PT86890B

PT86890B - Processo para a preparacao de 1-(1-aril-2-hidroxi-etil-)-imidazois e dos seus sais e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT86890B
Application number: PT86890A
Authority: PT
Inventors: Hermann Josef Gerhards; Klaus-Dieter Kampe; Patricia Usinger; Hans Georg Alpermann; Herbert Siegel
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1987-03-06
Filing date: 1988-03-03
Publication date: 1992-05-29
Also published as: ZA881557B; HU201745B; DK118988A; PH25682A; DE3870486D1; KR880011115A; US4999352A; DK118988D0; NO880973D0; EP0281121B1; AU1264188A; PH24990A; NZ223749A; NO170151B; AU621815B2; EP0281121A1; PT86890A; FI880987A0; PH25797A; ATE75466T1

Description

Memória descritiva

A presente invenção refere-se a 1-(l-aril-2-hidroxi-etil)-imidazois substituídos, incluindo os seus sais, ao processo para a sua preparação, a composições farmacêuticas que contêm estes compostos e à utilisação destas mesmas composições.

Já tinha sido proposto (ver Pedido de Patente alemã P

628 545.5) utilizar arilmetilazois substituídos e os seus sais, que são obtidos pela reacção de 1-(arilmetil)-azois com cetonas e aldeídos, para o tratamento de estados depressivos devido às suas propriedades psicofarmacológicas, especialmente à sua acção antidepressiva.

A presente invenção resulta do problema de se dispor de compostos que, a par de uma boa inocuidade, apresentem uma acção antidepressiva com valor terapêutico.

As substâncias reveladas no Pedido de patente alemã P

628 545.5 possuem 1 ou 2 átomos de carbono assimétricos. Descobriu-se agora que os compostos tendo pelo menos 2 átomos de carbono assimétricos, além da sua acção antimicótica, manifestam «A ·

também em particular uma boa acção antidepressiva que é acompanhada por uma inocuidade muito favorável.

A invenção refere-se por conseguinte aos l-(l-aril-2-hidroxi-etil)-imidazois de fórmula I.

OH

X H

W N

H

R

na qual

X representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, fluor, cloro, bromo, iodo, OH, CF^, alcoxi com 1 a 4 á tomos de carbono, alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono, alcoximetilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, alceniloxi- metilo com 3 a 5 átomos de carbono na parte alceniloxi, -NR ² em que R - que podem ser iguais ou diferentes - representam alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou, conjuntamente com o átomo de azoto, formam um radical pirrolidino, piperidino ou morfoli- j no, |

Y representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, fluor, cloro, bromo, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou, X e Y em conjunto, na posição 3,4, formam uma cadeia -(C^)^- com L - 3 ou 4, -OCH₂CH₂-, -O-CH₂O- ou -CH=CH-CH=CH,

W representa hidrogénio, metilo ou OCH^,

R¹ representa hidrogénio, alquilo com 2 a 4 átomos de carbono, alcenilo com 2 a 5 átomos de carbono, alcinilo com 2 a 5 átomos ί de carbono, cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, cicloalcenilo com 4 a 8 átomos de carbono, cicloalquil-CH₂ com 3 a 7 áto- l mos de carbono na parte cicloalquilo, l-cicloalcenil-CH₂ com 4 j a 7 átomos de carbono no anel, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbo- ] no, alcoximetilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, al-i ceniloximetilo com 3 a 5 átomos de carbono na parte alceniloxi, , ou 2-propino-l-iloximetilo,

(^Ci^-C3)-alquilo

ou

em que

R representa CH^, ^C2^H5' ^0CH3' fl^uor, cloro, bromo ou trifluormetilo e n é 0,1 ou 2, e no caso de R representar trifluormetilo n é 1,

R representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou alcenilo com 3 a 5 átomos de carbono,

R representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou ,

2 3

R e R ou R e R conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um radical cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono, bicicloalquilo com 7 átomos de carbono, cicloalcenilo com 4 a 7 átomos de carbono ou bicicloalcenilo com 7 átomos de carbono, não substituídos ou substituídos por 1 a 3 grupos CH_g e/ou OCHg e/ou cloro, não se encontrando, nos radicais cicloalcenilo e bicicloalnilo, a dupla ligação C,C na posição 1, ou um radical oxa-cicloalquilo com 2 a 5 átomos de carbono e j

Q representa hidrogénio ou CH_g ou (¾¾ na posição 4 e/ou 5, assim como aos seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis e aos seus estereoisómeros e enantiómeros opticamente activos .

São preferidos os compostos de fórmula I nos quais pelo menos um dos substituintes tem o seguinte significado:

X representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ! fenilo, fluor, cloro, bromo, iodo, OH, CH^OC^, CH₂=

CHCH₂OCH₂, alcóxi com 1 a 4 átomos de carbono, 3-Ν(ΟΗ₃)₂ ^{ou 3}“

-trifluormetilo,!

j

Y representa hidrogénio, metilo, cloro ou OCH^ ou]

X e Y em conjunto na posição 3,4 formam uma cadeia -(CH₂)^-,

-O-CH₂-O- ou -CH=CH-CH=CH-,

W representa hidrogénio

representa alquilo com 2 a 4 átomos de carbono, alcenilo com 2 a 5 átomos de carbono, 2-propino-l-ilo, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, alcoximetilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, alceniloximetilo com 3 a 5 átomos de carbono na parte alcenilo ou 2-propino-l-iloximetilo,

(C^-C^)-alquilo

2 3 i em que R representa OCHg, fluor ou cloro e n é 0 ou 1, R e R representam alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou

2 3

R e R , ou R e R conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono, bicicloalquilo com 7 átomos de carbono ou bicicloal- ; cenilo com 7 átomos de carbono, não substituídos ou substituídos i por 1 ou2grupos CH₃ e/ou OCH^, cuja dupla ligação C,C não se en- | contra na posição 1, ou o grupo oxa-cicloalquilo com 3 a 5 áto- ί mos de carbono e

Q representa hidrogénio ou metilo na posição 4 ou 5.

São particularmente preferidos os compostos de fórmula

I nos quais pelo menos um dos substituintes tem os seguintes sig-t nifiçados:I ί

I

X representa hidrogénio, metilo, fenilo, fluor, cloro, bromo, i 3- ou 4-OCH₃ ou 3-trifluormetilo,I

Y representa hidrogénio, metilo, 3- ou 4-cloro ou 3- ou 4-OCH₃ i ouI

X e Y em conjunto nas posições 3,4 representam uma cadeia -CH= CH-CH=CH-,

W representa hidrogénio,

R^· representa alquilo com 2 a 4 átomos de carbono, alcenilo com j 3 a 5 átomos de carbono, 2-propino-l-ilo, benzilo, alcoximetilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi ou alceniloximetilo com 3 ou 4 átomos de carbono na parte alcenilo,

3 ' ^R e R representam alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou ,

R¹

2 3 ζ e R , ou R e R conjuntamente com o átomo de carbono ao qu al estão ligados formam um grupo cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono, 2-norbornilo, norborneno-2-ilo ou oxa-cicloalquilo com 3 a 5 átomos de carbono e

Q representa hidrogénio ou metilo na posição 4 ou 5.

A este propósito entende-se pelas expressões alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou alquilo com 2 a 4 átomos de carbono, em cada caso, um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada, pelas expressões alcenilo com 2 a 5 átomos de carbono, alcenilo com 3 a 4 átomos de carbono ou alcenilo com 3 a 5 átomos de carbono ou alcinilo com 2 a 5 átomos de carbono entendem-se em cada caso radicais alcenilo ou alcinilo de cadeia linear ou ramificada, e pela expressão alcoxi ou alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono entende-se um radical alcoxi ou alquiltio de cadeia linear ou ramificada, pela expressão cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono e ciclo alcenilo com 4 a 8 átomos de carbono entendem-se em cada caso, um radical de hidrocarboneto cíclico, saturado ou insaturado, tendo ao todo 3 a 8 átomos de carbono ou 4 a 8 átomos de carbono respectivamente, podendo estes átomos de carbono ser tanto membros do anel, como também substituintes alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, e pela expressão bicicloalquilo com 7 átomos de carbono ou bicicloalcenilo com 7 átomos de carbono entende-se um sistema de anel bicíclico, saturado ou insaturado, com 7 átomos de carbono no anel.

2 3

No significado mencionado para R e R , ou R e R em conjunto, pelas expressões cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono ou cicloalcenilo com 4 a 7 átomos de carbono entendem-se em cada caso sistemas de anel saturados formados por 3 a 7 átomos de carbono, ou sistemas de anel insaturados formados por 4 a 7 átomos de carbono, incluindo-se o átomo de carbono a que estão ligados os radicais R¹ _e R³ ou R² e R³ respectivamente, e pelas expressões bicicloalquilo ou bicicloalcenilo com 7 átomos de carbono entende-se em cada caso um sistema de anel formado por 7 átomos de carbono, bicíclico, saturado ou insaturado, incluindo o átomo de carbono ao qual estão ligados os radicais R³- e r3 ou R2 θ R3 respectivamente, estando a dupla ligação C,C no caso

de sistemas de anel insaturados, numa das posições possíveis.

Pelas expressões oxa-ciclalquilo com 2 a 5 átomos de carbono ou com 3 a 5 átomos de carbono entende-se um sistema de i anel com 3 a 6 membros ou 4 a 6 membros respectivamente, inclu1 3 indo o átomo de carbono ao qual se ligam os radicais R e R ou

3 12 i

R e R respectivamente, substituído por R ou R respectivamen-j te, o qual consiste em 2 a 5 ou 3 a 5 átomos de carbono e 1 átomo de oxigénio como outro membro do anel. Como exemplos destes

I grupos citam-se os radicais oxoetano, tetrahidrofurano e tetrahidropirano.

Os compostos de fórmula I contêm pelo menos 2 átomos de carbono assimétricos e, nomeadamente, aqueles aos quais estão ligados o radical imidazol e o grupo hidroxi. Além destes, no

2 3 1 3 2 3 caso de R , R e R serem diferentes ou R e R ou R e R em conjunto formarem um sistema de anel assimétrico, existe um 3Q átomo de carbono assimétrico. Outros átomos de carbono assimé12 3 tricôs podem existir nos radicais R , R e/ou R . Por consequência os compostos de fórmula I na sua síntese ocorrem pelo menos como racematos. Consoante o número de centros de assimetria e consoante ainda o grau de estereoselectividade nas condições utilizadas, surgem, além daquelas, estereoisomeros na forma de racematos. Por exemplo, na síntese daqueles compostos de fórmula I que contêm 2 centros de assimetria formam-se 2 racematos diasterioméricos em quantidades iguais ou diferentes. Frequentemente estes racematos diasterioméricos, em consequência das diferentes estereoselectividade, formam-se em quantidades diferentes, ou num caso extremo forma-se apenas um deles. A invenção refere-se, portanto, também a todos os possíveis estereoisomeros, e no caso mais simples aos diastereómeros dos compostos de fórmula I, na forma dos seus racematos ou na forma dos enantiómeros opticamente activos, bem como aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

!

Os compostos de fórmula I podem ser preparados por exemplo de acordo com 3 processos.

Já tinha sido proposto (ver Pedido de patente alemã P

628 545.5) introduzir grupos hidroxialquilo em 1-arilmetil-azois no grupo metileno, com compostos de carbonilo, depois da desprotonização com bases fortes, trabalhando-se com dissolven- ι ί

tes fortemente solvatantes e/ou com 2 equivalentes de uma base i forte referida. Por outro lado, sabia-se da Org. React. 26, pág: 128 (1979) que na reacção de 1-benzilimidazol com n-butil-lítio i em éter dietílico, a temperaturas compreendidas entre 02C e -702(+:, e na subsequente adição de compostos de carbonilo, tem lugar apenas uma introdução de um grupo hidroxialquilo na posição 2 do j anel imidazol.

Também já tinha sido proposto (ver Pedido de patente alemã P 3 628 545.5) preparar etanol substituido por 2-aril-2-(1-azolil)—1 fazendo-se reagir oxiranos de fórmula lia, |

aril _Rni em que arilo, R', R e R¹ têm os significados indicados no pedido de patente alemã P 3 628 545.5 (ali R'=r\ R =R^ e R'=

R ), com um composto de formula Illa,

M

Illa na qual M representa hidrogénio ou um metal alcalino ou alcali- I noterroso, e Q e Z têm os significados indicados no pedido de ί patente alemã P 3 628 545.5, a uma temperatura compreendida en- | tre -20QC e 150°C, preferivelmente num dissolvente polar, abrindo o anel numa reacção nucleófila, e em seguida fazendo reagir com um ácido protónico.

Analogamente a este processo de preparação proposto no Pedido de patente alemã P 3 628 545.5, os compostos de fórmula I são agora preparados

A) misturando-se 1-benzilimidazol de fórmula IV, ΐ

X

em que X, Y, W e Q têm os significados indicados acima, num dis- ^;solvente aprótico, preferivelmente polar, a uma temperatura compreendida entre +40°C, de preferência 0°C e -1002C, de preferên-*

cia -80°C, com um ou até 2 equivalentes de uma base forte, e fazendo-se reagir em seguida primeiro com um aldeído de fórmula V,
H	f¹
\	' 2
c	-C-R	V
//	1 3
0	R
na qual r\	e r3 têm os	significados	indicados acima, e se-

guidamente fazendo reagir com um ácido protónico, de preferência com água, ou

B) abrindo-se o anel, em reacção nucleófila, de um oxirano de fórmula II,

3 na qual X, Y, W, R , R e R têm os significados anteriormente indicados, a uma temperatura compreendida entre -20QC, de preferência 0°C, e 150°C, preferivelmente 60QC, de preferência num dissolvente polar, por reacção com um composto de fórmula III,

III

noterroso e Q tem o significado anteriormente indicado, e misturando-se em seguida com um ácido protónico, * ou

C) convertendo-se, em compostos de fórmula I que tenham sido preparados de acordo com os processos A) ou B), por métodos co- i 1 2 ' nhecidos, um substituinte X e/ou R e/ou R num outro substitu- | 1 2 inte X e/ou R e ou R , eventualmente convertendo-se os compos- j í tos de fórmula I obtidos de acordo com os processos A), B) e/ou ' C), com ácidos orgânicos e inorgânicos, nos seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis, e eventualmente separando-se um composto obtido de acordo com A), B) ou C) nos seus estereoisómeros e/ou nos seus enantiómeros opticamente activos.

Para a formação dos sais de adição de ácido interessam todos os ácidos que formem sais fisiologicamente compatíveis. Entre estes contam-se tanto ácidos inorgânicos como também ácidos orgânicos mono, bi e trifuncionais, como por exemplo ácidos clorídrico, bromídrico ou iodídrico, sulfúrico, fosfórico, azótico, benzenosulfónico, toluenosulfónico, sulfamínico, metilsulfúrico, acético, propiónico, oleico, palmítico, esteárico, malónico, maleico, succínico, glutárico, málico, tartárico, cítrico, fumárico, láctico, glicólico, pirúvico, benzóico, toluílico, glutâmico, furanocarboxílico, salicílico ou mandélico. São preferidos os sais com ácidos inorgânicos fisiologicamente aceitáveis, com os derivados fortemente ácidos ou moderadamente ácidos destes ácidos ou com os ácidos succínico, L(+)-tartárico, D(-)-tartárico, málico, fumárico, (S)-(+)- ou (R)-(-)-mandélico.

No processo (A) interessam como bases fortes sobretudo hidretos de metais alcalinos, como por exemplo hidreto de sódio, ou alquilos de metais alcalinoterrosos e alcalinos, como por exemplo n-butil-lítio, t-butil-lítio, metil-lítio, fenil-lítio, ou cloreto ou brometo de metil-magnésio, ou aminas com substituintes metálicos, como por exemplo lítio-diisopropilamida, amideto de potássio ou de sódio, sendo utilizados de preferência alquilos de lítio, como por exemplo n-butil-lítio, ou lítio-diisopropilamida .

A utilização de dois equivalentes de base forte é em9

pregue para a maioria dos substituintes existentes de acordo com a invenção nos 1-benzilimidazois utilizados como substancias de partida, assim como também nos compostos de fórmula (IV) não substituídos no radical benzilo. Uma excepção deste caso é constituída por 1-benzilimidazois que estão substituídos no radical fenilo, na posição orto e/ou para, com substituintes pronunciadamente aceitantes, como por exemplo trifluormetilo, ou fluor, cloro e/ou bromo. Para estes casos e para 1-( 3-clorofenil-metil)|-imidazois basta a utilização de um equivalente de uma base for- I te, preferivelmente de butil-lítio, para se obterem rendimentos I bastante bons em compostos de fórmula I. A reacção pode ser reaJ lizada em dissolventes correntes para reacções com compostos or- j ganometálicos, como por exemplo dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, dimetoxietano, éter dietílico ou de preferência tetra- ] hidrofurano. Podem também utilizar-se misturas de diversos dissolventes apróticos, entre estes também misturas de dissolventes : polares e não polares. Além disso podem empregar-se como dissolventes, além dos referidos, as N, N, Ν', N* -tetrametileno-diamina ou a triamida do ácido hexametilfosfórico.

A reacção de acordo com a invenção com a base forte e ! com o aldeído de fórmula V pode ser realizada a temperaturas com-j preendidas entre +402C e -1002C, mas tem lugar de preferência numa gama situada entre 02C e -802C. A reacção pode também ser [ realizada a uma temperatura superior a +402C. Os compostos de !

I fórmula I são isolados de forma corrente e já conhecida para as i reacções com compostos organometálicos. A purificação dos com- ι postos de fórmula I é realizada em regra por recristalização num dissolvente orgânico, como por exemplo hexano, ciclohexano, eta- ] nol, acetato de etilo, éter diisopropílico ou acetonitrilo, ou numa mistura de dissolventes, ou por cromatografia em coluna através de sílica-gel. I

Os 1-benzilimidazois de fórmula IV, não substituídos ou substituídos de acordo com a invenção, utilizados como compostos de partida, são obtidos por métodos conhecidos por alqui- i lação de imidazol, ou de imidazois substituídos nas posições 3 e/ou 4 com halogenetos de benzilo, ou com 2-cloro ou bromo-metil-i

I -naftalina.

naftalinas necessárias como substâncias de partida são na sua maioria conhecidos ou podem ser preparados por processos conhecidos, por exemplo por reacção de compostos de hidroximetilo cor4 respondentes com cloreto de tionilo, ou por bromação de correspondentes compostos de metilo com NBS (N-bromo-succinimida).

Os aldeídos de fórmula V são em alguns casos conhecidos, ou podem ser preparados por processos conhecidos. Por e- ^!xemplo, estes aldeídos podem ser dotados de grupos formilo ter- _;ciários em posição terminal por substituição de aldeídos de fór-j ! mula VI, i i

ΗH \I

C - C - RVI //I ⁰À em que R e R têm os significados indicados acima, com reagentes de alquilação ou alcenilação ou alcinilação apropriados, de fór11. . .

mula E-R em que R tem o significado anteriormente indicado e E representa cloro, bromo, iodo ou um grupo dissociável correntemente utilizado para este fim, como por exemplo metanosulfoni- ! loxi, benzenosulfoniloxi ou toluenosulfoniloxi. Estas reacções i podem ser realizadas vantajosamente nas condições de uma reacção : de transferência de fase, fazendo-se actuar entre si os parcei- ros de reacção num dissolvente apropriado, como por exemplo éter,: dioxano, tetrahidrofurano, cloreto de metileno, t-butanol, um · hidrocarboneto alifático, cicloalifático ou aromático como por ί exemplo hexano, ciclohexano, benzeno, tolueno, xileno, anisol I ou clorobenzeno, mediante agitação vigorosa, na presença de um catalizador de transferência de fase e, ou de um hidróxido alcalino em pó, como por exemplo hidróxido de sódio ou de potássio, I ou de uma solução aquosa concentrada do mesmo, de preferência í num intervalo de temperaturas que se estende desde 20°C até 120° C.

Os catalizadores de transferência de fase apropriados ] são por exemplo halogenetos, hidróxidos e hidrogenosulfatos de

trialquilbenzilamónio ou de tetralquilamónio, tendo de preferên-ί cia 1 a 12 átomos de carbono nos radicais alquilo, ou éteres de i coroa, como por exemplo 12-coroa-4-, 15-coroa-5, 18-coroa-6 ou ; dibenzo-18-coroa-6.

I

Por outro lado os aldeídos de fórmula V podem também ser formados por alquilação ou alcenilação de por exemplo, aldeídos com a fórmula estrutural VII| ί

H!

\ 1

C - CH_O - RVII o^Z/ em posição ©( , uma ou duas vezes, em princípio de forma idêntica à anteriormente descrita.

Uma outra via para a preparação dos aldeídos de fórmu- ] la V consiste em se oxidarem os álcoois correspondentes por pro- I i cessos conhecidos da literatura, por exemplo com clorocromato deί piridínio (PCC). Este método é empregue, entre outros casos, por exemplo para a preparação de oxacicloalcano-aldeídos a partir dos correspondentes compostos de hidroximetilo.

No processo B) empregam-se de preferência compostos de fórmula III em que M representa lítio, sódio ou potássio, em par-> ticular sódio, e Q representa hidrogénio ou metilo. Os compostos de fórmula III são conhecidos ou podem ser obtidos por processos já conhecidos.

Os oxiranos de fórmula II são obtidos por métodos conhecidos da literatura. A preparação das olefinas que lhes servem de partida é igualmente realizada por processos conhecidos. A oxidação das olefinas para obtenção dos epóxidos é realizada I com um perácido orgânico, por exemplo com ácido peracético ou ácido m-cloroperbenzoico, por processos conhecidos da literatu- , ra.

No processo C) transforma-se por processos conhecidos, em compostos de fórmula I que tenham sido preparados pelos processos A) ou B), um substituinte X e/ou substituinte R^ e/ou um 2 substituinte R num outro substituinte X e/ou num outro substi12 tuinte R¹

Por exemplo, de acordo com este processo C) um radical· benziloxi no grupo fenilo é transformado, por hidrogenólise ca- ί talítica, num grupo hidroxi e tolueno, ou um radical e/ou um ;

' radical R que representam cada um alcenilo com 2 ou 5 com 3 a | 5 átomos de carbono, é transformado por hidrogenação catalítica ί num radical alquilo com 2 a 5 ou com 3 a 5 átomos de carbono res pectivamente .

Como catalisadores para estes processos referem-se no 1Q caso por exemplo diversos tipos de paládio finamente dividido aplicado sobre carvão activado ou sobre carbonato de cálcio ou sobre sulfato de bário, e no 23 caso, a hidrogenação de um radical alcenilo, diversos tipos de paládio finamente dividido como referido para o 13 caso, ou de platina finamente dividida aplicada sobre carvão activado ou sobre alumina, ou óxido de platina.

Os tempos de reacção, consoante a variante do processo e consoante ainda a gama de temperaturas, oscilam desde alguns minutos até algumas horas. i

Os compostos de fórmula I de acordo com a invenção con-1 têm 2 ou mais centros de assimetria. Como consequência, na sín-i tese obtêm-se em regra misturas de estereoisómeros. Os estereoisómeros individuais podem neste caso surgir em diversas quanti- ι dades como consequência da sua diversa estereoselectividade. No caso de uma alta estereoselectividade, por exemplo, no caso de diastereómeros podem formar-se, predominantemente ou quase excluI sivamente, apenas um diastereómero na forma de racemato. Os ra-j cematos diastereoméricos bem como também os diastereómeros nos quais existe por exemplo um centro de assimetria em configuração ί unitária (R ou S) dos compostos de fórmula I, podem ser separa- j¹ i dos de forma corrente, por exemplo por cristalisação fracciona- | i da selectiva ou por cromatografia em coluna. j

Os racematos diastereoméricos podem, por sua vez, ser j separados, de forma corrente, nos seus antípodas ópticos (enan- tiómeros). ί ί

A separação dos racematos e dos racematos diastereomé-

ricos pode realizar-se em princípio por métodos conhecidos, por exemplo por cristalisação fraccionada dos sais diastereoméricos com ácidos carboxílicos ou ácidos sulfónicos opticamente activos com uma só configuração, ou por cromatografia em meios de separação quirálicos (substâncias de suporte). Como ácidos quirálicos opticamente activos são apropriados por exemplo: ácido L(+)+ ou D(-)-tartárico, ácido D(+)- ou L(-)-málico, ácido R-(-)- ou (S)-(+)-mandélico, ácido L(+)-láctico, ácido (+)-canforo-10-sulfónico ou ácido (+)-3-bromocanforo-8-sulfónico. Os sais diastereoméricos de ácidos quirálicos desta natureza com os compostos . de fórmula I são recristalisados fraccionadamente em dissolven- ! tes ou misturas de dissolventes apropriados, até se obter um poder rotatório constante.

Por acção de uma quantidade equivalente ou de um ex- ! cesso da base podem transformar-se os sais diasterioméricos op- ; ticamente puros nos enantiómeros puros dos compostos de fórmula I, e ser isolados nesta forma.

Se na síntese dos compostos de fórmula I pelo processo A) forem utilisados aldeídos de fórmula V numa forma de enantiómeros opticamente puros, podem separar-se então nos seus antípodas opticos os diasteriómeros formados que tenham tendência suficiente para cristalisação, sem necessidade de substâncias auxiliares quirálicas, por exemplo de um ácido quirálico, ! de forma conhecida por cristalisação fraccionada e/ou por méto- j í dos cromatográficos. j

A separação cromatográfica dos diasteriómeros ou dos racematos em substâncias veiculares quirálicas é possível por meio de uma cromatografia em coluna convencional, obtendo-se uma separação efectiva em regra com a cromatografia líquida de média pressão ou de alta pressão. ;

Os compostos de fórmula I e os seus sais de adição de , ácido constituem importantes medicamentos. Distinguem-se por ) uma forte acção psicotrópica, especialmente antidepressiva, e ' podem por conseguinte ser utilisados no tratamento de estados depressivos. São eficazes dentro de um vasto intervalo de dosesj. 0 nível da dose administrada depende da natureza do tratamento pretendido, da via de administração, do estado, do tipo e do ta manho do mamífero tratado. Para doses orais conseguem-se resultados satisfatórios com doses de 0,1 mg ou mais, de preferência desde 0,4 mg até 100 mg, de preferência até 20 mg, de um composto de fórmula I por cada kg de peso corporal.

Os compostos de fórmula (I) e os seus sais de adição de ácido representam importantes psicofármacos. São muitíssimo eficazes no modelo de ensaio de natureza bioquímica e farmacológica específicos para antidepressivos.

Os compostos de acordo com a invenção, aplicados oralmente com um valor Εϋ^θ de 0,5 até 60 mg/kg, antagonisam a ptose de tetrabenazina no rato e na ratazana. 6 animais macho são alimentados por meio de uma sonda de esófago com a quantidade correspondente de um homogeneisado de cada uma das substâncias em carboximetilcelulose aquosa, uma hora antes do tratamento com a tetrabenazina (40 mg/kg, por via intra-peritoneal). A ptose da tetrabenazina é antogonisada por este tratamento prévio.

Os compostos de fórmula I e os seus sais de adição de ácido potenciam a toxicidade da Yohimbina no rato. Os antidepressivos do tipo I, com doses de 0,5 a 100 mg/kg per os causam o aumento da taxa de mortalidade de uma dose, que noutras condições não é letal, de cloridrato de yohimbina (20 mg/kg administrados por via subcutânea).

Uma descoberta essencial é o facto de os compostos de fórmula I e os seus sais não causarem em ratos e ratazanas quaisquer esteriotipias depois da administração em gamas terapeuticamente relevantes.

A acção antidepressiva e a capacidade de utilisação para o tratamento de estados antidepressivos foram demonstrados adicionalmente com base na inibição da reabsorção de noradrenalina em preparações de sinaptosomas de cérebro de rato.

Os compostos, assim como os seus sais de adição de ácido, asumem bastante importância devido a uma estrutura que se distingue da dos antidepressivos até agora conhecidos. Em relação aos produtos comerciais conhecidos, mas com uma toxicidade inferior, os compostos da invenção apresentam uma acção semelhante ou excedem-na.

Os compostos de fórmula I também têm uma acção antimi-; cótica. Actuam muito bem in vitro contra fungos da pele, como por exemplo Trichophyton mentagrophytes, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum; contra bolores, como por exemplo Aspergillus niger, ou contra leveduras como por exemplo Candida albicans, C. tropicalis, Torulopsis glabrata e Trichosporon cutaneum e também contra protozoários, como Trichomonas vaginalis ou T. fetus, e também contra bactérias gram-positivas e gram-negativas.

Analogamente manifestam um efeito muito bom contra diversos bacilos de micoses da pele (por exemplo Trichophyton mentagrophytes) em cobaias, especialmente após aplicação local. í

Enquadram-se na presente invenção composições farma- , ceuticas que contêm, além das substâncias de suporte apropriadas não tóxicas, farmaceuticamente inertes, uma ou mais substâncias activas de acordo com a invenção, ou que consistem numa ou I mais substâncias activas de acordo com a invenção, assim como o processo para a preparação destas composições.

Por substâncias de suporte sólidas não tóxicas, iner- í tes, farmaceuticamente apropriadas, entendem-se diluentes, car- gas e auxiliares de formulação, quer sólidos, pastosos ou líquidos, de qualquer tipo.

Como formas de aplicação apropriadas dos compostos de acordo com a invenção interessam por exemplo comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas, soluções, suspensões e emulsões aquosas, eventualmente soluções injectáveis estéreis, soluções, emulsões e suspensões não aquosas, pomadas, cremes, pastas, loções, sprays, etc.

Os compostos terapeuticamente eficazes devem estar presentes nas composições farmacêuticas acima referidas preferi~ Λ. I velmente numa concentração de cerca de 0,01, de preferencia de > 0,10, até 99,0, de preferência até 50,0% em peso da mistura total.

I

As concentrações de aplicação para soluções, geleias, cremes ou pomadas, bem como aerosois na forma de spray, estão ' em geral compreendidas entre 0,1 e 20%, de preferência 0,5 e 5% ] em peso. !

Para a aplicação local como antimicóticos podem utilisar-se por exemplo suspensões, soluções, geleias, cremes, pomadas ou supositórios.

As composições farmacêuticas referidas acima podem conter também, além das substâncias activas de acordo com a invenção, outras substâncias activas farmacêuticas.

A preparação das composições farmacêuticas mencionadas anteriormente é realizada de forma convencional, por métodos conhecidos, por exemplo por mistura da ou das substâncias activas com a ou as substâncias veiculares.

Está também abrangida pelo âmbito da presente invenção a utilização das substâncias activas de acordo com a invenção, assim como das composições farmacêuticas que contêm uma ou mais ;

i substâncias activas de acordo com a invenção, em medicina humana e, no caso de compostos eficazes como antimicóticos, na medi-Í cina humana e veterinária, para a profilaxia, tratamento e/ou cura das doenças acima indicadas.

No que se refere a compostos da invenção com acção an-j timicótica revelou-se vantajoso tanto na medicina humana como também na medicina veterinária, administrar a ou as substâncias : activas de acordo com a invenção em doses totais de cerca de 0,05 até 200 mg, de preferência 0,1 até 100 e particularmente ' 0,5 até 30 mg/kg de peso corporal por cada 24 h, eventualmente ! na forma de várias administrações individuais, para obtenção 1 dos resultados desejados. A quantidade global é administrada numa até 8 doses, de preferência numa até 3 doses individuais, ί ί

As substâncias activas ou as composições farmacêuticas!

I podem ser aplicadas localmente, por via parentérica, intraperi- : toneal e/ou rectal.

Os compostos da presente invenção e os seus sais uti- ¹

I lisaveis como antidepressivos podem ser utilizados para a pre- i paração de composições farmacêuticas que contêm uma quantidade !

i eficaz da substância activa, conjuntamente com substâncias vei- j culares, e que se prestam para administração entérica e parentérica. São utilizados de preferência comprimidos ou cápsulas de gelatina que contêm as substâncias activas conjuntamente com i

diluentes, como por exemplo lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina, e lubrificantes como sílica, talco, ácido esteárico ou os seus sais, por exemplo os estearatos de magnésio ou de cálcio, e/ou polietilenoglicol. Os comprimidos contêm igualmente aglutinantes como silicato de alumínio e magnésio, amidos, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetil-+ celulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona, e se necessário con·* i têm também corantes, apalatantes e edulcorantes. As soluções : injectáveis são preferivelmente soluções ou suspensões aquosas i isotónicas que podem ser esterilisadas e podem conter substânci- | as auxiliares, tais como conservantes, estabilisantes, humectantes e/ou emulsionantes, auxiliares de dissolução, sais para regulação da pressão osmótica e/ou substâncias tampão. As composil ções farmacêuticas de acordo com a invenção que, se desejado, podem conter substâncias farmacologicamente interessantes, são preparadas por exemplo por meio de processos convencionais de mistura e granulação e de drageação, e contêm 0,1% até cerca de 75%, mas de preferência cerca de 1% até cerca de 50% da substância activa.

A aplicação oral tem lugar com composições farmacêuticas correntes, por exemplo na forma de comprimidos, drageias ou cápsulas, que contêm por exemplo, por cada dose diária, 5 mas de preferência 30, até 600 mg, mas de preferência até 300 mg, da ! substância activa em mistura com uma substância veicular e/ou constituinte corrente, podendo ser administradas doses individu- | ί ais de 5 até 200 mg, preferivelmente 1 até 3 vezes por dia. I

Pode ser todavia recomendável afastar das doses men- |

I cionadas e, concretamente, em função da natureza e do peso cor- § poral do paciente a tratar, da natureza e gravidade da doença, i i do tipo da composição e da aplicação do medicamento, bem como do instante ou intervalo de tempo durante o qual tem lugar a administração. Assim por exemplo, em alguns casos pode ser suficiente proceder-se com menos do que a quantidade mínima atraz referida, enquanto que noutros casos terão de ser excedidos as qu- ! antidades máximas de substâncias activas acima referidas. A determinação da dosagem óptima conveniente para cada caso, e da via • de aplicação das substâncias activas, pode ser facilmente reali18

zada por qualquer especialista com base na sua experiência profissional .

Os compostos de fórmula I de acordo com a invenção são ’ também eficazes como fungicidas. 0 espectro de acção dos com- ; postos reivindicados compreende um grande número de diversos fungos fitopatogénicos, como por exemplo Piricularia oryzae, Pelli-ί cularia sasakii, diversas espécies de ferrugens, espécies Cercospora e fungos de míldios verdadeiros, em fruticultura, horti- ! cultura, culturas cerealíferas e em cultivo de plantas ornamentais. |

Os exemplos que se seguem elucidam pormenorisadamente a preparação dos compostos. As reacções descritas nos exemplos I são realizadas sob uma atmosfera de azoto.

Exemplo 1

1-(1-alil-l-ciclohexil)-2-(3-clorofenil)-2-(1-imidazolil)-etanol

A uma solução de 3,85 g (20 mmoles) de 1-(3-clorobenzil)-imidazol em 40 ml de tetrahidrofurano absoluto, adicionaram-se gota a gota a -702C 13,6 ml (20,1 mmole) de uma solução 1,48 molar de n-butil-lítio em hexano. Agitou-se 30 min. a -70Q C e adicionou-se seguidamente, gota a gota, também a -702C, durante cerca de 20 min, uma solução de 3,60 g (20 mmoles) de 1-alil-l-formil-ciclohexano a 85% em 30 ml de tetrahidrofurano absoluto. Seguidamente agitou-se durante cerca de 15 min. a cerca de -70QC, deixou-se a mistura reactiva vir à temperatura ambiente durante cerca de 2 h, misturou-se mediante arrefecimento a cerca de 5-162C com 200ml de água, agitou-se a mistura continuamente 45 min. a cerca de 5 a 152C, separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa por várias vezes com éter. As soluções orgânicas, depois de reunidas, foram lavadas com cerca de 20 ml de água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se em vácuo. O resíduo da extracção (6,8 g) foi dissolvido em acetonitrilo, precipitando deste modo em forma cristalina o l-(l-alil-l-ciclohexil)-2g) foi recristalisado em 20 ml de acetonitrilo. cipitaram 2,3 g de um produto puro (pf. 119°C). águas-mães, e por concentração das mesmas, foram

Deste modo preA partir das obtidos mais (3-clorofenil)-2-(l-imidazolil)-etanol (2,6 g).

O produto (2,6

0,6 g do produto que depois da recristalisação em acetonitrilo produziram mais 0,42 g do produto puro (pf. 1192C). O rendimen- to em l-(l-alil-l-ciclohexil)-2-(3-clorofenil)-2-(l-imidazolil)-; -etanol puro ascendia a 2,72 g (=39,4% do valor teórico).

^C20^H25^C1N2° ^l344’⁸⁸>

calculado: C 69,65 H 7,31 Cl 10,28 N 8,12 % ;

obtido: C 69,7 H 7,3 Cl 10,5 N 8,4 %

Exemplo 2 i

1-(3-clorofenil)-3, 3-dimetil-l-(1-imidazolil)-5-hexeno-2-ol

I

A uma solução de 4,82 g (25 mmoles) de 1-(3-clorobenzil)-imidazol em 50 ml de tetrahidrofurano absoluto adicionaram-se gota a gota a -70SC, 16,2 ml (25,1 mmole) de uma solução 1,55 molar de n-butil-lítio em hexano. Agitou-se 30 min. a -70°C e adicionou-se depois gota a gota a cerca de -70°C durante cerca de 15 min. uma solução de 3,75 g (25 mmoles) de 2,2-dimetil-4-penteno-aldeído a 75% (contendo 15% de tolueno) em 38 ml de tetrahidrof urano absoluto. Seguidamente agitou-se 15 min. a cer- i ca de -70QC, deixou-se aquecer até à temperatura ambiente duran-l te cerca de 2 h misturou-se, sob arrefecimento a 1-10QC, com 350ί ml de água, agitou-se a mistura 30 min. a 10 -20QC, separaram-se’ as fases e extraiu-se a fase aquosa várias vezes com éter. A I i solução orgânica depois de reunida foi tratada como descrito no ; exemplo 1. O resíduo da extracção (7,2 g) foi cromatografado, í eluindo-se com misturas diclorometano/hexano 1:2 e 1:1, diclorometano e mistura diclorometano/etanol com teores crescentes de etanol (até ao máximo de 2% em volume) numa coluna de silica-gelί S/diclorometano: hexano 1:2 (diâmetro 2,8 cm, altura 43 cm).

j

Após a eluição de 0,60 g da fracção prévia eluiram-se ί 5,0 g do produto no qual se concentrava o composto procurado.

I

A partir desta fracção e por recristalização em éter diisopropílico foram obtidos 3,10 g (=40,7% de rendimento) do l-(3-cloro-r fenil)-3,3-dimetil-l-(1-imidazolil)-5-hexano-2-ol puro com pf. 952C.

^C17^H21^C1N2° ⁽³⁰⁴»⁸³⁾ calculado: C 66,98 H 6,94 Cl 11,63 N 9,19 % obtido: C 67,4 H 7,1 Cl 12,0 N 9,2 % ^!

Exemplo 3

1-(3-clorofenil)-3,3-dimetil-l-(4(5)-metil-l-imidazolil)-5-hexeno-2-ol

A uma solução de 5,17 g (25 mmoles) de 1-(3-clorobenzil)-4(5)-metil-imidazol (mistura 6:4) em 50 ml de tetrahidrofurano absoluto, adicionaram-se, gota a gota e sucessivamente, como descrito no exemplo 2, a -70SC, 16,2 ml de solução 1,55 molar de n-butil-lítio em hexano e uma solução de 3,75 g de 2,2- ,

-dimetil-4-penteno-aldeído a 75% em 38 ml de tetrahidrofurano ; absoluto. O restante tratamento foi realisado também da forma descrita no exemplo 2. O residuo da extracção (8,0 g) foi cromatografado eluindo-se com diclorometano e misturas diclorome- ί tano/etanol com teores crescentes de etanol (até ao máximo de

2% em volume) numa coluna silica-gel S/diclorometano (diâmetro 2,8 cm, altura 46 cm). Depois da eluição de 0,63 g de uma fracção prévia eluiram-se 0,65 g do produto impuro a partir do qual foram obtidos em forma cristalina por recristalisação em éter diisopropílico, 0,12 g de 1-(3-clorofenil)-3,3-dimetil-l-(4(5)- ^:-metil-l-imidazolil)-5-hexeno-2-ol (na forma de mistura de 4- e í 5-metil-imidazolilo). Seguidamente eluiram-se 4,80 g de um pro-] duto enrequecido a partir do qual se obtiveram, por recristali- ί sação em éter diisopropílico, 3,45 g do produto cristalino. No | total foram obtidos 3,57 g (=44,8% de rendimento) de l-(3-cloro-! fenil)-3,3-dimetil-l-(4(5)metil-l-imidazolil)-5-hexeno-2-ol puro (como mistura em 4- e 5-metilo) com o pf. 92°C. ] ^C18^H23^C1N2° ⁽³¹⁸»⁸⁶⁾ calculado: C 67,80 H 7,27 Cl 11,12 N 8,79 % ί obtido: C 68,1 H7,4 Cl 11,3 N8,5 %

Exemplo 4 í 1—(2—alil—5—norborneno—2—il)—2—(3—clorofenil)—2—(1—imidazolil)— I -etanol !

A uma solução de 3,85 g (20 mmoles) de 1-(3-clorobenzil)-imidazol em 40 ml de tetrahidrofurano absoluto, adicionaram-se gota a gota a -702C 13,8 ml (20 mmoles) de uma solução

1,45 molar de n-butil-lítio em hexano. Depois de 30 min. de a- ]

gitação a -70°C adicionou-se gota a gota, a cerca de -70°C, du- ;

i rante cerca de 12 minutos, uma solução de 4,39 g (20 mmoles) de ! 2-alil-5-norborneno-2-aldeído a 74% em 30 ml de tetrahidrofura- | no absoluto. Seguidamente prosseguiu-se o tratamento como des- i crito no exemplo 2. O resíduo (9,0 g) na parte orgânica que fi-[ cou depois de eliminação do dissolvente por destilação foi dis- ί solvido em éter diisopropílico/hexano 2:1, precipitando depois i

I o produto em forma cristalina. Este foi fervido rapidamente em 20 ml de acetonitrilo depois do seu isolamento, após o arrefecimento da mistura filtrou-se e lavou-se com acetonitrilo. Foram obtidos 2,70 g (=38% do rendimento) de 1-(2-alil-5-norborneno-2-il)-2-(3-clorofenil)-2-(1-imidazolil)-etanol puro na forma de

uma mistura	dos 2 diastereómeros	, de pf.	134-135QC.
^C21^H23^C1N2°	(354,87)
calculado:	C 71,08	H	6,53	Cl	9,99 N	7,89 %
obtido:	C 71,2	H	6,7	Cl	10,3 N	7,9 %

Exemplo 5

1-(4-difenil)-3,3-dimetil-l-(1-imidazolil)-4-fenil-2-butanol

5,86 g (25 mmoles) de 1-(4-difenilmetil)-imidazol dissolvidos em 50 ml de tetrahidrofurano absoluto foram submetidos a reacção a -70QC, como descrito no exemplo 2, com 16,2 ml de uma solução 1,55 molar de n-butil-lítio em hexano. A -70°C adicionou-se gota a gota uma solução de 4,51 g de 2,2-dimetil-3-fenil-propionaldeido a 90% (25 mmoles) em 35 ml de tetrahidrofurano absoluto, agitou-se 20 min. a -70°C, deixou-se aquecer até à temperatura ambiente durante 2,5 h, misturou-se a cerca de 02C gota a gota com 250 ml de água e agitou-se durante 1 h mediante arrefecimento por gelo. Deste modo separou-se em forma cristalina uma substância que foi isolada por filtração, lavada com água e éter e seguidamente dissolvida em 100 ml de diclorometano/metanol 1:1. Depois da filtração evaporou-se esta solução em vácuo e ferveu-se o resíduo cristalino com 35 ml de acetonitrilo durante 10 min. Depois do arrefecimento até 5 a 8°c filtrou-se para separar o sólido e lavou-se este com acetonitrilo. Foram obtidos 2,70 g (^27,3% de rendimento) de l-(4-difenil)-3,3-dimetil-l- (1-imidazolil)-4-fenil-2-butanol puro de pf. 220°C.

C₂₇H₂₈N₂O (396,54) calculado: C 81,78 obtido: C 81,6

Exemplo 6

H 7,12 N 7,07 %

H 7,1 N 6,9 %

1- ( 3~.bromof enil) -3,3-dimetil-l- (1-imidazolil) -5-hexeno-2-ol

Em 40 ml de tetrahidrofurano absoluto foi preparada a -30QC uma solução de lítio-diisopropilamida, partindo-se de 2,06 g (20,4 mmoles) de diisopropilamina e de 13,4 ml de uma solução 1,5 molar de n-butillítio em hexano (20 mmoles). A esta solução adicionou-se gota a gota a -70°C até -782C, uma solução de 4,75 g (20 mmoles) de l-(3-bromobenzil)-imidazol em 25 ml de tetrahidrofurano absoluto, agitou-se 30 min. a cerca de -702C, adicionou-se em seguida gota a gota a cerca de -70°C uma solução de 3,22 g de 2,2-dimetil-4-penteno-aldeído a 70% (20 mmoles) em 30 ml de tetrahidrofurano absoluto, agitou-se 20 min. a cerca de -70°C e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente em cerca de 2,5 h. Seguidamente misturou-se gota a gota a 0°C-52C com 300 ml de água e agitou-se durante 1 h com arrefecimento simultâneo por gelo. Depois da separação das fases extraiu-se a fase aquosa várias vezes com éter. A solução orgânica depois de reunida foi tratada como descrito no exemplo 1. O resíduo da extracção (7,3 g) foi cromatografado eluindo-se com diclorometano e com misturas de diclorometano/etanol com teores crescentes de etanol (até um máximo de 2% em volume) numa coluna de silica-gel S/diclorometano (diâmetro 2,8 cm, altura 48 cm). Depois da eluição de uma fracção prévia com 2,0 g eluiram-se 5,2 g do produto no qual o composto pretendido se encontrava em alta concentração. A partir destes 5,2 g foram obtidos por recris talisação em éter diisopropílico/hexano 2:1, 3,05 g (=43,6% de rendimento) de l-(3-bromofenil)-3,3-dimetil-l-(1-imidazolil)-5-hexeno-2-ol puro de pf. 126QC.

^C17^H21^BrN2° ⁽³⁴⁹'²⁹⁾ calculado: C 58,46 H 6,06 Br 22,88 N 8,02 % obtido: C 58,4 H 6,1 Br 23,8 N 8,0 %

Analogamente aos exemplos 1 a 6 foram obtidos os seguintes compostos de fórmula I:

Quadro 1:

Exp.	X	Y	W	Q	R¹	R²	R³	p.f. (2C)
7	3-C1	H	H	H	ch_o~c=ch_o Z 1 z ch₃	ch₃	ch₃	102
8	3-C1 4-	-Cl	H	H	CH_?-CH=CH_?	-	(CH₂)5-	143
9	3-C1	H	H	H	ch₂c=ch₂ ΓΗ	c₂H	5 ^C2^H5	---(óleo)
10	3-C1	H	H	H	vn q ^CH2-©	ch₃	ch₃	151
11	3-C1	H	H	H	ch₂-<§>-ci	ch₃	ch₃	194
12	3-C1	H	H	H	^CH2-@	-	(ch₂)₅-	188
13	4-C_cH_c o 5	H	H	H	CH₂-CH=CH₂	CH₃	ch₃	120
14	4-C.-H- 6 5	H	H	H	CH_o-C=CH₀ Z \| Z CH₃	CH₃	ch₃	140
15	3-F	H	H	H	CH₂-CH=CH₂	ch₃	ch₃	99
16	3-C1	H	H	H	CH₂CH=CH-@	ch₃	ch₃	217
17	3-C1	H	H	H	CH₂OCH₂CH₃	ch₃	ch₃	93

Exemplo

1-(6,6-dimetil-biciclo 3,1,1

-(1-imidazolil)-etanol

7,70 g (40 mmoles) de 1-(3-clorobenzil)-imidazol em ml de tetrahidrofurano absoluto foram submetidos a reacção a

-70QC como descrito no exemplo 2, com 27 ml de uma solução 1,48 molar de n-butil-lítio em Hexano. À temperatura de -702C adi24 >'

-702C e dei2,5 h. O traforma descriorganica reucionou-se gota a gota uma solução de 6,10 g (40 mmoles) de 2-formil-6,6-dimetil-biciclo (3,1,^ heptano (mirtanal) em 60 ml de tetrahidrofurano absoluto, agitou-se 20 min. a xou-se aquecer até à temperatura ambiente durante tamento pós-reactivo foi realizado analogamente à ta no exemplo 2. Depois de evaporação da solução nida (extracto) o resíduo obtido (13,60 g) foi cromatografado eluindo-se com diclorometano e misturas de diclorometano e etanol com teores crescentes de etanol (até ao máximo de 3% em volume) numa coluna de silica-gel S/diclorometano (diâmetro 2,1 cm, altura 62,5 cm). Depois da eluição de 4,7 g de fracções pré vias e 2,4 g de produto impuro com subprodutos, eluiram-se 6,4 g do produto no qual o composto pretendido estava presente praticamente puro na forma de estereoisómeros. A partir desta fracção obteve-se por recristalização em éter diisopropílico 1,52 g de um estereoisómero que, de acordo com cromatografia em camada delgada e um espectro de H-NMR, era puro, de 1-(6,6-dimetil-biciclo^3,1,1| hepta-2-il) -2- (3-clorofenil) -2-( 1-imidazolil) -etanol com o ponto de fusão 149-1502C.

O teórico) da teórico) de rendimento obtido foi de 4,88 g (=35,4% do valor mistura de estereoisómeros e 1,52 um esteroisómero g (=11% do valor cristalino puro.

^C20^H25^C1N2°	(344,88)
calculado:	C	69,65	H	7,31	Cl	.10,28	N	8,12	%
obtido:	C	69,6	H	7,2	Cl	10,6	N	8,3	% (Mistura de
									estereoisómeros)
obtido:	C	70,0	H	7,0			N	8,0	% (diastereóme-

ro puro)

Exemplo 19

3,3-dimetil-l- (1-imidazolil) -l-fenil-5-hexeno-2-ol

A uma solução de 4,75 g (30 milimoles) de 1-benzilimidazol e 3,49 g (30 milimoles) do N, N, Ν', N¹-tetrametilenodiamina (TMEDA) em 60 ml de tetrahidrofurano absoluto, foram adicionados gota a gota a -702C 40 ml de solução 1,5 molar de N-butil-lítio em hexano. Agitou-se 30 minutos a -702C até -782C, adicionou-se depois gota a gota a cerca de -702C, durante 25 mi nutos, uma solução de 3,74 g de 2,2-dimetil-4-penteno-aldeído a 90% (30 milimoles) em 38 ml de tetrahidrofurano absoluto, agitou-se durante 20 minutos a cerca de -702C e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente no decurso de 2 horas. Seguidamente misturou-se a 0,82C com 350 ml de água, agitou-se continuamente 30 min. mediante arrefecimento por banho de gelo e seguidamente separaram-se as fases e extraiu-se a solução aquosa por várias vezes com éter. As soluções orgânicas depois de reunidas foram tratadas como se descreveu no exemplo 1. O resíduo da extracção (8,4 g) foi cromatografado eluindo-se com diclorometano e misturas de diclorometano e etanol com teores crescentes de etanol (até ao máximo de 2% em volume) numa coluna de silica-gel S/diclorometano (diâmetro 2,8 cm, altura 48 cm) Depois da eluição de 4,8 g de uma fracção prévia eluiram-se 3,5 g do produto no qual estava contido o composto pretendido. Este produto (3,5 g) foi de novo cromatografado do mesmo modo descrito acima numa coluna de silica-gel S/diclorometano (diâmetro

2,5 cm, altura 60 cm) verificando-se a composição das fracções eluidas através de cromatografia de camada fina (DC). Após a eluição de 0,35 g de uma fracção prévia eluiram-se 4 fracções (com diclorometano/etanol 99,6:0,4-99,5:0,5) que continham o composto pretendido de forma quase pura. Estas fracções foram reunidas e evaporadas em alto vácuo a 652C de temperatura de banho, até peso constante. Foram assim obtidos 0,62 g (=7,6% de rendimento) de 3,3-dimetil-l-(l-imidazolil)-l-fenil-5-hexeno-2-ol na forma de um óleo incolor viscoso que de acordo com o espectro H-NMR correspondia à estrutura deste composto. ^C17^H22^N2° ⁽²⁷⁰'³⁸⁾ calculado: C 75,52 H 8,20 N 10,36 % obtido: C 74,9 H8,3 N 10,1 %

O composto estava também presente noutras fracções de cromatografia conjuntamente com diversas proporções de produtos secundários, de modo que a quantidade formada excedeu a indicada anteriormente na fracção isolada em forma quase pura.

Exemplo 20

3,3-dimetil-l-(1-imidazolil)-1-(3-metoxifenil)-5-hexeno-2-ol

De acordo com a forma de trabalho descrita no exemplo j 19 fizeram-se reagir 7,52 g (40 mmole) de 1-(3-metoxibenzil)i -imidazol e 4,65 g (40 mmoles) de TMEDA em 80 ml de tetrahidro- ] furano absoluto com 53,5 ml de solução 1,5 molar de n-butil-lítio em hexano, e fez-se reagir o produto com 5,00 g de 2,2-dimetil-4-penteno-aldeído a 90% (=40 mmoles). O tratamento final foi realizado de forma idêntica à descrita no exemplo 19. O resíduo da extracção (12,2 g) foi cromatografado como no exem- I pio 19 numa coluna de silica-gel S/diclorometano (diâmetro 3,5 cm, altura 40 cm) e seguidamente as fracções reunidas que continham o composto pretendido (quantidade 6,3 g) foram cromatografadas de novo através de uma coluna de silica-gel S/diclorometano (diâmetro 2,4 cm, altura 88 cm). Um grupo de fracções (2,5 g) da 2ê cromatografia cristalizou numa solução de hexano/éter diisopropílico 3:1.

Depoisdo isolamento da substância foram obtidos 0,77 g (=6,3% de rendimento) de 3,3-dimetil-l-(l-imidazolil)-l-(3-

-metoxi-fenil)-5-hexeno-2-ol	puro de	pf. 83QC.
^C18^H24^N2°2	(300,41)
calculado:	C 71,97	H 8,05	N	9,33	%
obtido:	C 68,9	H 8,0	N	8,6	%

Exemplo 21

3,3-dimetil-l-(3-fluorfenil)-1-(4-(5)-metil-l-imidazolil)-5-hexeno-2-ol

Uma solução de 4,76 g (25 mmoles) de l-(3-fluorbenzil)-4(5)-metil-imidazol (mistura 3:2) e 2,91 g (25 mmoles) de TMEDA em 50 ml de tetrahidrofurano absoluto foi levada a reagir como descrito no exemplo 19, com 33,4 ml de uma solução 1,5 molar de n-butil-lítio em hexeno para incorporação do lítio. Seguidamente adicionou-se gota a gota a -70°C uma solução de 3,11 g de 2,2-dimetil-4-penteno-aldeído a 90% (25 mmoles) em 25 ml de tetrahidrofurano absoluto, agitou-se repetidamente durante 20 min. a cerca de -702C e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente durante cerca de 2,5 h. Seguidamente procedeu-se ao tratamento pós-reactivo como se descreveu no exemplo 19.0 resíduo da extracção (7,6 g) foi cromatografado como se descreve no exemplo 9 eluindo-se através de uma coluna de silica-gel S/di27

clorometano (diâmetro 2,8 cm, altura 48 cm). Após a eluição de ;

í 1,35 g de fracções prévias, eluiram-se 4,10 g do produto na for-: ma de 10 fracções nas quais o composto pretendido estava presen-j te em forma enriquecida. A partir deste produto, e depois da disolução em éter dietílico/hexano, foi obtida a substância crisu talina que após o isolamento e secagem forneceu 2,44 g (=32,3% j de rendimento) de 3,3-dimetil-l-(3-fluorfenil)-l-(4(5)-metil-l- : -imidazolil)-5-hexeno-2-ol puro (mistura 6,7:3,3 de composto em 4- e 5-metil-imidazol) com o pf. 1182C.

^C18^H23^FN2° ⁽³⁰²'⁴⁰⁾calculado: C 71,49 H 7,67 F 6,28 N 9,26 % obtido: C 71,3 H 7,8 F6,3 N 9,2

Exemplo 22

3.3- dimetil-l-(3-metoxi-fenil)-l-(4(5)-metil-l-imidazolil)-5-hexeno-2-ol

Uma solução de 8,08 g (40 mmoles) de 1-(3-metoxi-benzil)-4(5)-metil-imidazol (mistura 3:2) e 4,65 g (40 mmoles) de TMEDA em 80 ml de tetrahidrofurano absoluto foi levada a reagir para introdução de um átomo de lítio, como descrito no exemplo 19 com 53,5 ml de uma solução 1,5 molar de n-butil-lítio em hexano. Seguidamente adicionou-se gota a gota a -702C uma solução de 6,42 g de 2,2-dimetil-4-penteno-aldeído a 70% (40 mmoles) em 50 ml de tetrahidrofurano absoluto, agitou-se durante 20 min. a cerca de -70°C e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente no decurso de aproximadamente 2,5 h. Seguidamente submeteu-se ao tratamento pós-reactivo como se descreve no exemplo 19. O resíduo da extracção (14 g) foi cromatografado como no exemplo 19, eluindo-se através de uma coluna de silica-gel S/diclorometano (diâmetro 2,1 cm, altura 67 cm). Após a eluição de 4,4 g de fracções prévias foram eluidos da coluna, na forma de 3 grupos de fracções, 4,5 g do produto no qual o composto pretendido estava presente em forma enriquecida. A partir destas fracções e utilizando-se éter diétílico/hexano, foram obtidos 0,56 g de

3.3- dimetil-1-(3-metoxi-fenil)-1-(5-(4)-metil-l-imidazolil)-5-hexeno-2-ol cristalino puro, pf. 119-1212C (de acordo com o espectro ¹H-NMR a proporção de composto 5-metil:4-metilo é de 87: 13). O resíduo oleoso da lavagem (3,9 g) foi cromatografado no28

vamente do mesmo modo. A partir de um grupo de fracções (resíduo 1,8 g) que continha o composto pretendido em forma mais concentrada foram obtidos, utilizando éter dietilico/hexano, mais · 0,60 g do produto cristalino com ponto de fusão 125-1262C (proporção de composto em 5-metilo para 4-metilo cerca de 9:1). ^C19^H26^N2°2 014.43) !

calculado: C 72,58 H 8,34 N 8,91 % obtido: C73,0H8,4N9,0% i

I !

Exemplo 23

1-(3-clorofenil)-3,3-dimetil-l-(4-metil-l-imidazolil)-5-hexeno-2-ol e

1-(3-clorofenil)-3,3-dimetil-l-(5-metil-l-imidazolil)-5-hexeno-2-01

Uma solução de 10,34 g (50 mmole) de 1-(3-cloro-benzil)-4(5)-metil-imidazol (mistura 3:2) em 100 ml de tetrahidrofurano absoluto foi submetida a reacção como descrito no exemplo 2 com 33,4 ml de uma solução 1,5 molar de n-butilo-lítio em hexano para introdução de um átomo de lítio. Seguidamente adicionou-se gota a gota a -70°C uma solução de 6,24 g de 2,2-dimetil-4-pentenal a 90% (50mmole) em 75 ml de tetrahidrofurano absoluto, agitou-se 40 min. a cerca de -702C e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente durante cerca de 2,5 h. Seguidamente procedeu-se ao tratamento pós-reactivo como descrito no exemplo 2. Foram assim obtidos 1,5 g de um produto cristalino (pf. 136-137QC) £de acordo com o espectro Ή-NMR 1-(3-clorofenil)-3,3-dimetil-l-(5(4)-metil-l-imidazolil)-5-hexeno-2-ol; composto em 5-metilo:4-metilo 86:14j além de 11,6 g de um resíduo oleoso do extracto em éter. Este foi cromatografado como se descreve no exemplo 19 (coluna:diâmetro 2,5 cm, altura 95 cm). Depois da eluição de uma fracção prévia com 1,8 g foram eluidos grupos de fracções que de acordo com o cromatograma em camada fina e o espectro Ή-NMR contém o composto pretendido numa forma enriquecida (5,8 g). A partir destes grupos de fracções foi obtido o produto cristalino, a partir de soluções em éter dietílico/hexano. Do grupo de fracções eluido em 12 lugar (2,33 g) foram obtidos 1,35 g do produto cristalino (composto em 4-metilo:5-metilo 75:25), a partir do grupo eluido a seguir 0,94 g do pro29

duto cristalino (composto em 5-metilo:4-metilo cerca de 1:1). A partir do último grupo de fracções (2,93 g) foram obtidos 0,46 g do produto cristalino que de acordo com o espectro em 'H-NMR é o 1—(3—clorofenil)—3,3—dimetil—l—(5—metil—1—imidazolil)—5—he— xeno-2-ol puro, pf. 142-143QC.

^C18^H23^C1N2° ⁽³¹⁸'⁸⁶⁾ calculado: C 67,80 H 7,27 Cl 11,12 N 8,79 % obtido: C 67,5 H 7,3 Cl 11,0 N 9,0 %

Os 0,94 g do produto (composto em 5-metilo:4-metilo cerca de 1:1) foram recristalizados em acetato de etilo/éter dietílico/éter diisopropílico. Obtiveram-se deste modo 0,42 g de um produto cristalino com 62% do composto em 5-metilo. O resíduo das águas-mães (75% do composto em 4-metilo) (0,5 g) foi reunido com o produto acima obtido na forma pura, 1,35 g (75% do composto em 4-metilo) e esta fracção foi recristalisada como referido anteriormente. Foram assim obtidos 0,31 g que de acordo com o espectro Ή-NMR contém o l-(3-clorofenil)-3,3-dimetil-l-(4-metil-l-imidazolil)-5-hexeno-2-ol puro de pf. 126-1279C.

^C18^H23^C1N2° (318,86) obtido: C 67,6 H 7,2 Cl 11,0 N 8,9 %

O composto em 4-metil- e o composto em 5-metil-l-imidazolilo distinguem-se nitidamente entre outras razões pela posição di sinal em ‘'H-NMR para o protão na posição 2 do radical imidazol (medido em CDCl^ com TMS como padrão interno). No caso do composto em 4-metil-l-imidazolilo este sinal situa-se a 7,49 Ç, enquanto que no composto em 5-metil-l-imidazolilo situa-se pelo contrário em 8,16

Exemplo 24

3,3-dimetil-l-(4-difenil)-l-(4-metil-l-imidazolil)-5-hexeno-2-ol mmoles de 1-(4-difenilmetil)-4(5)-metil-imidazol em 50 ml de tetrahidrofurano absoluto foram submetidos a reacção, como descrito no exemplo 2, com 25 mmoles de n-butil-lítio dissolvidos em hexano (solução 1,5 molar). Seguidamente adicionou-se gota a gota, como descrito no exemplo 23, uma solução de 3,12 g de 2,2-dimetil-4-pentenal a 90% (25 mmoles) em 35 ml de tetrahidrofurano absoluto. 0 restante tratamento foi realizado

analogamente aos exemplos 23 ou 19. Como resíduo da extracção em éter foram obtidos 9,0 g de um óleo viscoso que foi cromatografado como se descreve no exemplo 19 (coluna: diâmetro 2,8 cm, altura 38 cm). Depois da eluição de 2,2 g de fracções prévias ! foram eluidos 9 fracções (6,10 g) que continham o composto pre- i tendido (composto em 4- e 5-metil-imidazolilo) em forma concentrada. Este produto cristalisou em acetonitrilo em parte. Após! o seu isolamento foram obtidos 0,81 g que, de acordo com o espectro ^H-NMR, consiste em 3,3-dimetil-l-(4-difenil)-l-(4-metil-1-imidazolil)-5-hexeno-2-ol puro de pf. 159-160QC. ^C24^H28^N2^O(360,50)calculado: C 79,96 H 7,83 N 7,77 % obtido: C 80,1 H 8,1 N 7,6 %

Exemplo 25

2-(3-clorofenil)-2-(1-imidazolil)-1-(3-metil-3-oxoetanil)-etanol

Uma solução de 3,85 g (20 mmoies) de l-(3-clorobenzil) imidazol em 40 ml de tetrahidrofurano absoluto foi submetida a reacção, como descrito no exemplo 2, com 14,7 ml de uma solução 1,5 molar de n-butillítio em hexano. Seguidamente adicionou-se gota a gota a -70°C durante cerca de 30 min. uma solução de 2,10 g (21 mmole) de 3-metil-oxoetano-3-aldeído (s.u.) em 25 ml de tetrahidrofurano absoluto, agitou-se 30 min. a cerca de -70QC e deixou-se depois aquecer até à temperatura ambiente durante a proximadamente 3 h. Seguidamente arrefeceu-se a -102C, misturou

-se gota a gota com 200 ml de água e agitou-se continuamente 30 min. sob arrefecimento por banho de gelo. Depois separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa 3 vezes com éter. A fase orgânica depois de reunida e após secagem, filtração e evaporag de um resíduo oleoso que cristalisou em parte em acetonitrilo. 0 isolamento da substância cristalina produziu 0,50 g de composto puro 2-(3-clorofenil)-2-(l-imidazolil)-l-(3-metil-3-oxoetanil)-etanol de pf. 228-2292C, diasteriómero A (=8,5% do rendimento).

^C15^H17^C1N2°2⁽²⁹²'⁷⁷ calculado: C 61,54 H 5,85 Cl 12,11 N 9,57 obtido: C 61,8 H6,0 Cl 11,7 N 9,5.

O resíduo das águas-mães (4,6 g) foi cromatografado

- 31 como se descreve no exemplo 19 através de uma coluna de silica-gel S/diclorometano (diâmetro 2.8 cm, altura 28 cm) (com misturas de diclorometano/etanol com teores crescentes de etanol até ao máximo de 5% em volume). Aoós a eluição de 1,10 g de fracções prévias foram eluidos 1,20 g do produto, a partir do qual se separaram em forma cristalina, numa solução em acetonitrilo, 0,37 g do composto pretendido, diasteriómero B, de pf. 145-1462C As outras 4 fracções seguintes continham 1,5 g como resíduo da eluição que produziram a partir de uma solução em acetonitrilo 0,96 g de 2-(3-clorofenil)-2-(1-imidazolil)-1-(3-metil-3-oxoetanil)-etanol, diastereómero B, pf. 145-1462C. No total foram isolados 1,33 g do diastereómero B em forma cristalina (pf. 145-1462C) (=22,7% de rendimento).

^C15^H17^C1N2°2^(292,77)calculado: C 61,54 H 5,85 Cl 12,11 N 9,57 % obtido: C 61,8 H 5,6 Cl 12,4 N 9,5 %.

Preparação de 3-metil-oxoetano-3-aldeído (substância de partida para os compostos do exemplo 25):

A uma solução de 37,05 g (172 mmoles) de clorocromato de piridínio em 300 ml de diclorometano adicionaram-se 9,84 g (120 mmoles) de acetato de sódio anidro, em pó. Mediante agitação adicionou-se gota a gota a esta mistura, a 7-102C e no decurso de 30 min, uma solução de 12,27 g (120 mmoles) de 3-metil-3-hidroximetil-oxoetano em 180 ml de diclorometano. Agitou-se 3 h a 8-122C. Seguidamente a mistura reactiva foi vertida em 900 ml de pentano. Deste modo separou-se uma massa resinosa escura viscosa. Depois da decantação da solução em pentano esta massa foi tratada várias vezes intensamente com pentano. A parte em pentano foi clarificada através de um filtro auxiliar, foi extraida uma vez com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, secou-se com sulfato de magnésio e, após a filtração a 50-602C de temperatura de banho, concentrou-se utilizando uma coluna de Vigreux de 40 cm. O resíduo foi destilado fraccionadamente primeiro à pressão normal e depois a pressão reduzida. Uma fracção (4,10 g, =34% de rendimento) com pe.£QQ 117-1222C representava, de acordo com o espectro em ^H-NMR, 90% de metil-oxoetano-3-aldeído e foi utilizado nesta

forma para a síntese descrita no exemplo 25.

Exemplo 26

1-(4-difenil) - 3,3-dimetil-l-(1-imidazolil)-2-hexanol

Uma solução de 1,733 g (5 mmoles) de 1-(4-difenil)-3,3-dimetil-l-(1-imidazolil)-5-hexeno-2-ol (composto do exemple 16) em 80 ml de metanol foi misturada com 170 mg de platina a 5% sobre carvão activado utilizada como catalisador e misturou-se intensamente, sob atmosfera de hidrogénio, com uma fraca sobrepressão de hidrogénio a 24QC e 984 mbar de pressão atmosférica. Passada 1 hora tinham sido absorvidos 120 ml de hidrogénio. A suspensão foi isolada por filtração utilizando-se um filtro auxiliar e o filtrado foi em seguida evaporado em vácuo. 0 resíduo cristalino obtido (1,75 g) foi fervido rapidamente com 8 ml de éter diisopropílico, arrefeceu-se em banho de gelo, filtrou-se e secou-se. Foram obtidos 1,63 g (S93,7% de rendimento) de 1—(4-difenil)-3,3-dimetil-l-(1-imidazolil)-2-hexanol

puro de ponto de fusão 177QC.

^C23^H28^N2° ^{348r⁴⁹⁾

calculado: C 79,27 H 8,10 N 8,04

obtido: C 78,5 H8,l N7,9

Exemplo 27

1-(3-clorofenil)-3,3-dimetil-l-(1-imidazolil)-2-hexanol

Do mesmo modo descrito no exemplo 26 foram obtidos por hidrogenação de l-(3-clorofenil)-3,3-dimetil-l-(1-imidazolil )-5-hexeno-2-ol (composto do exemplo 2) com 200 mg de platina sobre carvão activado a 5% impregnado em gás sulfídrico como catalisador, numa escala de 5 mmoles, 1,43 g de 1-(3-clorofenil) -3,3-dimetil-l-(1-imidazolil)-2-hexanol de ponto de fusão 97°C. ^C17^H23^C1N2° ⁽³⁰⁶'⁸⁴⁾ calculado: C 66,54 H 7,56 Cl 11,56 N 9,13 % obtido: C 66,3 H7,4 Cl 11,7 N9,0 %

Exemplo 28

1-(3-clorofenil)-3,3-dimetil-l-(4-metil-l-imldazolil)-2-hexanol

Do mesmo modo descrito no exemplo 26 foram obtidos por hidrogenação de 1,27 g (4 mmoles) de 1-(3-clorofenil)-3,3-dimetil-1-(4-metil-l-imidazolil)-5-hexeno-2-ol (composto do exemplo 23) em 70 ml de metanol com 180 mg de platina sobre carvão activado a 5% impregnada em gás sulfídrico como catalisador, 1,27 g de l-(3-clorofenil)-3,3-dimetil-l-(4-metil-l-imidazolil)-2-hexanol de ponto de fusão 121-122QC.

^C18^H25^C1N2^0(320,87)calculado: C 67,38 H 7,85 Cl 11,05 N 8,73 % obtido: C 67,2 H 8,0 Cl 11,1 N 8,8 %.

Ensaios farmacológicos

Ensaio sobre a influência sobre a ptose de tetrabenazina

Método;

Ratos macho (SPF-71, KF: NMRI) com o peso de 18 a 22 g, foram distribuídos ao acaso em grupos de tratamento constituídos por 6 animais cada grupo. As substâncias de ensaio foram postas em suspensão em 1% em metilhidroxietilcelulose (MH)/água e administradas oralmente em doses de 10 ml/kg de peso corporal. Um grupo de controle recebeu o dissolvente (1% de MH) e o grupo padrão recebeu nomifensina em doses de 10 mg/kg p.o. (em 1% de MH); A solução de tetrabenazina utilizada foi preparada a partir do metanossulfonato ( = 16,8% de base) e administrou-se uma quantidade correspondente a 40 mg/kg de tetrabenazina base por via intraperitoneal 30 minutos depois da aplicação da substância de ensaio. Passados 30 minutos depois da administração da tetrabenazina avaliou-se a ptose correspondente à seguinte escala:

Ptose escala

olhos	fechados	4
olhos	3/4 fechados	3
olhos	1/2 fechados	2
olhos	1/4 fechados	1
olhos	abertos	0

As cotações da ptose foram acumuladas e o resultado dos grupos foram referidos à cotação máxima atingível (6x4=

100%). Por meio de uma análise de regressão linear calculou-se

o valor EDj-θ (mg/kg) como a dose à qual o grau da ptose é de 50% do valor determinado para o grupo de controle.

Foram determinados os seguintes resultados:

Composto de Exemplo	^ED50 mg/k	(intervalo de certeza: 95%) g p.o.
l 2	2,0	(0,5-8,8)
13	1,3	(0,1-26,8)
10	4,6	(2,2-9,7)
1	3,9	(2,1-7,3)
26	1,2	(0,3-5,4)
Nomifensina Standarde	1,2	(0,7-2,0)

As substâncias mencionadas manifestam uma forte acção no modelo da ptose da tetrabenazina no rato que serve para uma previsão da acção antidepressiva no homem.

Claims

- la Processo para a preparação de compostos de fórmula I

OH R¹

I I

C - C - R na qual

X representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, fluor, cloro, bromo, iodo, OH, CF^, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono, alcoximetilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, alceniloxi35 metilo com 3 a 5 átomos de carbono na parte alceniloxi, -NI^, em que R^ - que podem ser iguais ou diferentes - representam alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou, conjuntamente com o átomo de azoto, formam um radical pirrolidino, piperidino ou morfilino, Y representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, fluor, cloro, bromo, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou, X e Y em conjunto, na posição 3, 4, formam uma cadeia -(CH^) com L=3 ou 4, -OCH₂CH₂-, -O-CH₂O- ou -CH=CH-CH=CH-, W representa hidrogénio, CH^ ou OCH^,

R³· representa hidrogénio, alquilo com 2 a 4 átomos de carbono, alcenilo com 2 a 5 átomos de carbono, alcinilo com 2 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, cicloalcenilo com, 4 a 8 átomos de carbono, cicloalquil-CH₂ com 3 a 7 átomos de carbono na parte cicloalquilo, l-cicloalcenil-CH₂ com 4 a 7 átomos de carbono no anel, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alcoximetilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, alceniloximetilo com 3 a 5 átomos de carbono na parte alceniloxi, ou 2-propino-l-iloximetilo, )-alquilo ou em que

R representa CH^, C₂H|-, OCH^, fluor, bromo ou trifluormetilo cloro e

5 z n é 0, 1 ou 2, e no caso de R representar trifluormetilo n e 1, 2

R representa alquilo, com 1 a 4 átomos de carbono ou alcenilo com 3 a 5 átomos de carbono,

R representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou

13 2 3

R e R ou R e R conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um radical cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono, bicicloalquilo com 7 átomos de carbono, cicloalcenilo com 4 a 7 átomos de carbono ou bicicloalcenilo com 7 átomos de carbono, não substituídos ou substituídos por 1 a 3 grupos CH^ e/ou OCH3 e/ou cloro, não se encontrando, nos radicais cicloalcenilo e bicicloalcenilo, a dupla ligação C,C na posição

1, ou um radical oxa-cicloalquilo com 2 a 5 átomos de carbono e Q representa hidrogénio ou CH^ ou C₂H^ na posição 4 e/ou 5, assim como dos seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis e dos seus estereoisómeros e enantiómeros opticamente activos, caracterizado pelo facto de

A) se misturar um 1-benzilimidazol de fórmula IV

IV em que X, Y, W e Q têm os significados indicados acima, com 1 até 2 equivalentes de uma base forte, em seguida se fazerem reagir primeiro com um aldeído de fórmula V

12 3 na qual R , R e R têm os significados anteriormente mencionados e seguidamente com um ácido protónico, ou

B) se abrir, em reacção nucleofila, um oxirano de fórmula II

Y, W, R¹,

II na qual X,

R e R têm os significados anteriormente indicados, por reacção com um composto de fórmula III

M

III em que M representa hidrogénio ou um metal alcalino ou alcalino- ! terroso e Q tem o significado anteriormente indicado, e em segui-!da se misturar com um ácido protónico, ou

C) se converter, em compostos de fórmula I que tenham sido preparados de acordo com os processos A) ou B) por métodos conheci1 2 dos, um substituinte X e/ou R e/ou R num outro substituinte X

1 2 e/ou R e/ou R , e eventualmente se converterem os compostos de fórmula I obtidos de acordo com os processos A), B) e/ou C) com I ácidos orgânicos ou inorgânicos, nos seus sais de adição de ácii do fisiológicamente aceitáveis, e eventualmente se separar um composto obtido de acordo com A), B) ou C) nos seus estereoisómeros e/ou nos seus enantiómeros ópticamente activos.

- 22 Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de se obterem compostos que obedecem pelo menos a uma das seguintes condições:

X representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, flúor, cloro, bromo, iodo, OH, CH^OC^, =CHCH₂OCH₂, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, 3-N(CH₂)₂ ou 3-cf₃,

Y representa hidrogénio, metilo, cloro ou OCH^ ou

X e Y em conjunto, na posição 3,4, formam uma cadeia -(CH^^-, -o-ch₂-o- ou -CH=CH-CH=CH-,

W representa hidrogénio

R¹ representa alquilo com 2 a 4 átomos de carbono, alcenilo com 2 a 5 átomos de carbono, 2-propino-l-ilo, cicloalquilo com 3 a

6 átomos de carbono, alcoximetilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, alceniloximetilo com 3 a 6 átomos de carbono na parte alcenilo, 2-propino-l-iloximetilo ou

R5 n em que

R⁵ representa OCH^, flúor, ou cloro e n é 0 ou 1,
2 3

R e R representam alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou 13 2 3

R e R ou R e R conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um radical cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono, bicicloalquilo com 7 átomos de carbono ou bicicloalcenilo com 7 átomos de carbono, não substituídos ou substituídos por 1 ou 2 grupos CH₃ e/ou OCH₃, cuja dupla ligação C;C não se encontra na posição 1, ou oxa-cicloalquilo com 3 a 5 átomos de carbono e

Q representa hidrogénio ou CH₃na posição 4 ou 5.

- 3â Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2 caracterizado pelo facto de se obterem compostos que satisfazem pelo menos a uma das seguintes condições:

X representa hidrogénio, metilo, fenilo, fluor, cloro, bromo, 3- ou 4-OCH₃ ou 3-CF₃,

Y representa hidrogénio, metilo, 3- ou 4-cloro a 3- ou 4-OCH₃, ou

X e Y em conjunto na posição 3,4 formam uma cadeia -CH=CH-CH= =CH,

W representa hidrogénio r! representa alquilo com 2 a 4 átomos de carbono, alcenilo com 3 a 5 átomos de carbono, 2-propino-l-ilo, benzilo, alcoximetilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi ou alciniloximetilo com 3 ou 4 átomos de carbono na parte alcenilo,

2 3

R e R representam alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou

13 2 3

R e R ou R e R conjuntamente com o atomo de carbono ao qual estão ligados formam um radical cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono, 2-norbornilo, norborneno-2-ilo ou oxa-cicloalquilo com 3 a 5 átomos de carbono e

Q representa hidrogénio ou CH₃ na posição 4 ou 5.

- 4â Processo para a preparação de uma composição farmacêutica antimicótica ou anti-depressiva, caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I, ou um seu sal de adição de ácido fisiológicamente aceitável, quando obtidos por um processo de acordo com as reivindicações anteriores, em combinação com substâncias auxiliares correntes.

A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na República Federal Alemã em 6 de Março de 1987, sob o n° P 37 07 151.3.