HU188123B - Process for preparing new substituted imidazole derivatives and acid addition salts thereof - Google Patents

Process for preparing new substituted imidazole derivatives and acid addition salts thereof Download PDF

Info

Publication number
HU188123B
HU188123B HU80410A HU41080A HU188123B HU 188123 B HU188123 B HU 188123B HU 80410 A HU80410 A HU 80410A HU 41080 A HU41080 A HU 41080A HU 188123 B HU188123 B HU 188123B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
bicyclo
imidazole
heteroatoms
preparation
formula
Prior art date
Application number
HU80410A
Other languages
English (en)
Inventor
Brian P Thorogood
Original Assignee
The Wellcome Foundation Ltd,Gb
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Wellcome Foundation Ltd,Gb filed Critical The Wellcome Foundation Ltd,Gb
Publication of HU188123B publication Critical patent/HU188123B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/14—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
    • C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, 1-helyettesített imidazol-származékok és savaddíciós sóik előállítására. A vegyületeket, illetve felsorolt származékaikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló eljárás szintén a találmány tárgykörébe tartozik.
A tromboxán A2 (TXA2), amely hatékonyan elősegíti a vérlemezkék aggregációját, a vérlemezkékben a PGG2 és PGH2 jelű prosztaglandinendoperoxidokból keletkezik. Ugyanakkor az érfalakban a PGG2 és PGH2 jelű endoperoxidokból az erős aggregációgátjó hatást mutató prosztaciklin (PGI2) is termelődik. Feltehetőleg a TXA2 és a PGI2 keletkezésének egyensúlyától függ, hogy keletkeznek-e trombusok. Ennek következtében a trombo-embolikus rendellenességek kezelése és megelőzése szempontjából feltétlenül kívánatos lenne, hogy módot találjunk a TXA2 szintézisének szelektív gátlására, és ezzel elősegítsük az aggregációgátló hatású PGI2 keletkezését.
Ismert, hogy az imidazol és 1-metil-imidazol bizonyos mértékig gátolja az endoperoxidok (PGG2 és PGH2) enzimatikus átalakulását tromboxán A2vé (Moncada és mtsai: Prostaglandins, 13/4, 611-618 (1977)). Ezenkívül ismertették bizonyos 1-n-alkil-imidazolok, különösen az 1-n-dodecilimidazol és nagyobb moiekulasúlyú homológjai a szérum koleszterin szintjének csökkenését előidéző hatását (1 364 312 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás: Biochem. Pharmacol, 24, 1902-1903 (1975)).
Azt találtuk, hogy a TXA2 szintézise hatásosan gátolható az (I) általános képletű 1-helyettesített imidazol-származékok és savaddíciós sóik segítségével. A továbbiakban az (I) általános képletű vegyületeket és savaddíciós sóikat az egyszerűség kedvéért többnyire „aktív vegyület”-eknek fogjuk nevezni.
Az (I) általános képletben A jelentése kémiai kötés, vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-5 szénatomos alkilén- vagy alkilidén csoport;
R jelentése legfeljebb 15 szénatomot tartalmazó, részben vagy egészben telített, két szomszédos gyűrűben legalább 3 közös szénatomot tartalmazó bi- vagy triciklusos áthidalt gyűrűs karbociklusos rendszer, mely kívánt esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva.
Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói közül előnyösek a gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók.
Ha az (1) általános képletű vegyületek aszimmetria centrumot tartalmaznak, a találmány kiterjed az e vegyületek optikailag aktív sztereoizomerjei és ezek racem elegyei előállítására is. Az optikailag aktív sztereoizomerek szokásos eljárásokkal, például frakcionált kristályosítással rezol válhatok.
Az A csoport előnyösen 1, 2 vagy 3 szénatomot tartalmaz, legelőnyösebben pedig metilén- vagy etiléncsoportot jelent.
„Híd-kötéses policiklusos rendszer” alatt olyan policiklusos rendszert értünk, amelyben legalább három közös atomot tartalmazó két szomszédos gyűrű található.
Az R csoport egy a fenti módon definiált hídkötéses gyűrű-rendszer és egy kondenzált gyűrűrendszer kombinációja is lehet. Ilyen csoport például a triciklo[3.2.1.02'4]oktán-6-il-csoport.
Az R csoport legfeljebb 15 szénatomot, előnyösen legfeljebb 10 szénatomot tartalmaz.
R híd-kötéses policiklusos csoport, jelentésében előnyös biciklusos csoportok például a biciklo[3.1.1]heptanil-csoportok, különösen a 6,6-dimetilbiciklo[3.1.1]heptanil-csoportok, így például a 6,6dimetil-biciklo[3.1. l]heptán-2-il-csoport, előnyös híd-kötéses triciklusos csoportok például az adamantanil-csoportok, így. az adamantán-l-ilcsoport.
Egyéb olyan csoportok, amelyekben R híd-kötéses policiklusos csoportot jelent, lehetnek biciklusos csoportok, így például biciklo[2.2.ljheptán-1 -il-, 3,3-dímetil-biciklo-[2.2. ljheptán-1 -il-, 3,3-dimetilbiciklo[2.2.1]heptán-2-ilidén és 3,3-dimetil-norbornán-2-il-csoportok; vagy triciklusos csoportok, így például triciklo[1.1.0.02’4]butil-, triciklo[4.2.1.27,9]undekán-2-il-, triciklo[5.4.0.02,9]-undekán-4-il-, triciklo[4.1,0.02'4heptán-3-il-csoportok.
Ha R jelentése telítetlen híd-kötéses policiklusos csoport, R előnyösen lehet egy biciklo[3.1. ljheptenil-, különösen 6,6-dimetil-biciklo[3.1.1]hept-2-én2-il-csoport.
Egyéb telítetlen csoportok például a 1-izopropilbiciklo[3.1.0]hex-3-én-2-il-, norborn-5-én-2-il-, biciklo[2.2.2]okt-5-én-2-il-, triciklo[3.2.1.027]-okt-3én-6-il-, triciklo[3.2.1.02ls]okt-2-én-4-il- és triciklo[3.2.0.02 7]hept-3-én-6-il-csoport.
Az R csoport adott esetben egy vagy két, 1-4 szénatomos alkilcsoport, így metilcsoport szubsztituenst hordozhat.
Különösen előnyösek a következő (I) általános képletű vegyületek:
l-[2-(6,6-dimetil-biciklo[3.1. l]hept-2-én-2-il)-etil]imidazol,
-[2-(6,6-dimetil-biciklo[3.1.1 ]heptán-2-il)-etil]imidazol, l-(biciklo[2.2.1]hept-3-én-2-il-metil)-imidazol, l-(biciklo[2.2.1]heptán-2-il-metil)-imidazol,
-(6,6-dimetil-biciklo[3.1.1 ]heptán-2-il-metil)imidazol,
-[2-(adamantán-1 -il)-eti l]-i mi dazol, l-(6,6-dimetil-biciklo[3.1.1 ]hept-2-én-2-il-metil)imidazol, l-[2-(3,3-dimetil-biciklo[2.2.1]heptán-2-ilidén)etilj-imidazol.
Az (I) általános képletű vegyületek hatásosabban gátolják a TXA2 szintézisét, mint az 1-metilimidazol. Sok, az (I) általános képlet alá eső vegyület szelektívebb hatást is mutat, tehát kevésbé gátolja az egyéb, aggregációgátló prosztaglandin termelő enzimek működését. Az (I) általános képletű vegyületek ezenkívül mentesek az imidazol in vivő adagolásánál tapasztalt káros mellékhatásoktól. Ezen felül az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak a vérlemezkék aggregációjának ín vivő gátlására, és a vértestecskékből már létrejött vérrögök feloszlatására is képesek.
Az (I) általános képletű imidazol-származékok és savaddíciós sóik bármely az analóg szerkezetű
188 123 vegyületek szintézisére ismert módszerrel előállíthatok. Ezek a módszerek előnyösen a következő alapreakciót hasznosítják:
az imidázol-gyűrű kapcsolása a molekula fennmaradó részéhez;
A szintézis legegyszerűbb módszere szerint a (II) képletű imidazolt vagy egy sóját egy (III) általános képletű reagenssel reagáltatjuk, ahol R és A a korábban, az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban megadott jelentésű és Z lehasadó csoportot jelent. Ez a reakció komoly irodalommal rendelkezik, és a lehasadó csoport számos szubsztituens közül választható. Különösen megfelel a halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, a p-toluol-szulfonil-oxi-csoport, de egyéb aril-szulfonil-oxi-, alkán-szulfonil-oxi- vagy aralkil-szulfoniloxi-csoportok is használhatók. A reakciót előnyösen savakceptor, például egy alkálifém-alkoxid, így például nátriummetoxid vagy kálium-terc-butoxid és egy alkanol jelenlétében hajtjuk végre. Ha Z halogénatomot jelent, a reagáltatást réz katalizátor jelenlétében végezhetjük, például az Ullmann reakció körülményei között, különösen, ha A kémiai kötést jelent. A Z lehasadó csoport in situ is keletkezhet, a megfelelő alkanol (Z = —OH) és egy hidrogén-halogénsav, például sósav vagy egy Lewis sav, így alumínium-klorid reagáltatásával (lásd a 131577./77. számú japán Kokai-t), és a kapott (III) általános képletű reagens közvetlenül tovább reagáltatható az imidazollal. Egy másik lehetőség szerint egy alkanolt (Z = —OH) vagy származékát (például Z = R—A—O—) közvetlenül reagáltathatjuk a (II) képletű imidazollal egy dehidratálószer, így például foszforsav vagy egy foszfát (51 105 060 számú közzétett japán szabadalmi bejelentés), kénsav vagy szulfátok (51 105 061 számú közzétett japán szabadalmi bejelentés) jelenlétében végzett melegítéssel.
A (III) általános képletű kiindulási vegyületek ismert módon állíthatók elő, például úgy, hogy a megfelelő alkoholokat (a (III) általános képletben Z jelentése hidroxilcsoport) halogénezzük. Ha az ilyen vegyűletekben az R csoport szén-szén kettőskötést tartalmaz, az alkoholt paraformaldehidből és a megfelelő, egy szénatommal kevesebbet tartalmazó telítetlen vegyületből állíthatjuk elő Prins reakcióval (Bull. Chem. Soc. Japan 46/48, 2512-5 1973). Hasonlóan, ha A telítetlen, 3-6 szén- (vagy hetero-) -atomot tartalmazó csoport, az alkoholt paraformaldehidből és a megfelelő, 2-5 szén (vagy hetero-) -atomos A csoportot tartalmazó telítetlen vegyületből állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói bármely a technika állása szerint ismert módszerrel előállíthatok. Közelebbről, előállíthatok például úgy, hogy az imidazol alapvegyületet a megfelelő savval vagy anion-cserélővei kezeljük. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói például a következők:
oxálsav-, sósav-, brómhidrogénsav-, kénsav-, salétromsav-, perklórsav-, fumársav-, maleinsav-, foszforsav-, glikolsav-, tejsav-, szalicilsav-, borkősav-, toluol-p’-szulfonsav-, borostyánkősav-, ecetsav-, citromsav-, metán-szulfonsav-, hangyasav-, malonsav-, naftalin-2-szulfonsav- és benzolszulfonsavaddíciós-sók.
A találmány szerint előállítható (I) általános képletű hatóanyagok különösen emlősök, közöttük az emberek tromboembóliás rendellenességeinek kezelésére és/vagy megelőzésére használhatók fel előnyösen. A „tromboembóliás rendellenességek” olyan rendellenességek, amelyek keletkezése kapcsolatban áll a vértestecskék aggregációjával.
A hatóanyagok alkalmasak a vértestecskék aggregációjának gátlására és/vagy a vértestecskék adhézív jellegének csökkentésére, és ennélfogva felhasználhatók trombusok keletkezésének megelőzésére illetve trombusok kezelésére emlősök, ezen belül emberek szervezetében. A vegyületek például alkalmasak míokardiális infarktusok, cerebrovaszkuláris trombózisok és ischaemiás perifériás vaszkuláris betegségek kezelésére illetve megelőzésére; poszt-operatív trombózisok kezelésére és megelőzésére; és elősegítik, hogy a véredények átültetés után nyitva maradjanak.
A hatóanyagok a vér, vér-termékek, vér-helyettesítők és egyéb mesterséges extrakorporeális cirkulációra és perfúzióra használt folyadékok adalékanyagaiként is felhasználhatók, az utóbbi esetben függetlenül attól, hogy az izolált testrészek, amelyekben a cirkuláció vagy perfúzió folyik, például végtagok vagy egyéb szervek, az eredeti testhez kapcsolódnak, attól el vannak választva megőrzés vagy transzplantációra történő előkészítés céljából, vagy már egy új testhez kapcsolódnak. A hatóanyagok laboratóriumi állatok esetében is felhasználhatók a fenti célokra annak érdekében, hogy új módszereket és eljárásokat lehessen kifejleszteni a szervátültetés és végtag átültetés céljára. Ilyen laboratóriumi állatok lehetnek például a macskák, kutyák, nyulak, majmok és patkányok.
A hatóanyagok értágító hatást is mutathatnak, és ezért vérnyomáscsökkentő anyagként is felhasználhatók.
A hatóanyagok felhasználhatók még az angina pectoris megakadályozására, kezelésére vagy megelőzésére, és a sokk fellépésének megakadályozására vagy késleltetésére.
A szükséges hatóanyagmennyiség függ az adagolás módjától és a kezelni kívánt állapot természetétől. Emlősöknél - beleértve az embert - a hatásos dózis 0,1-300 mg/testsúly kg, előnyösen 0,5-10 mg/ testsúly kg között változhat, így például 8 mg/testsúly kg lehet. Felnőtt betegek esetében az alkalmas egyszeri orális dózis 50-1800 mg, előnyösen 200-900 mg, különösen 300-700 mg, például 550 mg. Az adagolás ekkor napi három alkalommal történik.
Bár a hatóanyagok tiszta vegyületként is adagolhatok, előnyösen gyógyszerkészítmények formájában kerülnek felhasználásra. Az állatgyógyászati és humán célokra szánt gyógyszerek egyaránt egy vagy több alkalmas vivőanyaggal és adott esetben egyéb gyógyhatású vegyülettel elkeverve tartalmazzák az (I) általános képletű hatóanyagokat illetve gyógyászatilag elfogadható sóikat. A vivőanyagoknak olyan értelemben kell „alkalmasnak” lenniük, hogy összeférhetőnek kell lenriiük a készítmény egyéb komponenseivel és nem gyakorolhatnak ká3
-3188 123 ros hatást a kezelt személyre. Az egység dózisok 60 mg-1,5 g hatóanyagot tartalmazhatnak.
A készítmények kiszerelése történhet orális, rektális, vaginális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában (beleértve a szubkután, intramuszkuláris és intravénás adagolást). Előnyös kiszerelési fonnák a tabletták, kapszulák, elixírek és injekciós szuszpenziók vagy oldatok.
A készítményeket előnyösen egység dózisok formájában készítjük el a gyógyszerészeiben ismert módszerekkel. E módszerek mindegyike magába foglalja a hatóanyag (bázis vagy gyógyászatilag elfogadható sója) és az egy vagy több komponenst! vivőanyag elegyítését. A készítmények előállítása általában úgy történik, hogy a hatóanyagot és a folyékony illetve finomeloszlású szilárd vivőanyagot alaposan és homogénen elkeverjük egymással, majd szükség esetén a kapott terméket a kívánt kiszerelési formába hozzuk.
összefoglalva, a találmány kiterjed az (I) általános képletű új imidazol-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Találmányunkat a következő példákkal szemléltetjük anélkül, hogy a példákra kívánnánk korlátozni.
1. példa
a) 2-(6,6-Dimetil-biciklo[3:1.1 Jheptán-2-il)etán-l-ol előállítása
A vegyületet R. Baronnet és mtsai. módszerével állítjuk elő (Eur. J. Med. Chem. 1974, 9, 2 szám, 182).
b) l-Bróm-2-(6,6-dimetil~biciklo[3,l,lJheptán2-il)-etán előállítása
Ezt a vegyületet R. Baronnet és mtsai. (Eur. J. Med. Chem., 1974, 9, 2. szám, 182) módszerével állítjuk elő.
c) 1-/2-( 6,6-Dimetil-biciklo[3,1,1 jheptán-2-il) etil/-imidazol előállítása
4,48 g (0,04 mól) kálium-terc-butilát és 2,72 g (0,04 mól) imidazol 100 ml vízmentes bután-1 -ol-la 1 készült oldatához keverés közben 9,24 g (0,04 mól)
-bróm-2-(6,6-dimetil-biciklo[3,1,1 ]heptán-2-i 1)etánt csepegtetünk. Az adagolás befejeztével a reakcióelegyet 6 órán át visszafolyatás közben keverjük.
Lehűtés után a reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 150 ml 2 mólos vizes sósavoldatban szuszpendáljuk, és a savas oldatot 70 ml éterrel mossuk. A savas oldatot ezután vizes nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk, és a kapott lúgos oldatot háromszor 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk, és a kloroformot csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Sárga olaj marad viszsza.
A sárga olajból vett 6,0 g súlyú mintát szilikagél oszlopon tisztítjuk, az eluálást 9:1 arányú kloroform/metanol eleggyel végezve. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és koncentráljuk. Sárga olajat kapunk, amelyet desztillálva színtelen olaj formájában 1,45 g 1 -/2-(6,6-dimetil-biciklo13,1, l]heptán-2-il)-etil/-imidazol-hoz jutunk, melynek forráspontja 117 °C/25,7 Pa,
2. példa l-Bróm-2-(6,6-dimetil-biciklo[3,l,lJhept-2~én2-iI)-etán előállítása
16,6 g (0,1 mól) 2-(6,6-dimetil-biciklo[3,l,l]hept-2-én-2-il)-etán-l-ol 60 ml könnyű petróleummal készült oldatát keverés közben lehűtjük - 10 ’C-ra. Ezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 14,08 g (0,052 mól) foszfor-tribromid 25 ml könnyű petróleummal készült oldatát. A reakcióelegyet további 1 órán át -10 ’C-on keverjük, majd hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre. A reakcióelegyet 250 ml vízbe öntjük, és a szerves réteget elkülönítjük. A vizes réteget háromszor 50 ml könnyű petróleummal extraháljuk, a szerves réteget és a könnyű petróleum extraktumokat egyesítjük, és az elegyet 250 ml 2 mólos vizes nátrium-hidroxid oldattal, majd 250 ml vízzel mossuk. A könnyű petróleumos oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldatot csökkentett nyomáson betöményítjük, A kapott sárga olajat szilikagél oszlopon tisztítjuk, az eluálást kloroformmal végezve. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd a kapott olajat desztilláljuk. l-Bróm-2-(6,6-dimetil-biciklo[3,l,l]hept-2-én-2-il)-etánt kapunk, amelynek forráspontja 51-54 *C/35,3 Pa.
l-/2-(6,6-Dimetil-biciklo[ 3,1,1 ]hept-2-én-2-il)etilj-imidazol előállítása
0,49 g (4,4 mmól) kálium-terc-butilát és 0,3 g (4,4 mmól) imidazol 30 ml vízmentes bután-1 -ol-lal készült oldatát visszafolyatás mellett keverjük, és 0,73 g (3,2 mmól) l-bróm-2-(6,6-dimetil-biciklo[3,l,l]hept-2-én-2-il)-etánt csepegtetünk az oldathoz. Az adagolás befejeztével a keverést visszafolyatás mellett további 4 órán át folytatjuk.
Lehűtés után szűrjük a reakcióelegyet és a szűrletet csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot 50 ml 2 mólos vizes sósavoldatban szuszpendáljuk, és a savas szuszpenziót 25 ml éterrel mossuk. Ezt követően 10 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és a lúgos elegyet háromszor 25 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatokat egyesítjük és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot betöményítve barna olajat kapunk, amelyet szilikagél oszlopon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást kloroform és metanol 9:1 arányú elegyével végezve. A terméket tartalmazó frakciókat olajjá koncentráljuk. Az olajat desztillálva 0,22 g 1 -/2-(6,6-dimetil-biciklo[3,1,1 ]-hept-2-én-2-il)-etil/-imidazolt kapunk, amelynek forráspontja 91-92 °C/3,9 Pa.
3. példa
a) Biciklof2,2,1 ]hept-5-én-2-metanol előállítása
15,49 g (0,409 mól) nátrium-bórhidrid 350 ml etanollal készült oldatát keverés közben 50,0 g (0,409 mól) biciklo-[2,2,l]hept-5-én-2-karbaldehid 300 ml abszolút etanollal készült oldatába csepeg-41
188 123 tétjük, 50-60 °C hőmérsékleten. Az adagolás befejeztével a reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 4 órán át keverjük. Ezután az oldatot híg vizes (2 mólos) sósav-oldattal a kongóvörös indikátor átcsapásáig savanyítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson kis térfogatra bepároljuk. A maradékhoz 200 ml vizet adunk, és az elegyet keverjük. Fehér szilárd anyag különül el, amelyet kiszűrünk a reakcióelegyből és a vizes oldatot háromszor 150 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extra ktumokat egyesítjük és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot ezután csökkentett nyomáson betöményítjük, amíg világossárga olajat nem kapunk. Az olaj desztillációjával biciklo[2,2,l]hept-5én-2-metanolhoz jutunk, amelynek forráspontja 98-100’C/l,93 103 Pa.
b) 2-Klór-metil~biciklo[2,2,1 ]hept-5-én előállítása
20,98 g (0,08 mól) trifenil-foszfin és 5,0 g (0,0403 mól) biciklo[2,2,l]hept-5-én-2-metanol 31,5 ml vízmentes széntetrakloriddal készült elegyét 4 órán át 60 ’C-on keverjük. Lehűtés után szűrjük a reakcióelegyet, és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Fél-kristályos anyagot kapunk, amelyet eldörzsölünk 100 ml n-pentánnal. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Sárga olajat kapunk, amelyet desztillálva 2-klór-metil-biciklo[2,2, l]hept-5-én-hez jutunk, színtelen olaj formájában, amelynek forráspontja 70-72 ’C/3,1103 Pa.
c) I-(Biciklof2,2,1 ]hept-5-én-2-il-metil)-imidazol előállítása
6,94 g (0,102 mól) imidazol, 11,45 g (0,102 mól) kálium-terc-butilát és 14,52 g (0,102 mól) 2-klórmetilbiciklo[2,2,l]hept-5-én 150 ml bután-1-ol-lal készült elegyét visszafolyatás mellett, vízmentes nitrogénatmoszférában 45 órán át keverjük.
Lehűtés után csökkentett nyomáson bepárolva a reakcióelegyet barna olajat kapunk, amelyet 2 mólos vizes sósav-oldatban oldunk. A savas oldatot 150 ml éterrel mossuk, és 10 mólos vizes nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk. A lúgos oldatot háromszor 100 ml kloroformmal extraháljuk, és a kloroformos extraktumokat egyesítjük, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Ezután a kloroformos oldatot csökkentett nyomáson betöményítjük, és a kapott olajat szilikagél oszlopon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 9:1 arányú elegyét használva. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A kapott színtelen olaj desztillálásával 7,88 g l-(biciklo[2,2,l]hept-5-én-2il-metil)-imidazol-t kapunk, amelynek forráspontja 90-94 ’C/1,3 Pa.
4. példa l-(Biciklo[ 2,2,1 Jheptán-2-il-metil)-imidazol előállítása
2,0 g (11,48 mmól) l-(biciklo[2,2,l]hept-5-én-2il-metil)-imidazol és 0,2 g 10%-os csontszén-hordozós palládium katalizátor vízmentes etanollal készült elegyét hidrogénatmoszférában 4,5 órán át rázatjuk. A reakcióelegyet Hyflo-Supercel szűrőn átszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A kapott színtelen olajat desztillálva 1,23 g l-(biciklo-[2,2,l]heptán-2-il-metil)-imidazol-t kapunk színtelen olaj formájában, amelynek forráspontja 82-84 °C/19,3 Pa.
5. példa
1-/2-( 1-Adamantanil)-etil/-imidazol sóinak előállítása
a) Hidrogén-fumarát
0,5 g (4,31 mmól) fumársav 15 ml forrásban levő etanollal készült oldatát hozzáadjuk 1,0 g (4,34 mmól) 1 -(2-/ l-adamantil/-etil)-imidazol 10 ml forró etanollal készült oldatához. A kapott reakcióelegyet 0,15 órán át forraljuk, majd betöményítjük. A kapott fehér szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítva 0,67 g 1-/2-( 1-adamantil)-etil/-imidazolhidrogén-fumarátot kapunk színtelen szilárd anyag formájában, amelynek olvadáspontja 117-118 ’C.
b) Hidrogén-oxalát
0,18 g (2,0 mmól) oxálsav 10 ml forrásban levő etanollal készült oldatát hozzáadjuk 0,5 g (2,17 mmól) 1-/2-( l-adamantil)-etil/-imidazol forró oldatához. A kapott reakcióelegyet 0,15 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott fehér szilárd anyagot propan-2-ol-ból átkristályosítva 0,42 g 1-/2-( l-adamantil)-etil/imidazol-hidrogén-oxalátot kapunk, amelynek olvadáspontja 182-183 ’C.
6. példa
Az 1-/2-(6,6-dimetil-biciklo[3,1,1 ]heptán-2-il)etilj-imidazol sóinak előállítása
a) Hidrogén-fumarát
0,8 g(3,67 mmól) 1-/2-(6,6-dimetil-biciklo[3,1,1]heptán-2-il)-etil/-imidazol 20 ml forró etanollal készült oldatát 0,38 g (3,36 mmól) fumársav 20 ml forró etanollal készült oldatához adjuk. 0,15 órán át forraljuk, majd az elegyet betöményítjük. A kapott fehér szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítva 0,6 g 1-/2-(6,6-dimetil-biciklo[3,l,l]heptán-2-il)-etil/-imidazol-hidrogén-fumarátot kapunk, melynek olvadáspontja 100-102 ’C.
b) Hidrogén-oxalát
0,8g(3,67 mmól) 1-/2-(6,6-dimetil-biciklo[3,1,1]heptán-2-il)-etil/-imidazol 10 ml forró etanollal készült oldatát hozzáadjuk 0,3 g (3,33 mmól) oxálsav 20 ml forró etanollal készült oldatához. A reakcióelegyet 0,15 órán át forraljuk, majd az oldatot csökkentett nyomáson betöményítjük. A kapott fehér szilárd anyagot propán-2-ol-ból átkristályosítva 0,42 g 1-/2-(6,6-dimetil-biciklo[3,1,1 Jheptán2-il)-etil/-imidazol-hidrogén-oxalátot kapunk, amelynek olvadáspontja 172-174 ’C.
c) Hidrogén-szukcinát
0,8 g (3,67 mmól) 1-/2-(6,6-dimetil-biciklo[3,1,1]heptán-2-il)-etil/-imidazol 10 ml forró etanollal készült oldatát 0,4 g (3,39 mmól) borostyánkősav forró etanollal készült oldatához adjuk. 0,15 órás forralás után a reakcióelegyet betöményítjük. A kapott színtelen olaj etil-acetát és petroléter (for5
-5188 123 ráspont: 40-60 °C) elegyében való eldörzsölés után fehér szilárd anyag formájában megszilárdul. A kapott szilárd anyagot etilacetát és petroléter (forráspont: 40-60 ’C) elegyéből végzett átkristályosítással tisztítjuk; 0,1 g 1-/2-(6,6-dimetil-bicikIo[3,1, l]heptán-2-il)-etil/-imidazol-hidrogén-szukcinátot kapunk.
7. példa
a) 2-Klór~metil~6,6-dimetil-biciklo[3,l,l]hept-2én előállítása
7,87 g (0,03 mól) trifenil-foszfin és 3,04 g (0,02 mól) 6,6-dimetil-biciklo[3,1,l]hept-2-én-2-metanol 14,0 ml vízmentes széntetrakloriddal készült elegyét 4,0 órán át 60 ’C-on keverjük. Lehűtés útin szűrjük a reakcióelegyet, majd a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A kapott fél-kristályos anyagot eldörzsöljük 30 ml n-pentánnal, és az elegyet szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson koncentráljuk, és a kapott olajat desztilláljuk. 2-Klór-metil-6,6-dimetil-biciklo[3,l,l]hept-2-én-t kapunk színtelen olaj formájában,' amelynek forráspontja 32-33 ’C/25,7 Pa.
b) l-f (6,6-Dimetil-biciklo[3,1,1 ]hept-2-én-2il)-metil/-imidazol előállítása
1,06 g (9,4 mmól) kálium-terc-butilát, 0,64 g (9,4 mmól imidazol és 1,6 g (9,4 mmól) 2-klór-metil-6,6dimetil-biciklo[3,l,í]hept-2-én 25 ml vízmentes bután- 1-ol-lal készült oldatát vísszafolyatás mellett 1,5 órán át keverjük.
Lehűtés után szűrjük a reakcióelegyet, majd a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot felvesszük 100 ml 2 mólos vizes sósavoldatban, és a savas oldatot 75 ml éterrel mossuk. A savas oldatot 10 mólos nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, majd háromszor 50 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat egyesítjük, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az extraktumokat csökkentett nyomáson betöményítve barna olajos anyag marad vissza. Az olajat szílikagél oszlopon kromatografálva, eluálószerként kloroform és metanol 9:1 arányú elegyét használva, tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és betöményítjük. Olajos tennék formájában 0,3 g l-/(6,6-dimetil-biciklo[3,l,l]hept-2-én-2-il)-metil/-imidazolt kapunk, amelynek forráspontja 98 °C/12,8 Pa.
8. példa
- ( 6,6-Dimetil-biciklo[ 3,1,1 ]heptán-2-il-metil, imidazol előállítása
0,75 g (3,7 mmól) l-(6,6-dimetil-biciklo[3,l,l]hept-2-én-2-íl-metil)-imidazol és 0,075 g 10%-os csontszén-hordozós palládium katalizátor 40 ml vízmentes etanollal készült elegyét hidrogénatmoszférában 7 órán át 40 ’C-on rázatjuk. Lehűtés után Hyflo-Supercel szűrőn át szüljük a reakcióelegyet, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott színtelen olajat ledesztillálva 0,28 g
I -(6,6-dimetil-bicikIo[3,1, l]-heptán-2-il)-metilimidazol-t kapunk, melynek forráspontja 100-102 •C/19,3 Pa.
9. példa
a) l-(Adamantán-l-il)-2-bróm-etán előállítása
26,2 g (48%) brómhidrogénsav, 10,82 g tömény kénsav és 10,82 g (0,06 mól) 2-(adamantán-l-il)etanol elegyét vísszafolyatás közben 6 órán át keverjük. Lehűtés után 60 ml vizet adunk reakcióelegyhez, és az elegyet rázatjuk. A szerves réteget elválasztjuk, majd háromszor 100 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 20 ml vízzel mossuk és 20 ml 10 vegyes%-os nátrium-karbonát oldattal mossuk. Ezután az éteres oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A kapott szilárd anyagot vizes etanol-oldatból átkristályosítva l-(adamantán-l-il)-2-bróm-etán-t kapunk fehér lemezkék formájában. Olvadáspont: 71-72 ’C.
b) l-[2-(Adamantán-l-il)-etil]-imidazol előállítása
1,09 g (16,03 mmól) imidazol, 3,90 g (15,99 mmól) l-(adamantán-l-il)-2-bróm-etán és 1,8 g (16,0 mmól) kálium-terc-butoxid 50 ml vízmentes bután-1-ol-lal készült elegyét vísszafolyatás mellett 9,5 órán át keverjük.
Lehűtés után szűrjük a reakcióelegyet és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott barna olajat felvesszük 2 mólos vizes sósav-oldatban, majd a savas oldatot 75 ml éterrel mossuk. Ezután a savas' oldatot 10 mólos vizes nátrium-hidroxidoldattal megsavanyitjuk, és a lúgos oldatot háromszor 100 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és a kloroformot csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó olajat szílikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 9:1 arányú elegyét használva. Az olajat ledesztillálva 150-160 ‘Cl 1,0 Hgmm forráspontú terméket kapunk, amely hűtés hatására megszilárdul. A kapott szilárd anyagot petroléterből (forráspont 40-60 ‘C) átkristályosítva 1,04 g l-[2~ (adamantán-l-il)-etil]-imidazol-1 kapunk, 64-65 ’Con olvadó színtelen lemezkék formájában.
10. példa
2-Klór-biciklof2,2,1 Jheptán előállítása
52,72 g (0,2 mól) trifenil-foszfin és 15,0 g (0,134 mól) exo-2-hidroxi-biciklo[2,2,l]heptán 80 ml száraz szén-tetraklóridban készült oldatát 4 órán át keverés közben 60 ’C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ezt követően lehűtjük, majd leszűrjük a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük, így félkristályos maradékot kapunk. Ezt a maradékot 50 ml n-pentánnal eldörzsöljük, a kapott elegyet szűrjük. Az elegyből a n-pentánt csökkentett nyomáson lepároljuk, így sárga olajos terméket nyerünk. Ezt az olajat desztillálva színtelen olaj formájában kapjuk a 2-klór-biciklo[2,2,l]heptánt, melynek forráspontja 51-52 ’C/l,54403 Pa.
b) l-(Biciklo[2,2,l]heptán-2-il)imidazol előállítása
2,15 g (0,0192 mól) kálium-terc-butilát, 1,31 g (0,0192 mól) imidazol és 2,5 g (0,0192 mól) 2-klórbiciklo[2,2,l]-heptán 25 ml száraz bután-l-olban
188 123 készült oldatát keverés közben 48 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. t
A reakcióelegyet lehűtjük, majd leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 100 ml 2 mólos hidrogén-kloridoldatban oldjuk és a savas oldatot 50 ml éterrel mossuk. Ezt követően a savas oldatot 10 M-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd a lúgos oldatot 3 x 50 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat egyesítjük és magnézium-szulfáton szárítjuk, majd a kloroformot csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ily módon 0,64 g l-(biciklo[2,2,l]heptán-2-il)-imidazolt nyerünk. NMR (CDClj) δ 7,35 (lh, s), 7,9 (lh, s), 3,8(2h, m) és 2,0-1,35 (17h, m).
11. példa
a) 1,2-[bisz( Biciklo[2,2,l ]hept-5-én-2-il) ] etanol előállítása
16,6 g (116,5 mmól) 5-klór-metil-biciklo[2.2.1] hept-2-énből és 3,00 g (125 mmól) magnéziumból 20 ml száraz éterben Grignard-reagenst készítünk.
A Grignard-reagenshez 0-5 ’C hőmérsékleten hozzáadjuk 13,0 g (106,5 mmól) biciklo[2,2,l]hept2-én-5-karboxaldehid 100 ml száraz éterben készült oldatát. Az adagolást követően a reakcióelegyet száraz nitrogén alatt 1 órán át keverjük és visszafolyatás mellett forraljuk, majd szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk.
Másnap 25 g ammónium-klorid 60 ml vízben készült oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez, majd a kapott elegyet szűrjük. A szilárd anyagot éterrel mossuk, a vizes réteget elválasztjuk és 3 x 100 ml éterrel mossuk; Az éteres oldatokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és az étert lepároljuk. Színtelen olaj formájában l,2-[bisz/biciklo[2.2.1] -hept-5-én-2-il]etanolt nyerünk.
b) l,2-[bisz-( biciklo {2,2,1 ]hept-5-én-2-il)]klór-etán előállítása
23,0 g (0,1 mól) l,2-[bisz/biciklo[2,2,l]hept-5-én2-il-etil-alkohol és 52,5 g (0,2 mól) trifenil-foszfin 100 ml száraz szén-tetrakloridban készült elegyét 6 órán át 60 'C hőmérsékleten tartjuk és keverjük.
A reakcióelegyet lehűtjük, majd leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük, félkristályos anyagot nyerünk. A szilárd anyagot n-pentánnal elkeverjük, 1,2[bisz-(biciklo[2,2,l]hept-5-én-2-il)]-klór-etánt nyerünk színtelen olaj formájában.
c) 1-{1,2-[bisz\( Biciklo [2,2,1 ]hept-5-én-2il) Jetilj-imidazol előállítása
12,4 g (0,05 mól) l,2-[bisz/biciklo[2,2,l]hept-5én-2-il]-klór-etán, 3,4 g (0,05 mól) imidazol és 5,6 g (0,05 mól) kálium-terc-butilát 50 ml száraz bután 1-ólban készült elegyét 48 órán át keverjük és viszszafolyatás mellett forraljuk.
A reakcióelegyet lehűtjük, majd szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot 75 ml 2 mólos hidrogén-kloridban szuszpendáljuk és a savas oldatot 1 x 50 ml éterrel átmossuk. Ezután a savas oldatot nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd a lúgos oldatot x 100 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. Ily módon barna olajat kapunk, melyet szilikagél oszlopon tisztítunk, eluálószerként kloroform és etanol 9:1 arányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Ily módon színtelen olaj formájában 3,71 g 1-{1,2-[bisz(biciklo[2,2,l]hept-5én-2-il)]-etil)-imidazolt nyerünk. NMR (CÓCI3): δ 7,4 (lh, s), 6,9 (2h, s), 3,9 (lh, m) és 2,8-0,8 (lOh, m).
12. példa l-(Adamantán-l-il-metil)-imidazol előállítása
a) 1-Klór-metil-adamantán előállítása
28,53 g (172 mmól) adamantán-l-metanol és 67,52 g (257,4 mmól) trifenil-foszfin 102 ml száraz szén-tetrakloridban készült elegyét keverés és viszszafolyatás mellett 3 órán át melegítjük.
Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot n-pentánnal kezeljük és az oldhatatlan trifenil-foszfin-oxidot kiszűrjük belőle. A szűrletet vákuumban bepárolva sárga olajat kapunk, melyet ledesztillálva 64 °C/25,7 Pa forráspontú színtelen, szilárd 1-klór-metil-adamantánt nyerünk.
b) l-(Adamantán-l-il-metil)-imidazol előállítása
6,0 g (32,5 mmól) klór-metil-adamantán, 3,65 g (32,5 mmól) kálium-terc-butilát és 2,21 g (32,5 mmól) imidazol 30 ml száraz bután-1-ol-ban készült elegyét keverés és visszafolyatás mellett 96 órán át forraljuk.
Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot 150 ml 2 mólos hidrogén-kloridban szuszpendáljuk, majd a savas oldatot 2 x 50 ml éterrel mossuk. A vizes fázist 10 mólos nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, majd a lúgos oldatot 3 x 50 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Ily módon barna olajos anyagot nyerünk. A kapott olajat szilikagél oszlopon tisztítjuk, eluálószerként kloroform, metanol 9:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. Az ily módon kapott szilárd anyagot 80-100 ’C forráspontú petroléterből átkristályosítva 0,23 g l-(adainantán-l-il-metil)-imidazolt nyerünk, melynek olvadáspontja 137-138 ’C.
13. példa l-[3-(Adamantán-l-il)-propil]-imidazol előállítása
a) 3- (Adamantán-I-il) -propán-l-ol előállítása 14,0 g (70,5 mmól) l-(adamantán-l-il)-2-klóretánból és 2,19 g (90 mmól) magnéziumforgácsból 50 ml száraz éterben Grignard-reagenst készítünk.
3,15 g (105 mmól) száraz paraformaldehidet 180-200 ’C-ra melegítünk és a depolimerizálással nyert formaldehidet átvezetjük az állandó nitrogénárammal erőteljesen kevert Grignard-reagen7
-7188 123 sen. A formaldehid adagolás befejeztével a reakcióelegyet 0,5 órán át keverés és visszafolyás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegybe 35 g aprított jeget, majd 45 ml 2 mólos hidrogén-klorid-oldatot adunk és még egy órán át keverjük.
Ezt követően a reakcióelegyet leszűrjük, az éteres fázist elválasztjuk, majd a vizes fázist 50 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatokat 50 ml nátrium-hidroxid-oldattal, majd 50 ml vízzel mossuk és kálium-karbonáton szárítjuk. Az így kapott oldatot bepárolva olajos anyagot nyerünk, melyet desztillálva 102-103 ’C/39 Pa forráspontú 3-(adamantán-1 -il)-propán-1 -ol-t kapunk.
b) 3-( Adamantán-I-il)-l-klór-propán előállítása
A cím szerinti vegyületet 3-(adamantán-l-iI)propán-l-ol-ból, trifenil-foszfinból és szén-tetrakloridból állítjuk elő a 15. példa a) pontjában ismertetett eljárás szerint. A vegyületet 75-76 ’C/10,3 Pa forráspontú színtelen olaj formájában nyerjük.
c) l-[3-(Adamantán-l-il)-propil]-imidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet 3-(adamantán-I-il)-lklór-propánból, kálium-terc-butilátból és imidazolból állítjuk elő a 15. példa b) pontjában ismertetett eljárás szerint. Az olaj formájában nyert 142-152 ’C/12,8 Pa forráspontú vegyületet desztilláljuk, így 2,85 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 56-58 ’C.
14. példa l-[2-(3,3-Dimetil-biciklo[ 2,2,1 ]heptán-2-ili~ dén) -etilj-imidazol előállítása
a) 2- (2-Klór-etilidén) -3,3-dimetil-biciklo12,2,1 J-heptán előállítása
2-(2-Hidroxi-etilidén)-3,3-dimetil-biciklo[2,2,l]heptán és trifenil-foszfin száraz szén-tetrakloridban készült elegyét 4 órán át keverés és viszszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot n-pentánnal kezeljük, majd a reakcióelegyet szűrjük. A szürlet bepárlása révén sárga olajat nyerünk, melyet a következő reakciólépésben további tisztítás nélkül használunk fel.
b) I-[2-(3,3-Dimetil-biciklo[2,2,lJheptán-2ilidén)-etil]-imidazol előállítása
2-(2-Klór-etilidén)-3,3-dimetil-biciklo[2,2,l]heptán, kálium-terc-butilát és imidazol száraz bután-1ol-ban készült elegyét keverés és visszafolyatás meglett forraljuk.
A reakcióelegyet lehűtjük, majd szűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. Az így nyert barna olajat szilikagél oszlopon tisztítjuk kloroform, metanol 9:1 arányú elegyét alkalmazva eluensként. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. Halványsárga olajat kapunk. Az olajat ledesztillálva 102-106 °C/12,8 Pa forráspontú l-[2(3,3-dimet i 1-bicikl o[2,2,1 ]hep tán-2-i lidén)-etil]imidazolt nyerünk.
75. példa
I-(Triciklo[ 2,2,1.03 J Jheptán-2-il-metil) -imida zol előállítása
a) l-(Triciklo[2,2,l,03s]heptán-2-il-metil-klorid előállítása
A vegyületet triciklo[2,2,l,03,5]heptán-2-il-metanolból, trifenil-foszfinból és szén-tetrakloridból állítjuk ele a 15. példa a) pontjában ismertetett eljárással.
b) 1-( Tricikloj 2,2,1,035 jheptán-2-il-metil)imidazol előállítása
A cím szerinti vegyületet triciklo[2,2,l,035]heptán-2-il-metil-kloridból, kálium-terc-butilátból és imidazolból állítjuk elő a 15. példa b) pontjában ismertetett eljárás szerint. A vegyületet 84-86 ’C/ 10,3 forráspontú olajként nyerjük, mélyet ledesztillálva 0,48 g cím szerinti vegyületet kapunk 42-46 ’C olvadáspontú színtelen szilárd anyag formájában.
I. Biológiai példa
Lovak véréből differenciális centrifugálással vértestecskéket különítettünk el. Körülbelül 10® vértestecskét 1 ml 100 mmólos Tris pufferben homogenizáltunk (pH = 7,4). Ezután különböző koncentrációban hozzáadtuk a hatóanyagot, és az elegyeket 5 percen át szobahőmérsékleten inkubáltuk. Mindegyik csőbe 20 mmólos, 106 DPM jelzett ara? chidonsavat adtunk (DPM = percenkénti bomlások száma), és a csöveket 3 percen át 37 °C-on vízfürdőn, rázás közben inkubáltuk. Inkubálás után a radioaktív terméket etil-acetáttal kivonatoltuk a megsavanyított vizes fázisból, majd betöményítés után szilikagélen, vékonyréteg kromatográfiás módszerrel felbontottuk, az előhívást kloroform, metanol, ecetsav és víz 90:8:1:0,8 arányú elegyével végezve. A keletkezett trombóxán mennyiségét úgy határoztuk meg, hogy a tromboxán B2-nek megfelelő radioaktív zónát összekapargattuk, és a radioaktivitást folyadék szcintillációs számlálóval megmértük.
Meghatároztuk az enzim aktivitás 50%-os csökkentéséhez szükséges hatóanyag-mennyiséget (EDj0). A kapott eredményeket az A táblázatban foglaljuk össze.
A hatóanyagok szelektivitását a fentiekkel analóg módon határoztuk meg, és megmértük a keletkezett PGE, PGF és PGD mennyiségét. Minél nagyobb a szelektivitás, annál több aggregációgátló prosztaglandin keletkezik.
Az A táblázatban O azt jelenti, hogy nincs szelektivitás, + rossz szelektivitásnak, + + közepes szelektivitásnak, + + + jó szelektivitásnak és + + + + kivételesen jó szelektivitásnak felel meg.
A TÁBLÁZAT
Példa ed50 Pg/'ml Szelektivitás
1. 3,5 + + +
2. 4,3 + + +
3. 10 + + +
4. 5 + + +
7. 15 + + +
8. 5 + + +
9. 15 + + + +
188 123
Példa EDS0 pg/ml Szelektivitás
14. 15 alatt + +(+ + +)
15. 10 alatt + + +
imidazol* £500 0 - +
1-metil-imida- zol* £200 + +
* referencia vegyület

Claims (7)

1. Eljárás (I) általános képletű 1-helyettesített imidazol-származékok - a képletben
A jelentése kémiai kötés, vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-5 szénatomos alkilén- vagy alkilidén-csoport;
R jelentése legfeljebb 15 szénatomot tartalmazó részben vagy teljesen telített, 2 szomszédos gyűrűben legalább 3 közös szénatomot tartalmazó bi- vagy triciklusos áthidalt gyűrűs karbociklusos rendszer, mely adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva vagy az ilyen imidazol-származékok savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy imidazolt vagy sóját egy Z-A-R általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - ahol R és A jelentése a tárgyi körben megadott és Z jelentése lehasadó csoport.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás A helyén 1, 2 és 3 szénatomos alkilén- vagy alkilidén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy Z-A-R általános képletű vegyületként Z és R helyén valamely az 1. igénypontban megadott jelentésű csoportot, A helyén valamely 1, 2 vagy 3 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilén- vagy alkilidén-csoportot tartalmazó vegyületet alkalmazunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás R helyén adamantil-, biciklo[3.1.1.]heptanil-, biciklo[3.1.1 .jheptenil-, biciklo-[2.2.1.]heptanil és biciklo[2.2.1.]heptenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű ve5 gyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy R helyén adamantanil-, biciklo-[3.1.1 .]heptanil-, biciklo[3.1.1 .jheptenil-, biciklo [2.2.1 .[-heptanil- vagy biciklo[2.2.1.]heptenil-csoportot tartalmazó valamely Z-A-R általános képletű - a képletben Z és A je10 lentése az 1. igénypontban megadott - kiindulási vegyületet alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás A helyén etiléncsoportot és R helyén 6,6-dimetil-biciklo[3.1.1.jhept-2-én-2-il és adamantán-l-il-csoportot
15 tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy Z-A-R általános képletű kiindulási vegyületként Z helyén valamely az 1. igénypontban megadott jelentésű csoportot, A helyén etiléncsoportot és R helyén 6,6-dimetiI20 biciklo-[3.1.1.]hept-2-én-2-il- vagy adamantán-l-ilcsoportot tartalmazó vegyületet alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Z-A-R általános képletű kiindulási vegyületként A és R helyén valamely az 1. igénypont25 bán megadott jelentésű csoportot, Z helyén halogénatomot, alkán-szulfonil-oxi-csoportot, arilszulfonil-oxi-csoportot vagy aralkil-szulfonil-oxicsoportot tartalmazó vegyületet alkalmazunk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez30 ve, hogy a reagáltatást savakceptor jelenlétében végezzük.
7. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű
35 1-helyettesített imidazol-származékot - A és R jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sóját egy vagy több alkalmas vivőanyaggal elkeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU80410A 1979-02-22 1980-02-21 Process for preparing new substituted imidazole derivatives and acid addition salts thereof HU188123B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7906243 1979-02-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU188123B true HU188123B (en) 1986-03-28

Family

ID=10503360

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU80410A HU188123B (en) 1979-02-22 1980-02-21 Process for preparing new substituted imidazole derivatives and acid addition salts thereof

Country Status (20)

Country Link
US (2) US4328234A (hu)
EP (1) EP0015002B1 (hu)
JP (1) JPS55115872A (hu)
KR (1) KR850000380B1 (hu)
AT (1) AT373881B (hu)
AU (1) AU531899B2 (hu)
DE (1) DE3067505D1 (hu)
DK (1) DK75680A (hu)
ES (1) ES8103055A1 (hu)
FI (1) FI800519A (hu)
GB (1) GB2044259B (hu)
GR (1) GR70277B (hu)
HU (1) HU188123B (hu)
IE (1) IE49744B1 (hu)
IL (1) IL59444A0 (hu)
IT (1) IT1128095B (hu)
MC (1) MC1315A1 (hu)
NZ (1) NZ192941A (hu)
PT (1) PT70856B (hu)
ZA (1) ZA80996B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1128095B (it) * 1979-02-22 1986-05-28 Wellcome Found Derivati imidazolici e loro sali dotati di attivita farmacologica e procedimento per la loro preparazione
DE2944663A1 (de) * 1979-11-06 1981-05-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
DE2944662A1 (de) * 1979-11-06 1981-05-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Cycloheptatrienylimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
JPS6036427B2 (ja) * 1980-12-05 1985-08-20 塩野義製薬株式会社 １−ベンジルイミダゾ−ル誘導体
DE3465993D1 (en) * 1983-08-11 1987-10-15 Synthelabo Indole derivatives, their preparation and their therapeutical application
DE3508905A1 (de) * 1985-03-13 1986-09-18 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue imidazolylverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
US4783474A (en) * 1985-07-20 1988-11-08 Bayer Aktiengesellschaft Halogenoalkyl-, alkenyl- and alkinyl-azoles
DE3700916A1 (de) * 1987-01-14 1988-07-28 Bayer Ag Halogenalkyl-, alkenyl- und alkinyl-azole
US5272167A (en) * 1986-12-10 1993-12-21 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
DE3827117A1 (de) * 1988-08-10 1990-02-15 Ruetgerswerke Ag Verfahren zur herstellung von chinuclidin-3-methanol
IT1251431B (it) * 1991-10-25 1995-05-09 Costante Fontana Composto ad elevate caratteristiche stabilizzanti particolarmente per perossidi inorganici utilizzati in applicazioni industriali
DE69637097T2 (de) * 1995-10-13 2007-09-20 Neurosearch A/S 8-Azabicyclo(3.2.1)Oct-2-en-Derivate, deren Herstellung und Anwendung
WO2006105217A2 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Schering Corporation Spirocyclic thrombin receptor antagonists

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US29935A (en) * 1860-09-04 Joseph f
US2836598A (en) * 1958-05-27 Tertiary-amino - substituted i
US3259637A (en) * 1963-05-27 1966-07-05 Frosst & Co Charles E 3, 3-dimethyl-8-bromomethyl-2, 7-dioxaspiro (4.4)nonane
GB1164564A (en) 1967-08-21 1969-09-17 Shell Int Research Novel Cyclobexylpentadienone Acid Derivatives, the preparation thereof and Compositions containing the same
USRE29935E (en) * 1968-11-29 1979-03-13 Bayer Aktiengesellschaft N-Substituted imidazoles and their salts
DE2007794A1 (de) * 1970-02-20 1971-09-02 Farbenfabriken Bayer Aktiengesell schaft, 5090 Leverkusen Fungizide Mittel
US3666755A (en) * 1970-03-26 1972-05-30 Merck & Co Inc 2-imidazolylbicyclo{8 2.2.2{9 octanes
DE2016839C3 (de) * 1970-04-09 1979-03-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen PhenyM4-phenoxyphenyi)-imidazol-1-yl-methane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US3682951A (en) * 1970-11-02 1972-08-08 Searle & Co 1-{8 {62 -(1-adamantyloxy)halophenethyl{9 {0 imidazoles and congeners
FR2129838A1 (en) * 1971-03-16 1972-11-03 Boehringer Mannheim Gmbh Diuretic/saluretic dibenzo cycloheptene - derivs
US4107206A (en) * 1974-04-08 1978-08-15 Akzona Incorporated Benzo-bicyclononene- derivatives
SE7600674L (sv) * 1975-02-05 1976-08-06 Rohm & Haas Fungicider
US4057549A (en) * 1975-04-16 1977-11-08 G. D. Searle & Co. Triarylpropyl-azabicyclooctanes
US4156694A (en) * 1975-04-29 1979-05-29 Akzona Incorporated Benzobicyclononene derivatives
US4036975A (en) * 1975-07-28 1977-07-19 Xyntex (U.S.A) Inc. 1-[2-(1-Adamantyl)-2-(R-thio)ethyl]imidazoles and 1-[2-(1-adamantyl)-2-(R-oxy)ethyl]imidazoles
US4031224A (en) * 1976-04-29 1977-06-21 American Hoechst Corporation 1,3-Dihydro-heteroarylspiro (isobenzofuran)s
US4396771A (en) * 1977-10-19 1983-08-02 Burroughs Wellcome Co. Imidazole derivatives and salts thereof
EP0003732B1 (en) * 1978-02-01 1983-10-19 The Wellcome Foundation Limited Imidazole derivatives and salts thereof, their synthesis, and pharmaceutical formulations thereof
IT1128095B (it) * 1979-02-22 1986-05-28 Wellcome Found Derivati imidazolici e loro sali dotati di attivita farmacologica e procedimento per la loro preparazione

Also Published As

Publication number Publication date
AU5576580A (en) 1980-08-28
IT8047968A0 (it) 1980-02-21
PT70856B (en) 1981-06-11
EP0015002B1 (en) 1984-04-18
US4525475A (en) 1985-06-25
MC1315A1 (fr) 1981-03-10
KR830001904A (ko) 1983-05-19
AU531899B2 (en) 1983-09-08
US4328234A (en) 1982-05-04
AT373881B (de) 1984-02-27
ZA80996B (en) 1981-04-29
EP0015002A1 (en) 1980-09-03
GR70277B (hu) 1982-09-03
IE800341L (en) 1980-08-22
JPS55115872A (en) 1980-09-06
DK75680A (da) 1980-08-23
ES488803A0 (es) 1981-02-16
KR850000380B1 (ko) 1985-03-23
ES8103055A1 (es) 1981-02-16
IE49744B1 (en) 1985-12-11
FI800519A (fi) 1980-08-23
IT1128095B (it) 1986-05-28
GB2044259A (en) 1980-10-15
DE3067505D1 (en) 1984-05-24
ATA97580A (de) 1983-07-15
PT70856A (en) 1980-03-01
GB2044259B (en) 1983-08-03
IL59444A0 (en) 1980-05-30
NZ192941A (en) 1984-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4416895A (en) Imidazole derivatives and salts thereof, their synthesis and intermediates and pharmaceutical formulations
US4829065A (en) Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
Walker et al. 1-(Naphthylalkyl)-1H-imidazole derivatives, a new class of anticonvulsant agents
HU188123B (en) Process for preparing new substituted imidazole derivatives and acid addition salts thereof
US4066692A (en) 11,12-secoprostaglandins
CA1266271A (en) 2,5-diaryl tetrahydrothiophenes and analogs thereof as paf-antagonists
US4837333A (en) Substituted alkylidene imidazoles
US4097504A (en) 11,12-Secoprostaglandins
US4092356A (en) 11,12-Secoprostaglandins
US5091428A (en) Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
EP0420570A2 (en) Trans 2,3-disubstituted-2,3-dihydro-5-hydroxy-benzofurans as inhibitors of leukotriene biosynthesis
WO1995003302A1 (en) Quinolizidines with calcium channel antagonistic activity
DE3874394T2 (de) 1,3-dioxane.
US4935417A (en) Sustituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives for treating cerebrovascular disease
JPS6233227B2 (hu)
US4908380A (en) Pharmaceutical compositions
US5010075A (en) Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
JPS6212773A (ja) ヘキセン酸、その製造法及びこれを含有する製薬組成物
US4775684A (en) 1,3-dioxane ethers
US4925869A (en) Therapeutic agents
FI81573B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma 2-azolylmetyl-3-difluorbensyloxi-2,3-dihydro- fluorbenso/b/tiofener.
FI90866B (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 4-/2-(imidatsol-1-yyli)etyylitio/bentsoehappojohdannaisten valmistamiseksi
US5252736A (en) Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
JPH0819061B2 (ja) アミノアルコ−ル類
PT86890B (pt) Processo para a preparacao de 1-(1-aril-2-hidroxi-etil-)-imidazois e dos seus sais e de composicoes farmaceuticas que os contem