HU181992B - Eljárás imidazol-származékok és sóik előállítására - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás új imidazol-származékok és sóik előállítására. Közelebbről a találmány új (I) általános képletü 1-alkil-imidazol-vegyületek és ezek savaddíciós sóinak előállítására vonatkozik — az (I) általános képletben

A jelentése 1—3 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú, telített aciklusos szénhidrogén-csoport; és

R adott esetben egy vagy több, egyenként 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-csoporttal helyettesített 4—9 szénatomos cikloalkil- vagy cikloalkenil-csoportot jelent.

A vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló eljárás szintén a találmány tárgykörébe tartozik.

A tromboxán A₂ (TXA₂), amely hatásosan elősegíti a trombocita aggregációt, a vérlemezkékben a PGG₂ és PGH₂ prosztaglandin endoperoxidokból termelődik. A köztudottan jelentős aggregáció ellenes hatást mutató prosztaciklin (PGÍ₂) (a vérerek falában) szintén a PGG₂-ből és a PGH₂-ből keletkezik, és feltehető, hogy a TXA₂ és PGI₂ aránya az a tényező, amely kontrollálja a vérrögképződést. Kívánatos lenne tehát a trombo-emboliás betegségek kezelése és megelőzése szempontjából, a TXA₂ szintetáz működésének gátlása, azaz a PGI₂ termeléséhez kedvező feltételek biztosítása.

Ismeretes, hogy az imidazol és l-metil-imidazol bizonyos mértékig gátolja az endoperoxidok (PGG₂ és PGH₂) átalakulását tromboxán A₂-vé a trombocita mikroszómák révén [Moncada és mtsai., Prostaglandins, 13/4, 611—618 (1977)]. Bizonyos 1-n-alkil-imida181992 zolokról, különösen az 1-n-dodecil-imidazolról és magasabb homológjairól leírták, hogy csökkenteni képesek a szérum koleszterin szintjét [1 364 312 számú nagybritanniai szabadalmi leírás; Biochem. Pharmacol. 24,

1902—1903 (1975)].

Találmányunk alapját az a felismerés képezi, hogy a TXA₂ szintetáz működése gátolható az I általános képletü 1-alkil-imidazolok és savaddiciós sóik segítségével, a képletben A és R a fenti jelentésű. A következőkben 10 az (I) általános képletü vegyületeket és savaddiciós sóikat röviden a „hatóanyagok” megnevezéssel fogjuk jelölni.

Az (I) általános képletü vegyületekben a cikloalkil csoport lehet például ciklobutil-, ciklopentil-, ciklo15 hexil-, cikloheptil- vagy ciklooktil-csoport. Jellegzetes cikloalkenil-csoport például a ciklohex-3-enil-, ciklopentenil-, 1,4-ciklohexadienil- és ciklohept-2-enil-csoport.

Az (I) általános képletü vegyületek előnyös csoportjába tartoznak azok a vegyületek, amelyek képletében R 20 jelentése ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil- vagy 6—8 szénatomos cikloalkenil-csoport és A egy —CH₂- vagy —(CH₂)₂-csoportot képvisel. Az (I) általános képletü vegyületek savaddiciós sóik, különösen gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik formájában is felhasznál25 hatók.

Különösen előnyösek a következő vegyületek: l-ciklooktil-metil-imidazol, l-ciklohex-3-eniI-metil-imidazol, 1-ciklohexil-etil-imidazol és savaddiciós sóik.

-1181992

További előnyös vegyületek: 1-ciklopentil-metil-imidazol, l-(4-metil-ciklohexil-metil)-imidazol,

-ciklobutil-metil-imidazol,

-(1 -ciklooktil-etil)-imidazol, l-(2-ciklooktil-etiI)-imidazol, l-(3-ciklooktil-propil)-imidazol,

-(cikloheptil-metil)-imidazol,

-(ciklohept-2-enil-metil)-imidazol,

-ciklononil-metil-imidazol és a felsorolt vegyületek savaddiciós sói.

Összehasonlítva az imidazollal és l-metil-imidazollal a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek mindegyike hatásosabban gátolja a TXA₂ szintetáz működését. Sok (I) általános képletű vegyület, például az a vegyület, amelyben R jelentése cikloalkil- vagy cikloalkenil-csoport és A —CH₂- vagy —(CH₂)₂-csoportot jelent, hatását szelektívebben fejti ki, mint a fenti ismert vegyületek, azaz nem gátolja egyéb prosztaglandin-termelő enzimek, így a ciklo-oxigenáz enzim működését. Ezen kívül a találmány szerinti vegyületek mentesek az imidazol in vivő adagolás során mutatott toxikus mellékhatásaitól. Az 1-ciklooktíl-metil-imidazoI, l-ciklohex-3-enil-metil-imidazol és 1-ciklohexil-etil-imidazol és e vegyületek sói különösen hatásosan rendelkeznek a felsorolt előnyös tulajdonságokkal.

Az (I) általános képletű imidazol-származékok — a képletben A és R a korábban megadott jelentésű — és savaddiciós sóik az analóg szerkezetű vegyületek előállítására ismert módszerek bármelyikével előállíthatok. Általában ide tartozik az imidazol gyűrű és a molekula fennmaradó részének összekapcsolása: egy prekurzor molekula átalakítása egy funkcionális csoport eltávolításával az imidazol gyűrűből; a kívánt vegyület kialakítása egy megfelelő imidazolin-, pirazol- vagy telítetlen-analógból.

A legalkalmasabb eljárás szerint a (II) képletű imidazolt egy (III) általános képletű alkilező szerrel reagáltatjuk, ahol A a korábban megadott jelentésű és Z egy kilépő csoportot jelent. Ez a reakció nagy irodalommal rendelkezik, és a kilépő csoport számos helyettesítő közül kerülhet ki, így különösen jelenthet halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot, p-toluol-szulfoniloxi-csoportot vagy egyéb aril-szulfoniloxi-csoportokat, alkénszulfoniloxi- vagy aralkil-szulfoniloxi-csoportokat. A reakciót előnyösen valamely savakceptor, például alkálifém-alkoxi vegyület, így nátrium-metoxid vagy kálium-terc-butoxid és valamely alkanol jelenlétében hajtjuk végre. A Z kilépő csoport képződhet „in situ a megfelelő alkanolból (Z=—OH) valamely halogén-hidrogén-sawal való reakció (például sósav vagy egy Lewis sav, így alumínium-klorid: lásd a 131577/77 számú japán szabadalmi leírást) útján, és a kapott (III) általános képletű reagens izolálás nélkül, közvetlenül reagáltatható az imidazollal. Egy másik lehetőség szerint egy alkanolt (Z=—OH) vagy annak valamely származékát (például Z=R—A—O—) közvetlenül is reagáltathatjuk a (II) képletű imidazollal, melegítés közben, valamely dehidratáló szer, például foszforsav vagy egy foszfát jelenlétében (lásd az 5 1105 060 számú japán közzétételi iratot) vagy kénsav vagy szulfát jelenlétében (lásd az 5 1105 061 számú japán közzétételi iratot).

Az I általános képletű vegyületekké átalakítható prekurzor molekulák (IV) általános képletű helyettesített imidazol származékok és azok savaddiciós sói. A képlet2 ben A és R jelentése azonos az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban megadottal, és Q¹, Q² és Q³ közül az egyik jelentése merkapto-csoport, míg a másik kettő hidrogénatomot jelent.

A deszulfurálást oxidatív vagy reduktív úton, például salétromsavval vagy Raney nikkellel hajthatjuk végre.

A fent leírt reakciókban felhasználandó intermedierek előállítása szintén az irodalomból ismert módszerekkel történhet. A (III) általános képletű intermedierek ismert módon előnyösen úgy állíthatók elő, hogy a megfelelő alkoholokat — (III) általános képletű vegyületek, ahol Z= —OH és R=cikloalkenil — halogénezzük. Az alkoholokat előnyösen egy alkalmas cikloalkén és parafolmaldehid Prins-reakciójával alakítjuk ki (Bull. Chem. Soc. Japán 46/8, 2512—5, 1973). A (IV) általános képletű helyettesített imidazol származékok ismert módon például a következő helyen leírt módszerrel állíthatók elő: „Imidazole and its derivatives Parti, Ed. K. Hofmann, Interscience Publichers Inc. New York, 1973. A (IV) általános képletű 2-tio-imidazolok például egy (IX) általános képletű acetál tiocianáttal végrehajtott ciklizálásával állíthatók elő, ahol R⁵ alkilcsoportot jelent.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói bármely a technika állása szerint ismert módszerrel előállíthatók. Ezek közül különösen alkalmas az a módszer, amely szerint az alap imidazol-vegyületet egy alkalmas savval reagáltatjuk.

Az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sói közé tartoznak a következő savakkal alkotott sók: oxálsav, sósav, brómhidrogénsav, kénsav, salétromsav, perklórsav, hangyasav, maleinsav, foszforsav, glikolsav, tejsav, szalicilsav, borkősav, p-toluol-szulfonsav, borostyánkősav, ecetsav, citromsav, metán-szulfonsav, fumársav, benzoésav, malonsav, naftalin-2-szulfonsav és benzolszulfonsav.

Az (I) általános képletű imidazolok egy foszfodiészteráz inhibitorral kombinálva rs felhasználhatók. A kombinációk további, szinergetikus hatásnövekedést biztosítanak, mert a foszfodiészteráz inhibitorok más mechanizmus szerint akadályozzák a trombocita aggregációt.

A találmány szerinti hatóanyagok aggregáció ellenes hatásának fokozására alkalmas foszfodiészteráz inhibitorok például a következő típusú vegyületek, valamint azok gyógyászatilag elfogadható sói:

a) xantin-származékok, így teofillin (3,6-dihidro-l,3-dimetil-lH-purin-2,6-dion) és sói;

3-izobutil-l-metil-xantin;

koffein (3,7-dihidro-l,3,7-trimetil-lH-purin-2,6-dion) és sói; és aminofillin [a teofillin és 1,2-etán-diamin adduktuma (2 : 1)];

b) izokinolin-származékok, így papaverin (l-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-6,7-dimetoxiizokinolin) és sói; és

6,7-dietoxi-l-(4,5-dietoxi-benzil)-izokinolin vagy sói, például hidrokloridja;

c) pirimido(5,4-d)pirimidin származékok, például dipiridamol (2,2',2,2'-(4,8-dipiperidino-pirimido[5,4-d]pirimidin-2,6-diil-dinitrilo)-tetraetanol) és sói;

2,2',2,2'-{(4-[l-piperidinil]pirimido(5,4-d)pirimidin-2,6-diil]-dinitrilo}-tetrakiszetanol és sói; és

2,4,6-tri-4-morfolinil-pirimido[5,4-d]pirimidin és sói;

d) tieno[3,2-d]pirimidin származékok, így

-2181992

N-[4-(4-morfolinil)-tieno]-3,2-d(piriinidin-2-il)-l,2-etán-diamin;

e) a pirazolo [3',4’: 2,3]pirido[4,5-b][l,5]benzodiazepin-6-(3H)-on származékai, például

3-etil-7,12-dihidro-7,12-dimetil-pirazolo[4',3': 5,6]pirido[4,3-b][l,5]benzodiazepin-6-(3H)-on;

3- etil-7,12-dihidro-9-metoxi-7,12-dimetil-pirazolo[3',

4': 2,3]pirido[4,5-b][l,5]-benzodiazepin-6-(3H)-ön; és

10-klór-3-etil-7,12-dimetil-7,12-dihidro-pirazolo[4',

3': 5,6]pirido[4,3-b][l,5]benzodiazepin-6-(3H)-on.

f) 1H- vagy 2H-pirazolo[3,4-b]piridin származékok, így 4-(butilamino)-l-etil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karbonsav-etilészter;

4- (butilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-karbonsav-etilészter;

4-klór-l-etil-3-metil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-acetonitril;

1- etil-4-(izopropilidén-hidrazino)-3-metil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karbonsav-etilészter vagy sói, például hidroklorid-hemihidrátja; és

2- metil-6-feml-4-(l-piperidinil)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin vagy sói, például hidrokloridja;

g) az 5H-furo[3,4-e]pirazolo[3,4-b]piridin-5-on származékai, például

4-(butilamino)- 1-etil-1,7-dihidro-7-hidroxi-5H-f uro[3,4-e]pirazolo[3,4-b]piridin-5-on; és

h) l(2H)-naftalinon-származékok, így 2[(dimetil-amino)-metil]-3,4-dihidro-7-metoxi-l(2H)-naftalinon és sói, például 1: 1 hidrokloridja.

A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok különösen hasznosak emlősök trombo-embóliás betegségeinek kezelésében és/vagy megelőzésében, ide értve az embert is. A „trombo-embóliás” betegség kifejezés alatt azokat a rendellenességeket értjük, amelyek a trombocita aggregációval kapcsolatosak.

Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik alkalmasak a trombocita aggregáció gátlására és/vagy a vérlemezkék adhéziv jellegének csökkentésére és ennek következtében trombusok kialakulásának megakadályozására emlősökben és emberi szervezetekben. így a vegyületek felhasználhatók a miokardiális infarktusok, cerebro-vascularis trombózisok és iszkémiás perifériális vaszkuláris betegségek megakadályozására; az operáció utáni trombózisok kezelésére és megakadályozására; és a beültetés után különféle értranszplantátumok nyitottságának elősegítésére.

A hatóanyagok vér és vértermékek, vérpótlók vagy más, mesterséges extra-korporeális keringéshez és izolált testrészek, például végtagok és szervek perfúziójához felhasználható folyadékok adalékaként is felhasználhatók, ahol az utóbbi testrészek kapcsolódhatnak az eredeti testhez, lehetnek attól elválasztott állapotban vagy már egy új testhez kapcsolva. A vegyületek laboratóriumi állatok, például macskák, kutyák, nyulak, majmok és patkányok kezelésére is felhasználhatók annak érdekében, hogy a szerv- és végtag-átültetés új módszereinek kifejlesztésére nyíljon lehetőség.

A hatóanyagok értágító hatást is kifejtenek, így hipertenzió-ellenes szerekként is felhasználhatók emlősök gyógykezelésében, ideértve az embert is.

A gyógykezelési vagy megelőzési célra felhasználandó hatóanyag-mennyiség az adagolás módjától és a kezelni kívánt állapot természetétől függően változik. Általában emlősöknél, ezen belül embereknél az alkalmas hatóanyag-mennyiség a 0,1—300 mg/testsúly kg, előnyösen a 0,5—10 mg/testsúly kg tartományban van. Egy alkalmas adag lehet például 2 mg/kg. Felnőtt emberek esetében az orális egység dózis 50—600 mg, például 150 mg lehet; adagolása például napi három alkalommal történhet.

A találmány szerint előállítható gyógyszerkészítmények, akár állatgyógyászati, akár embergyógyászati célra szolgálnak, a hatóanyagot egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható segédanyaggal és adott esetben egyéb gyógyászati adalékanyagokkal kombinálva tartalmazzák. A vivőanyagoknak „elfogadhatóknak” kell lenniük abban az értelemben, hogy összeférhetők a készítmény egyéb komponenseivel és nem károsak a kezelés alanya számára. A készítmények egység dózisai 60 mg és 1,5 g közötti hatóanyagot tartalmazhatnak.

A készítmények kiszerelése történhet orális, rektális, vaginális vagy parenterális (ezen belül szubkután, intramuszkuláris és intravénás) adagolásra alkalmas formában. Előnyös kiszerelési formák a tabletták, kapszulák és injektálható szuszpenziók vagy oldatok.

A készítmények előnyösen egység dózisok formájában kiszerelve készülnek és a gyógyszeripar ismert módszerei szerint készülnek előállításra. Valamennyi módszer magába foglalja azt a lépést, hogy a hatóanyagot — bázis vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sója formájában — érintkezésbe hozzuk a vivőanyaggal, amely egy vagy több további segédanyagot is tartalmaz. Általában a készítmények úgy készülnek, hogy a hatóanyagot alaposan összekeverjük folyékony vivőanyagokkal vagy finoman elosztott szilárd anyagokkal vagy mindkettővel, majd kívánt esetben a kapott terméket a kívánt készítménnyé formáljuk.

Az eddigiek alapján a találmány a következőkre vonatkozik :

a) Eljárások az (I) általános képletű új imidazol-származékok és savaddíciós sóik előállítására,

b) Eljárás az (I) általános képletű hatóanyagokat vagy savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Találmányunk további részleteit a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra kívánnánk korlátozni.

1. példa

-ciklooktil-metil-imidazol

2,0 g (0,03 mól) imidazolt feloldunk 0,7 g (0,03 mól) nátrium 50 ml abszolút etanollal készült oldatában, majd a kapott oldathoz visszafolyatás mellett hozzácsepegtetünk 5,5 g (0,027 mól) ciklooktán-metil-bromidot. Az adagolás befejezése után az elegyet további 15 órán át visszafolyatás mellett forraljuk.

A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, majd a szűrletet vákuumban koncentráljuk. A maradékot felvesszük 100 ml 2 n vizes sósav-oldatban és 25 ml éterrel mossuk. A vizes réteget 10 n vizes nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával meglúgositjuk, majd 3 x 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és a kloroformot vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó olajat szilikagél oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 9: 1 arányú elegyét használva. A kapott terméket vákuumban desztilláljuk. A végtermék forráspontja: 120—122 °C/02 Hgmm.

-3181992

2. példa l-(ciklopentil-metil)-imidazol

2,3 g (0,1 mól) nátriumot feloldunk 100 ml abszolút etanolban, majd a kapott nátrium-etoxidhoz 6,8 g (0,1 mól) imidazolt adunk. Az elegyet visszafolyatás mellett melegítjük és hozzácsepegtet iánk 16,3 g (0,1 mól) ciklopentil-metil-bromidot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet visszafolyatás mellett további 16 órán át forraljuk, majd hagyjuk lehűlni.

A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot felvesszük 150 ml 2 n vizes sósav-oldatban és 50 ml éterrel mossuk. Az oldatot meglúgosítjuk 10 n vizes nátrium-hidroxid-oldat feleslegével, majd 3x50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, és a kloroformot vákuumban eltávolítjuk. Sárgás olajat kapunk.

A nyers terméket szilikagél oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként etilacetát és metanol 9 : 1 arányú elegyét használva. A termék frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. 1,9 g enyhén sárgás olajat kapunk. Az olaj vákuum-desztillálása után 68—69 °C/0,125 Hgmm-en forró terméket kapunk. Kitermelés : 0,95 g.

3,1 g (0,0277 mól) kálium-terc-butoxid és 1,9 g (0,0279 mól) imidazol vízmentes n-butanollal készült elegyéhez 120 °C-os olajfürdőn 5,3 g (0,027 75 mól) cikloheptil-metil-bromidot csepegtetünk. Az adagolás befejezte 5 után (körülbelül 20 perc) a reakcióelegy hőmérsékletét a forráspontig emeljük, majd a keverést és visszafolyatás mellett végzett forralást 7 órán át folytatjuk. Ennyi idő elteltével a vékonyréteg kromatográfiás (t.l.c.) analízis azt mutatja, hogy a reakció teljessé vált.

Az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, és a butanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. Világossárga olajos terméket kapunk.

Az olajat feloldjuk 100 ml 2 n vizes sósav-oldatban és a savas oldatot 100 ml éterrel mossuk. A savas oldatot 15 ezután meglúgosítjuk 10 mólos vizes nátrium-hidroxidoldattal, majd a kapott olajat 3 x 50 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat egyesítjük és szárítjuk.

A kloroformos oldat bepárlásával 2,0 g világossárga 20 olajat kapunk. Az olajat felvisszük szilikagél oszlopra és etilacetát és metanol 9 : 1 arányú elegyével eluáljuk.

A tiszta l-(cikloheptil-metil)imidazol-t tartalmazó frakciók bepárlásával 1,3 g világossárga olajat kapunk. Az olaj vákuum-desztillálása színtelen olajat eredmé25 nyez, amelynek forráspontja 92—94 °C/0,l Hgmm. Kitermelés : 0,63 g.

3. példa l-(3-ciklopentil-propil)-imidazol

0,34 g (0,0148 mól) nátriumot 30 ml abszolút etanolban feloldva nátrium-etoxid oldatot készítünk. Az oldathoz hozzáadunk 1,0 g imidazolt. Az elegyet visszafolyatás mellett forraljuk, majd hozzácsepegtetünk 2,94 g (0,0153 mól) 3-ciklopentil-propil-bromidot. A reakcióelegyet visszafolyatás mellett további 20 órán át forraljuk, majd hagyjuk lehűlni.

A szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot felvesszük 50 ml 2 n vizes sósav-oldatban, és 25 ml éterrel mossuk. Az oldatot 10 n vizes nátrium-hidroxid-oldat feleslegével meglúgosítjuk, és a terméket 3 x 25 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és a kloroformot vákuumban eltávolítjuk. 2,1 g aranysárga olajat kapunk.

A nyers terméket szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluáláshoz etilacetát és metanol 9 : 1 arányú elegyét használva. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. 1,25 g enyhén sárgás olajat kapunk. Az olajat vákuumban desztilláljuk. A kapott tiszta végtermék forráspontja: 89— 90 °C/0,l Hgmm. Kitermelés: 0,78 g.

4. példa l-(cikloheptil-metil)-imidazol

A felhasznált reagensek mennyisége: kálium-terc-butoxid: 3,1 g, 0,0277 mól, imidazol: 1,90 g, 0,0279 mól, cikloheptil-metil-bromid: 5,3 g, 0,027 75 mól, száraz (vízmentes) N-butanol: 50 ml, száraz nitrogén.

5. példa

a) 2-ciklookteniI-metanol előállítása a Prins-reakcióval [NCHIDA et al. Bull. Chem. Soc. Jap. 46, 2512 (1973)]

24 g (0,64 mól) paraformaldehid 100 ml 98%-os hangyasavval készült szuszpenziójához keverés közben 69 g (0,64 mól) ciklooktánt csepegtetünk. Az adagolás befejezése után az elegyet visszafolyatás mellett, keverés közben 2 órán át forraljuk. Hozzáadunk 100 ml vizet és

50 ml étert, majd a fázisokat elkülönítjük. Az éteres réteget 5 x 50 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonátoldattal, 2 x 50 ml vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az étert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot desztilláljuk. Hat frakciót és maradékot kapunk. A kapott frakciók a következők:

1. frakció:

forráspont: < 80 °C/24 Hgmm

2. frakció:

forráspont: 80—110 °C/24 Hgmm

TLC útján egyesítve, kitermelés: 21,5 g

3. frakció:

forráspont: 110—130 °C/0,5 Hgmm TLC útján

4. frakció: egyesítve, forráspont: 110—116 C/0,3 Hgmm Kitermelés:

5. frakció: 45,3 g forráspont : 116—130 °C/0,3 Hgmm

6. frakció:

forráspont: 130—170 °C/0,3 Hgmm Az 1. és 2. frakciókat egyesítjük és 10 g-nyi adagjukat

Claisen lúggal (10 g kálium-hidroxid, 31,2 ml metanol és 8 ml víz) kezeljük. Az elegyeket 2 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, mindaddig, míg a t.l.c. mérés már nem mutat további változást. Az elegyet lehűtjük, 50 ml jeges vízre öntjük és 3 x50 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett

-4181992 szárítjuk, és az étert vákuumban eltávolítjuk. 8,1 g színtelen olajat kapunk, amelyet vákuumban desztillálva a következő frakciókat kapjuk:

8. frakció:

forráspont: < 128 °C/23 Hgmm t.l.c. útján

9. frakció: egyesítve forráspont: i28—130 °C/23 Hgmm Kitermelés:

10. frakció: 6,7 g forráspont: 130—132 °C/23 Hgmm

Az NMR-vizsgálat a 9. frakciót enyhén szennyezettnek mutatja, valószínűleg ciklooktán-metanol vagy hexametilén-dioxán nyomok vannak jelen.

b) 2-ciklooktenil-metilbromid előállítása

2,8 g (0,02 mól) 2-ciklooktenil-karbinolt (a fenti 9. frakció) és 0,104 g (0,0013 mól) piridint feloldunk 15 ml petroléterben, és az oldathoz keverés közben, —10 °C-on hozzácsepegtetünk 1,02 ml (0,0105 mól) foszfor-tribromid 5 ml 40—60 petroléterrel készült oldatát. Az ada- 20 golás befejezése után az elegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, és 2 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet 50 ml vízzel kezeljük és a szerves réteget elkülönítjük. A vizes réteget 3x25 ml 40—60 petroléterrel extraháljuk, és az egyesített szerves rétegeket és petrol- 25 éteres extraktumokat 25 ml 2 n vizes nátrium-hidroxidoldattal és 25 ml vízzel mossuk. A petroléteres extraktumokat egyesítjük és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk.

2,3 g nyers terméket kapunk. A nyers termék vákuum- 30 desztillálásával 0,7 g tiszta termékhez jutunk, amelynek forráspontja: 48—50 °C/0,25 Hgmm.

c) l-(2-ciklooktenil-metil)-imidazol előállítása

0,24 g (0,0025 mól) imidazolt és 0,39 g (0,0035 mól) kálium-terc-butoxidot feloldunk vízmentes butanolban, és a kapott oldathoz visszafolyatás mellett, nitrogén atmoszférában hozzácsepegtetünk 0,7 g (0,0035 mól) frissen készült 2-ciklooktenil-metilbromídot. Az adagolás 40 befejeztével az elegyet nitrogén atmoszférában, visszafolyatás mellett 1 órán át keverjük. A 4. példában leírt módon tiszta termékhez jutunk, amelynek forráspontja: 108—110 C/0,02 Hgmm.

6. példa

-(4-metil-ciklohexil-metil)-imidazol előállítása

1,12 g (0,0165 mól) imidazolt feloldunk 1,85 g (0,0165 mól) kálium-terc-butoxid 50 ml n-butanollal készült oldatában, majd a kapott oldathoz visszafolyatás mellett 3,1 g (0,0164 mól) 4-metil-ciklohexil-metiI-bromidot adunk. A reakcióelegyet száraz nitrogén atmosz- 55 férában tartjuk. Az adagolás befejeztében az elegyet visszafolyatás mellett további 2 órán át forraljuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre és egy éjszakán át állni hagyjuk. Ekkor a reakció a t.l.c. mérés adatai szerint félig játszódott le. Az elegyet további 8 órán át visszafo- 60 Iyatás mellett forraljuk, majd egy hétvégén át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A t.l.c. mérés tanúsága szerint ekkor már nem megy végbe reakció. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot felvesszük 100 ml 2 n vizes sósav- 65 oldatban és 50 ml éterrel mossuk. A vizes réteget 10 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és 3 x 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az olajos maradékot szilikagél oszlopon, az eluálást etilacetát és metanol 9: 1 arányú elegyével végezve kromatografáljuk. 0,8 g terméket kapunk, amelynek desztillálásával 0,28 g, 80 °C-on, 0,125 Hgmm nyomáson forró tiszta termékhez jutunk.

7. példa

Biológiai eredmények

Ló véréből trombocitákat különítettünk el differenciális cenlrifugálással. Megközelítőleg 10⁶ trombocitát 1 ml 100 mmolos, 7,4 pH-értékű Tris pufferben homogenizáltunk. Ehhez különböző hatóanyag-koncentrációkat adunk, és az edényeket szobahőmérsékleten 5 percen át inkubáltuk. Mindegyik csőbe 20 nmol arachidonsavat adtunk, amely 10⁶ DPM rádióaktív, „jelzett” arachidon-sav molekulát tartalmazott, és a csöveket vízfürdőben, rázás közben 37 'C-on, 3 percen át inkubáltuk. Az inkubálás után a rádióaktív termékeket etilacetáttal extraháltuk a megsavanyított vizes fázisból, és betöményítés után vékonyréteg kromatográfiás úton különítettük el szilikagélen, kloroform, metanol, ecetsav és viz 90 : 8 : 1 : 0,8 arányú elegyével végezve az előhívást. A termelt tromboxán mennyiségét ügy határoztuk meg, hogy a tromboxán B₂-nek megfelelő radioaktív zónát elválasztottuk, és a radioaktivitást folyadék szcintillációs számlálóval határoztuk meg.

Megállapítottuk, hogy mekkora a hatóanyagnak az a koncentrációja, amely az enzim-aktivitást 50x',-kal csökkenti (ED₅O).

A kapott eredményeket az A táblázatban adjuk meg,

A hatóanyagok szelektivitását a fentiekhez hasonló módon mértük, és meghatároztuk a termelt PGE, PGF és PGD mennyiségét. Minél nagyobb a szelektivitás, annál több prosztaglandin termelődik, mutatva, hogy a ciklo-oxigenáz működése kevésbé gátolt.

Az ED₅₀ és szelektivitás adatokat az A táblázatban adjuk meg, ahol a következő jelöléseket alkalmazzuk:

— nincs szelektivitás;

-i--kis szelektivitás;

+ ^!--közepes szelektivitás;

+ + -(--nagy szelektivitás;

+ + + 3---kivételesen nagy szelektivitás.

A) táblázat

Vegyület	ED5o	Szelektivi-
(referencia vegyület)	(Hg/ml)	tás
(imidazol)	ΞΞ 500	0 vagy +
(1 -metil-imidazol)	- 200	+ +
1 -ciklopentil-metil-imidazol	~ 5	+ + +
1 -ciklohexil-etil-imidazol	4	+ + 4·
1 -ciklooktil-metil-imidazol	~ 5	+ + “H
1 -ciklobutil-metil-imidazol	50	+ 4~ +
1 -ciklopentil-metil-imidazol	10,5	+++
1 -cikloheptil-metil-imidazol	4,7	+ + + +
l-(4-metil-ciklohexiI-metil)-
-imidazol	66	+ + +

-5181992

8. példa

Tabletta-készítmény

12. példa

Injekciós készítmény

1-ciklooktil-metil-imidazol (só) 150 mg keményítő 25 mg polivinil-pirrolidon 2 mg niagnézium-sztearát 3 mg

Az imidazol-sót finom porrá őröljük, elkeverjük a keményítővel, majd a keveréket vizes polivinil-pirrolidon-oldattal granuláljuk. A granulákat 1000 μ-os szitán átszitáljuk, szárítjuk, ismét szitáljuk, és magnézium-sztearátot adunk hozzá a fenti mennyiségben. Az elegyet ezután ismert módon tablettává komprimáljuk.

Ugyanígy állíthatók elő az l-ciklohex-3-enil-metil-imidazolt és 1-ciklohexil-etil-imidazolt tartalmazó tabletták is.

9. példa (I) általános képletü imidazol-vegyület 15,0 g tejsav amennyi a pH 3,0-ra állításához szükséges injekciós minőségű víz 100,0 ml-ig

A hatóanyagot a teljes vízmennyiség % részében szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz annyi tejsavat adunk, amennyi a hatóanyag feloldásához és a pH-érték 3,0-ra állításához szükséges. Végül a készítményt vízzel a végső térfogatra töltjük fel.

Az oldatot membrán-szűrőn átvezetve sterilizáljuk (pórus méret: 0,22 μπι).

A kapott oldatot aszeptikus körülmények között sterilizált ampullákba töltjük. Egy-egy ampulla 1 ml oldatot tartalmaz. Az ampullákat leforrasztjuk.

Az egyes ampullákban az 1 ml térfogatban 150 mg l-ciklooktil-metil-imidazol-fumarát hatóanyag van.

Tabletta-készítmény

A 8. példában leírt eljárással a következő összetételű tablettát állítjuk elő:

imidazol-vegyület (só) 150 mg laktóz 100 mg keményítő 30 mg polivinil-pirrolidon 2 mg magnézium-sztearát 3 mg

13. példa 25

Injektálható készítmény (I) általános képletü imidazol-vegyület citromsav

Az imidazol vegyület bármelyik, a 8. példában megadott vegyület lehet. Az előállítás során a laktózt elkeverjük a keményítővel.

15,0 g amennyi a pH 3,0-ra való állításához szükséges

10. példa

T abletta-készítmény

A 8. példában leírt eljárással, az ott ismertetett imidazol-vegyületek felhasználásával a következő összetételű tablettákat állítjuk elő:

imidazol-vegyület (só) 100 mg nátrium-keményítő-glikolát 10 mg polivinil-pirrolidon 2 mg magnézium-sztearát 3 mg klór-krezol 0,1 g injekciós tisztaságú víz 100,0 ml

A hatóanyagot a teljes vízmennyiség felében szuszpendáljuk. 10%-os vizes oldat formájában (injekciós minőség) annyi citromsavat adunk a szuszpenzióhoz, hogy a hatóanyag feloldódjék és a pH-érték 3,0 legyen. Az oldatot injekciós mennyiségű vízzel a végtérfogatra hígítjuk.

Az oldatot 0,22 μηι pórusméretű membrán-szűrőn átvezetve sterilizáljuk.

A kapott oldatot aszeptikus körülmények között sterilizált fiolákba töltjük, fiolánként 25 ml mennyiségben. A fiolákat steril gumidugókkal bedugjuk és alumínium sapkával lezárjuk.

Az oldat 1 ml-ében 150 mg hatóanyag, közelebbről 1-ciklooktil-metil-imidazol-fumarát van.

11. példa

Tabletta-készítmény

A 8. példa szerinti imidazol-vegyületek felhasználásával és az ott leírt eljárással állítunk elő tablettákat, azzal az eltéréssel, hogy a keményítőt, elő-gélesített keményítőt és imidazol-vegyületet granulálás előtt összekeverjük. A tabletták a következő összetevőket tartalmazzák:

14. példa

Injekciós készítmény

A megelőző két példában leírt módon l-ciklohexil-etil-imidazolés l-ciklohex-3-enil-metil-imidazoltsó formájában tartalmazó injekciós készítményeket állítunk elő.

imidazol-vegyület (só)	150 mg
keményítő	25 mg
elő-gélesített keményítő	5 mg
magnézium-sztearát	3 mg

15. példa

Az 1. példában megadott eljárással a következő vegyületeket állítjuk elő:

a) l-(ciklohex-3-enil-metil)-imidazol op.: 36—37 °C

-6181992

b) l-(ciklohexil-etil)-imidazol fp.: 95—96 °C/0,2 Hgmm

c) l-(ciklobutil-metil)-imidazol fp.: 148—150 °C/25 Hgmm

16. példa

Az 1-ciklooktil-metil-imidazol sói

A) hidrogén-fumarát

0,38 g 1-ciklooktil-metil-imidazol 4 ml etanollal készült oldatához 0,22 g fumársav 10 ml forró etanollal készült oldatát adjuk. A kapott oldatot 10 percen át forraljuk, majd bepároljuk. A kapott fehér szilárd anyagot etilacetátból átkristályosítva tűs, fehér kristályok formájában 147—148 °C-on olvadó 1-ciklooktil-metil-imidazol-hidrogénfumarátot kapunk.

B) hidrogén-szukcinát

0,38 g 1-ciklooktil-metil-imidazol 5 ml etanollal készült oldatához hozzáadjuk 0,23 g borostyánkősav körülbelül 5 ml etanollal készült oldatát. Az oldatot bepárolva fehér szilárd anyaghoz jutunk. A terméket etil-acetátból átkristályosítva 0,27 g 1-ciklooktil-metil-imidazol-hidrogén-szukcinátot kapunk, melynek olvadáspontja 86—87 °C.

C) oxalát

0,17 g oxálsav és 0,38 g 1-ciklooktil-metil-imidazol 20 ml etanollal készült oldatát 0,25 órán át forraljuk, majd az oldat bepárlásával kapott fehér szilárd anyagot etil-acetát, etanol és petroléter 40—60 °C forráspontú elegyéből átkristályosítjuk. Fehér tűk formájában 1-ciklooktil-metil-imidazol-oxalátot kapunk, melynek olvadáspontja 141—142 °C.

D) hidroklorid

Megközelítőleg 0,3 g 1-ciklooktil-metil-imidazolt feloldunk 30 ml vízmentes éterben és az oldaton —20 °C-on száraz hidrogén-klorid gázt hajtunk keresztül. A kapott fehér csapadékot kiszűrjük, száraz nitrogénatmoszférában, és etil-acetát és petroléter 40—60 'C-on forró elegyéből átkristályosítjuk. Fehér szilárd anyag formájában 1-ciklooktil-metil-imidazol-hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 20—22 °C.

17. példa

-Ciklooktil-metil-imidazol

a) η-CikIooktiI-metil-amino-acetaIdehid-dietil-acetál előállítására

8,02 g (0,05 mól) klór-metil-ciklooktán és 26,64 g (0,2 mól) 2-amino-acetaldehid-dietil-acetál elegyét viszszafolyatás mellett 8 órán át keverjük. Lehűtés után a reakcióelegyet lassan, keverés közben 25 ml víz, 12,5 g kálium-hidroxid és 50 ml kloroform elegyébe öntjük. A kloroformos réteget elkülönítjük, és a vizes réteget háromszor 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A kapott olajat 300 ml vízhez adjuk, és a kapott elegyet kétszer 200 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, majd betöményítjük, és a kapott olajat desztilláljuk. A kapott cím szerinti vegyület forráspontja 108—110 °C/0,175 Hgmm.

b) 1 -CikIooktil-metil-2-merkapto-imidazol előállítása

3,21 g (0,0125 mól) η-ciklooktil-metil-amino-acetaldehid-dietil-acetál, 1,46 g (0,015 mól) kálium-tiocianát, 22,5 ml metanol és 17,5 g 2 mólos sósav-oldat elegyét 140 °C-on 7 órán át keverjük. Lehűtés után az elegyet szárazra pároljuk, majd 25 ml vízzel kezeljük. A kapott elegyet keverjük, szűrjük, és a kapott szilárd anyagot vízzel mossuk, mindaddig, míg a mosófolyadékok lakmusz indikátorral megvizsgálva semleges kémhatást nem mutatnak. A maradékot 8 ml 0,5 molos vizes kálium-hidroxid oldattal kezeljük, csontszénnel derítjük, és 2 órán át forraljuk, majd szűrjük. A csontszénnel szennyezett terméket 200 ml etanollal forraljuk, majd a csontszenet Hyflo-n átszűrve eltávolítjuk, és az etanolt lepároljuk. A kapott szilárd anyagot etil-acetát és petróleum 40—60 °C forráspontú elegyéből átkristályosítva 172—173 °C-on olvadó l-ciklooktil-metil-2-tio-imidazolt kapunk.

c) 1-Ciklooktil-metil-imidazol előállítása

0,25 g l-ciklooktil-metil-2-tio-imidazol, 50 ml 50%-os vizes etanol-oldat, 6 ml vizes ammónia-oldat és Raney nikkel katalizátor elegyét visszafolyatás mellett 3,5 órán át erőteljesen keverjük. A katalizátort eltávolítjuk, és forró etanollal mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a kapott olajos anyagot feloldjuk szén-tetrakloridban, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldatot betöményítjük. A kapott olaj desztillálása után l-ciklooktil-metil-imidazolt kapunk, amelynek forráspontja 120—122 °C/0,2 Hgmm.

Claims (7)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás egy (T) általános képletü 1-alkil-imidazolszármazékok és e vegyületek savaddíciós sóinak előállítására — az (I) általános képletben

   A jelentése 1—3 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú, telített aciklusos szénhidrogéncsoport; és

   R adott esetben egy vagy több, egyenként 1—4 szénatomot tartalmazó alkllcsoporttal helyettesített 4—9 szénatomos cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy ha A metiléncsoportot jelent, R helyettesítetlen ciklohexilcsoporttól eltérő jelentésű — azzal jellemezve, hogy

   a) imidazolt vagy annak valamely sóját egy (III) általános képletü alkilezőszerrel reagáltatjuk — a képletben A és R a tárgyi körben megadott jelentésű,~Z egy kilépő csoportot — előnyösen halogénatomot jelent — adott esetben savakceptor vagy dehidratálószer jelenlétében; vagy

   b) valamely (IV) általános képletü helyettesitett imidazol-származékot vagy ennek valamely savaddíciós sóját

   -7181992 — a képletben A és R a tárgyi körben megadott jelentésű és Q’, Q² és Q³ közül az egyik jelentése merkaptocsoport, a másik kettő hidrogénatomot jelent, deszulfuráljuk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletü vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében A jelentése metilénvagy etilén-csoport és R 4—9 szénatomos cikloalkilvagy cikloalkenilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (III) vagy (IV) általános képletü vegyületeket használunk, amelyekben A és R a tárgyi körben megadott jelentésű, míg Z, Q¹, Q² és Q³ jelentése az I. igénypont jellemző részében megadott.
3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R ciklopentil-, ciklohexil-, ciklooktil- vagy ciklohexenilcsoportot jelent, A a 2. igénypontban megadott jelentésű, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (III) vagy (IV) általános képletü vegyületeket használunk, amelyekben A és R a tárgyi körben megadott jelentésű, míg Z, Q¹, Q² és Q³ jelentése az 1. igénypont jellemző részében megadott.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletü vegyület előállítására, amelynek képletében R jelentése ciklooktilcsoport és A metiléncsoportot jelent, azzal jellemezve,
5. 5 hogy kiindulási anyagként olyan (III) vagy (IV) általános képletü vegyületet használunk, amelyekben A és R a tárgyi körben megadott jelentésű, míg Z, Q¹, Q² és Q³ jelentése az 1. igénypont jellemző részében megadott.

   5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási

   10 módja, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletü alkilezőszert használunk, amelynek képletében Z jelentése halogénatom, és A és R az 1. igénypontban megadott jelentésű.
6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módii ja, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást savakceptor jelenlétében végezzük.
7. 7. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont a) vagy b) eljárása szerint előállított (I) általános képletü 1-alkil-imidazol20 származékot — a képletben A és R az 1. igénypontban megadott jelentésű — vagy e vegyület valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját egy vagy több gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus vivőanyaggal és adott esetben egyéb szokásos adalékanyaggal össze25 keverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.