩 무균적으로 충진한다. 멸균 고무마개로 밀전하고 알루미늄 캡으로 밀봉한다.
용액 1ml는 화합물 1-(3, 4-디메틸벤질)이미다졸 하이드로젠 후말레이트 150mg을 함유한다.
[실시예 12]
주사제
앞서 실시예 10, 11과 같은 방법으로 1-[3-(2, 4-디클로로페닐)프로프-2-에닐]이미다졸과 1-[3-(2, 6-디클로로 페닐)프로프-2-에닐]이미다졸 염의 주사제로 제조했다.
[실시예 13]
실시예 Ⅰ과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조했다.
(a) 1-(2, 4, 6-트리메틸벤질)이미다졸
(b) 1-[3-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)프로프-2-에닐]이미다졸
(c) 1-[3-(3, 4,-디메톡시페닐)프로프-2-에닐]이미다졸
(d) 1-[3-(2-하이드록시페닐)프로프-2-에닐]이미다졸
(e) 1-[3-(3-브로모페닐)프로프-2-에닐]이미다졸
(f) 1-[3-(4-클로로페닐)프로프-2-에닐]이미다졸
(g) 1-[3-(3, 4-디메틸페닐)프로프-2-에닐]이미다졸
(h) 1-[3-(2-메톡시페닐)프로프-2-에닐]이미다졸

Claims (1)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 이미다졸 또는 그의 염을 하기 일반식(Ⅲ)의 알킬화제와 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 1-아릴알킬이미다졸 또는 그의 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00011
    상기식들에서
    A는 C1-C3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기거나 C2-C3의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌 또는 알키닐렌기이며 n은 1이상의 정수이며 또는 n이 1보다 큰 경우치환체 R은 동일 또는 상이한 것으로 C1-C4의 포화알킬기 또는 C2-C4의 블포화 알킬기이며, 단
    (a) A가 메틸렌 또는 에틸리덴기인 경우 n은 2이상이고 R은 각기 포화 알킬이며
    (b) A가 분지쇄 프로필렌 또는 직쇄 프로필리덴기인 경우 n은 3이상이며 이때 R은 각기 포화 알킬이며
    (c) A가 불포화된 경우 R은 C1-C4의 알콕시로부터 선택될 수 있으며; n이 2이상인 경우 C1-C4알킬렌디옥시; 할로; 트리할로메틸; 하이드록시; 카르복실; 카르복실기의 염; 카르보알콕시; 카르보아릴옥시; 카르보아릴알킬옥시; -NR6R7또는 -CONR6R7이며 여기서 R6와 R7은 동일 또는 상이한 것으로서 수소 또는 C1-C4의 알킬이며 단 n이 1인 경우 R은 포화 알킬기가 아니며; Z은 이탈기이다.
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