KR850000380B1 - 이미다졸 유도체의 제조방법 - Google Patents

이미다졸 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
이미다졸 유도체의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 이미다졸 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
강력한 혈소판 응고촉진제인 트롬복산 A2(TXA2)는 혈소판에서 프로스타글라딘 엔도퍼옥사이드 PGG2와 PGH2로부터 생성된다. 강력한 항응고 작용을 가진 프로스타시클린(PGI2)도 혈관벽에서 PGG2와 PGH2로부터 생성되며 TXA2와 PGI2생성사이의 균형에 의해 트롬부스(thrombus)형성시 조절된다는 것으로 추측된다. 따라서 TXA2합성 효소를 선택적으로 억제할 수 있다면 혈전색전증의 예방이나 치료에 유용하여 따라서 항응고제인 PGI2생성에 바람직할 것이다.
이미다졸과 1-메탈이미졸은 엔도퍼옥사이드(PGG2와 PGH2)가 혈소판 마이크로솜에 의해 트롬복산 A2로 효소적 전환되는 것을 어느정도 억제하는 것으로 알려져 있다 (Moncade et a1., 프로스타글란딘 13/4,611-618, 1977). 이와같은 1-n-알칼이미다졸, 특히 1-n-도데실이미다졸과 그의 고급동족체는 혈청콜레스테롤 함량을 낮출 수 있는 것으로 알려져 있다(영국특허번호 1364312 : Biochem, Pharmacol., 24, 1902-1903, 1975).
우리는 TXA2합성효소가 하기식(I)인 1-치환된 이미다졸 및 그의 산부가염에 의해 억제되는 것을 발견하였다. 하기식(I)화합물 및 그 의염은 "활성물질"로 기술하기로 한다.
본 발명의 이미다졸의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 산부가염은 하기식(I)의 구조를 갖는다.
Figure kpo00001
상기식에서, A는 화학결합이거나 산소, 황과 질소로부터 선택된 1,2또는 3개의 헤테로원자를 함유하거나 치환된 1-6탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화 지방족 잔기로서, 상기 헤테로원자는 다른 헤테로원자에 인접해 있지 않으며, 상기 탄소원자와 헤테로원자의 총수는 6을 넘지 않으며, R은 결합된, 포화 또는 불포화, 비-방향족 카르보시클릭, 비-또는 트라-시클릭고리(R이 9-네카히드로 나프탈기일때 A는 카르보닐기가 아님).
산소, 황과 질소로부터 선택된 1개 또는 그 이상의 고리헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 불포화카르보시클릭 스피로시클릭고리, 산소, 황과 질소로부터 선택된 1개 또는 그 이상의 고리헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 카르보시클릭 다리 결합된 폴리시클릭고리로서, 1개 또는 2이상의 다리결합을 갖는데 이때 R이 아다만타닐기이면 A는 히드록시, 옥소, 에테르 또는 티오에테르기에 의하여 탄소원자 α가 아다만타닐기로 치환된 에틸렌라디칼(-(CH2)2-)를 나타내지 않으며, 또는 AR은 함께 산소, 황과질소로부터 선택된 1,2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하거나 치환된 3-6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화 지방족잔기를 형성하는데, 상기 헤테로 원자는 다른 헤테로원자에 인접해 있지 않으며, 상기 탄소원자와 헤테로원자의 총수는 6을 넘지않으며, 상기 지방족잔기는 적어도 두개의 기에 의해 치환되는데 이러한 기들은 서로 동일하거나 상이한 상기 R에서 정의한 기로부터 선택된다.
상기식(I)화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우에는 그의 라세미 혼합물뿐 아니라 광학적으로 활성인 입체이성체도 본 발명범주에 포함된다. 필요에 따라 광학적으로 활성인 입체이성체는 분별결정화같은 통상의 방법에 의하여 분리시킬 수 있다. A기는 1,2또는 3개의 탄소원자를 가진것이 좋은데 메틸렌(-(CH2)-)또는 에틸렌(-(CH2)2-)라디칼이 가장 양호하다.
A가 탄화수소일때 바람직하며, 트리플루오로메틸 히드록시와 같은 하나 또는 이 이상의 비-탄화수소 치환체를 지닌 옥소기를 함유할 수도 있다.
상술한 스피로 및 다리결합 폴리시클릭기 R은 카르보시클릭기인 것이 좋으나 산소, 황 및 질소에서 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 가질수 있으며 각각의 고리에 2개보다 적은 헤테로 원자를 갖는 것이좋다.
R가 스피로시클릭기인 예로는 스피로[3,3]헵탄-2-일, 스피로[3,4] 옥탄-2-일, 스피로비시클로헥산-4-일, 및 시클로 헥산스피로시클로펜탄-4-일이있다.
본 명세서에서 "다리결합된 플리시클릭 고리계"란 일반적으로 최소한 3개의 원자를 두개의 인접한 고리를 포함하는 폴리시클릭계를 말한다.
R기가 다리결합된 고리계(상술한 바와같이)와 트리시클로[3.2.1.02,4]옥탄-6-일라디칼처럼 연결된 고리계의 결합으로 구성되어 있다는 것을 이해하여야 한다. 일반적으로 R기는 20개까지의 탄소원자를 지니는 것이 좋으며, 15개까지의 탄소수를 가진것이 바람직하며, 10개까지의 탄소수를 가지는 것이 특히바람직하다 R이 다리결합된 플리시클릭라디칼일때 바람직한 비시클로 라디칼로는 비시클로[3.1.1]헵타닐, 특히6,6-디메틸비시클로[3.1.1] 헵탄-2-일과 같은 6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵타닐기가 있다. 바람직한 다리 결합트리시클로라디칼에는 특히 아다만틴-1-일과같은 아다만타닐이 있다.
R가 다리결합된 폴리시클릭 라디칼인 그외의 예로는 비시클로[2.2.1]헵탄-1-일, 3,3-디메틸비시클로 [2.2.1]헵탄-2-일리덴, 보르난-2-일, 피난-3-일 및 3,3-디메틸노르보르난-2-일 같은 비시클로라디칼, 트리시클로[1.1.0.02,4]부틸, 트리시클로[4.2.1.27,9]운데칸-2-일, 트리시클로[5.4.0.02,9]운데칸-4-일, 트리시클로[4.4.1.11,5]도데칸-3-일, 및 트리시클로[4.1.0.02,4]헵탄-3-일과 같은 트리시클로라디칼이있다. R가 불포화된 다리결합폴리시클릭라디칼일때 바람직한 것으로는 비시클로[3.1.1]헵테닐, 양호하기로는 6,6-디메틸-비시클로[3.1.1]헵데닐이며 가장 좋기로는 6,6-디메틸-비시클로[3.1.1]-헵트-2-엔-2-일 같은 것이있다.
그외의 불포화된 R기의 예로는 스피로[4.5]데카-1,6-디엔-9-일, 2-시클로헥센스피로-2'-시클로펜텐-3'-일, 2-시클로헥센스피로시클로부탄-3'-일, 1-이소프로필비시클로[3.1.0] 헥스-3-엔-2-일, 5,7,7-트리메틸-노르본-5-엔-2-일, 5-보르덴-3-일, 비시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일, 트리시클로[3.2.1.02,7]옥트-3-엔-6-일, 트리시클로[3.2.1.02,6]옥트-2-엔-4-일 및 트리시클로[3.2.0.02,7]헵트-3-엔-6-일이있다. 헤테로원자를 가진 R기의 다른예로는 시클로헥산스피로-2'-테트라히디로푸란-4'-일, 테트라히드로피란-2-스피로시클로헥산-3'-일, 1-아자스피로[2.5]옥탄-5-일, 및 7-아자스피로[3.5]노난-2-일이있다.
이러한 기들의 비시클로 예로는 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-일 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 3,6.8-트리옥시비시클로[3.2.2]노난-2-일 및 2,6-디옥사비시클로[3.2.1]옥탄-7-일이었다.
트리시클릭의 예로는 2-아자트리시클로[3.2.2.02,4]노난-6-일, 및 아자트리시쿨로[3.2.2.02,4]노난-6-일이있다.
불포화된 이러한 기의 예로는 3-아자트리시클로[3.2.1.02,4]옥트-6-엔-6-일, 9-옥사트리시클로[4.2.1.02,5]논-7-엔-3-일, 및 4,8,8-트리메틸-2-옥사트리시클로[5.1.0.01,3]옥트-4-엔-6-일이있다.
R이 융합된 폴리시클릭라디칼일때, 융합된 비시클릭 또는 트리시클릭라디칼이 포함되는데 그예로는 1- 또는 2-데카히드로 나프틸, 1-또는-2-데카하이드로아줄레닐이나 1-또는 2-옥타히드로펜탈레닐 등이 있다·
R기는 히디록시 : 염소, 브롬, 불소 같은 할로 : 트리플루오로 메틸같은 트리할로 알킬 : 메틸과 같은1-3개의 탄소수를 가진 알킬 : 메톡시와같은 1-3개의 탄소수를 가진 알킬옥시 : 1-3개의 탄소수를 가진 알콜과 이들의 에스테르 및 카르복시로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 특히 바람직한 상기식(I)화합물은, 1-[2-(6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-일)에틸]이미다졸, 1-[2-(6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵탄-2-일)에틸]이미다졸, 1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메틸)이미다졸, 1-(비시클로[2.2.1]헵탄-2-일메틸)이미다졸, 1-(6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵탄-2-일메틸)이미다졸, 1-[2-(아다만탄-1-일)에틸]이미다졸, 1-(2-시클로헥센스피로시클로부탄-3'-일 메틸)이미다졸, 1-(6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-일 메틸)이미다졸, 1-[2-(3,3-디메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-일리덴)에틸]이미다졸, 1-(4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-일메틸)이미다졸, 1-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 메틸)이미다졸이다.
이미다졸 및 1-메틸이미다졸에 비하여 상기식(I)화합물은 더욱 강력한 TXA2합성효소 억제제이다. 또한 많은 화합물들이 다른 항응고작용을 가진 프로스타글란딘 발생효소를 억제하지 않고 선택적인 활성을 나타낸다. 또한 상기식(I)화합물은 생체내 투여시 이미다졸에 의한 부작용을 일으키지 않는다. 상기식(I)화합물은 생체내에서 혈소판 응고를 억제할 수 있으며 혈소판 응집을 분리시킬 수 있다.
상기식(I)의 이미다졸과 그의 산부가염은 당분야에 공지된 유사구조화합물 합성중 어떤방법으로 제조할 수 있다. 일반적으로 이 방법은(a)이미다졸고리를 분자의 남은 부분과 결합시키거나 ; (b)이미다졸고리에서 작용기를 분리시켜 전구물질을전환시키거나 ; (c)대응되는 피라졸, 이미다졸린 또는 다른 불포화 동족물질로부터 원하는 화합물을 형성시키는 방법으로 되어있다. 가장 편리한 합성방법은 하기식(Ⅱ)의 이미다졸이나 그의염을 하기식(Ⅲ)인 시약과 반응시키는 것이다.
Figure kpo00002
상기식에 R과 A는 식(I)에서 정의한 바와 같고 Z는 이탈기로서 할로 또는 아릴설포닐옥시, 알칸설포닐옥시 또는 아릴알킬설포닐옥시기이다. 본 반응은 문헌에 잘 기술되어 있으며 이탈기는 여러가지 치환제로 부터 선택될 수 있으나 특히 염소 또는 브롬과 같은 할로 또는 P-톨루엔설포닐옥시로부터 선택될 수 있으며 그외의 아릴설포닐옥시, 알칸설포닐옥시 또는 아릴알킬설포닐옥시가 사용되기도 한다. 본 반응은 알칸올존재하에 나트륨메톡사이드나 칼륨 3차 부록사이드같은 알칼리 금속 알콕사이드같은 산수영체 존재하에 수행되는 것이 양호하다.
Z가 할로일때 본 반응은 울만(Ullman)반응에서와 같이 구리촉매존재하에 수행되는데 특히 A가 화학결합일때 그렇다. 이탈기 Z는 대응하는 알칸올(Z=OH)을 하이드로 할로겐산(예, 염산이나 염화알루미늄같은 루이스산, 참조 : 일본 특허공개소 52-131577/77)과 반응시켜 형성될 수 있으며, 생성된 상기식(Ⅲ)의 시약은 분리시키지 않고 직접 이미다졸과 반응한다. 또한 알칸올(Z=OH)이나 그의도체(예 Z=R-A-O-)는 인산, 인산염(참조 : 일본특허공보소 51-105060)황산이나 황산염(참조 : 일본특허공보소 51-105061)같은 탈수제 존재하에 가열하여 직접 이미다졸(Ⅱ)과 반응시킬 수 있다.
상기식(Ⅰ)화합물이나 그의 산부가염으로 전환될 수 있는 전구물질중에는 하기식(Ⅳ)의 치환된 이미다졸 유도체나 그의 부가염이 있다.
Figure kpo00003
상기식에서 A와 R은 상기식(I)에서 정의한 바와 같고 Q1,Q2및 Q3는 같거나 다르며 최소한 하나는 산화나 환원에 의해 제거될 수 있는 기이고 남은기(들)은 수소 또는 같은 방법이나 다른 방법으로 제거될 수 있는 기(예, 카르복실기, 참조 : 탈카르복실화에 의해 제거된 식(Ⅴ)화합물)에서 선택된다. Q1,Q2및 Q3는예를 들어 티오(-SH), 알킬티오(S-알킬, 여기서 알킬은 1-4개의 탄소원자를 가짐)또는 염소나 브롬같은 할로겐에서 선택될 수 있다. 이 반응조건은 Q1,Q2및 Q3기의 성질에 따라 선택된다. 탈황반응은 질산이나 라니니켈을 사용하여 환원 또는 산화방법으로 진행되고 아연 및 초산 또는 라니니켈이나 문헌 또는 당분야에 공지된 다른 시약을 사용하여 환원적으로 탈할로겐화시킨다.
또 다른 종류의 예로는 하기식(Ⅴ)인 카르복시이미다졸 또는 그의 유도체가 있다.
Figure kpo00004
상기식에서 A와 R는 식(I)에를 정의한 바와같고, R1,R2,및 R4중 최소한 하나는 카르복실기 또는 그의 유도체(예를들면 알킬에스테르같은 에스테르, 염화물 또는 니트릴 같은 산할라이드)이고 남은것(들)은 수소 또는 카르복실기 또는 상술한 바와같은 유도체인데 구리같은 촉매와 함께 또는 없이 화합물을 단순히 가열하는 것으로 구성된 적당한 탈카르복실화 조건으로 상기식(I)의 이미다졸로 전환될 수 있다.
또한 상기식(I)의 이미다졸은 하기식(Ⅵ)화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure kpo00005
상기식에서
Figure kpo00006
1-이미다졸린, 1-이미다졸 또는 1-피라졸이고 A'은 상기식(I)의 A기로 전환될수 있는 직쇄 또는 측쇄의 포화 또는 불포화라디칼(케토기포함)이고 R3는 최소한 1개의
Figure kpo00007
을 제공하는 상기식(I)에서 정의된 R로 전환될 수 있는 기이며, A1및 R3은 1-이미다졸, 또는 상기식(I)의 A기 및 R기이다. 하기식(Ⅶ)의 이미다졸린은 예를들어 가압하의 필라듐, 니켈 또는 백금존재하에서 250℃로 가열하거나, 셀레늄이나 산화구리같은 탈수소제와 함께 가열하는 방법과 같이 촉매존재하에서 대응하는 이미다졸로 탈수소될 수 있다.
Figure kpo00008
상기식에서……중의 하나는 보조결합이고 A와 R는 상기식(I)에서 정의한 바와같다. 1-피라졸화합물(Ⅵ)은 불활성기체(예, 아르곤)하에서 예를들면 1,2-디메톡시에탄내에서 실온 또는 증가되는 온도하에서 자외선으로 처리된다(참조 : 예, 아카데믹 프레스의 반데르플라스에 의해 편집된 "헤테로사이클의 고리전환" 261페이지. 1973년). 불포화된 상기식(I)의 이미다졸(식(Ⅵ)에서 A' 또는 불포화된 R3)은 예를들어 알칼올내에서 백금이나 필라듐 같은 귀금속촉매에 의해서 대응하는 덜포화디거나 완전히 포화된 화합물로 환원된다. 예를 들어 식(Ⅷ)인 화합물은 클레멘센 환원에 의하여 케토기가-CH2-기로 환원된다.
Figure kpo00009
상기식에서 R는 상기식(I)에서 정의한 바와같다.
상기식(I)화합물은 산수용체 존재하에 하기식(Ⅸ)화합물은 고리화시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00010
상기식에서 A와 R는 상기식(I)에서 정의한 바와같고 X2는 상기식(Ⅲ)의 Z에 대하여 정의한 바와같은 이탈기이다.
상기식(I)화합물은 하기식(Ⅹ)화합물을 하기식(XI)화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00011
상기식에서 A와 R는 상기식(I)에서 정의한 바와 같고 X3와 Y3중 하나는 할로 또는 히드록시 같은 이탈기이고 다른하나는 수소이거나 또는 X3와 Y3모두 할로이거나 그들이 결합된 CH기와함께 알데히드, 또는 아세탈유도체를 형성 하기도 하는데 이때는 X3와 Y3가 모두 알콕시이며, X4와 Y4는 X3및 Y3에 대하여 정의한 바와같으며 Y3및 X3와 같거나 다를 수 있다.
하기식(XII)인 아민염은 아연 및 염산같은 무기산에 의해 대응되는 상기식(I)화합물을 환원될 수 있다.
Figure kpo00012
상기식에서 R는 상기식(I)에서 정의한 바와같고 X-는 음이온이고, A2는 화학결합 또는 케토기를 가질 수 있는 직쇄 또는 측쇄의 포화 또는 불포화된 비환식기이고, A3는 수소 또는 케토기를 가질 수 있는 포화 또는 불포화된 비환식기 이며 다만 A2와 A3는 함께 5개이상의 탄소원자나 이종원자를 함유하지 않는다.
상기식(I)에서 R가 히드록시나 할로로 치환되었을때 이치환기는 불포화된 중간체중의 탄소나 탄소이중결합이나 삼중경합을 이중 또는 삼중결합에 부가될 수 있는 적당한 친전자 시약과 반응시켜 R기에 치환체를 도입시킬 수 있다. 예를들어 디-브로모 치환 R기는 R기가 이중결합을 가진 화합물을 클로로포름같은 유기용매내에서 브롬용액으로 브롬화시켜 만들수 있다. 디-히드록시치환 R기는 R기가 이중결합을 가진 화합물을 예를들어 과초산이나 오스미움 데트록 사이드 및 과산화수소 산화시켜 제조할 수 있다.
히드록시화 반응은 A가 불포화된 상기식(I)화합물의 중간물질을 사용하여 A기에 히드록시기를 도입시키는 데도 이해될 수 있다.
R기가 A기에 연결된 질소원자를 함유할 때 상기식(I)화합물은 이미다졸(Ⅱ)을 6개까지의 탄소원자를 가질수 있는 알데히드(연결기 A를 형성)와 -NH-기를 함유한 원래의 헤테로 -R화합물과 반응시키는 만니 히반응에 의해 제조될 수 있는 본 만니히 반응에서 이미다졸과 헤테로 -R기는 생성물중의 A의 같은 탄소원자에 결합될 것이다.
헤테로 -R화합물과 포름알데히드 같은 알데히드 사이의 반응은 이미다졸과 반응전에 수행되며 이미다졸과의 반응은 산성용액에서 수행되는 것이 좋다.
R이 A기가 연결된 고리질소원자를 함유하는 상기식(I)화합물도 이미다졸과 중간물질인 만니히염기와 반응시켜 제조할 수 있다. 중간물질인 만니히염기는 고리 -NH-를 함유하는 헤테르시클릴기 화합물과 6개까지의 탄소(및 헤테로)원자들을 함유하는 알데히드를 시클릭 또는 아시클릭 또는 아시클릭 2차아민과 반응시켜 제조할 수 있다. 또한 만약 중간물질염기를 이미다졸과 방금 상술한 알데히드 및 시클릭 또는 아시클릭 2차아미(헤테로환 모체화합물 RH인것)을 반응시켜 제조한다면 원하는 헤테로 시클릭기 R는 RH화합물을 중간물질인 만니히 염기와 반응시켜 도입시킬 수 있다.
상술한 반응에서 사용되는 중간물질도 당분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 즉 1-파라졸과 1-이미다졸린 중간물질(식(Ⅵ))대응하는 이미다졸 제조시와같은 상기방법으로 피라졸 및 이미다졸린을 반응시켜 제조할 수 있다. 상기식(Ⅲ)인 중간물질은 대응하는 알코홀(식(Ⅲ)에서 Z=OH)을 할로겐화시켜 쉽게 공지 방법으 제조되는데 이와같은 화합물에서 R이 탄소와탄소 이중결합을 가진 화합물 경우 알코홀은 파라포름알데히드와 대응되는 탄소원자가 하나 더 작은 불포화 화합물로부터 프린스반응에 따라 쉽게 제조된다. (참조 : Bull, Chem, Soc, 일본 46/48,2512-5, 1973). 마찬가지로 A가 3-6개의 탄소(또는 헤테로)원자를 갖고 불포화되어 있을때 알코홀은 파라포름알데히드와 2-5개의 탄소(또는 헤테로)원자를 가진 대응하는 불포화 A화합물로부터 제조될 수 있다. 상기식(Ⅳ)인 치환된 이미다졸 중간물질은 공지방방으로 제조할수 있다. [참조 : "이미다졸과 그 유도체" 제1부. Ed, K. Hoffmann, Inter-Science Publishers Inc.뉴욕 1973].
상기식(Ⅳ)의 2-티오 이미다졸은 하기식(XⅢ)의 아세탈을 티오시아네이트와 고리화시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00013
상기식에서 R5는 알킬, 아릴, 또는 아릴아킬이다.
상기식(I)화합물의 약학적 허용가능한 산부가염은 당분야에서 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 특히 이들은 이미다졸 모체를 적당한 산으로 처리하거나 음이온 교환시켜 제조할 수 있다.
식(I)화합물의 산부가염의 예로는 옥살산, 염화수소산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산말레산, 인산, 글리콜산, 젖산, 살리실산, 석신산, 톨루엔-P-설폰산, 주석산, 초산, 구연산, 메탈설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산 및 벤젠설폰산 등에서 유도된 염들이 있다.
상기식(I)의 이미다졸은 포스포디에스테라제 억제제 함께 사용하며 서로 협동효과를 얻어 더욱 상승된 효과를 얻을 수 있는데 이것은 서로 다른 방식에 의해 혈소판응고를 억제하기 때문이다.
본 활성물질의 항응고작용을 강화하는데 사용되는 적당한 포스포디에스테라제 억제제에는 다음같은 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의염이 있다.
(a) 크산틴유도체
테오필린(3,7-디히드로-1,3-디매틸-1H-프린-2,6-디온), 카페인(3,7-디히드로-1,3,7-트리메틸-1H-푸린-2,6-디온) : 아이노필린(데오필린과 1,2-에탄디아민의 2:1어덕트).
(b) 이소퀴놀린 유도체.
피파베린(1-[3,4-디메톡시페닐)메틸]-6,7-디메톡시 이소퀴놀린).
(c) 피리미도[5,4-d]피리미딘 유도체.
디피리다몰(2,2',2'',2'''-(4,8-디피페리디노피리미도[5,4-d]피리미딘-2,6-디일디니트로)테트라에탄올).
(d) 티에노[3,2-d] 피리딘유도체.
N-[4-(4-모르폴리닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일-1,2-에탄디아민.
(e) [3',4' : 2,3]피리도[4,5-b]-[1,5]벤조디 아제핀-6-(3H)온 유도체.
3-에틸-7,12-디하이드로-7,12-디메틸피리졸로-[4',3' : 5,6]피리도[4,3-b]-[1, 5]벤조디아제핀-6-(3H)-온.
(f) 1H- 또는 2H-피라졸로[3,4-2]피리딘유도체.
4-(부틸아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라딘-5-카르복실산에틸에스테르, 2-메틸-6-페닐-4-(1-피페리디닐)-2H-피라졸로-[3,4-b]피리딘.
(g) 5H-푸로[3,4-e]피라졸로-[3,4-b]피라딘-5-온 유도체.
4-(부틸아미노)-1-에틸-1,7-디히드로-7-히드록시-5H-푸로[3,4-e]피라졸로[3,4-b]피라딘-5-온.
(h) 1-(2H)-나프날레논 유도체.
2-(디메틸아미노)메틸-3,4-디히드로-7-메톡시-1(2H)-나프탈레논.
분 발명의 활성물질은 인간을 포함한 포유동물에 혈전색전 성질환의 예방 및 치료에 특히 유요하다. "혈전색전성질환"에는 그 병원인이 혈소판응고와 관련있는 질환이 포함된다. 본 활성물질은 혈소판의 응집성질을 감소시키는 것이 바람직할때에 유용하고 따라서 인간을 포함한 포유동물에 혈전형성을 억제하거나 치료하는데 유용하다. 예를들면 심근경색증, 뇌혈관혈전증 및 빈혈성 말초혈과질환의 치료와 예방 및 수술후 혈전증예방과 치료, 혈관이식수술의 지속력을 강화시키는데 유용하다.
또한 본활성물질은 혈액, 혈액생성물, 혈액대용제 및 사지나 기관같은 분리된 신체부위의 인공적인 보조순환체나 환류체에 사용되는 다른액체의 부가물로서도 유용한데 상기 분리된 신체부위는 원신체에 붙어있거나 분리시켜 보존되거나 이식의 위해 보존되었거나 새로운 신체에 붙어 있거나 관계없이 사용될 수 있다. 이화합물은 또한 고양이, 개, 토끼, 원숭이 및 쥐같은 실험동물에 같은 목적으로 기관이나 사지이식의 새로운 방법이나 기술을 발전시키기 위해 사용될 수도 있다.
이 활성물질은 또한 혈관이완작용을 약간 가지고 있기 때문에 인간을 포함한 포유동물에 고혈압치료를 위한혈압강하제로서 유용하다. 본 활성물질은 협심증치료와 예방 또는 쇼크의 방지나 지연시키는데 사용될 수도 있다. 치료나 예방효과를 얻는데 필요한 활성물질의 양은 투여경로, 치료시의 상태에 따라 다양하다. 일반적으로 인간은 포함한 포유동물에 적당한 활성물질의 양은 체중 kg당 0.1-300mg, 특히 체중 kg당 0.5-10mg이 양호하며, 즉 8mg/kg정도가 좋다.
성인의 적당한 1회 경구투 여량은 50-1,800mg, 양호하기로는 200-900mg 특히 300-700mg을 1일 3회 투여하는데 550mg정도가 좋다.
이 활성물질은 순수한 화학물질로서 투여할 수 있지만 약제 제형으로하는 것이 더 좋다. 의약용이나 동물 약품용의 본 발명의 제형은 상술한 활성물질을 하나 또는 그 이상의 허용가능한 담체 및 다른치료성분과 함께 구성된다. 이 담체는 제형의 다른 성분과 양립된다는 의미에서 "허용될 수 있어야"하고 수용체에 무해하여야 한다.
본 제형의 단위용량은 60mg-1.5g의 활성물질을 함유하는 것이 좋다. 본 제형에는 경구투여, 직장투여, 질투여나 비경구투여(피하주사, 근육주사 및 혈관주사를 포함)에 적당한 것들을 포함한다. 바람직한 체형의 형에는 정제, 캅셀제, 엘릭서 및 주사용 현탁액이나 용액이 있다.
본 제형은 제약분야에서 공지된 방법으로 제조될 수 있고 쉽게 단위 용량형태로 제공된다. 모든 방법에는 활성물질(염기나 제약상 허용되는 산부가염 형태)과 하나 또는 그 이상의 보조성분을 이루는 담체와 혼합하는 단계가 포함된다. 일반적으로 제형은 활성물질을 액체담체나 미세한 고체담체 또는 이들 모두와 균일하고 충분하게 혼합하여 제조하고 필요에 따라 원하는 제형으로 성형시킨다.
상술한 내용을 검토해 볼때 본 발명은 최소한 다음과 같은 내용을 제공한다는 것을 이해할 것이다.
(a) 식(I)인 1-치환이미다졸과 그의 산부가염.
(b) 식(I)의 이미다졸과 그의 산부가염의 제조하는 방법.
(c) 식(I)의 이미다졸이나 제약상 허용되는 그의 산부가염을 제약상 허용되는 담체와 혼합한 약제조성물
(d) 식(I)의 이미나졸이나 제약상 허용되는 그의 산부가염을 함유한 약제조성물의 제조방법.
(e) 활성물질을 투여하여 인간이나 인간의 조직을 포함한 포유동물이나 포유동물의 조직에서의 혈전색전성질환을 치료 또는 예방하는 방법.
(f) 인간이나 인간의 조직을 포함한 포유동물이나 포유동물의 조직에서 혈전색전성 질환의 치료를 위한 활성물질로서의 식(I)의 1-치환이미다졸 또는 그의염.
다음 실시예에서의 모든 온도는 섭씨를 나타낸다.
[실시예 1]
1-[2-(아다만탄-1-일)-2-옥소에틸]이미다졸의 제조방법.
아다만탄-1-일 브로모메틸케톤(6.43g, 0.025몰), 이미다졸(1.7g, 0.025몰)과 용해시킨 나트륨 t-부톡사이드(2.81g, 0.025몰)의 혼합물이 있는 무수부탄-1-올(30ml)을 환류하에서시 8간동안 교반하고 가열한다. 냉각후, 반응혼합물을 여과하고 여액을 감압농출하고 정치시켜 고체상태인 오일을 얻는다. 고체를 염산(76ml)에 용해하고 산용액을 에태르(1×100ml)로 세척한다. 산 용액을 수산화나트륨용액(10M)으로 염기화시킨후 염기용액을 클로로포롬(3×100ml)으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 혼합하고 건조저(MgSO4)시키고 감압하에서 클로로 포름을 증발시켜 산출된 고체를 실라카겔칼럼을 사용하여 정제하여 클로로포름, 메탄올(9 : 1)로 용출시킨다. 생성유분을 혼합하고 농축산출된 고체를 에틸아세테이트로부터 결정화하여 정제시켜 -[2-(아다만탄-1-일)-2-옥소에틸]이미다졸을 얻는다. 융점 130-130.5°
[실시예 2]
1-[2-아다만탄-1-일-2-히드록시에틸]이미다졸
1-[2-(아다만탄-1-일)-2-옥소에틸]이미다졸(4.57g, 18.7mmol)이 있는 무수테트라하드로푸란(20ml)의 용액을 무수질소하에서 리듐알루미늄 하이드라이드(0.76g, 0.02몰)가 있는 무수테트라하드로푸란의 교반 냉각된 현탄액에 적가하는데 이때 반응혼합물온도는 10°를 초과하지 않도록 한다. 첨가후, 반응혼합물을 0.5시간 교반하여 물(20ml)을 첨가한다.
반응혼합물을 여과하고 잔류물을 테트라히드로푸란(100ml)로 세척한다. 테트라히도로푸란용액을 혼합하고 건조(MgSO4)시킨뒤 용액을 감압농축시켜 갈색고체를 얻는다. 에틴아세테이트＼에틸알콜로 고체를 재결정화시켜 1-[2-(아다만탄-1-일-2-히드록시에틸] 이미다졸을 얻는다. 융점 236。
[실시예 3]
a) 2-(6,6-디메틸비시클로[3.1.1] 헵탄-2-일)에탄-1-올의 제조방법.
본 화합물을 R. Baronnet et al., Eur. J. Med. Chem., 1974, 9 No.2, 182의 방법에 따라 제조한다,
b) 1-브르모 -2-(6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵탄-2-일)에탄의 제조방법.
본 화합물 또한 R. Baronnet et al., Eur. J. Med. Chem., 1974, 9 No.2, 182에 따라 제조한다.
c) 1-[2-(6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵탄-2-일)에틸]이미다졸의 제조방법.
1-브르모 -2(6,6-디메틸비시클로[3.1.1] 헵탄-2-일)에탄(9.24g, 0.04몰)을 칼륨-t-부톡사이드(4.48g 0.04몰)와 이미다졸(2.72g, 0.04몰)이 있는 무수부탄-1-올(100ml)의 교반된 용액에 적가한다. 점가후, 반응혼합물을 환류하에서 6시간동안 가열교 반한다.
냉각후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 감압농축시킨다. 잔류물을 염화수소산(150ml, 2M)에 현탁시키고 산용액을 수산화나트륨으로 염기화시키고 염기용액을 클로로포름(3×50ml)으로 추출한다. 혼합된 클로로포름층을 건조(MgSO4)시키고 클로로포름을 감압하에서 제거하여 노란색오일을 얻는다.
조 오일시료 6.0g을 실리카겔을 사용하고 클로로포름/메탄올(9 : 1)로 용출시켜 정제한다. 생성유분을 용해하고 농축시켜 노란색오일을 얻는다. 오일을 증류하여 무색오일인 1-[2-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵탄-2-일)에틸]이미다졸을 얻는다. 비점 117°/0.2
[실시예 4]
1-브로모-2-(6,6-디메틸비스클로 3.1.1.헵트-2-엔-2-일) 에탄의 제조방법.
용해시킨 2-(6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-2-엔-일)-에탄-1-올(16.6g, 0.1몰)이 있는 경석유(60ml)용액을 교반하고 -10°로 냉각하여 이때 포스포러스 트리브로마이드(14.08g, 0.052몰)가 있는 경석유(25ml)용액을 -10°에서 적가한다. 첨가후, 반응혼합물을 교반하고 -10°에서 1시간 방치하고 주위 온도로 상승시킨다. 반응혼합물을 물(250ml)에 붓고 유기층을 분리한다. 수성층을 경석유(3×50ml)로 추출하며 유기층과 경석유추출물을 혼합하고 수산화나트륨용액(1×250ml, 2M)과 물(1×250ml)로 세척한다. 경석유용액을 건조(MgSO4)하고 용액을 감압농축시켜 노란색오일을 얻는다. 오일은 실리카겔 칼럼을 사용하고 클로로포름으로 용출하여 정제한다. 생성물유분을 혼합하고 농축시켜 산출된 오일을 증류시켜 1-브로모-2-(6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-일)에탄을 얻는다.
비점 51-54°/0.275
1-[2-(6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-일)에틸] 이미다졸의 제조방법
칼륨 t-부톡사이드(0.49g, 4.4mmol)의 이미다졸(0.3g, 4.4mmol)이 있는 무수부탄-1-올(30ml)의 혼합물을 교반하고 환류하에 가열하면서 1-브로모-2-(6,6-디메틸 비시클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-일에탄(0.73g, 3.2mmol)을 적가한다.
첨가후 반응혼합물을 환류화에서 4시간 교반하고 가열한다. 냉각후, 반응혼합물을 여과하고 여액을 감압 농축시킨다. 잔류물을 염화수소산(50ml, 2M)에서 현탁시키고 산용액을 에테르(1×25ml)로 세척한다. 산용액을 수산화나트륨(10M)으로 염기화시키고 염기성혼합물을 클로로포름(3×25ml)으로 추출한다. 클로로포름용액을 혼합하고 건조(MgSO4)시킨다. 용액을 농축하여 산출된 갈색오일을 실리카겔칼럼을 사용하고 클로로포름/메탄올 (9 : 1)로 용출하여 정제시킨다. 생성유분을 용해하고 농축시켜 산출된 오일을 증류하여 1-[2(6,6-디메틸비시클로[3.1.1] 헵트-2-엔-2-일)에틸]이 미다졸을 얻는다. 비점 91-92°/0.03mmHg.
[실시예 5]
(a) 비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-메탄올의 제조방법
수산화나트륨(150.49g 0.409몰)이 있는 무수에탄올(350ml)용액을 50-60°에서, 비시클로[2.2.1]헵트-5-2-카르복스알데히드(50.0g, 0.409몰)이 있는 무수에탄올(300ml)의 교반된 용액에 적가한다. 첨가후, 반응혼합물을 주위온도에서 4시간 교반한뒤, 묽은염산(2M으로 콩고레드로 산성화, 여과하고 본 용액을 감압하에서 부피를 감소시킨다. 물(200ml)을 첨가한 후 백색 고체가 생성될때까지 혼합물을 교반한다. 반응혼합물을 여과시키고 수성용액을 에테르(3×150ml)로 추출한다. 에테르 추출물을 혼합하고 건조 (MgSO4)시키며 용액을 감압농축시켜 연한노란색 오일을 얻는다. 오일을 증류하여 비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-메탄올을 얻는다. 비점98-100°/15mmHg.
(b) 5-클로로에틸비시클로[2.2.1]헵트-2-엔의 제조방법. 트리페닐포스파인(20.98g, 0.08몰)과 비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-메탄올(5.0g, 0.0404몰)이 있는 무수카르본 테트라클로라이드(31.5ml)의 혼합물을 60°에서 6시간 동안 교반하고 가열한다. 냉각후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 감압하에서 증발시켜 산출된 반결정성 덩어리를 n-펜탄(100ml)로 처리한다. 반응혼합물을 여과하고 여액을 감압 농축시켜 노란색오일을 얻는다. 오일을 증류하여 무색오일인 5-클로로메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-엔을 얻는다. 비점 70-72°/24
(c) 1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메틸)이미다졸의 제조방법.
이미다졸(6.94g, 0.102몰), 칼륨 t-부톡사이드(11.45g, 0.102몰)과 5-클로로메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-엔(14.52g, 0.102몰)이 있는 무수부탄-1-올(150ml)혼합물을 건조질소 및 환류하에서 45시간 교반하고 가열한다. 냉각후, 반응혼합물을 감압농축 시켜 산출된 갈색오일을 묽은 염산(2M)에 용해시킨다. 산용액을 에테르(150ml)로 세척한뒤 수산화나트륨 용액(10M)으로 염기화시킨다 염기용액을 클로로포롬(3×100ml 으로 추출하고 클로로포름추출물을 혼합하고 건조(MgSO4)시킨다. 클로로포름용액을 감압농축하여 오일을 얻으며 용출제로서 클로로포름/메탄올(9 : 1)을 사용하여 실리카겔상 크로마토그라피시킨다.
생성유분을 혼합하고 감압농축시켜 무색오일을 얻는다. 오일을 증류하여 1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메틸)이미다졸을얻는다. 비점 90-94°/0.01mmHg.
[실시예 6]
1-(비시클로[2.2.1]헵탄-2-일메틸)이미다졸의 제조방법.
1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메틸) 이미다졸(2.0g, 11.48mmol)과 목탄(0.2g, 10%)상백금이 있는 무수 에탄올 혼합물을 수소하에서 4.5시간 교반시킨다. 반응혼합물을 하이프로-슈퍼셀을 통하여 여과하고 여액을 감압농축하여 무색 오일을 얻는다.
오일을 증류하여 무색오일로서 1-(비시클로[2.2.1]헵탄-2-일메틸)이미다졸을 얻는다. 비점 82-84°/0.15mmHg.
[실시예 7]
1-[2-(1-아다만탄일)에틸]이미다졸 염의 제조방법.
(a) 하이드로겐푸마레이트 푸마르산(0.5g, 4.31mmol)이 있는 끓는 에탄올(15ml)용액을 1-[2-(1-아다만틸)에틸]이미다졸(1.0g, 4.34mmol)이 있는 뜨거운 에탄올(10ml)용액에 첨가한다. 0.15시간 끓인후, 혼합물을 농축하여 백색고체를 얻는다. 에틸아세테이트로부터 고체를 재결정화시켜 무색오일로서1-[2-(1-아다만틸)에틸]이미다졸 하이드로겐 푸마레이트를 얻는다.
융점 117-118°
(b)하이드로겐옥살레이트 옥살산(0.18g, 2.0mmol)이 있는 끓는 에탄올(10ml)용액을 1-[2-(1-아다만틸)에틸]이미다졸(0.5g, 2.17mmol)의 뜨거운 용액에 첨가한다. 0.15시간 끓인후, 반응혼합물을 감압하에서 농축시켜 백색고체를 얻는다. 프로판-2-올로부터 고체를 재결정시켜 1-[2-(1-아다만탄일)에틸]이미다졸 하이드로겐 옥살레이트를 얻는다. 융점 182-183°
[실시예 8]
1-[2-(6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵탄-2-일)에틸]이미다졸 염의 제조방법.
(a) 하이드로겐푸마레이트 1-[2-(6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵탄-2-일)에틸]이미다졸(0.8g, 3.67mmol)이 있는 뜨거운 에탄올(20ml)용액을 푸마르산(0.39g, 3.36mmol)이 있는 뜨거운 에탄올(20ml)용액에 첨가한다. 0.15시간 끊인후, 혼합물을 농축하여 백색고체을 얻는다. 에틸아세테이트로부터 고체를 재결정화시켜 1-[2-(6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵탄-2-일)에틸]이미다졸 하이드로겐푸마레이트를 얻는다. 융점100-102°
(b) 하이드로겐옥살레이트 1-[2-(6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵탄-2-일)에틸]이미다졸(0.80g, 3.67mmol)이 있는 뜨거운 에탄올(10ml)용액을 옥살산(0.3g, 3.33mmol)이 있는 용액에 뜨거운 에탄올(20ml)용액에 첨가한다. 반응혼합물을 0.15시간 끓인후, 용액을 감압농축시켜 백색고체를 얻는다. 프로판-2-올로부터 고체를 재결정화시켜 1-[2-(6,6-디메틸비시클로[3.1.1] 헵탄-2-일)에틸]이미다졸 하이드로겐 옥살레이트를 얻는다. 비점 172-174°
(c) 하이드로겐석신에이트 1-[2-(6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵탄-2-일)에틸]이미다졸(0.8g, 3.67mmol)이 있는 뜨거운 에탄올(10ml)용액을 석산산 (0.4g, 3.39mmol)이 있는 용액에 뜨거운 에탄올을 첨가한다. 0.15시간끓인후, 반응혼합물을 농축하여 산출된 무색오일을 에틸아세테이트/페트롤륨에테르(비점 40-60°)로 처리하여 백색고체를 얻는다. 에틸아세테이트/페트롤륨 에테르(비점 40-60°)로부터 고체를 재결정화시켜 1-[2-(6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵탄-2-일에]틸이미다졸 하이드로겐석신에이트를 얻는다.
[실시예 9]
(a) 2-클로로 메틸-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-2-엔의 제조방법.
트리페닐포스파인(7.87g, 0.03몰)이 있는 6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-메탄올(3.04g, 0.02몰)무수 카르본테트라클로라이드(14.0ml)의 혼합물을 교반하고 60°에서 4.0시간 가열한다. 냉각후, 반응혼합물을 여과하고 여액을 감압농축시켜 반결정성 덩어리를 얻는다. 본잔사를 n-펜탄(30ml)으로 처리하고 혼합물을 여과한다. 여과물을 감압농축시키고 생성오일을 증류시켜 무색오일인 2-클로로 메틸-6,6-디메틸비시클를[3.1.1]헵트-2-엔을 얻는다. 비점 32-33°/0.2mmHg.
(b) 1-(6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-일 메틸) 이미다졸의 제조방법.
칼륨 t-부톡사이드(1.06g, 9.4mmol), 이미다졸(0.64g, 9.4mmol)과 2-클로로메틸-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-2-엔(1.6g, 9.4mmol)이 있는 무수부탄-1-올(25ml)의 혼합물을 환류하에서 1.5시간 교반하고 가열한다. 냉각후, 반응혼합물을 여과하여 여액을 감압농축시킨다. 잔류물을 묽은 염산(100ml, 2M)으로처리하고 산용액을 에테르(75ml)로 세척한다.
산용액을 수산화나트륨용액(10M)으로 염기화시키고 염기용액을 클로로포름(3×50ml)으를 추출한다. 클로로포름추출물을 혼합, 건조(MgSO4)한후 감압농축시켜 갈색오일을 얻는다. 오일을 실리카겔칼럼을 사용하여 크로마토그라피시키고 클로로포름/메탄올(9 : 1)로 용출한다. 적당한 분율을 농축시켜 산출된 오일은 증류시켜 1-(6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-2-일메틸)이미다졸을 얻는다. 비점 98°/0.1mmHg.
[실시예 10]
1-(6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵탄-2-일메틸)이미다졸의 제조방법.
1-(6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-일메틸)이미다졸(0.75g, 3.7mmol)과 목탄(0.075g, 10%) 상 백금이 있는 무수에탄올(40ml)혼합물을 수소하 40°에서 7시간 교반시킨다. 냉각후, 반응혼합물을 하이프로-슈퍼셀을 통하여 여과하고 여액을 감안농축시켜 산출된 무색오일을 증류시켜 1-(6,6,-디메틸비시클로[3.1.1]헵탄-2-일메틸]이미다졸을 얻는다. 비점 100-102°/0.15mmHg.
[실시예 11]
(a) 1-(아다만탄-1-일)-2-브로모 에탄의 제조방법.
브롬화수소산(26.2g, 48%), 진한황산(10.82g)과 2-(아다만틴-1-일)에탄올(10.82g, 0.06몰)의 혼합물을 환류하에서 6시간 교반하고 가열한다. 냉각후, 물(60ml)을 반응혼합물에 첨가하고 혼합물을 교반한다. 유기층을 분리하고 에테르(3×100ml)로 추출한다. 추출물을 합치고 물(1×20ml)와 탄산나트륨용액(20ml, 10% w/v)으로 세척하고 에테르용액을 건조(MgSO4)시킨다. 에테르용액을 감압농축시켜 산출된 고체를 수성에탄올로부터 재결정화시켜 백산판상의 1-(아다만탄-1-일)-2-브로모탄을 얻는다. 융점 71-72°
(b) 1-2-(아다만탄-1-일)에틸 이미다졸의 제조방법.
이미다졸(1.09g, 16.03mmol), 1-(아다만탄-1-일)-2-브로모에탄(3.90g, 15.99mmol)과 칼륨 t-부톡사이드(1.8g, 16.0mmol)이 있는 무수부탄 1-올(50ml)혼합물 환류하에서 9.5시간 교반하고 가열한다. 냉각후, 반응혼합물을 여과하고 여액을 감압농축시켜 산출된 갈색오일을 묽은염산(2M)으로 처리하고 산용액을 에테르(75ml)로 세척한다. 산용액을 수산화나트륨용액(10M)으로 염기화시키고 염기용액을 클로로포름(3×100ml)으로 추출한다. 클로로포름용액을 합치고 건조(NgSO4)시킨뒤 감압하에서 클로로포름을 제거하여 오일을 얻은 뒤 실리카겔과 용출제로서 클로로포름/메탄올(9 : 1)을 사용하여 크로마토그라피시킨다. 생성유분을 혼합하고 감압농축시켜 산출된 오일을 증류하여 비점 150-160°/1.0mmHg인 생성물을 얻으려 냉각하여 고체화시킨다. 페트롤륨에이트(비점 40-60°)로부터 고체를 재결정화시켜 무색판상의 1-[2-(아다만틴-1-일)에틸]이미다졸을 얻는다. 융점 64-65°
[생물학적결과 실시예 1]
말혈소판을 말피로부터 편차원심분리에 의해 산출한다. 약 106혈소판을 1ml의 100mM트리스완충용액(pH 7.4)에서 균일하게 혼합한다. 여러농도의 활성화합물을 첨가하고 반응물을 주위온도에서 5분간 배양한다. 각 튜브에 분당 106붕귀(DPM)를 포함하는 아라키도닉산(상품명) 20mM을 첨가하고 튜브를 교반수욕에 37℃에서 3분간 배양한다. 배양후 방사능 생성물을 산성화된 수성층으로부터 에틸아세테이트로 추출하고, 농축후, 전개용매로서 클로로포름/메탄올/초산/물(90 : 8 : 1 : 0.8)로 실리카겔상에서 박층크로마토그라피에 의해 분리한다. 생성된 트롬복산의 양은 트롬복산 B2와 대응하는 방사능구역의 폐기와 액체섬광계수기에서의 방사능을 측정하여 산출한다.
효소활성이 50%(ED50)로 감소한 활성화합물의 농도를 얻었고 그 결과는 표 A에 나타나있다. 활성화합물의 선택도는 상기 기술된 것과 유사한 방법으로 측정되었으며 생성된 PGE, PGF와 PGD의 양을 측정하였다. 이에의해 더욱 큰 선택도와 더 많은 항응집 프로스타글란딘이 생성되었다는 것을 알 수 있다. ED50과 선택도 결과는 표 A에 나타나 있는데 0는 선택도 없음.
+낮은 선택도 ++중간선택도, +++높은선택도, ++++매우 높은선택도, ND는 측정되지 않음을 나타낸다.
[표 A]
Figure kpo00014
[제형실시예]
실시예 A-정제제형
고체 또는 고체염인 상기식(I)의 이미 다졸 150mg
전분 25mg
폴리비피롤닐리돈 2mg
마그네슘스테아레이트 3mg
이미다졸 또는 염을 미세분말로 마쇄시키고 전분과 혼합한후 혼합물을 폴리비닐피롤리돈의 수성용액으로 과립화시킨다. 과랍제는 1,000μ로 채집, 건조하고 다시 채집한후, 마그네슘 스테아레이트를 첨가한다. 혼합물을 정제로 압착한다. 본 방법에서 1-[2-(6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-2-엔-2일에틸)이미다졸(염으로서)의 정제가 제조된다.
실시예 B-정제제형
상기실시예에 서술된 이미다졸 또는 염의 정제(150mg)를 다음성분을 사용한 방법으로 제조한다.
이미다졸화합물(또는 염) 150mg
락토즈 100mg
전분 30mg
폴리비닐피롤리돈 2mg
마그네슘스테아레이트 3mg
제조방법에 있어서 락토즈를 전분과 혼합한다.
실시예 C-정제제형
실시예 A의 이미다졸 또는 염의 정제(100mg)를 다음 성분을 사용한 유사한 방법으로 제조한다.
이미다졸화합물(또는 염) 100mg
나트륨전분글리콜레이트 10mg
폴리비닐피롤리돈 2mg
마그네슘스테아레이트 3mg
실시예 D-정제제형
실시예 A의 이미다졸 또는 염의 정제(150mg)를 다음 성분을 사용한 유사한 방법으로 제조하는데 단지 과립화에 앞서 전분, 미리겔화된 전분과 이미다졸화합물을 모두 함께 혼합한다.
이미다졸화합물(또는 염) 150mg
전분 25mg
미리겔화된 전분 5mg
마그네슘스테아레이트 3mg
실시예 E-주사용제형
식(I)의 이미다졸화합물(또는 염) 15.0g
유산 B.P pH 3.0이 될때까지
주사용 B.P 를 위한 물 100.0ml까지
상기물의 3/4에 화합물을 현탁시킨다. 충분한 양의 유산을 첨가하여 화합물을 용해하고 pH를 3.0으로 감소시킨뒤 주사용물로 적당한 부피가 되게 희석시킨다.
용액을 막여과기(구멍크기 0.22μm)를 통과시켜 용액을 멸균한다. 무균상태로 앰플당 1ml용액을 앰플에 주입한다. 유리용융에 의해 붕합한다.
앰플 1ml는 이미다졸화합물 150mg을 함유한다.
실시예 F-주사용제형
식(Ⅰ)의 이미다졸화합물 또는 염 15.0g
구연산 B.P. pH 3.0이 될때까지
클로로크레졸 0.1g
주사용물 100.0ml
주사용물의 1/2양에 화합물을 현탁시킨다. 주사용물에 10%로 함유된 구연산을 충분히 첨가하여 화합물을 용해하고 pH 3.0으로 감소시킨다. 주사용 물로 적당한 부피가되게 희석시킨다. 막여과기(구멍크기 0.22μm)를 통과시켜 용액을 멸균한다.
무균상태로 용액을 바이알당 25ml용액을 바이알에 주입한다. 무균고무마개로 하고 알루미늄캡으로 봉합한다. 용액 1ml는 화합물 150mg을 함유한다.

Claims (1)

  1. 이미다졸의 하기식(Ⅲ)의 시약과 반응시키는 것을 특징으로하는 하기식(Ⅰ)의 1-치환된 이미다졸 또는 이의 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00015
    상기식에서, A는 C1-C2알킬렌, 옥소에틸렌 또는 히디록시에틸렌이며 R은 아다만탄-1-일, 6,6-디메틸비시클로[3.3.1]헵탄-2-일, 6,6-디메틸비시클로[3.3.1]헵트-2-엔-2-일, 비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일, 또는 비시클로[2.2.1]헵탄-2-일이며 Z는 할로임.
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