HU201745B - Process for producing 1-(1-aryl-2-hydroxyethyl)-imidazoles, their salts and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents
Process for producing 1-(1-aryl-2-hydroxyethyl)-imidazoles, their salts and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU201745B HU201745B HU881058A HU105888A HU201745B HU 201745 B HU201745 B HU 201745B HU 881058 A HU881058 A HU 881058A HU 105888 A HU105888 A HU 105888A HU 201745 B HU201745 B HU 201745B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- alkyl
- methyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Paper (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új l-(l-aril-2-hidroxi-etill-imidazol-származékok és sóik, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A P 3 628 545.5 sz. NSZK-beli szabadalmi bejelentésből megismerhető, hogy l-(aril-metill-azolok ketonokkal és aldehidekkel történő reakciójából keletkező szubsztituált aril-metil-azolok és sóik pszichofarmakológiaí, különösen antidepresszív hatásuk folytán depressziós állapotok kezelésére alkalmazhatók.
Találmányunkkal az a célunk, hogy olyan vegyületeket állítsunk elő, amelyek jó elviselhetöségük mellett gyógyászatilag értékes antidepresszív hatást fejtenek ki.
A már említett P 3 628 545.5 sz. NSZK-beli szabadalmi bejelentésben szereplő vegyületek egy vagy két aszimmetrikus szénatommal rendelkeznek. Azt tapasztaltuk, hogy azok a vegyületek, amelyek legalább két aszimmetrikus szénatommal rendelkeznek, antimikotikus hatás mellett különösen jó antidepressziv hatást fejtenek ki, és ehhez még jó elviselhetőséget mutatnak.
Találmányunk tárgya tehát eljárás (I) általános képletű l-(aril-2-hidroxi-etil)-imidazol-származékok valamint gyógyászatilag elfogadható sóik, továbbá diasztereomerjeik és optikailag aktív enantiomerjeik előállítására,
- a képletben
X jelentése hidrogén-, fluor-, klór-, brómvagy jódatom, fenilcsoport, trifluor-metil- vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport,
Y jelentése hidrogénatom, fluor-, klórvágy brómatom vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport;
jelentése hidrogénatom vagy 4- vagy 5-helyzetű metil- vagy etílesoport;
R1 jelentése 2-4 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil-, 1-4 szénatomos alkoxi-metil-csoport, (1) vagy (2) általános képletű csoport, és az utóbbiakban R5 jelentése fluor-, klór- vagy brómatom, vagy trifluor-metil-csoport és n jelentése 0 vagy 1;
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy 3-5 szénatomos alkenilcsoport,
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy pedig
Rl és R3 vagy R2 és R3 jelentése a hozzájuk kapcsolódó szénatommal együtt egy adott esetben egy vagy két metilcsoporttal helyettesitett 3-7 szénatomos cikloalkil-, 4-7 szénatomos cikloalkenil-, 7 szénatomos bicikloalkil-, 7 szénatomos bicikloalkenil- vagy oxa-(2-4 szénatomos l-cikloalkil-csoport, mimellett a cikloalkenil és bicikloalkenil-csoportokban a szén-szén-kettós kötés nem az 1helyzetben áll.
Előnyösek azok az (I) általánop képletű vegyületek, amelyekben X jelentése egyezik a fent megadottal, míg az Y, R1, R2 R3 és Q szubsztituensek legalább egyike az alább megadott szűkebbkörű jelentésű:
Y jelentése hidrogénatom, metoxiesoport, vagy klóratom,
R1 jelentése 2-4 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-metil-csoport, vagy pedig egy (1) általános képletű csoport, és ebben R5 jelentése fluor- vagy klóratom és n jelentése 0 vagy 1,
R2 és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcso10 port, vagy
Rí és R3 vagy R2 és R3 jelentése a hozzájuk kapcsolódó szénatommal együtt egy adott esetben egy vagy két metilcsoporttal helyettesített 3-7 szénatomos ciklo-alkil-, 7 szénatomos bicikloalkilvagy 7 szénatomos bicikloalkenil-csoport, amely utóbbiban a szén-szén-kettós kötés nem az 1-helyzetben áll,
Q jelentése hidrogénatom vagy 4- vagy 520 -helyzetű metilcsoport.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben a szubsztituensek legalább egyikének a következő jelentése van:
X jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, fluor-, klór- vagy brómatom, 3- vagy 4-helyzetű -OCH3- vagy 3-helyzetű -CF3-csoport,
Y jelentése hidrogénatom, 3- vagy 4-hely30 zetű klóratom, 3- vagy 4 helyzetű
-OCH3-csoport,
Rl jelentése 2-4 szénatomos alkil-, 3-5 szénatomos alkenil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-metil-csoport,
R2 és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R1 és R3 vagy R2 és R3 jelentése a hozzájuk kapcsolódó szénatommal együtt egy 3-7 szénatomos cikloalkil-, 2-norbornil-, norbornén-2-il- vagy oxa-(3-4 szénatomos )-cikloalkil-csoport,
Q jelentése hidrogénatom vgy CHs-csoport 4- vagy 5-helyzetben.
Ebben az összefüggésben az .alkilcso45 port kifejezésen egyenes vagy elágazó szénláncú telített alifás szénhidrogéncsoportot, hasonló módon az .alkenilcsoport illetőleg .alkoxiesoport kifejezésen a megadott szénlánchosszúságú, egyenes vagy elágazó láncú alkenil- illetőleg alkoxicsoportot értünk. A .3-7 szénatomos cikloalkilcsoport illetőleg .4-7 szénatomos cikloalkenilcsoport' kifejezésen 3-7 szénatomot tartalmazó telitett, illetve 4-7 szénatomot és egy kettős kötést tartalmazó telítetlen cikloalifás szénhidrogéncsoportot értünk; ezeknél a cikloalifás csoportoknál a szénatomok a gyűrű tagjai, és adott esetben egy vagy két metilcsoporttal helyettesítettek lehetnek. A .7 szénatomos biciklo-alkil...' illetve a .7 szénatomos biciklo-alkenil... kifejezésen telitett illetve egy kettős kötést tartalmazó telítetlen, 7 szénatomos biciklusos gyűrűrendszert értünk.
Az .R1 és R3 vagy R2 és R3 jelentése együtt meghatározásnál a .3-7 szénatomos
HU 201745 Β cikloalkil...' kifejezésen - beleértve az R1 és R3 illetve R2 és R3 csoportokat hordozó szénatomot - 3-7 szénatomból álló telített gyűrűt illetve 4-7 szénatomból álló telítetlen gyűrűt, és a .7 szénatomos biciklo-alkil...' 5 illetve .7 szénatomos biciklo-alkenil... ’ kifejezésen - beleértve az R1 és R3 vagy R2 és R3 csoportokat hordozó szénatomot - telített vagy telítetlen, biciklusos, 7 gyűrű-szénatomból álló gyűrűrendszert értünk, továbbá 10 telítetlen gyűrűrendszerek esetén a szén-szén kettős kötés a lehetséges pozíciók egyikében van.
Az ,oxa-(2-4 szénatomos l-cikloalkilcsoporf kifejezésen - beleértve az Rl és R3 15 vagy R2 és R4 csoportokat hordozó szénatomot - 3-5 tagú, R1 illetve R2 szubsztituenssel helyettesített gyűrűrendszert értünk, amely további gyűrűtagként 2-4 szénatomot és egy oxigénatomot tartalmaz. Példaként az 20 oxetán-, tetrahidrofurán- és tetrahidropirán-vázat említjük.
Az (I) általános képletű vegyületek legalább két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, mégpedig azokat, amelyekre az imi- 25 dazolcsoport és a hidroxicsoport kapcsolódik. Amennyiben R1, R2 és R3 egymástól különböznek, vagy R1 és R3 vagy R2 és R3 együtt aszimmetrikus gyűrűrendszert képeznek, a vegyület egy harmadik aszimmetrikus szén- 30 atomot is tartalmaz. Az R1, R2 és/vagy R3 szubsztituensek is tartalmazhatnak még aszimmetrikus szénatomokat. Ennélfogva az (I) általános képletű vegyületek a szintézis folyamán leginkább racemát formájában ke- 35 letkezhetnek. Az aszimmetria-centrumok számétól és a sztereoszelektivitás fokától függően az alkalmazott körülmények között racemátok formájában diasztereomerek is lehetségesek. Például olyan (I) általános képletű 40 vegyületek előállításánál, amelyek két aszim- ‘ metria-centrummal rendelkeznek, azonos vagy különböző mennyiségben két diasztereomerracemát keletkezik. Ilyen diasztereomer-raceniátok sztereoszelektivitás következtében 45 gyakran különböző mennyiségben keletkeznek, vagy extrém esetben csak egy képződik. A találmány ennélfogva az (I) általános képletű vegyületek lehetséges diasztereomerjeire is vonatkozik, továbbá ezek racemátjai- 50 ra vagy optikailag aktív enantiomerjeire, valamint gyógyászatilag elfogadható sóira.
A már említett P 3 628 545.5 sz. NSZK-beli szabadalmi bejelentés szerint 1-aril-metil-azolokat erős bázisokkal kezelnek és a 55 proton-leadás után metiléncsoporton karbonilvegyületekkel hidroxi-alkileznek, melynek sorén erősen szolvatáló oldószerekkel és/vagy két ekvivalensnyi erős bázissal dolgoznak. eo
Az Org. React. 26. 128. old. (1979) közleményből ismert, hogy ha 1-benzil-imidazolt n-butil-lítiummal reagáltatnak dietil-éterben 0 °C és -70 °C között és végül karbonilvegyületet adnak a reakcióelegyhez, csupán 65 hidroxi-alkilezés megy végbe az imidazolgyűrü 2-helyzetében.
Ismeretes továbbá a P 3 628 545.5 sz. NSZK-beli szabadalmi bejelentésből a 2-aril-2(l-azolil)-l-helyettesített etanol előállítására szolgáló eljárás is, melynek során egy (Ila, általános képletű oxirént - a képletben aril, R’, R” és R’” jelentése egyezik az előbb említett szabadalmi bejelentésben foglaltakkal, R3-nek R', R3-nak R” és R4-nek R’ felel meg - egy (Illa) általános képletű vegyülettel - ebben a képletben
M jelentése hidrogénatom, alkálivagy földalkálifém,
Q és Z jelentése egyezik a P 3 628 545.5 sz. NSZK-beli szabadalmi bejelentésben megadottakkal -20 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen poláris oldószerben nukleofil reakcióba visznek, majd protonsavval reagáltatnak.
A P 3 628 545.5 sz. szabadalmi bejelentésben javasolt eljárással analóg módon állítjuk elő az (I) általános k’épletű vegyületeket, oly módon, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet - ahol X, V és Q jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - egy vagy legfeljebb két ekvivalensnyi erős bázissal reagáltatunk, majd a kapott terméket először egy (V) általános képletű aldehiddel - a képletben R1, R2 és R3 jelentése egyezik a fentebb megadottal - majd valamely protonsavval reagáltatjuk; és kívánt esetben
i) egy a fenti módon kapott, R1 és/vagy . R2 helyén 2-4 szénatomos alkenilcsoportót tartalmazó (I) általános képletű vegyületet redukció útján a megfelelő R1 és/vagy R2 helyén 2-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületté alakítunk át; és/vagy ii) egy a fenti módon kapott racém (I) általános képletű vegyületet annak diasztereomer alakjaira illetőleg az optikailag aktív enantiomerekké választunk szét; és/vagy iii) egy a fenti módon előállított (I) általános képletű vegyületet valamely szervetlen vagy szerves savval képezett, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk.
A savaddíciós sók előállításához minden olyan sav szóba jöhet, mely gyógyászatilag elfogadható sókat képez. Ezek sorába mind szervetlen, mind mono-, bi- és trifunkcionális szerves savak tartoznak, mint például hidrogén-klorid, -bromid- vagy -jodid, kén-, foszfor-, salétrom-, benzolszulfon-, toluól-szulfon-, szulfamin-, metil-kén-, ecet-, propion-, olaj-, palmitin-, sztearin-, maion-, maiéin-, borostyánkő-, glutár-, alma-, bor-, citrom-, fumár-, tej-, glikol-, pirofszőlő-, benzoe-, toluil-, glutamin-, furánkarbon-, szalicil-, vagy mandulasav. Előnyösek azok a sók, amelyek gyógyászatilag elfogadható szervetlen savakkal, ilyen savak erőstől középerősig
HU 201745 Β savas származékaival, vagy borostyánkősavval, L(+)-borkősavval, D(-)-borkősavval, almasavval, fumársavval, (S)-(+l- vagy (R)-(-l- mandulasavval készülnek.
Az előállítási eljárásnál erős bázisként elsősorban alkálifém-hidridek, mint pl. nátrium-hidrid, vagy földalkáli- vagy alkálifém-alkil-származékok, mint pl. n-butil-litium, terc-butil-litium, metil-litium, fenil-litium vagy metil-magnézium-klorid vagy -bromid, vagy aminok fémszármazékai, mint pl. litium-diizopropil-amid, kálium- vagy nátriumamid jönnek számításba; előnyösen litium-alkil-vegyületeket, mint n-butil-lítiumot vagy litium-diizopropil-amidot alkalmazunk.
A (IV) általános képletű vegyületek többségéhez két ekvivalensnyi erős bázist kell alkalmazni, akár helyettesített 1-benzimidazolokat, akár a benzilcsoportban helyettesítene» vegyületeket használunk. Kivételt jelentenek azok az 1-benzimidazolok, amelyek a fenilcsoportban kifejezetten akceptor-szubsztituensekkel helyettesítettek, mint például az orto- és/vagy para-helyzetben CFs-csoporttal, vagy fluor-, klór- és/vagy brómatommal helyettesített vegyületek. Ezeknél és az 1- (3-klór-fenil-metil )-imidazoloknál elegendő, ha egy ekvivalensnyi erős bázist alkalmazunk, előnyösen butil-lítiumot, hogy megfelelően jó hozammal kapjuk az (1) általános képletű vegyületeket.
A reakciót a fémorganikus reakcióknál szokásos oldószerekben, pl. dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban, dimetoxi-etánban, dietil-éterben vagy előnyösen tetrahidrofuránban hajthatjuk végre. Különböző aprotikus oldószerek keverékeit is - ezek között poláris és nempoláris oldószerek keverékeit alkalmazhatjuk.
Ezen felül oldószer-adalékként Ν,Ν,Ν’,N’-tetrametil-etilén-diamint vagy hexametil-foszforsav-triamidot használhatunk.
A találmány értelmében az (V) általános képletű vegyületet +40 °C és -100 “C között, előnyösen 0 °C és -80 °C között reagáltatjuk az erős bázissal; a reakciót +40 °C fölötti hőmérsékleten is lefolytathatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket a fémorganikus reakcióknál szokásos és ismert módon elkülönítjük, majd e vegyületeket szerves oldószerből, mint pl. hexánból, ciklohexánból, etanolból, etil-acetátból, diizopropil-éterből, acetonitrilből vagy egy oldószerkeverékből való átkristályositással vagy pedig kovasavgél-oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk.
A kiindulási anyagként használt, helyettesitetlen vagy a találmány szerint helyettesített (IV) általános képletű 1-benzil-imidazolokat ismert módszerekkel úgy állítjuk elő, hogy imidazolt illetve 3- és/vagy 4-helyzetben helyettesített imidazolokat benzil-balogénidekkel alkilezünk.
A kiindulási anyagként használatos benzil-halogenidek illetve klór- vagy bróm-metil-naftalin nagyrészt ismertek vagy ismert módszerekkel előállíthatok, például úgy, hogy megfelelő hidroxi-metil-vegyületeket tionil-kloriddal reagáltatunk, vagy megfelelő metil-vegyületeket N-bróm-szukcinimiddel (NBS) brómozunk.
Az (V) általános képletű aldehidek részben ismertek, vagy ismert módszerekkel előállíthatok. Ilyen aldehideket például úgy állíthatunk elő, hogy (VI) általános képletű aldehideket - a képletben R2 és R3 jelentése egyezik a korábban adott meghatározásokkal - megfelelő E-R1 képletű alkilezó- vagy alkenilező-reagenssel eC-helyzetben helyettesítünk; az E-R1 képletben R1 jelentése egyezik a korábban adott meghatározással, E jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vagy ilyen célra szokásos kilépőcsoport, mint például metán-szulfoniloxi-, benzol- vagy toluol-szulfoniloxi-csoport. Ezeket a reakciókat előnyösen valamely fázistranszfer-reakció feltételei között játszatjuk le, melynek során a reakciópartnereket alkalmas oldószerben, mint pl. dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, metilén-klorid, terc-butanol, alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogén, mint hexán, ciklohexán, benzol, toluol vagy xilol, anizol vagy klórbenzol valamelyikében erős keverés közben, fázistranszfer-katalizátor és por alakú alkáli-hidroxid, mint pl. nátrium- vagy kálium-hidroxid vagy ezek koncentrált vizes oldata jelenlétében előnyösen 20 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk.
Alkalmas fázistranszfer-katalizátorok például a trialkil-benzil-ammónium- vagy tetraalkil-ammónium-halogenidek, -hidroxidok, -hidrogénszulfátok az alkilcsoportban előnyösen 1-12 szénatommal, vagy koronaéterek, mint pl. 12-crown-4, 15-crown-5, 18-crown-6 vagy dibenzo-18-crown-6.
Az (V) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy pl. (VII) általános képletű aldehideket az előbbiekben leírtakkal lényegében azonos módon oC-helyzetben egyszeresen vagy kétszeresen alkilezünk vagy alkenilezünk.
Az (V) általános képletű vegyűletekhez más úton is eljuthatunk oly módon, hogy az irodalomból ismert módszerek szerint a megfelelő alkoholokat például piridinium-klór-kromáttal (PCC) oxidáljuk. Ezt a módszert egyebek között például oxa-cikloalkán-aldehideknek a megfelelő hidroxi-metil vegyületekből történő előállításánál alkalmazzuk.
Az egyes eljárásváltozatoktól és a hőmérséklet-tartománytól függően a reakcióidők néhány perctől néhány óra hosszat tarthatnak.
Az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületek két vagy több aszimmetria-centrumot tartalmaznak. Következésképpen a szintézisek során értelemszerűen sztereoizomer-keverékeket kapunk. Az egyes sztereoizomerek a különböző sztereoszelektivitás következtében különböző mennyiségben kelet5
HU 201745 Β keznek. Nagyobb sztereoszelektivitósnél például diasztereomerek esetében túlnyomórészt vagy csaknem kizárólag csupán egy diasztereomer, mint racemát, keletkezik. A diasztereomer racemátokat valamint a diasztereomereket, amelyeknél például egy aszimmetriacentrum található egységes (R- vagy S-) konfigurációban, az (I) általános képletű vegyületektől szokásos módon, például szelektív, frakcionált kristályosítással vagy oszlopkromatografálással lehet elválasztani.
A diasztereomer racemátokat szokásos módon optikai antipódjaira (enantiomerjeire) választhatjuk szét.
A racemátokat és diasztereomer racemátokat lényegében ismert módszerekkel lehet elválasztani, például ügy, hogy egységes konfigurációjú karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal képzett diasztereomer sókat frakcionáltan kristályosítunk, vagy királis elválasztó közegen (hordozóanyagon) kromatografálunk. Alkalmas optikailag aktív, királis savak például: L(+)- vagy D(-5)-borkősav, D(+,- vagy L(-)-almasav, R-(-)- vagy (S)-(+,-mandulasav, L(+)-tejsav, (+)-kómfor-10-szulfonsav vagy (+)-3-bróm-kámfor-8-szulfonsav. Az ilyen királie savak és az (I) általános képletű vegyületek diasztereomer sóit alkalmas oldószerekből vagy oldószerkeverékekből frakcionáltan átkristályositjuk mindaddig, amíg konstans forgatóértéket el nem érünk.
Az optikailag tiszta diasztereomer sókat ekvivalens mennyiségben vagy feleslegben alkalmazott bázisokkal az (I) általános képletű vegyületek tiszta diaszteromerjeivé alakítjuk és ilyen formában elkülönítjük.
Ha az (I) általános képletű vegyületek szintéziséhez szükséges (V) általános képletű aldehideket optikailag tiszta enantiomer formájában alkalmazzuk, kielégítő kristályosodási tendencia esetén a képződött diasztereomereket királis segédanyag, pl. királis sav nélkül, ismert módon, frakcionált kristályosítás és/vagy kromatográfiás módszerek révén optikai antipódjaira választhatjuk szét.
A királis hordozóanyagon lévő diasztereomerek vagy racemátok kromatográfiás elválasztásához szokásos oszlopkromatográfiát alkalmazhatunk, hatásosabb elválasztást általában a középnyomású vagy nagyteljesítményű folyadék-kromatográfiával érhetünk el.
Az (I) általános képletű vegyületek és ezek savaddíciós sói értékes gyógyszeralapanyagok. Kitűnnek erős pszichotrop, különösen antidepressziv hatásukkal, igy depreszszív állapotok kezeléséhez alkalmazhatók széles dózistartományban. A dózis nagysága függ a kívánt kezelés fajtájától, a beadás módjától, a kezelendő személy típusától és tömegétől. Kielégítő eredményeket lehet elérni az (I) általános képletű vegyületek orális beadásánál 0,1 mg-100 mg, előnyösen 0,4 mg-20 mg/1 kg testtömegre számított mennyiséggel.
Az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik értékes ideggyógyászati hatóanyagok. Az antidepressziv hatóanyagokra specifikus biokémiai és framakológiai tesztmodellekben igen jó hatásúnak bizonyulnak.
A találmány szerinti vegyületek, 0,5-60 mg/kg EDm értékkel orálisan alkalmazva, egereken és patkányokon antagonizáljók a tetrabenazin-ptózist. Hat hím állatot a vizsgálandó anyag vizes karboxi-metil-cellulózzal készített homogenizátumából megfelelő menynyiséggel etetünk garatszondával egy órával a tetrabenazinnal (40 mg/kg intraperitoniálisan) való kezelés előtt. Ez az előkezelés a tetrabenazin-ptózist antagonizálja.
Az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik fokozzák a johimbin egerekre kifejtett toxikus hatását. Az (I) típusú antidepresszánsok 0,5-100 mg/kg mennyiségben orálisan adagolva megnövelik a johimbin-hidroklorid egyébként nem halálos dózisának halálozási értékét (20 mg/kg szubkután adagolva).
Jelentős az a felismerés, hogy ha az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat gyógyászatilag releváns tartományban adagoljuk, nem idéznek elő sztereotipiákat patkányokon és egereken.
Az antidepressziv . hatást és a depreszsziv állapotok kezeléséhez való alkalmasságot úgy állapítjuk meg, hogy egéragy-synaptosoma-preparátumokon demonstráljuk a noradrenalin újrafelvételének gátlását.
A találmány szerinti vegyületek valamint savaddíciós sóik azért különösen értékesek, mert szerkezetük eltér az eddig ismert antidepresszánsoktól. Az ismert kereskedelmi termékekkel összehasonlítva csekélyebb toxicitás mellett hatásuk azonos vagy kedvezőbb.
A találmány tárgyához tartozik gyógyszerészeti készítmények előállítása is, amely készítmények nem toxikus, inért, gyógyszerészetileg alkalmas hordozóanyagok mellett egy vagy több találmány szerinti hatóanyagot tartalmaznak.
Nem toxikus, inért, gyógyszerészetileg alkalmas hordozóanyagként minden fajta szilárd, félszilárd vagy folyékony hígítóanyagokat és formáló segédanyagokat alkalmazunk.
A találmány szerinti vegyületek megfelelő alkalmazási formáiként például tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, vizes oldatok, szuszpenziók és emulziók, adott esetben steril, injekciózható oldatok, nemvizes emulziók, szuszpenziók és oldatok, kenőcsök, paszták, lotionok, spray-k stb. jönnek számításba.
Az előbb említett gyógyszerészeti készítmények a gyógyászatilag hatásos vegyületeket 0,01-99,0 tömegX, előnyösen 0,10-50,0 tömegX mennyiségben tartalmazzák a keverék egészére számítva.
Az oldatok, zselék, krémek vagy kenőcsök valamint aer· -zolok alkalmazási koncentrációja 0,1-20 előnyösen 0,5-5 tömegX.
HU 201745 Β
Helyi alkalmazáshoz - antimikotikumként - pl. szuszpenziók, oldatok, zselék, krémek, kenőcsök vagy kúpok használhatók.
Az említett gyógyszerkészítmények a találmány szerinti hatóanyagokon kívül további gyógyászati hatóanyagot is tartalmazhatnak.
Ezeket a készítményeket szokásos módon, ismert módszerekkel, például a hatóanyagfok) és a hordozóanyagfok) összekeverésével állítjuk elő.
A hatóanyagokat vagy a gyógyszerkészítményeket lokálisan, parenterálisan, intraperitoneálisan és/vagy rektálisan alkalmazhatjuk.
A találmány szerinti, antidepressziv hatású vegyületeket és sóikat olyan gyógyszerkészítmények előállításához alkalmazhatjuk, amelyek az aktív anyag hatásos mennyiségét és hordozóanyagokat tartalmaznak, és enterális vagy parenterális beadáshoz alkalmasak. Előnyösen tablettákat vagy zselatinkapszulákat használhatunk, melyek a hatóanyagot higitóanyagokkal együtt tartalmazzák, ilyenek lehetnek például: laktóz, dextróz, nyerscukor, mannit, szorbit, cellulóz és/vagy glicin, továbbá csúsztató anyagok mint kovaföld, talkum, sztearinsav vagy ennek sói, mint magnézium- vagy kalciumsztearát, és/vagy polietilénglikol. A tabletták még kötőanyagot is tartalmaznak, mint magnézium-alumínium-szilikát, keményítő, zselatin, tragant, metil-cellulöz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, és/vagy polivinil-pirrolidon és, ha szükséges, színezékeket, ízesítő- és édesítőszereket. Az injektálható oldatok előnyösen izotónikus vizes oldatok vagy szuszpenziók, ezek sterilizálhatók és segédanyagokat, mint konzerváló, stabilizáló anyagokat, nedvesítő- és/vagy emulgeálószereket, oldásközvetítőket, az ozmózisnyomást szabályozó sókat és/vagy pufferanyagokat tartalmazhatnak.
A találmány szerint előállított gyógyszerkészítményeket például hagyományos keveréssel, granulálással és drazsírozó eljárással állítjuk eló, és a készítmények 0,1-75, előnyösen mintegy 1-50 tömegX hatóanyagot tartalmaznak.
Orális beadáshoz a szokásos formájú gyógyszerkészítményeket például tablettákat, drazsékat vagy kapszulákat alkalmazzuk, amelyek például napi adagként 5-600, előnyösen 30-300 mg hatóanyagokat tartalmaznak megfelelő hordozóanyaggal és/vagy egyéb adalékkal összekeverve, ami mellett 5-200 mg-os dózisokat naponta egy-háromszori alkalommal adhatunk be.
Indokolt esetben, éspedig a kezelendő betegtől és a testsúlytól, a betegség fajtájától és súlyosságától, a készítmény és az alkalmazási mód fajtájától valamint az időtartamtól illetve intervallumtól függően, az emlitett adagolásoktól el lehet térni, igy egyes esetekben az előbbiekben meghatározott hatóanyag-mennyiségeknél kevesebb is kielégítő eredményt ad, más esetekben viszont a javasolt mennyiségeket túl kell lépni. A szakember könnyen megállapíthatja a mindenkori optimális adagolást és alkalmazási módot.
1. példa l-(l-allil-l-ciklohexil)-2-(3-klór-fenil)-2-(l-imidazolill-etanol
3,85 g (20 mmóll l-(3-klór-benzil)-imidazol 40 ml abszolút tetrahidrofuránnal (THF) készített oldatához -70 °C-on n-butil-litium hexánnal készült 1,48 mólos oldatából 13,6 ml-t (20,1 mmól) csöpögtetünk. Az elegyet -70 °C-on 30 percig keverjük és utána -70 °C-on 3,60 g 85X-os (20 mmól) 1-allil-l-formil-ciklohexán 30 ml absz. tetrahidrofuránban (THF) készített oldatát adjuk hozzá. Végül még további 15 percig keverjük kb. -70 °C-on, a reakciókeveréket kb. 2 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 5-16 °C között hűtés közben 200 ml vízzel elegyítjük, a fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist dietil-éterrel többször extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat kb. 20 ml vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. Az extrakt-maradékot (6,8 g) acetonitril ben oldjuk, amikor is kristályos 1 - (1—al 1 il— 1-ciklohexil )-2- (3-klőr-f enil )-2-(l-imidazolil (-etanol (2,6 g) csapódik ki. A terméket (2,6 g) 20 ml acetonitrilből átkristályosítjuk. Ezután 2,3 g tiszta terméket (o.p. 119 °C) kapunk. Az anyalúg bepárlása után további 0,6 g terméket kapunk, amelyből acetonitrilből való átkristályositás után további 0,42 g tiszta terméket (o.p. 119 °C) nyerünk. A tiszta l-(l-allil-l-ciklohexil)-2-(3-klór-fenil)-2-(l-imidazolil)-etanol hozama 2,72 g (az elméleti hozam 39,4X-a).
C20H25CIN2O (344,88) számított: C 69.65 H 7.31 Cl 10.28 N 8.12X talált: C 69.7 H 7.3 Cl 10.5 N 8.4X
2. példa l-(3-klór-fenil)-3,3-dimetil-l-(l-iaiidazolil)-5-hexén-2-ol
4,82 g (25 mmól) l-(3-klór-benzil)-imidazol 50 ml absz. THF-nal készített oldatához -70 °C-on n-butil-lítium hexánnal készült
1,55 mólos oldatából 16,2 ml-t (25,1 mmól) csepegtetünk. Az elegyet -70 °C-on 30 percig keverjük és utána -70 °C-on 3,75 g 75X-os (25 mmól) (15X toluolt tartalmazó) 2,2-dimetil-4-pentén-aldehid 38 ml absz. THF-nal készült oldatát adjuk hozzá. Végül még további 15 percig keverjük kb. -70 °C-on, a reakciókeveréket kb. 2 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 1-10 °C közötti hűtés közben 350 ml vízzel elegyít7
-611
HU 201745 Β jük, a fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist dietil-éterrel többször extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel a továbbiakban. Az extraktumot bepároljuk, a 7,2 g maradékot diklór-metán és hexán 1:2 tf.-arányú elegyében, szilikagél-oszlopon (BT 2,8 cm, magasság 43 cm) kromatografáljuk; diklór-metán és hexán 1:2, majd 1:1 tf.-arányú elegyével, azután tiszta diklór-metánnal, végül 2 tf.X-ig fokozatosan növekvő mennyiségű etanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk.
0,60 g elófrakció eluálása után 5,0 g-nyi, a kivánt vegyülettel erősen dúsított terméket eluálunk. Ezt a részt diizopropil -éterrel kristályosítva 3,10 g (40,7X hozam) tiszta l-(3-klór-fenil)-3,3-dimetil-l-(l-imidazolil)-5-hexén-2-olt kapunk, o.p. 95 °C. C17H21CIN2O (304,83) számított: C 66.98 H 6.94 Cl 11.63 N 9.19X talált: C 67.4 H 7,1 Cl 12.0 N 9.2X
3. példa
1-13-klór- fenil 1-3,3-dimetil-l -[4 (5)-metil-l-imidazoliIJ-5-hexén-2-ol
5,17 g (25 mmól) l-(3-klór-benzil)-4(51-metil-imidazol (6:4 arányú keverék) 50 ml absz. THF-nal készített oldatához a 2. példában leírt módon -70 °C-on egymás után
16,2 ml 1,55 mólos n-butil-litium/hexán-oldatot és 3,75 g 75X-os 2,2-dimetil-4-pentén-aldehid 38 ml THF-nal készült oldatát adjuk. A továbbiakban ugyancsak a 2. példában leírtak szerint járunk el. Az extrakt-maradékot (8,0 g) CH2Cl2-vel és CH2CI2/C2H5OH keverékével - max. 2 térfogat%-ig növekvő C2H5OH-tartalom mellett - való eluálással kovasavgél-S/CH2Cl2-oszlopon (€f 2,8 cm, magasság 46 cm) kromatografáljuk. 0,63 g elófrakció eluálása után 0,75 g nem tiszta terméket eluélunk, amelyből diizopropil-éterrel kristályosítva 0,12 g l-(3-klór-fenil)-3,3-dimetil-l-[4(5)-metil-l-imidazolil]-5-hexén-2-olt (mint 4és 5-metíl-imidazolíl-keverék) kapunk. Ezután 4,80 g erősen dúsított terméket eluálunk, amelyből diizopropil-éterrel 3,45 g kristályos terméket nyerünk. Összesen 3,57 g (44,8X hozam) tiszta (mint 4- és 5-metil-keverék) 1-(3-klór-fenil )-3,3-dimetil-l-f 4(5 )-metil-l-imidazolil]-5-hexén-2-olt kapunk, o.p. 92 °C. C18H23CIN2O (318,86) számított: C 67.80 H 7.27 Cl 11.12 N 8.79X talált: C 68.1 H 7.4 Cl 11.3 N 8.5X
4. példa
- !2-alin~5-norbornén —2—il )-2- (3-klór-fenil )-2-(l~imidazolil)-etanol
3,85 g (20 mmól) l-(3-klór-benzil)-imidazol 40 ml absz. THF-nal készített oldatéhoz
-70 °C-on n-butil-litium hexánnal készített 1,45 mólos oldatából 13,8 ml-t (20 mmól-t) csepegtetünk. Az elegyet -70 °C-on 30 percig keverjük és utána kb. -70 °C-on kb. 12 perc alatt 4,39 g 74%-os (20 mmól) 2—allil—5— -norbornén-2-aldehid 30 ml absz. THF-nal készített oldatát adjuk hozzá. A továbbiakban a 2. példában leírt módon járunk el. Az oldószer ledesztillálása után a szerves részből származó maradékot (9,0 g) diizopropil-éter/hexán 2:1 elegyében oldjuk, melynek folytán kristályos termék csapódik ki. E terméket - elkülönítés után - 20 ml acetonitrillel rövid ideig forraljuk, lehűtés után a keveréket leszivatjuk és acetonitrillel mossuk. 2,70 g (kb. 38% hozam) tiszta 1-(2-allil-5-norbornén-2-il)-2-(3-klór-fenil)-2-(l-imidazolil(-etanolt kapunk 2 diasztereomerböl álló keverék formájában.
o.p.: 134-135 °C.
C21H23C1N2Ö (354,87) számított: C 71.08 H 6.53 Cl 9.99 N 7.89X talált: C 71.2 H 6.7 Cl 10.3 N 7.9X
5. példa l-(4-difenil)-3,3-dimetil-l-ll-imidazolil)-4~ -fenil-2- butanol
5,86 g (25 mmól) l-(4-difenil-metil)-imidazol 50 ml THF-nal készített oldatához -70 “C-on a 2. példában leírt módon 16,2 ml
1,55 mólos n-butil-lítium/hexán oldatot adunk. Ezután az elegyhez -70 °C-on 4,51 g 90%-os (25 mmól) 2,2-dimetil-3-fenil-propion-aldehid 35 ml absz. THF-nal készített oldatát csepegtetjük, 20 percig -70 “C-on keverjük, 2,5 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk fölmelegedni, majd kb. 0 “C-on cseppenként 250 ml vizet adunk hozzá és jeges hűtés közben 1 óra hosszat keverjük. Ennek során kristályos anyag válik ki, ezt leszívatjuk, vízzel és dietil-éterrel mossuk, és utána 100 ml CH2CI2/CH3OH 1:1 arányú elegyében oldjuk. Szűrés után az oldatot vákuumban bepároljuk és a kristályos maradékot 10 percig forraljuk. 5-8 °C-ra való hűtés után a terméket leszivatjuk és acetonitrillel mossuk. 2,70 g (kb. 27,3% hozam) tiszta l-(4-difenil>-3,3-dimetil-l-( l-imidazolil)-4-fenil-2-butanolt kapunk. o.p.: 220 °CC27H2SN2O (396,54) számított: C 81.78 H 7.12 N 7.07X talált: C 81.6 H 7.1 N 6.9X
6. példa l-(3-bróm-fenil)-3,3-dimetil-l-(l-imidazolil)-5-hexén-2-ol
2,06 g (20,4 mmól) diizopropil-aminból és 13,4 ml 1,5 mólos n-butil-litium/hexán-oldatból (20 mmól) -30 °C-on 40 ml absz. THF-ban
-713
HU 201745 Β litium-diizopropil-amidot állítunk elő. Ehhez -70 °C - -78 °C között 4,75 g (20 mmól) 1-(3-bróm-benzi])-imidazol 25 ml absz. THF-nal készített oldatát csepegtetjük, utána 30 percig kb. -70 °C-on keverjük, végül az elegyhez kb. -70 °C-on 3,22 g 70%-os (20 mmól)
2,2-dímetil-4-pentén-aldehid 30 nd absz. THF-ben készített oldatát csepegtetjük, majd kb. -70 °C-on 20 percig keverjük és kb. 2,5 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ezután 0 °C-5 °C között 300 ml vizet adunk cseppenként az elegyhez, és 1 óra hosszat keverjük jeges hűtés közben. A fázisok szétválasztása után a vizes oldatot dietil-éterrel többször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat a továbbiakban az 1. példában leirt módon dolgozzuk fel. Az extrakt-maradékot (7,3 g) CHzCh-vel és
CH2Ck/C2H5OH-keverékkel - maximum 2 tömeg%-ig növekvő C2HáOH-tartalommal - való eluálással kromatografáljuk kovasavgél-S/CH2Ck-oszlopon W 2,8 cm, magasság
48 cm), 2,0 g előfrakció eluálása után, a kívánt vegyületben gazdag 5,2 g terméket eluálunk. Ebből az 5,2 g termékből diizopropil-éter/hexán 2:1 arányú keverékével való kristályosítással 3,05 g (kb. 43,6%-hozam) 10 tiszta l-(3-bróm-fenil)-3,3-dimetil-l-(l-imidazolil)-5-hexén-2-olt. kapunk, o.p. 126 “C. CnIl2iBrN2O (349,29) számított: C 58.46 H 6.06 Br 22.88 N 8.02% talált: C 58.4 H 6.1 Br 23.8 N 8.0%
Az 1-6. példákban leírtakkal analóg módon az alábbi (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
12. táblázat
| Példa | X | Y | Q | Rl | R* | RJ | O.p. (°C) |
| 7 | 3-C1 | H | H | -CH2-C=CH2 1 CH3 | -CHa | -CH3 | 102 |
| 8 | 3-C1 | 4-C1 | H | -CH2-CH=CH2 | -(CH2)5- | 143 | |
| 9 | 3-C1 | H | H | -CH2C=CH2 1 CH3 | -C2II5 | -CzHs | - (óla, |
| 10 | 3-C1 | H | H . | (3) képletű csoport | -Cll3 | -CH3 | 151 |
| 11 | 3-C1 | H | H | (4) képletű csoport | -CH3 | -CHa | 194 |
| 12 | 3-C1 | H | H | (3) képletű csoport | -(CHz)s- | 188 | |
| 13 | 4-CsH5 | H | H | -CH2-CH=CH2 | -CHa | -CH3 | 120 |
| 14 | 4-CeHs | H | H | -CH2-C=CH2 1 CHa | -CHa | -CHa | 140 |
| 15 | 3-F | H | H | -CH2-CH=CH2 | -CH3 | -CHa | 99 |
| 16 | 3-C1 | H | H | (5) képletű csoport | -db | -CH3 | 217 |
| 17 | 3-C1 | H | H | -CH2OCH2CH3 | -ch3 | -CH3 | 93 |
18. példa (referencia) l-(6,6-dimetil-biciklo[3,l,lJhept-2-il)-2-(3-klói—fenil)-2-(l-imidazolil)-etanol [IVIII) képlet)
7,7 g (40 mmól) l-(3-klór-benzil)-imidazol 80 ml absz. THF-nal készített oldatához 27 ml 1,48 mólos n-butil-litium/hexán oldatot adunk. Ehhez -70 °C-on 6,10 g (40 mmól) 2-forniil-6,6-dimetil-bíciklo( 3,1,1 lheptán (Myrtanal) 60 ml absz. THF-nal készített oldatát csepegtetjük, utána az elegyet -70 °C-on 20 percig keverjük, és 2,5 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk föímílegedni. A továbbiakban a 2. példában leírtakkal analóg módón járunk el. Az egyesített szerves oldatok (extraktumok) bepárlása után visszamaradt anyagot (13,60 g) CHzCh-vel és CH2CI2/C2HsOH-keverékkel - maximum 2 t%-íg növekvő C2HsOH-tartalommal - való eluálással kromatografáljuk kovasavgél-S/CH2Clz-oszlopon (0 2,1 cm, magasság 62,5 cm). 4,7 g elöfrakció és 2,4 g melléktermékekkel szennyezett termék eluálása után 6,4 g olyan frakciót eluálunk, melyben a keresett vegyület di60 asztereomer-elegy alakjában gyakorlatilag tisztán található. Ebből a frakcióból diizopropil-éterböl való frakcionált kristályosítással l-(6,6-dimetil-biciklol3,l,l]-hept-2-il)-2-(3-klór-fenil)-2-( l-imidazolil)-etanol egyik, vé65 konyréteg-kromatográfia (DC, és 1H-NMR9
-815
HU 201745 Β
-spektrum szerint tiszta diasztereomerjét kapjuk.
O.p.: 149-150 °C.
4,88 g (az elméleti hozam kb. 35,4%-a) diasztereomer-keveréket és 1,52 (az elméleti hozam 11%-os) tiszta, kristályos diasztereomert kapunk.
| C20H25C1N2O | (344,88) | ||||
| számított: | C 69.65 H 7.31 | Cl | 10.28 | N | 8.12% |
| talált: | C 69.6 H 7.2 | Cl | 10.6 | N | 8.3% |
| (diasztereomer-keverék) | |||||
| talált: | C 70.0 H 7.0 | Cl | 10.5 | N | 8.0% |
(tiszta diasztereomer)
19. példa
3,3-dimetil-l-(l-iuiidazolil)-l-feni]-5-hexén-2-ol
4,75 g (30 mmól) 1-benzil-imidazol és 3,49 g (30 mmól) Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametil-etilén-diamin (TMEDA) 60 ml absz. THF-nal készített oldatához -70 °C-on 40 ml 1,5 mólos n-butil-lítium/hexán-oldatot csepegtetünk.
Utána -70 °C--78 °C között 30 percig keverjük, majd kb. -70 °C-on 25 perc alatt 3,74 g 90%-os (30 mmól) 2,2-dimetil-4-pentén-aldehid 38 ml absz. THF-nal készített oldatát adjuk az elegyhez, utána 20 percig kb. -70 °C-on keverjük, és kb. 2 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ezután 0 °C-8 °C között 350 ml vizet adunk az elegyhez, 30 percig jeges hűtés mellett keverjük, végül a fázisokat szétválasztjuk, és a vizes oldatot többször éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat az 1. példában leírtak szerint dolgozzuk fel a továbbiakban. Az extraktum-maradékot (8,4 g) CHzCh-vel és CHjClz/CzHsOH keverékével - max. 2 térfogat%-ig növekvő C2HsOH-tartalom mellett - való eluálással kovasavgél-S/CHzCh-oszlopon 2,8 cm, magasság cm) kromatografáljuk. 4,8 g elöfrakció eluálása után 3,5 g, a kívánt vegyületet tartalmazó terméket kapunk. Ezt a terméket (3,5 g) az előbbiekben leírt módon kovasavgél-S/CH2Cl2-oszlopon {2f 2,0 cm, magasság 60 cm) ismét kromatografáljuk, melynek kapcsán az eluált frakciók összetételét DC útján vizsgáltuk felül. 0,35 g elöfrakció eluálása után 4 frakciót eluálunk (CH2CI2/C2H5OH 99,6:0,4-99,5:0,5 arányú keverékkel), amelyek a kívánt vegyületet csaknem tisztán tartalmazzák. Ezeket a frakciókat egyesítjük és nagyvákuumban 65 °C fürdőhőmérséklet mellett tömegállandóságig bepároljuk. Ily módon 0,62 g (kb. 7,6% hozam) 3,3-dimetil-l-(l-imidazolil,-l-fenil-5-hexén-2-olt kapunk nyúlós, színtelen olaj formájában; az ‘H-NMR-spektrum megerősítette e vegyület szerkezetét. CnHízNzO (270,38) számított: C 75.52 H 8.20 N 10.36% talált: C 74,9 H 8.3 N 10.1%
Az első kromatográfiai tisztítás után kapott 3,5 g nyers termék a kívánt 3,3-dimetil-l-(l-imidazolil)-l-fenil-5-hexén-2-ol [Al jelű izomerje mellett csekély mennyiségben e vegyület egy pontosan még nem azonosított izoinerjét [B] is tartalmazza, ami a termék NMR színkép-adataiból is kitűnik:
| 1H-NMR (TMS belső standarddal) á-értékek: | |||
| 7.65 | (S) | li6 | [A] |
| 5.58-6.05 | (111) | IP | [A] és IB] |
| 5.36 | (d) | H1 | IA] |
| 4.90-5.15 | 2H4 | [A] és [B] (allil-rendszer) | |
| 5.04 | (s) | 2H* | IB] |
| 3.90 | (dl | IP | [A] |
| 1.81-2.35 | (m) | 2115 | [A] és (B] |
| 0.79-0.74 egy- | egy - | CH3 az | [A] geminális di- |
metil-csoport jában.
A további kromatográfiás frakciók különböző részarányú melléktermékek mellett tartalmazták a vegyületet, úgy hogy a képződött tömeg messze meghaladta az előbbiekben megadott, csaknem tiszta formában elkülönített rész mennyiségét.
20. példa
3,3-dimetil-l-( 1-iniidazolil 1-1-(3-metoxi-fenil)-5-hexén-2-ol
A 19. példában leírt munkamódszer szerint 7,52 g (40 mmól) l-(3-metoxi-benzil)-imidazol és 4,65 g (40 mmól) TMEDA 80 ml absz. THF-nal készített oldatához 53,5 ml 1,5 mólos n-butil-litium/hexén oldatot adunk, és az elegyet 5,00 g 90%-os (kb. 40 mmól) 2,2-dimetil-4-pentén-aldehiddel átalakítjuk. A továbbiakban a 19. példában leírt módon járunk el. Az extrakt-maradékot (12,2 g) a 19. példát követve kovasavgél-S/CH2Cl2-oszlopon Itf 3,5 cm, magasság 40 cm) kromatografáljuk, és utána a kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítve (6,3 g) másodszor is kromatografáljuk kovasavgél-S/CH2Ch-oszlopon Ulf 2,4 cm, magasság 88 cm). A második kromatográfia egyik frakció-csoportját (2,5 g) hexán/diizopropil-éter 3:1 arányú keverékéből kikristályosítjuk.
Az anyag elkülönítése után 0,77 g (kb. 6,3% hozam) tiszta 3,3-dimetil-l-(l-imidazolill-l-(3-metoxi-fenil)-5-hexén-2-olt kapunk; o.p. 83 °C.
C18H24N2O2 (300,41) számított: C 71,97 H 8.05 N 9.33% talált: C 68.9 H 8.0 N 8.6%
-917
HU 201745 Β
21. példa
3,3-dimetil-1-(3-fluor-fenil )-1-(4 ( 5 )-metil-1-imidazolil ]-5-hexén-2-ol
4,76 g (25 mmól) l-(3-fluor-benzil)-4(5)-metil-imidazol (3:2 keverék) és 2,91 g (25 mmól) TMDA 50 ml absz. THF-nal készített oldatát a 19. példában leírtak szerint 33,4 ml
1,5 mólos n-butil-lítium/hexán oldattal reagáltatjuk. Ezután 3,11 g 90%-os (25 mmól)
2,2-dimetil-4-pentén-aldehid 25 ml absz. THF-nal készített oldatát csepegtetjük -70 °C-on a reakcíóelegyhez, 20 percig kb. -70 °C-on keverjük, majd kb. 2,5 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk fölmelegedni. Utána a 19. példában ismertetett módon járunk el. Az extraktum-maradékot (7,6 g) - a 19. példa szerint - kovasavgél-S/CH2Ck-oszlopon (íf 2,8 cm, magasság 48 cm) kromatografáljuk. 1,35 g előfrakció eluálása után a kivánt vegyületben gazdag 10 frakcióban 4,10 g terméket eluálunk. Ezt a terméket dietiléter/hexán keverékében oldjuk, kristályosítjuk, az anyag elkülönítése és szárítása után 2,44 g (kb. 32,3% hozam) tiszta 3,3-dimetil-l-(3-fluor-fenil )-1-(4( 5 )-metil-l-imidazolil]-5-hexén-2-olt kapunk (6,7:3,3 keverék a 4- és 5-metil-imidazol-vegyületekből); o.p. 118 °C. CisHzsFNzO (302,40) számított: C 71.49 H 7.67 F 6.28 N 9.26% talált: C 71.3 H 7.8 F 6.3 N 9.2%
22. példa
3,3-dimetil-l-(3-nietoxi- fenil )-1-(4(51-met.il-l-iiuidazolil]-5-hexén-2-ol
8,08 g (40 mmól) 1-(3-metoxi-benzil)-4(5)-metil-imidazol (3:2 keverék) és 4,65 g (40 mmól) TMEDA 80 ml absz. THF-nal készített oldatát a 19. példában leírt módon
53,5 ml 1,5 mólos n-butil-lítium hexános oldatával reagáltatjuk. Ezután -70 °C-on 6,42 g 70%-os (40 mmól) 2,2-dimetil-4-pentén-aldehid 50 ml absz. THF-nal készült oldatát adjuk a reakcíóelegyhez, 20 percig kb. -70 °C-on keverjük és kb. 2,5 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Végül a 19. példának megfelelően dolgozzuk fel az anyagot. Az extrakt-maradékot (14 g) a 19. példa szerint- kovasavgél-S/CHzCl2-oszlopon 2,1 cm, magasság 67 cm) kromatografáljuk. 4,4 g előfrakció eluálása után a kívánt vegyületben gazdag 3 frakciócsoportban 4,5 g terméket eluálunk. Ezekből a frakciókból dietil-éter és hexán keverékével tiszta, kristályos 3,3—dinié til— 1-1 (3-metoxi-fenil (-1-15(4 )-metil- 1-imidazolil]-5-hexén-2-olt kapunk, o.p. 119— -121 °C (‘H-NMR-spektrum szerint 5-metil:4-metil=87:13). Az olajszerű lúgmaradékot (3,9 g) azonos módon mégegyszer kromatografáljuk. A kívánt vegyületben gazdag frakciócsoportból (maradék 1,8 g) dietil-éter és hexán keverékéből további 0,6 g kristályos terméket kapunk, o.p. 125-126 °C (5-metil-
| és 4-metil- | •vegyület aránya | kb. | 9:1) | |
| C19H26N2O2 | (314,43) | |||
| számított: | C 72.58 | H 8.34 | N | 8.91% |
| talált: | C 73.0 | H 8.4 | N | 9.0% |
23. példa l-(3-klór- fenil )-3,3-dimetil- l-(4-metil- 1-imidazolil-5-hexén-2-ol és
1-(3-klór-fenil )-3,3-dimeLil-l-(5-metil-l-imidazolil )-5-h exén-2-ol
10,34 g (50 mmól) l-(3-klór-benzil)-4(5)-metil-imidazol (3:2 arányú keverék) 100 ml absz. THF-ben készített oldatát a 2. példában leírtaknak megfelelően 33,4 ml 1,5 mólos m-butil-litium hexános oldatával reagáltatjuk. Ezután -70 °C-on 6,24 g 90%-os (50 mmól) 2,2-dimetil-4-pentenál 75 ml absz. THF-ben készített oldatát adjuk a reakcíóelegyhez, utána -70 °C-on 40 percig keverjük, majd kb. 2,5 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk fölmelegedni. Végül a 2. példának megfelelően dolgozzuk fel az anyagot. 1,5 g kristályos terméket kapunk, o.p. 136-137 “C (a ‘H-NMR-spektrum szerint l-(3-klórfenil)-3,3-dimetil-l-[5(4)-metil-l-imidazolil]-5-hexén-2-ol; az 5-metil-:4-metil-vegyület aránya 86:14) és e mellett 11,6 g olajszerü éteres extraktum-maradékot. Ezt az anyagot a 19. példában leírt módon kromatografáljuk (oszlop: JV 2,6 cm, magasság 95 cm). 1,8 g előfrakció utón frakciócsoportokat kapunk, amelyek DC és JH-NMR-spektrum adatok alapján a kivánt anyagból 5,8 g-t tartalmaznak. Ezekből a frakciókból dietiléter/hexón keverékével oldva kristályos terméket nyerünk. Az először eluált csoportból (2,33 g) 1,35 g anyagot kristályosítun k (4- metil-: 5-metil-ve gyület aránya 75:25), az utána eluált frakcióból 0,94 g (4-metil-:5-metil-vegyület aránya 75:25), az utána eluált csoportból 0,94 g kristályos terméket kapunk (5-metil-:4-metil-vegyület aránya kb. 1:1). Az utolsó frakcióból (2,93 g) 0,46 g kristályos, tiszta ‘H-NMR-spektrum szerint l-(3-klór-fenil)-3,3-dimetil-l-(5-metil-l-iniidazolil)-5-hexén-2-olt különítünk el. O.p. 142-143 °C.
CisH23C1N2O (318,86) számított: C 67.80 H 7.27 Cl 11.12 N 8.79% talált: C 67.5 H 7.3 Cl 11.0 N 9.0%
A 0,94 g-nyi (5-metil-:4-metil-vegyület aránya kb. 1:1) terméket etilacetát/dietil-éter/diizopropil-éter keverékéből átkristalyosítjuk. Ily módon 0,42 g kristályos terméket kapunk, melynek 62%-a 5-metil-vegyület. Az anyaiúg-maradékot (75% 4-metil-vegyület) (0,5 g) a fent kapott 1,35 g termékkel (75% 4-metil-vegyület) egyesítjük és az előbbiekben említett módon átkristályositjuk. A ‘H-NMR-spektrum szerint 0,31 g tiszta 1—(3—
-1019
HU 201745 Β
- klór-fenil )-3,3-dimetil-1-( 4-metil-1-imidazolil)-5-hexén-2-olt kapunk, o.p. 126-127 °C. C18H23CIN2O (318,86) talált: C 67,6 H 7.2 Cl 11.0 N 8.9%
A 4-metil- és az 5-metil-l-imidazolil-vegyületek egyebek között az imidazolcsoport 2 állásában található proton 'H-NMR- jelének helyzetében jelentősen különböznek. (CDCI3-ban TMS-el mint belső standarddal mérve). A 4-metil-l-imidazolil-vegyületnél ez a jel 7,49-nál, az 5-metil-l-imidazolil-vegyületnél ellenben 8,16-nál van.
24. példa
3,3-dimetil-l-(4-difenil)-l-(4-metil-l-imidazolil )-5-hexén-2-ol mmól l-(4-difenil-metil)-4(5)-metil-imidazol 50 ml absz. THF-ban készített oldatát a 2. példában leírtak szerint 25 mmól - hexánban oldott (1,5 mólos) - n-butil-lítiummal reagáltatjuk. Utána a 23. példában ismertetett módon 3,12 g 90%-os (25 mmól) 2,2-dimetil-4-pentenál 35 ml absz. THF-nal készült oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez. A továbbiakban a 23. illetve a 19. példákban foglaltakkal analóg módon járunk el. Éteres extrakt-maradékként 9,0 g nyúlós olajat kapunk, melyet a 19. példát követve kromatografálunk (oszlop: 48 2,8 cm, magasság 38 cm,.
2,2 g elófrakció eluálása után 9, a kívánt vegyületekben (4- és 5-metil-imidazolil-vegyületek) gazdag frakciót (6,10 g) eluálunk. A terméket részlegesen acetonitrilból kristályosítjuk ki. Elkülönítés után 0,81 g, a 'H-NMR-spektrum szerint tiszta 3,3-dimetil-l-(4-dif e nil)-1- (4- metil- 1-imidazolil )-5-hexén-2-olt kapunk, o.p. 159-160 °C.
C24H28N2O (360,60) számított: C 79.96 H 7.83 N 7.77% talált: C 80.1 H 8.1 N 7.6%
25. példa
2- (3-klór-fenil )-2- (1 -imidazolil )-1-( 3-iaetil-3-oxetanil i-etanol
3,85 g (20 mmól) l-(3-klór-benzil,-imidazol 40 ml absz. THF-nal készített oldatát 14,7 ml 1,5 mólos n-butil-litium/hexán-oldattal reagáltatjuk. Utána -70 °C-on kb. 30 perc alatt 2,10 g (21 mmól) 3-metil-oxetán-3-aldehid 25 ml absz. THF-nal készült oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez, majd 30 percig kb. -70 °C-on keverjük és kb. 3 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk fölmelegedni. Végül az elegyet -10 °C-ra hütjük, cseppenként 200 ml vizet adunk hozzá, és jégfürdőn való hűtés közben 30 percig tovább keverjük. Ezután a fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokból szárí12 tás, szűrés és az oldószer lepárlása után 5,10 g olajszerü maradékot kapunk, amit acetonitrílből részlegesen kristályosítunk. A kristályos anyagot elkülönítve 0,50 g tiszta 2-(3-klór-fenil )-2-( 1-imidazolil ,-l-(3-metil-3-oxetanil)-etanolt kapunk, o.p. 228-229 °C, diasztereomer A vegyület (kb. 8,5% hozam,. C15H17CIN2O2 (292,77) számított: C 61.54 H 5.85 Cl 12.11 N 9.57% talált C 61.8 H 6.0 Cl 11.7 N 9.5%
Az anyalúgmaradékot (4,6 g) a 19. példában leírtak szerint kovasavgél-S/CH2Cl2-oszlopon (X 2,8 cm, magasság 28 cm) kromatografáljuk (CH2Cl2/C2H5OH-keverék, legfeljebb 5 térf.% C2H50H-tartalommal). 1,10 g elófrakció eluálása után 1,20 g terméket eluálunk, amelyből - acetonitrilben oldva 0,37 g diasztereomer B vegyületet kristályosítunk ki; o.p. 145-146 “C. További négy frakcióból .1,5 g maradékot kapunk, melynek acetonitriles oldatából 0,96 g 2-(3-klór-fenil)-2- (1-imidazolil)-1-( 3-metil-3-oxetanil,-etanolt, diasztereomer B-t kristályosítunk ki; o.p. 145-146 °C. Összesen tehát 1,33 g diasztereomer B kristályt (o.p. 145-146 °C, külőnitűnk el. (kb. 22,7% hozam)
C15H17CIN2O2 (292,77) számított: C 61.54 H 5.85 Cl 12.11 N 9.57% talált: C 61.8 H 5.6 Cl 12.4 N 9.5%
25/a. példa
Eljái'ás 3-metil-oxetán-3-aldehid előállítására (kiindulási anyag a 25. példa szerinti vegyületekhez)
37,05 g (172 mmól) piridinium-klór-kromét 300 ml CH2Ck-ben készült oldatához 9,84 g (120 mmól, por alakú, vízmentes nátrium-acetátot adunk. A keverékhez 7-10 “C-on keverés közben, 30 perc alatt 12,27 g (120 mmól) 3-metil-3-hidroxi-metil-oxetán 180 ml CH2Cl2-ben készített oldatát csepegtetjük, majd 3 óra hosszat 8-12 “C-on keverjük. Utána a reakcióelegyet 900 ml pentánba öntjük. Ebből nyúlós, sötét, gyantaszerű massza válik, ki. A pentán-oldat leöntése után a masszát pentánnal többször intenziven átdolgozzuk. A pentán-részt szűrési segédanyaggal tisztítjuk, egyszer telített NaHC03/H20-oldattal kirázzuk, MgSO<-tal szárítjuk és 50-60 °C fürdőhőmérsékleten való szűrés után 40 cm-es Vigreux-kolonnán bepároljuk. A maradékot először normál, majd csökkentett nyomáson frakcionáltan desztilláljuk. A 26 kPa nyomáson 117-122 “C-on átdesztilláló frakcióban 4,10 g 3-metil-oxetán-3-aldehidet kapunk (hozam: 34%). A termék az Ή-NMR színkép adatai szerint kb. 90%-os tisztaságú; ebben az alakban használjuk fel a 25. példa szerinti eljárásban.
-1121
HU 201745 Β
26. példa l-l4-difenil)-3,3,-dimetil-l-( 1-imidazolil )-2-hexanol
1,733 g (5 mól l-(4-difenil-3,3-dimetil-l-(l-imidazolil)-5-hexén-2-ol (a 13. példa szerinti vegyület) 80 ml metanollal készült oldatához 170 mg 5% platina/aktivszén katalizátort adunk és* hidrogén-atmoszférában gyenge hidrogén-túlnyomás mellett 24 °C-on és 984 mbar atmoszféra-nyomás mellett intenzíven átkeverjük. 1 óra elteltével 120 ml hidrogén felvételére kerül sor. A szuszpenziót leszivatjuk és a szürletet vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot (1,75 g) 8 ml diizopropil-éterrel rövid ideig felfőzzüki jégfürdőben lehűtjük, leszivatjuk és szárítjuk. 1,63 g (kb. 93,7% hozam) tiszta l-(4-difenill-3,3-dimetil-l-(l-imidazolil)-2-hexanolt kapunk, o.p. 177 °C.
CzsHzsNzO (348,49) számított: C 79.27 H 8.10 N 8.04% talált: C 78.5 H 8.1 N 7.9%
29. példa
- 13-klór-fen ilí—3,3-dimetil-1 - (1 -imidazolil)-5-h exén -2-ol- h idrok lóri d
914,5 mg (3 mmól) l-(3-klór-fenil)-3,3-dimetil-l-(l-imidazolil)-5-hexén-2-ol (2. példa) 20 ml diklór-metánnal készített oldatához szobahőmérsékleten 0,56 ml 5,7 mólos dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot 3 ml etil-acetátban oldjuk, és az oldathoz dietil-étert csepegtetünk, aminek hatására kristályos alakban kiválik a kiindulási vegyület hidrokloridja. Ezt leszívatással kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és vákuumban 70 °C-on megszáritjuk. 0,92 g cím szerinti hidrokloridot (az elméleti hozam 90,2%-a) kapunk, amely 125-27 °C-on olvad.
Elemzés: A C11H22CI2N2O képlet (341,29) alapján számított;
C 59.83%, H 6.50%, Cl (összes) 20.78%,
0010.39%, N 8.21%;
talált:
C 59.6%, H 6.5%, Cl (összes) 20.75%,
CP 10.4%, N 8.2%.
27. példa l-(3-klór-.fenil)-3,3-dimetil-l-( 1-imidazolil 1-2-hexanol
A 26. példában leírtakkal azonos módon eljárva l-(3-klór-fenil)-3,3-diraetil-l-(l-imidazolil)-5-hexén-2-olt (2. példa szerinti vegyület) hidrogénezünk 200 mg szulfidált 5% platina/aktivszén katalizátor jelenlétében, 5mmólos mértéket 'alkalmazva, 1,43 g l-(3-klór-fenil )-3,3-dimetil-1- (1-imidazolil )-2-hexanolt kapunk,'o.p. 97 °C.
C17H23CIN2O (306,84) számított: C 66.54 H 7.56 Cl 11.56 N 9.13% talált: C 66.3 H 7.4 Cl 11.7 N 9.0%
28. példa l-(3-klór-fenil)-3,3-dimetil-l-(4-metil-l-imidazolil )-2-hexanol
A 26. példában leírtakkal azonos módon eljárva 1,27 g (4 mmól) l-(3-klór-fenil)-3,3-dimetil-l-(4-metil-l-imidazolil)-5-hexén-2-ol (23. példa szerinti vegyület) 70 ml metanollal készített oldatát hidrogénezzük 180 mg szulfidált 5% platina/aktivszén katalizátor jelenlétében, amikor is 1,27 g l-(3-klór-fenil)-3,3-dimetil-l-(4-metil-l-imidazolil)-2-hexanolt kapunk, o.p. 121-122 °C.
C18H25CIN2O (320,87) számított: C 67.38 H 7.85 Cl 11.05 N 8,73% talált: C 67.2 H 8.0 Cl 11.1 N 8.8%
30. példa l-(4-Difenil)-3,3-dimetil-l-( 1-imidazolil )-5-hexén -2-ol-hi drok lórid
0,52 g (1,5 mmól) l-(4-difenil)-3,3-dimetil-l-(l-imidazolil)-5-hexén-2-ol (13. példa, a magasabb, 152-153 °C olvadáspontú diasztereomer alak) 10 ml diklór-metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten 0,28 ml 5,7 mólos dietil-éteres hidrogén-klorid oldatot adunk, majd az elegyet a 29. példában leirt módon dolgozzuk fel tovább. Ily módon 0,55 g cim szerinti hidrokloridot (az elméleti hozam 95,8%-a) kapunk, amely 121-123 °C-on olvad.
Elemzés: a C23H27CIN2O képlet (382,94) alapján számított:
C 72.14%, H 7.11%, 009.26%, N 7.32%;
C 71.55%, H 7.1%, Cf>9.1%, N 7.25%.
31. példa l-(3-Klór-fenil)-3,3-dimetil-l-(l-imidazolil)-4-fenil-2-butanol-szulfá t
1,136 g (3,2-mmól) l-(3-klór-fenil)-3,3-dimetil-l-(l-imidazolil)-4-fenil-2-butanol (10. példa) 35 ml diklór-metánnal készített oldatához szobahőmérsékleten 0,86 ml 1,87 mólos dietil-éteres kénsavoldatot adunk, majd az
-1223
HU 201745 Β elegyből vákuumban elpárologtatjuk az oldószert. A maradékot 2,5 ml acetonitrilben oldjuk és az oldathoz dietil-étert csepegtetünk, ennek hatására kiválik a kiindulási vegyület szulfátja. Ezt leszívatással kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és vákuumban, 70 °C-on megszáritjuk. 1,24 g cím szerinti szulfátot (az elméleti hozam 95,9%-a) kapunk, amely 116-117 °C-on olvad.
Elemzés: a C42H4&CI2N4O6S képlet (807,86) alapján számított:
C 62.44%, H 5.99%, Cl 8.78%, N 6.94%,
SO4 11.89%;
talált:
C 62.2%, H 5.8%, Cl 8.9%, N 6.8%,
SO4 11.8%.
Farmakológiai vizsgálat
Módszer a tetrabenazin-ptózis befolyásolásának vizsgálatára lO.Benesova, K.Nahunek: Psychopharmacologica 20, 337-347 (1971)]
18-22 g testtömegű him egereket (SPF-71, KF:NMRI) randomizált kezelési csoportokra - a 6 állat - osztottunk. A vizsgálati anyagokat 1% metil-hidroxi-etil-cellulózt (MH) tartalmazó vizes oldatban szuszpendáltuk, és 10 ml/kg testtömeg mennyiségben orálisan beadtuk. Egy kontrollcsoport az oldószert (1% MH) kapta, a standardcsoport Nomifensint 10 mg/kg p.o. mennyiségben (1% MH-ban). Az alkalmazott tetrabenazin-oldatot metán-szulfonétból (kb. 76,8% bázis) állítottuk elő és 40 mg/kg tetrabenazin-bázisnak megfelelő mennyiséget intraperitoneélisan alkalmaztunk 30 perccel a vizsgálati anyag beadása után. A tetrabenazin beadása után 30 perccel megítéltük a ptózist a következő skála szerint:
Ptózis Pontszám
Szemek zárva 4 Szemek 3/4 részben zárva 3 Szemek 1/2 részben zárva 2 Szemek 1/4 részben zárva 1 Szemek nyitva 0
A ptózis-pontszámokat összegeztük és a csoportok eredményét a maximálisan elérhető pontszámokra (6x4=100%) vonatkoztattuk. Lineáris regresszió segítségével megállapítottuk az EDso-értéket (mg/kg), mint azt a dózist, melynél a ptózis mértéke a kontrollcsoportnál megállapított érték 50%-a. Az alábbi eredményeket kaptuk:
| A példa szerinti | ED50 (megbízhatósági |
| vegyület | mg/kg p.o. határ 95%) |
| 2 | 2.0 (0.5-8.8) |
| 13 | 1.3 (0.1-26.8) |
| 10 | 4.6 (2.2-9.7) |
| 1 | 3.9 (2.1-7.3) |
| 26 | 1.2 (0.3-5.4) |
Standard
Nomifensin 1.2 (0.7-2.0)
A fenti vegyületek erős hatást mutatnak az egereknél előidézett tetrabenazin-ptózis modellben, ez a tapasztalat azt bizonyítja, hogy a vegyületek az emberekre antidepresszív hatást fejtenek ki.
Claims (5)
1. Eljárás az (I) általános képletű 1—(1— -aril-2-hidroxi-etil)-imidazol-származékok, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik és optikailag aktív enantiomerjeik, valamint diasztereomerjeik - ebben a képletben
X jelentése hidrogén-, fluor-, klór-, brómvagy jódatom, fenilcsoort, trifluor-metilvagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
Y jelentése hidrogénatom, fluor-, klórvagy brómatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
Q jelentése hidrogénatom vagy 4- vagy 5-helyzetű metil- vagy etilcsoport;
R1 jelentése 2-4 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil-, 1-4 szénatomos alkoxi-metil-csoport, (1) vagy (2) általános képletű csoport, és az utóbbiakban R5 jelentése fluor-, klór- vagy brómatom, vagy trifluor-metil-csoport és n jelentése 0 vagy 1;
Rz jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy 3-5 szénatomos alkenilcsoport;
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy pedig
R1 és R3 vagy Rz és R3 jelentése a hozzájuk kapcsolódó szénatommal együtt egy adott esetben egy vagy két metilcsoporttal helyettesített 3-7 szénatomos cikloalkil-, 4-7 szénatomos cikloalkenil-, 7 szénatomos bicikloalkil-, 7 szénatomos bicikloalkenil- vagy oxa-(2-4 szénatomos)-cikloalkil-csoport, mimellett a cikloalkenil- és bicikloalkenil-csoportokban a szén-szén-kettős kötés nem az 1-helyzetben áll előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet - ahol X, Y és Q jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - egy vagy legfeljebb két ekvivalensnyi erős bázissal reagáltatunk, majd a kapott terméket először egy (V) általános
-1325
HU 201745 Β képletű aldehiddel - a képletben R1, R2 és R3 jelentése egyezik a fentebb megadottal majd valamely protonsavval reagáltatjuk; és a kívánt esetben
i) egy, a fenti módon kapott, R1 és/vagy 5 R2 helyén 2-4 szénatomos alkenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet redukció útján a megfelelő, R* és/vagy R2 helyén 2-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületté alaki- jq tünk ót; és/vagy ii) egy, a fenti módon kapott racém (I) általános képletű vegyületet annak diasztereomer alakjaira illetőleg az optikailag aktív enantiomerekké választunk 15 szét; és/vagy iii) egy, a feni módon előállított (I) általános képletű vegyületet valamely szervetlen vagy szerves savval képezett, gyógyászati szempontból elfogadható 20 savaddíciós sóvá alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, az 1. igénypontban adott meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X jelentése 25 egyezik az 1. igénypontban megadottal, míg az Y, R1 R2, R3 és Q szubsztituensek legalább egyike az alább megadott szükebbkőrű jelentésű:
Y jelentése hidrogénatom, metoxicsoport, 30 vagy klóratom,
R1 jelentése 2-4 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-metil-csoport, vagy pedig egy (I) általános képletű csoport, és ebben 35
R5 jelentése fluor- vagy klóratom és n jelentése 0 vagy 1,
R2 és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R1 és R3 vagy R2 és R3 jelentése a hozzájuk 40 kapcsolódó szénatommal együtt egy adott esetben egy vagy két metilcsoporttal helyettesitett 3-7 szénatomos cikloalkil-, 7 szénatomos bicikloalkilvagy 7 szénatomos bicikloalkenil-csoport, amely utóbbiban a szén-szén-kettős kötés nem az 1-helyzetben áll,
Q jelentése hidrogénatom vagy 4- vagy 5- helyzetű metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket és megfelelő eljárási műveleteket alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, az 1. igénypontban adott meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben az X Y, R1, R2, R3 és Q szubsztituensek legalább egyike az alább megadott szükebbkőrű jelentésű:
X jelentése hidrogénalom, fenilcsoport, fluor-, klór- vagy brómatom, 3- vagy 4-helyzetű -OCH3- vagy 3-helyzetű -CF3-csoport,
Y jelentése hidrogénatom, 3- vagy 4-helyzetü klóratom, 3- vagy 4-helyzetü -OCH3-csoport,
R1 jelentése 2-4 szénatomos alkil-, 3-5 szénatomos alkenil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-metil-csoport,
R2 és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
Rí és R3 vagy R2 és R3 jelentése a hozzájuk kapcsolódó szénatommal együtt egy 3-7 szénatomos cikloalkil-, 2-norbornil-, norbornén-2-il- vagy oxa-(3-4 szénatomos )-cikloalkil-csoport,
Q jelentése hidrogénatom vagy -CH3-CS0port a 4- vagy 5-helyzetben, azzal jellemezve, hogy megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket és megfelelő eljárási műveleteket alkalmazunk.
4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületek valamelyikét - a képletben X, Y, R1, R2, R3 és Q jelentése egyezik az 1. igénypontban adott meghatározás szerintivel - vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját gyógyszerészeti vivőanyaggal és/vagy segédanyaggal történő összekeverés útján orális, enteralis, parenterális, intraperitoneális vagy rektális beadásra illetve lokális felhasználásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás antidepressziv hatású gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületek valamelyikét - a képletben X, Y, R1, R2, R3 és Q jelentése egyezik az 1. igénypontban adott meghatározás szerintivel -, vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját gyógyszerészeti vivőanyaggal és/vagy segédanyaggal történő összekeverés útján gyógyászati célokra megfelelő formába hozzuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873707151 DE3707151A1 (de) | 1987-03-06 | 1987-03-06 | 1-(1-aryl-2-hydroxy-ethyl)-imidazole und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU201745B true HU201745B (en) | 1990-12-28 |
Family
ID=6322380
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU881058A HU201745B (en) | 1987-03-06 | 1988-03-04 | Process for producing 1-(1-aryl-2-hydroxyethyl)-imidazoles, their salts and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4999352A (hu) |
| EP (1) | EP0281121B1 (hu) |
| JP (1) | JPS63230673A (hu) |
| KR (1) | KR880011115A (hu) |
| AT (1) | ATE75466T1 (hu) |
| AU (1) | AU621815B2 (hu) |
| DE (2) | DE3707151A1 (hu) |
| DK (1) | DK118988A (hu) |
| FI (1) | FI880987A (hu) |
| GR (1) | GR3005194T3 (hu) |
| HU (1) | HU201745B (hu) |
| IL (2) | IL85640A (hu) |
| NO (1) | NO170151C (hu) |
| NZ (1) | NZ223749A (hu) |
| PH (3) | PH24990A (hu) |
| PT (1) | PT86890B (hu) |
| ZA (1) | ZA881557B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5229385A (en) * | 1986-01-30 | 1993-07-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Quinone derivatives, their production and use |
| DE3931554A1 (de) * | 1989-09-22 | 1991-04-04 | Hoechst Ag | (+)-(2-hydroxy-2-adamantyl)-1-imidazolyl-3- tolyl-methan und dessen salze, verfahren zu dessen herstellung, diese verbindung enthaltende arzneimittel und dessen verwendung |
| AT409084B (de) * | 2000-07-13 | 2002-05-27 | Ledochowski Maximilian Dr | Antimykotisch wirkendes arzneimittel |
| US7678749B2 (en) * | 2007-12-17 | 2010-03-16 | International Flavors & Fragrances Inc. | Organoleptic compounds |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3658813A (en) * | 1970-01-13 | 1972-04-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-(beta-aryl-beta-(r-oxy)-ethyl)-imidazoles |
| DE2009020C3 (de) * | 1970-02-26 | 1979-09-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von N-(l,l,l-trisubstituierten)-Methylazolen |
| DE2041771C3 (de) * | 1970-08-22 | 1979-07-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | derivate |
| DE2430039C2 (de) * | 1974-06-22 | 1983-11-10 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Climbazol in kosmetischen Mitteln |
| DE2431407C2 (de) * | 1974-06-29 | 1982-12-02 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,2,4-Triazol-1-yl-alkanone und -alkanole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Fungizide |
| IE44186B1 (en) * | 1975-12-03 | 1981-09-09 | Ici Ltd | 1,2,4-triazolyl alkanols and their use as pesticides |
| IE45765B1 (en) * | 1976-08-19 | 1982-11-17 | Ici Ltd | Triazoles and imidazoles useful as plant fungicides and growth regulating agents |
| DE2720868A1 (de) * | 1977-05-10 | 1978-11-23 | Bayer Ag | Antimikrobielle mittel |
| DE2758784A1 (de) * | 1977-12-29 | 1979-07-12 | Basf Ag | Triazolyl-glykolaether |
| DE2938575A1 (de) * | 1979-09-24 | 1981-04-23 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Acylierte imidazolyl-(gamma)-fluorpinakolyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide |
| DE2948206A1 (de) * | 1979-11-30 | 1981-06-25 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Fungizide (gamma) -azolyl-verbindungen, ihre herstellung und verwendung |
| EP0061835B1 (en) * | 1981-03-18 | 1989-02-01 | Imperial Chemical Industries Plc | Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them |
| DE3124580A1 (de) * | 1981-06-23 | 1983-01-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Fungizide mittel |
| EP0099165A1 (en) * | 1982-03-23 | 1984-01-25 | Imperial Chemical Industries Plc | Triazole and imidazole compounds, process for their preparation and their use as fungicides and plant growth regulators, and intermediates for their synthesis |
| DE3222191A1 (de) * | 1982-06-12 | 1983-12-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Hydroxyalkinyl-azolyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide |
| DE3377912D1 (en) * | 1982-06-14 | 1988-10-13 | Ici Plc | Triazole compounds |
| DE3322526A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-10 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Fungizide azolverbindungen, ihre herstellung und verwendung |
| DE3345813A1 (de) * | 1983-12-17 | 1985-06-27 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue 2-(1-imidazolyl)-ethanol-derivate |
| EP0149976A3 (de) * | 1983-12-30 | 1986-12-10 | Ciba-Geigy Ag | Substituierte Imidazole |
| DE3628545A1 (de) * | 1985-09-23 | 1987-04-23 | Hoechst Ag | Arylmethylazole und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung |
-
1987
- 1987-03-06 DE DE19873707151 patent/DE3707151A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-03-03 PT PT86890A patent/PT86890B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-03-03 EP EP88103225A patent/EP0281121B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-03 DE DE8888103225T patent/DE3870486D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-03 AT AT88103225T patent/ATE75466T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-03 FI FI880987A patent/FI880987A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-03-04 JP JP63049939A patent/JPS63230673A/ja active Pending
- 1988-03-04 HU HU881058A patent/HU201745B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-03-04 DK DK118988A patent/DK118988A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-03-04 AU AU12641/88A patent/AU621815B2/en not_active Ceased
- 1988-03-04 NO NO880973A patent/NO170151C/no unknown
- 1988-03-04 PH PH36596A patent/PH24990A/en unknown
- 1988-03-04 ZA ZA881557A patent/ZA881557B/xx unknown
- 1988-03-04 NZ NZ223749A patent/NZ223749A/en unknown
- 1988-03-05 KR KR1019880002282A patent/KR880011115A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-03-06 IL IL85640A patent/IL85640A/xx unknown
- 1988-03-06 IL IL85641A patent/IL85641A0/xx unknown
- 1988-12-07 PH PH37895A patent/PH25797A/en unknown
- 1988-12-07 PH PH37893A patent/PH25682A/en unknown
-
1989
- 1989-11-28 US US07/441,200 patent/US4999352A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-07-16 GR GR920401189T patent/GR3005194T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL85640A (en) | 1992-11-15 |
| DK118988D0 (da) | 1988-03-04 |
| KR880011115A (ko) | 1988-10-26 |
| EP0281121B1 (de) | 1992-04-29 |
| PH25682A (en) | 1991-09-04 |
| US4999352A (en) | 1991-03-12 |
| NO880973L (no) | 1988-09-07 |
| ZA881557B (en) | 1988-08-25 |
| AU621815B2 (en) | 1992-03-26 |
| PH24990A (en) | 1990-12-26 |
| DE3870486D1 (de) | 1992-06-04 |
| AU1264188A (en) | 1988-09-08 |
| ATE75466T1 (de) | 1992-05-15 |
| NO170151B (no) | 1992-06-09 |
| DE3707151A1 (de) | 1988-09-15 |
| FI880987A0 (fi) | 1988-03-03 |
| NO170151C (no) | 1992-09-16 |
| IL85641A0 (en) | 1988-08-31 |
| NO880973D0 (no) | 1988-03-04 |
| DK118988A (da) | 1988-09-07 |
| FI880987A (fi) | 1988-09-07 |
| PT86890A (pt) | 1988-04-01 |
| PH25797A (en) | 1991-11-05 |
| EP0281121A1 (de) | 1988-09-07 |
| IL85640A0 (en) | 1988-08-31 |
| GR3005194T3 (hu) | 1993-05-24 |
| NZ223749A (en) | 1990-11-27 |
| PT86890B (pt) | 1992-05-29 |
| JPS63230673A (ja) | 1988-09-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI76568B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva substituerade imidazolderivat. | |
| US5011850A (en) | Substituted diazolylalkyl-carbinols, a process for their preparation and their use as antimycotic agents | |
| LU85245A1 (fr) | Nouveaux composes azoliques,leur preparation et leur utilisation comme antifongiques et fongicides | |
| FI87774C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva aralkylimidazolderivat | |
| HU191621B (en) | Process for preparing alpha-phenyl- or -naphthyl-alkane-acid derivatives | |
| HU202873B (en) | Process for producing asymmetrically modified boron hydride type compounds | |
| JPH11507322A (ja) | ５−リポキシゲナーゼ阻害剤 | |
| HU201745B (en) | Process for producing 1-(1-aryl-2-hydroxyethyl)-imidazoles, their salts and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| JP3386795B2 (ja) | フッ素化ビニル基を有する抗真菌性アゾール系誘導体およびその製造方法 | |
| EP0612716B1 (fr) | Procédé pour la préparation d'un aminoalcool optiquement pur | |
| Camps et al. | Stereoselective synthesis of both enantiomers of ketoconazole from (R)-and (S)-epichlorohydrin | |
| US4783538A (en) | Process for the preparation of optically active azolyl-carbinol derivatives, optically active 2-(4chloro-phenoxymethyl)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol, prepared by this process and its use as an antimycotic | |
| CS196406B2 (en) | Process for preparing derivatives of 3-aminoethyl-2-phenylcyclooctane | |
| JPS61271280A (ja) | 新規アゾ−ル誘導体、その製造方法と用途 | |
| EP0354539B1 (en) | Antiinflammatory carbinoloimidazoles | |
| US4806559A (en) | Novel substituted hydroxyalkyl-azole antimycotic agents | |
| HU193248B (en) | Process for preparing new amino-ethyl-imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| JPH10279567A (ja) | トリアゾール誘導体 | |
| JPH01102065A (ja) | 抗糸状菌剤 | |
| GB2175899A (en) | Azole derivatives | |
| JPS61109773A (ja) | 光学的に活性なアゾリルカルビノール誘導体の製造方法 | |
| CS215118B2 (en) | Method of making the cis-bicyclooktylamines | |
| JPH01117862A (ja) | ５−フエニル−１，２，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕インドール、その製法及び医薬としての用途 | |
| JPH01102067A (ja) | 抗糸状菌剤 | |
| JPH08509502A (ja) | イミダゾールリポキシゲナーゼ阻害剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |