JPH01117862A - ５−フエニル−１，２，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕インドール、その製法及び医薬としての用途 - Google Patents

５−フエニル−１，２，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕インドール、その製法及び医薬としての用途

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JPH01117862A
JPH01117862A JP63124049A JP12404988A JPH01117862A JP H01117862 A JPH01117862 A JP H01117862A JP 63124049 A JP63124049 A JP 63124049A JP 12404988 A JP12404988 A JP 12404988A JP H01117862 A JPH01117862 A JP H01117862A
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Shiyutainaa Geruto
ゲルト・シユタイナー
Walter Himmele
ワルター・ヒムメレ
Ernst Buschmann
エルンスト・ブツシユマン
Hans-Juergen Teschendorf
ハンス−ユルゲン・テツシエンドルフ
Harald Weifenbach
ハラルド・ワイフエンバツハ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な５−フェニル−１＋　２　＋　３ａ　
＋　４　。
５．９ｂ−へキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕インドー
ル、その製法及びこの化合物を有効成分とする医薬に関
する。
抗うつ作用を有する３環系ピロロ（２，１−ａ）インキ
ノリン誘導体ならびにフェニル−ベンゾ（ｈ）インキノ
リン誘導体は報告されている（ＥＰＯ９１ｉ０６９及び
２０１０８５参照）。
本発明者らは、次式 （Ｒ１はＨ又はＣ０〜Ｃ６−アルキル基、Ｒ２はＨ又は
３ａ位又は４位にあるＣ、〜Ｃ８−アルキル基、Ｒ３及
びＲ４はＨ１○Ｈ，ハロゲン原子、Ｃ，−Ｃ，−アルキ
ル基、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ基、０１〜Ｃ，−アルキ
ルチオ基、トリフルオルメチル基、アセトアミノ基又は
アミン基、Ｒ５はＨ又はＣ１〜Ｃ３−アルキル基を意味
する）で表わされる５−フェニル−１＋２＋３ａ＋４．
５，９ｂ−へキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕インドー
ルならびに生理的に容認される酸によるその塩が価値の
高い薬理作用を有することを見出した。
Ｈｌ、５″−Ｈ又は好ましくはメチル基、エチル基又は
ｎ−プロピル基、Ｒ２、Ｒ′及びＲ５がＨで、Ｒ３がＦ
ＳＣｌ、トリフルオルメチル基、メトキシい。
本発明の化合物は少な（とも３個の不斉中心を３ａ位、
５位及び９ａ位に有するので、種々のジアステレオマー
を生ずる。これらは例えば分別結晶により分離できる。
シス配置のピロリジン縮合を有する次式の化合物は特に
有効である。
特に次の化合物が好ましい。出−３ａＳ（Ｒ）　、　５
５（Ｒ）　、　９ｂＲ（Ｓ）　−３−メチル−５−フェ
ニル−１，２゜３ａ、４，５．９ｂ　−ヘキサヒドロ−
６Ｈベンゾ〔ｅ〕インドール、（＋）−３ａＳ、５８，
９ｂＲ−３−メチル−５−フェニル−１，２，３ａ、４
，５．９ｂ　−ヘキサヒドロ−５Ｈ−−ベンゾ〔ｅ〕イ
ンドール、ｅｔ）　−３ａＳ（Ｒ）　、　５ｆｆＲ）。
９ｂＲ（Ｓ）　−６−エチル−５−フエ＝　／ｌ／　−
１＋：Ｌ３ａｔ４．５．９１）−へキサヒドロ−６Ｈ−
ベンゾ（ｅ）インドール及びｆＢ　−５ａＳ（Ｒ）、　
５８（Ｒ）、　９ｂＲ（Ｓ）　−５−ｎ−プロピル−５
−フェニル−１，２，３ａ、４，５，９ｂ　−ヘキサヒ
ドロ−３Ｈ−ベンツ〔ｅ〕インドール。
個々のジアステレオマーは、ラセミ分割の常法によって
、不斉カルボン酸との塩を経由してその対掌体に分離す
ることができる。
化合物Ｉにおける不斉中心の絶対配置は、Ｘ線構造分析
により定められる。
式■の化合物は次のようにして製造できる。
次式 （Ｒ１ないしＲ５は後記の意味を有する）の３−フェニ
ル−２−スチリル−ピロリジンを強酸の存在下に環化さ
せるか、あるいは次式 （Ｒ１ないしＲ６は後記の意味を有する）の化合物を還
元し、次いで生成物を所望により生理的に容認される酸
を用いてその塩にする。
式■の化合物における置換基Ｒ２は、式■の場合と同様
に、ピロリジン環のＣ−２に又はこれと結合するスチロ
ール残基のＣ原子に存在する。
環化反応のための酸としては、強鉱酸例えば塩酸、燐酸
特にポリ燐酸又は濃硫酸が適する。
この酸は好ましくは溶剤としても用いられる。
環化は０〜５０℃の温度で普通は１〜１０時間後に終了
する。
ロリジンオルト縮合を有する特に有効なジアス定なトラ
ンス構造が存在すると、選択的に有効な３ａＳ（Ｒ）、
　５８（Ｒ）、９ｂＲ（Ｓ）系の化合物が得られる。
式■の化合物の還元は、不活性溶剤好ましくはテトラヒ
ドロフランの中で、鉛金属水素化物例えばリチウムアル
ミニウム水素化物を用いて、０〜８０℃の温度で行われ
る。
式■の化合物は多くの場合に結晶形で得られ、普通の有
機溶剤好ましくは低級アルコール例えばエタノール又は
低級エステル好ましくは酢酸エチルからの再結晶、ある
いはカラムクロマトグラフィにより精製できる。
この場合得られる式■のジアステレオマー混合物は、好
ましくは低級アルコールからの分別結晶により、ピロリ
ジンのシス−又はトランス−オルト縮合を有する純粋な
ジアステレオマーに分離することができる。
純粋なジアステレオマーは既知方法により、例えば光学
活性酸とのジアステレオマー塩を生成することにより、
対応する対掌体に分離することができる。例えば式■の
遊離塩基を低級アルコールに溶解し、１当量の（→−又
は（へ）−酒石酸、←）−又は（ハ）−ジペンどイル酒
石、酸又は（→−又は（ハ）−ジーｐ−）ルオイル酒石
酸を添加する。
次いで分別結晶すると、まず両ジアステレオマー塩のう
ちより難溶のものが得られ、これは−定の旋光度まで再
結晶される。遊離塩基を遊離させると、化合物■のエナ
ンシオマー形が得られる。
式■の出発物質は、桂皮アルデヒド又はベンザルアセト
ン又はその誘導体を、モノアルキルアミン及び水素と水
素化触媒の存在下に反応させることにより製造できる（
次式参照）。
Ｒ’ 反応はオートクレーブ中で７０〜１５０°Ｃの温度で行
われる。オートクレーブ中で溶剤に触媒を懸濁し、空気
を除去したのちモノアルキルアミンを圧入し、不飽和カ
ルボニル化合物を反応室にポンプ導入する。
水素の理論値が吸収されたのち、過剰のアミンを除去し
、触媒を吸引濾過し、反応混合物を分留する。高沸点の
範囲で希望の化合物■が、普通はジアステレオマー混合
物として得られる。
α、β−不飽和不飽和カル化ニル化合物のための触媒と
しては、ラネーコバルトが用いられ、その反応性は、水
中７０〜９０℃での２００〜６００時間の貯蔵により低
下する。触媒が著しく不活性化すると、水素化において
主として高沸点縮合生成物が生成する。触媒の活性が強
すぎると、特にアミン化水素化に普通の反応生成物が得
られる。
式■の出発化合物はさらに、１−アルキル−４−フェニ
ル−５−ホルミル−ピロリジン−２−オン誘導体（ＤＥ
Ｏ８３５３７０７５，３６２４１０２及び５６５２５８
９参照）から、塩基の存在下でのベンジルホスホニウム
塩又はベンジルホスホネートによるウィツテイヒ反応、
そして場合により続いて不活性溶剤好ましくはテトラヒ
ドロフランの中で０〜８０℃で、鉛金属水素化物例えば
リチウムアルミニウム水素化物を用いて還元することに
よっても製造できる。式■の出発化合物の製造も同様で
、この場合はウィツテイヒ反応ののちに酸性触媒により
環化な行う。
式■の遊離５−フェニル−１，２，３ａ、４．５，９ｂ
　−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ペンツ〔ｅ〕インドールは、
常法により薬理学的に容認される酸との酸付加塩に変え
ることができる。好ましくは溶液に当量の対応する酸を
添加する。その酸の例は塩酸、燐酸、硫酸、メタンスル
ホン酸、アミドスルホン酸、マレイン酸、フィル酸、し
ゆう酸、酒石酸又はくえん酸である。
本発明の化合物は価値ある薬理作用を有し、例えば精神
障害特にうつ病の処置剤として、なられる。
本発明の物質の抗５つ作用は次の方法により試験された
。体重２０〜２６ｇの雌性マウス（ＮＭＲＩ種）に２．
１５■／ｋｔの量で与えられたレセルピンは、レセルピ
ン投与の２時間後に周囲温度２０〜２２℃で測定すると
、平均３℃の体温を低下させる。抗うつ剤はどの体温低
下を抑制し、その抑制は用量に依存する。供試物質はレ
セルピン投与の６０分前に経口投与される。
レセルピン投与に帰因する体温低下を５０％だけ抑制す
る用量（ＥＤ５０）は、用量（刃／ｋＰ）の対数と体温
低下の相対的減少との線状レグレツションから定められ
る。
抗けいれん作用は、体重２２〜２６ｇの雌性マウス（Ｎ
ＭＲＩ種）について定められる。持続性けいれんは耳電
極の電気ショックにより起こされる。刺激条件二時間４
．６４ｍ５及び振幅１４゜７　ｍＡの連続矩形インパル
ス；周波数１００Ｈｚ；連続時間０．２ｓ０ 電気ショックは供試物質投与の６０分後に行われ、持続
性けいれんの出現を計算する。ｎ／用量＝８゜作用（％
保護動物）と用量対数の比は、プロビット分析により算
出される。ＥＤ５０は、動物の持続性けいれんを５０％
抑制する用量である。
本発明の化合物のＥＤ　５０の値（第１表）は、主とし
て標準抗うつ剤イミプラミンにおけるＥＤ５０の値より
下にある。本物質は比較物質より大きい効力を有し、あ
る場合には効力は、イミプラミンのそれより著しく高い
（例えばＡ１又は４は約４５倍）。
さらに本物質は抗けいれん作用を有する（第２表）。こ
の作用は臨床上用−・られる抗てんかん剤であるフェニ
トインの作用と同等か又はそれ以上である（例１及び６
）。
抗けいれん性と抗うつ性の結合は、新しい組合わせ効果
である。なぜならば既知の３環系抗うつ剤は抗けいれん
性でなく、けいれんを強化する作用を有するからである
。
第１表 例番号　　　　　ＥＤ　５０ｍｐ／に＊経口投与　　　
　１　　　　　　　　　　　　０．０８２２　　　　　
　　　５．０１　　　・ ４　　　　　　　　０．０８７ ５　　　　　　　　０．１４ ６　　　　　　　　１、６１ ７　　　　　　　　０．２６ イミブラミン　　　　　　　３．８２ 第２表 供試物質　　　　　抗けゝ゛れん作用 側番号　　　　　Ｆ　Ｄ　５０　ｍ９７ｋｌ、経口投与
１１．１ ４　　　　　　　　　　　〜４６．４ ５　　　　　　　　　　〜１００ ６　　　　　　　　　８．８１ ７　　　　　　　　　　　　　　１１．９フエニトイン
　　　　　　　１４．６ したがって本発明はさらに、式■の化合物又はその薬理
学的に容認される酸付加塩を有効成分とし、そのほか賦
形剤又は希釈剤を含有しうる医薬である。
本発明の化合物は普通のように経口で、非経口的、静脈
内又は筋肉内に投与される。
用量は患者の年令、状態及び体重ならびに投与様式によ
り異なるが、普通１日の用量は、経口で約１〜２０■／
ｋｔ体重、非経口で０．１〜２号′ｋｇ体重である。
新規化合物は普通の固形又は液状の製剤として投与され
る。その例は錠剤、薄膜錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒
剤、糖衣錠、座剤、溶液、軟膏、クリーム剤又は噴霧剤
である。これらは常法により製造される。すなわち有効
物質を普通の製剤助剤、例えば錠剤結合剤、賦形剤、保
存剤、錠剤崩壊剤、流動調節剤、軟化剤、湿潤剤、分散
剤、乳化剤、溶剤、遅延剤、抗酸化剤及び／又は噴射ガ
スと共に加工する（ズツカーラ著ファルマツオイテイツ
シエ・テヒノロギー１９７８年参照）。得られる製剤は
、有効物質を普通は０．１〜９９重量％の量で含有する
。
Ａ、出発物質の製造 ａ）５−７二二ルー２−）ランス−スチリル−Ｎ−メチ
ル−ピロリジン： １０／の攪拌式オートクレーブに、モノメチルアミン１
．４ｋｇ、エタノール１．６　ｋｇ及びラネーコバル）
　０．１　ｋｇを装入する。オートクレーブを１００℃
に加熱し、水素を１５０パールの圧力で供給する。桂皮
ア、ルデヒド１．６　ｋｇを１０時間かけてポンプ導入
し、水素吸収の終了後、反応混合物を今後濾過し、分留
する。１５３〜ｂ−フェニル−２−４５７スースチリル
ーＮ−メチル−ピロリジン９９５Ｉ及びトランス−３−
フェニル−２−トランス−スチリル−Ｎ−メチル−ピロ
リジン６８．５　ｆｉを含有する。
得られたジアステレオマー混合物を、ステンレス鋼金網
（長さ１６０ｃｒｎ）を充填した充填体塔により分留し
て分別する。シス−ジアステレオマーは１５７℃／　２
　ｍバールで移行し、純度は９５％以上で°あり、トラ
ンスージアステレオマーは１６０〜１６１°Ｃ／　２　
ｍバールで移行し、純度は９０％以上である。
放置するとトランス−ジアステレオマーは結晶化し、氷
酢酸又はｎ−オクタンから再結晶できる。融点６６〜６
４°Ｃ０ ｂ）６−フェニル−２−）　ランス−スチリル−Ｎ−エ
チル−ピロリジン： １０１のオートクレーブ中で、桂皮アルデヒに９０℃で
反応させる。桂皮アルデヒドのポンプ導入期間は１０時
間である。その添加終了後、同じ反応条件をなお６時間
保持する。次いで反応混合物を分留する。１６０〜ｂ バールで移行スる留分は、６−７エールー２−トランス
−スチリル−Ｎ−エチル−ピロリジンのシス体を１４１
Ｆ、）ランス体を１６１１含有する。
Ｃ）３−フェニル−２−トランス−スチリル−Ｎ　−ｕ
−プロピル−ピロリジン： １０！のオートクレーブ内で、桂皮アルデヒド２　ｋｇ
をｎ−プロピルアミ７１．６　ｋｙと、１５（１バール
の水素圧でラネーコバルＭＯＯｇの存在下に９０℃で反
応させる。桂皮アルデヒドのポンプ導入期間は１０時間
である。反応混合物を分留する。１５０〜ｂ 移行する留分な、仏）と同様に分留する。１６４〜ｂ −２−）ランス−スチリル−Ｎ　−ｎ　−７”ロピルー
゛ピロリジン（純度８５％）が１３０ｇ、そして１６７
〜ｂ ３−フェニル−２−トランス−スチリル−Ｎ−ｎ−プロ
ピル−ピロリジン（純度９４％）が１４５．９得られる
。
同様にして置換桂皮アルデヒド又はベンザルアセトン誘
導体をアミノ化水素化、に使用することにより、式■の
置換３−フェニル−２−トランス−スチリル−ピロリジ
ン誘導体が得られる。
ｄ）シス−１−メチル−４−フェニル−５−ｍ−クロル
スチリル−ピロリジン−２−オ／：トルオール１５０１
１１７！中のトリフェニル−ｍ−クロルーペンジルーホ
スホニウムプロミト３６゜分かけて滴加し、橙色懸濁液
をなお１５分間攪拌する。次いでドルオール１２０ｍ１
ｐのシス、−５−ホルミル−１−メチル−４−フェニル
−ピロリジン−２−オン（ＤＥＯ８３５３７０７５，３
６３２５８９、Ｊ　、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　５２巻
４３５２頁１９８７年参照）１５．６．ｊｉｌ（７７ｍ
Ｍ）を滴加し、室温で６時間攪拌する（淡黄色になる）
。
混合物に水２００Ｍを添加し、希塩酸で酸性となし、吸
引濾過後相分離し、水相をドルオールで２回抽出し、−
緒にした有機相を水洗し、乾燥したのち蒸発濃縮する。
粗生成物をメチル三級ブチルエーテル１００ｍ１中に移
し、沈殿したトリフェニルホスフィンオキシトを冷却下
に吸引濾過する。炉液を蒸発濃縮し、カラムクロマトグ
ラフィ（シリカゲル、展開剤塩化メチレン／メタノール
９８／２　）により精製する。収景１６、１　、！ｉｌ
　（６７％）。ステリル側鎖は’　Ｈ−ＮＭＲスペクト
ルによれば９０％までがトランス−配置に、１０％まで
がシス−配置にある。
ペンゾール核置換された５−ホルミル−１−メチル−４
−フェニル−ピロリジン−２−：Ａ−：、ｙ誘導体を使
用すると、同様にして対応する４−フェニル核置換化合
物（ＤＥＯ８３５３７０７５，３６３２５８９、Ｊ、　
Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　５２巻４３５２頁１９８７年）
が得られる。
ｅ）シス−１−メチル−３−フェニル−２−トランス−
ｍ−クロルスチリル−ピロリジン：エーテル５Ｑｍｌ中
のリチウムアルミニウム水素化物０．６５ｇ（１７ｍＭ
）に、０〜５℃で窒素中で、エーテル４０ｍ１中のシス
−１−メチル−４−７二二ルー５−ｍ−クロルスチリル
−ピロリジン−２−オン３．　Ｏｆ！（９，６ｍＭ　）
の溶液を滴加し、水冷下に１時間攪拌する。次いで冷却
下に１０％苛性ソーダ液を、沈殿が容器壁に凝着するま
で徐々に滴加する。上のエーテル相を水洗しくｐＨ＝１
０）、乾燥したのち蒸発濃縮する。これをカラムクロマ
トグラフィ（シリカゲル、展開剤塩化メチレン／メタノ
ール９５１５　）により精製し、遊離塩基を生成させる
（２．３．！９，８０％）。これを酢酸エステル中に移
し、エーテル性塩酸を用いて塩酸塩にする。融点５３〜
５６℃０Ｂ、目的物質の製造 実施例１ （：ｌ：ｌ−６ａｓ（Ｒ）　、　５８（Ｒ）　、　９ｂ
Ｒ（Ｓ）　−３−メチル−５−７二二ルー１．２．３ａ
、４，５，９ｂ−へキサヒト０−３Ｈ−ベンゾ（ｅ）イ
ンドール塩酸塩： 塩化メチレン２５５ｍ１中のシス−３−フェニル−２−
）ランス−スチリル−Ｎ−メチル−ピロリジン１００．
０．９　（３８０ｍＭ）を、濃硫酸１Ｑｆ３ｍｌ及び塩
化メチレン４９３　ｍｌからの激しく攪拌される混合物
に０〜５℃で徐々に滴加する。
混合物を０〜５℃で１時間、そして室温で一夜攪拌する
。混合物を仕上げ処理のため氷／水２゜５１に注加し、
１０％苛性ソーダ液でｐＨを８となし、有機相を分離し
、水相をさらに塩化メチレンで３回抽出する。−緒にし
た有機相を水洗し、乾燥したのち蒸発濃縮する。残留物
をジイソプロピルエーテル中に移し、不溶夾雑物を戸別
し、Ｆ液を蒸発乾固する。
残留する油状物（９６，２ｇ）をエタノール２００ｒｎ
ｅに溶解し、エーテル性塩酸で塩酸塩となし、溶液を１
５０ｍ１まで蒸発濃縮し、軽い濁りが生ずるまでエーテ
ルを添加する。−夜放置後。
生成した少し吸湿性の結晶を窒素中で吸引濾過し、真空
乾燥する。
母液を半量まで蒸発濃縮し、濁りが生じるまで再度エー
テルを添加し、結晶を吸引濾過する。
この処理を２回繰り返し、結晶を単離すると、融点２２
２〜２２３℃の生成物が合計８３．５　ｇ（７４％）得
られる。
Ｘ線構造分析によると、不斉中心の３ａＳ（Ｒ）。
５８　（Ｒ）　ｌ　９　ｂＲ（ｓ）−配置（シス−ピロ
リジンオルト縮合）が認められる。
遊離塩基にするため、塩酸塩を水に懸濁し、苛性ソーダ
液でアルカリ性となし、塩化メチレンで抽出する。遊離
塩基の融点は６６〜６４℃。
実施例２ ＄−３ａＲ（ｓ）　、　５Ｒ（Ｓ）　、　９ｂＲ（ｓ）
　−３−メチル−５−フェニル−Ｌ２ｔ３ａ、４，５ｔ
９ｂ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕ベインール： 実施例１と同様にして、トランス−３−フェニル−２−
トランス−スチリル−Ｎ−／チルーピロリジンを使用し
て合成を行う。有機相を蒸発濃縮したのち残留する粗生
成物を、ジイソプロピルエーテルから遊離塩基として再
結晶する。
融点９６〜９８℃の無色針状晶、収率７１％。
Ｘ線構造分析によると、不斉中心の３ａＲ（Ｓ）　。
５Ｒ（Ｓ）　、　９　ｂＲ（ｓ）−配置（トランス−ピ
ロリジンオルト縮合）が認められる。
実施例３ ＄−３ａＳ（Ｒ）、５８（Ｒ）、９ｂＲ（Ｓ）　　５−
メチル−５−フェニル−１ｔ２ｔ３ａ＋Ｌ５＋９ｂ−Ａ
ｑ−キサヒト０−３Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕インドール塩酸塩
及びそのジアステレオマー： 実施例２と同様にして、シス、トランス−３−フェニル
−２−トランス−スチリル−Ｎ−メチル−ピロリジンを
使用して合成を行う。、粗生成物をジイソプロピルエー
テルから再結晶すると、より難溶性の分画として実際上
純粋な田−３ａ　Ｒ（Ｓ）ｒ５Ｒ（Ｓ）　、　９ｂＲ（
Ｓｌ　−３−メチル−５−フェニル−１゜２．３ａ、４
，５ｔ９ｂ−へキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕ベイン
ール（実施例２参照）が得られる。融点９４〜９６℃。
母液に沈殿がもはや生じなくなるまでエーテル性塩酸を
添加する。混合物を６０〜４０℃に加温し、エタノール
を溶液が透明になるまで添加する。次いで軽い濁りが生
ずるまでエーテルを添加し、混合物を冷却したのち、（
ト）−３ａＳ　（旬。
５８（Ｒ）　、　９ｂＲ（Ｓ）−３−メチル−５−フェ
ニル−１，２゜３ａ、４，５，９ｂ−へキサヒドロ−３
Ｈ−ベンゾＩｅ）インドール塩酸塩が結晶析出する。融
点４９〜５１℃。
実施例４ （＋）　−３ａＳ　＋　５　Ｓ　ｖ　９　ｂＲ’−メチ
ルー５−フェニルー１．２，３ａｔ４ｔ５，９ｂ−ヘキ
サヒト０−３Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕ベインール： ２０、　Ｏｉ　（７６ｍＭ　）に、エタノール３００ｍ
１中の（−）−ジー〇−ｐ−）ルオイルーＬ−酒石酸２
９、４．９　（７６ｍＭ　）の溶液を添加する。−夜放
置後、生成した結晶を吸引濾過し、エタノールで洗浄し
、エタノールから２回再結晶する。
［α］、＝−６．９°（ＤＭＦ、　ｃ＝１．ｏ　Ｏ７）
ｏ塩を光学的に純粋な遊離塩基にするため、塩を塩化メ
チレンと１０％苛性ソーダ液の間で分配し、普通の仕上
げ処理及びエタノールからの再結晶によって、（＋）−
５ａＳ、５３，９ｂＲ−５−メチル−５−フェニル−１
，２，３ａｔ４，５，９ｂ　−””キサヒトｌ：Ｉ　−
３Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕ゼインールが得られる。〔α〕。＝
十５８．３°（エタノール、ｃ＝０．９８０）、融点９
２℃。Ｘ線構造分析によると前記の配置が認められる。
塩酸塩の融点は２３８〜２４０　’Ｃ０実施例１ないし
３と同様にして下記の化合物が製造される。
５、出−３ａＳ（Ｒ）、５Ｓ（Ｒ）、９ｂＲｆＳ）　　
３−エチル−５−フェニル−１，２＋３ａ＋４＋！；’
＋９ｂ　−ヘキサヒト０−５Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕ベインー
ル塩酸塩、融点２６７〜２３９°Ｇ（出発物質はシス−
３−フェニル−２−ｈ　ランス−スチリル−Ｎ−エチル
−ピロリジン）。
６゜（ｆｌ−３ａＲ（Ｓ）、　５Ｒ（Ｓ）、　９　ｂＲ
（Ｓ）　　３−エテル−５−フェニル−１，２，３ａ＋
４ｓ５ｔ９ｂ　−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕ベ
インール塩酸塩、融点２６４〜２３６°Ｃ（出発物質は
トランス−３−フェニル−２−１ランス−スチリル−Ｎ
−エチル−ピロリジン）。
７、（：８−３ａＳ（Ｒ）、５Ｓ（Ｒ）、９ｂＸＳ）　
　３−ｎ−プロピル−５−フェニル−１，２，３ａ、４
，５，９ｂ　−ヘキサヒドロ３Ｈ−ベンゾ（ｅ）インド
ール塩酸塩、融点２５５〜２５７°Ｃ（出発物質はシス
−３−フェニル−２−トランス−スチリル−Ｎ　−ｎ　
−プロピル−ピロリジン）。
Ｂ、（：ｌ：ｌ−５ａＲ８）、５Ｆｉ８）、９ｂ斑Ｓ）
　　５−ｎ−プロピル−５−７Ｚ　ニル−１５２ｔ５ａ
＋４ｓ５，９ｂ　−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕
ベインール塩酸塩、融点〉２７５°Ｃ（出発物質はトラ
ンス−３−フェニル−２−トランス−スチリル−Ｎ　−
ｎ−７’ロピルーピロリジン）。
実施例９ （ト）−２，３，！ｉａ−トリメチルー５−フェニル−
１゜２．３ａ、４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベ
ンゾ［”ｅ］インドール塩酸塩： 塩化メチレン１０ゴ中の１．２．５−）ジメチル−３−
フェニル−２−トランス−スチリル−ピロリシフ６−５
１Ｉ（１２，０ｍＭ）を、濃硫酸４．５ｍ１５℃で１時
間、そして室温で一夜攪拌する。混合物を仕上げ処理の
ため氷／水５００ｍ１に注加し、１０％苛性ソーダ液で
ｐＨを８となし、有機相を分離し、水相をさらに塩化メ
チレンで３回抽出する。−緒にした有機相を水洗し、乾
燥したのち蒸発濃縮する。
カラムクロマトグラフィ（キ≠ツリ、カゲル、塩化メチ
レン／メタノール９５１５　）により２種のジアステレ
オマーを分離すると非極性及び極性分画が得られ、これ
らをそれぞれエーテルに溶解し、濾過し、過剰のエーテ
ル性塩酸を加える。１５分間攪拌したのち、沈殿した無
色の固形物を窒素−保護ガス中で冷時に吸引濾過し、真
空乾燥器中で乾燥する。２種のジアステレオマー塩酸塩
がそれぞれ１．６ｇ及び０．５ｇ（４１及び１３％）の
収量で得られ、融点は２５２〜２５４℃及び２６４〜２
６６℃である。
実施例９と同様にして下記の化合物が得られる。
１０、出−１，５，４−トリメチル−５−フェニル−１
，２＋３ａ、４，５，９ｂ−へキサヒト０−５Ｈ−ベン
ゾ（、）インドール塩酸塩（出発物質は１，４−ジメチ
ル−３−フェニ＃−２−）ランス−β−メチル−スチリ
ル−ピロリジン）。
１１１ｔ：）−１，４−ジメチル−３−エチル−５−フ
ェニル−１，２，３ａ、４，５，９ｂ　−ヘキサヒドロ
−６Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕ベインール塩酸塩、融点２４６〜
２４６℃。
１２、（：ｌ：）　−２，３ａ−ジメチル−３−エチル
−５−フェニル−１，２，３ａ、４，５，９ｂ−へキサ
ヒドロ−３Ｈ−ベンツ〔ｅ〕インドール塩酸塩、融点１
８７〜１９０℃。
１３、ロー７−クロロ−６−メチル−５−フェニル−１
＋２，３ａ＋４．５，９ｂ−へキサヒドロ−３Ｈ−ベン
ゾ〔ｅ〕インドール塩酸塩。
１４、−一７−クロロ−３−エチル−５−フェニル−１
，２，３ａ、４，５，９ｂ−へキサヒドロ−３Ｈ−ベン
ゾ〔ｅ〕インドール塩酸塩。
１５ａ、Ｕ　　３ａＳ（Ｒ）、５８（Ｒ）、９ｂＲ（Ｓ
）　　３−メチル−５−ｍ−クロロ−フェニル−１，２
，３ａ、４，５，９ｂ　−へキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ
（ｅ）インドール−２−オン： ポリ燐酸７０ｇ中のシス−１−メチル−４−フェニル−
５−ｍ−クロロスチリル−ピロリジン−２−オン７．５
．９（２４ｍＭ）を１００℃で１時間攪拌する。混合物
を氷水０．５−ｅに注加し、濃苛性ソーダ液でアルカリ
性となし、水相を塩化メチレンで２回抽出する。−緒に
した有機相を水洗し、乾燥したのち蒸発濃縮する。残留
物を少量の酢酸エステルに溶解し、これに３倍容量のシ
クロヘキサンを加え、冷却下に結晶を析出させる。結晶
を吸引濾過し、シクロヘキサンで洗浄し、真空乾燥する
と、融点１４７〜１４８℃の生成物５．９．９（７９％
）が得られる。
１５ｂ、　ｌ）　−５ａＳ（Ｒ）、５Ｓ（Ｒ）、９ｂＲ
（Ｓ）　−３−メチル−５−ｍ−クロロ−フェニル−１
＋２＋３ａ＋Ｌ５，９ｂ　−ヘキサヒドロ−５Ｈ−べ／
ゾ〔ｅ〕インドール塩酸塩： テトラヒドロフラン２０ゴ中の水素化リチウムアルミニ
ウム１．７８．！ｉ’（４７ｍＭ）に、テトラヒトｏ７
うｙ　ＢＱ　ｍｌ中の（ｔ）　−３ａＳ（Ｒ）、　５８
（Ｒ）、　９ｂＲ（Ｓ）−６−メチル−５−ｍ−クロロ
−フェニル−１゜２．３ａ、４，５，９ｂ　−ヘキサヒ
ドロ−３Ｈ−ベンゾ（ｅｅｌインドール−２−オン３．
８．！ｉ’（１２ｍＭ）の溶液を、６〜５℃で窒素下に
滴加したのち、６時間加熱還流する。冷却後、容器壁に
沈殿が析出するまで１０％苛性ソーダ液を徐々に加える
。吸引濾過したのち、有機相を水洗しく１）ＨＩＯ）％
乾燥し、蒸発濃縮する。残留した黄色油状物をエーテル
１２０ｍ１に溶解し、冷却しながら窒素中でエーテル性
塩酸を加え、析出した固形物を窒素中で吸引濾過し、エ
ーテルでよく洗浄したのち、生成物を真空乾燥器で乾燥
すると、融点７５〜７８℃の生成物３．４９（８５％）
が得られる。
実施例１５と同様にして下記の化合物が得られる。
１６、　ｅｔ）　−３ａＳ（Ｒ）、　５３（Ｒ）　、　
９ｂＲ（Ｓ）　−３−メチル−５−ｐ−りｏｏ−フェニ
ル−１，２，３ａ、４，５，９ｂ　−ヘキサヒドロ−６
Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕インドール塩酸塩。
１７、Ｊ−５ａＳ（Ｒ）、５Ｓ（Ｒ）、９ｂＲ（Ｓ）　
　’５−メチルー５−ｐ−メチル−フェニル−１，２＋
３ａ、４＋５＋９ｂ　−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔
ｅ〕インドール塩酸塩。
１８、　Ｉｈ　−３ａＳ（Ｒ）、　５８（Ｒ）、　９ｂ
Ｒ（Ｓ）　−３−メチル−５−ｍ−メトキシ−フェニル
−１°、２．３ａ、４＋５＋９ｂ　−へキサヒドロ−３
Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕インドール塩酸塩。
１９、　ａ−３ａＳ（Ｒ）、　５８（Ｒ）　、　９ｂＲ
（ｓ）　−３−メチル−５−ｐ−トリフルオルメチル−
フェニル−Ｌ２Ｊａ。
４．５．９ｂ−ヘキサヒトＯ−３Ｈ−ベンゾ（ｅｅｌイ
ンドール塩酸塩。
２０、ｅＢ　−３ａＳ（Ｒ）、　５８（Ｒ）　、　９ｂ
Ｒ（Ｓ）　−３−メチル−５−ｍ−クロルフェニル−１
，２，３ａ＋４．５，９ｂ　−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベ
ン：／、　（ｅ　）インドール塩酸塩。
２１、Ｕ　　３ａＳ（Ｒ）、５Ｓ（Ｒ）、９ｂＲ（Ｓ）
−３−メチル−５−ｍ−フルオル−フェニル−１＋２＋
３ａ＋ｔＬ５＋９ｂ　−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ペンツ〔
ｅ〕インドール塩酸塩。
２２、　Ｃｌ　　５ａＳ（Ｒ）、　５８（Ｒ）、　９ｂ
Ｒ（Ｓ）　−５−メチル−５−〇−クロルーフェニルー
１．２．３ａ、４．５ｓ９ｂ　−ヘキサビトロ−６Ｈ−
ベンゾ〔ｅ〕インドール塩酸塩。
２３、　Ｃｔ）　−３ａＳ（Ｒ）　、　５８（Ｒ）、　
９ｂＲ（Ｓ）　−３−メチル−５−（２，４−ジクロル
−フェニル）　−１，２，３ａ、４゜５．９ｂ−へキサ
ヒドロ−６Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕インドール塩酸塩。
２４．　ａ：）　−３ａＳ（Ｒ）、５８（Ｒ１，９ｂＲ
（Ｓ）　−３−メチル−５−ｐ−フルオル−フェニル−
１，２ｊａ、４，５，９ｂ　−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ペ
ンツ〔ｅ〕インドール塩酸塩。
２５、　ａ：）　−３ａＳ（Ｒ）、　５８（Ｒ）、　９
ｂＲ（Ｓ）　−５−メチル−５−ｍ−メチル−フェニル
−１＋２＋５ａ＋４＋Ｌ９ｂ−へキサヒドロ−３Ｈ−ベ
ンゾ〔ｅ〕インドール塩酸塩。
２６、ｅｔＪ　　５ａＳ（Ｒ１，５Ｓ（Ｒ）、９ｂＲ（
Ｓ）−５−メチル−５−〇−フルオルーフェニルー１．
２，３ａ＋４．５＋９ｂ　−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベン
ゾ（ｅ）インドール塩酸塩。
２７、　ａ＝）　　３ａＳ（Ｒ）　、５Ｓ（Ｒ）、９ｂ
ＲｔＳ）　　　６−メチル−５−ｐ−チオメチル−フェ
ニル−Ｌ２＋５ａ＋４＋５．９ｂ−へキサヒドロ−６Ｈ
−ベンゾ〔ｅ〕インドール塩酸塩。
２８、　＃　−３ａＳ（Ｒ）　、　５８（Ｒ）　、　９
ｂＲ（Ｓ）　−３−メチル−５−ｐ−メトキシ−フェニ
ル−１＋２，３ａ＋４．５，９ｂ　−ヘキサヒドロ−５
Ｈ−ベンゾ（ｅ）インドール塩酸塩。
２９、　ｅｔａ）　−３ａＳ（Ｒ）、５Ｓ（Ｒ）、９ｂ
Ｒ（Ｓ）−３−メチル−５−ｐ−ヒドロキシーフェニル
ーＬ２＋３ａ、４，５，９ｂ　　−へキサヒドロ−６Ｈ
−ペンツ〔ｅ〕インドール塩酸塩（実施例２８の化合物
からクロロホルム中で三弗化硼素を用いてエーテル脱離
により製造）。
３０、　（ｔ）　−３ａＳ（Ｒ）、５Ｓ（Ｒ）、９ｂＲ
（Ｓ）　−３−メチル−５−ｐ−アセトアミノ−フェニ
ル−１＋２＋３ａ＋４ｔ５．９ｂ−へキサヒドロ−３Ｈ
−ベンゾ〔ｅ〕インドール塩酸塩。
３１、　（ｆ：）　−３ａＳ（Ｒ）、５Ｓ（Ｒ）、９ｂ
Ｒ（Ｓ）　−５−メチル−５−ｐ−アミノ−フェニル−
１，２，５ａ、４，５，９ｂ　−ヘキサヒドロ−３Ｈ−
ベンゾ〔ｅ〕インドール塩酸塩。
実施例３２ 製錠機により下記組成の錠剤を常法により製造する。
１２．５■　　実施例１の物質 １２０Ｔｎ９　　　とうもろこし殿粉 １３．５１ｎ９　　　ゼラチン ４５ｍｇ　　乳糖 ２、２５１ｎ９　　　エーロシル（顕微鏡的に微細な化
学的純粋の珪酸） ６．７５ダ　　ばれいしょ殿粉（，６％のりとして）実
施例３３ 常法により下記組成の糖衣錠を製造する。
１５■　　実施例５の物質 ６０■　　心物質 ６０ダ　　糖衣材料 心物質は、とうもろこし殿粉９部、乳８３部及びルビス
コールＶＡ６４（ビニルピロリドン−ビニ）ｖアセテー
ト共重合体６０　：　４０、Ｐｈａ　ｒｍ　。
Ｉｎｄ１９６２．５８６参照）１部から成る。糖衣材料
はしよ糖５部、と５もろこし殿粉２部、炭酸カルシウム
２部及びタルク１部から成る。製造された糖衣錠に耐胃
液性の被膜をかける。
実施例５４ 実施例７の物質１１を水５０００ｍＪＫ　ＮａＣ１を添
加して溶解し、−０，Ｉ　Ｎ　−ＮａＯＨを用いてｐＨ
を６．０とし、血液等張溶液とする。この溶液釜５ｒｔ
ｔｌをアンプルに充填して滅菌する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （Ｒ＾１はＨ又はＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基、Ｒ＾２
    はＨ又は３ａ位又は４位にあるＣ＿１〜Ｃ＿３−アルキ
    ル基、Ｒ＾３及びＲ＾４はＨ、ＯＨ、ハロゲン原子、Ｃ
    ＿１〜Ｃ＿３−アルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿３−アルコキ
    シ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿３−アルキルチオ基、トリフルオル
    メチル基、アセトアミノ基又はアミノ基、Ｒ＾５はＨ又
    はＣ＿１〜Ｃ＿３−アルキル基を意味する）で表わされ
    る５−フエニル−１，２，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ
    ヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕インドールならびに生理的
    に容認される酸によるその塩。 ２、Ｒ＾１がＨ、メチル基、エチル基又はｎ−プロピル
    基、Ｒ＾２、Ｒ＾４及びＲ＾５がＨ、そしてＲ＾３がＨ
    、Ｆ、Ｃｌ、トリフルオルメチル基、メトキシ基、チオ
    メチル基、メチル基、水酸基、アセトアミノ基又はアミ
    ノ基である第１請求項に記載の化合物。 ３、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼II （Ｒ＾１ないしＲ＾５は後記の意味を有する）の化合物
    を強酸の存在下に環化させるか、あるいは次式 ▲数式、化学式、表等があります▼III （Ｒ＾１ないしＲ＾５は後記の意味を有する）の化合物
    を還元し、次いで生成物を所望により生理的に容認され
    る酸を用いてその塩にすることを特徴とする、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （Ｒ＾１はＨ又はＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基、Ｒ＾２
    はＨ又は３ａ位又は４位にあるＣ＿１〜Ｃ＿３−アルキ
    ル基、Ｒ＾３及びＲ＾４はＨ、ＯＨ、ハロゲン原子、Ｃ
    ＿１〜Ｃ＿３−アルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿３−アルコキ
    シ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿３−アルキルチオ基、トリフルオル
    メチル基、アセトアミノ基又はアミノ基、Ｒ＾５はＨ又
    はＣ＿１〜Ｃ＿３−アルキル基を意味する）で表わされ
    る５−フエニル−１，２，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ
    ヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕インドールならびに生理的
    に容認される酸によるその塩の製法。 ４、第１請求項に記載の化合物を有効成分とする医薬。
JP63124049A 1987-05-23 1988-05-23 ５−フエニル−１，２，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕インドール、その製法及び医薬としての用途 Pending JPH01117862A (ja)

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DE3717395.2 1987-05-23

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