FI88154C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5-fenyl-1,2,3a,4,5,9b-hexahydro-3h-bens/e/indoler - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5-fenyl-1,2,3a,4,5,9b-hexahydro-3h-bens/e/indoler Download PDF

Info

Publication number
FI88154C
FI88154C FI882421A FI882421A FI88154C FI 88154 C FI88154 C FI 88154C FI 882421 A FI882421 A FI 882421A FI 882421 A FI882421 A FI 882421A FI 88154 C FI88154 C FI 88154C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
phenyl
benz
hexahydro
hydrogen
methyl
Prior art date
Application number
FI882421A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI882421A (fi
FI88154B (fi
FI882421A0 (fi
Inventor
Gerd Steiner
Ernst Buschmann
Walter Himmele
Hans-Juergen Teschendorf
Harald Weifenbach
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of FI882421A0 publication Critical patent/FI882421A0/fi
Publication of FI882421A publication Critical patent/FI882421A/fi
Publication of FI88154B publication Critical patent/FI88154B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI88154C publication Critical patent/FI88154C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/60Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08Antiepileptics; Anticonvulsants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20Hypnotics; Sedatives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)

Description

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-fenyy- li-1,2,3a,4,5,9b-heksahydro-3H-bents[e]indolien valmista miseksi ,· ο ί r ] 1 ' 5 Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten 5-fenyy- li-l,2,3a,4,5,9b-heksahydro-3H-bents[e]indolien ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodostamien suolojen valmistusta, R4 10 15 ^>>C "5
RJ
jossa kaavassa R1 on vety tai C^-alkyyli; R2 on vety tai C^-alkyyli 3a- tai 4-asemassa; R3 on vety, hydroksi, halogeeni, C^-alkyyli, C1.3-alkoksi, 20 Cj^-alkyyltio tai trifluorimetyyli; R4 on vety tai halogeeni; Ja R5 on vety tai C^-alkyyli.
Aikaisemmin on jo kuvattu trisyklisiä pyrrolo-[2,l-a]isokinoliinijohdannaisia ja vastaavasti fenyyli-25 bents[h]isokinolilnijohdannaisia, joilla sanotaan olevan antidepressiivinen vaikutus (EP-hakemusjulkaisu 130 069, EP-hakemusjulkaisu 201 085).
Nyt on havaittu, että kaavan 1 mukaisilla 5-fenyy-li-l,2,3a,4,5,9b-heksahydro-3H-bents[e]indolellla ja nii-30 den fysiologisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodos tamilla suoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia.
Erityisen edullisiksi ovat osoittautuneet yhdis teet, joissa R1 on vety tai edullisesti metyyli, etyyli tai . 35 n-propyyli, R2, R4 ja R5 merkitsevät vetyä ja R3 on fluori,
»' r> ί r -I
2 1 ·; kloori, trifluorimetyyli, motoksi, tiometyyli, metyyli, hydroksi tai varsinkin vety.
Huomattakoon, että kaavan I mukaisissa yhdisteissä on vähintään kolme kiraalista keskusta asemissa 3a,5, ja 5 9a ja ne esiintyvät sen vuoksi erilaisina diastereomeerei-na, jotka voidaan erottaa esim. jakokiteytyksellä. Erityisen tehokkaiksi ovat tällöin osoittautuneet yhdisteet, joissa on pyrrolidiini liittyneenä cis-asentoon ja joilla on kaava Ia 10
vQ
15 X-Ia
il H H I
Erityisesti on mainittava seuraavat yhdisteet: 20 (±)-3aS(R),5S(R),9bR(S)-3-metyyli-5-fenyyli-l, 2,3a,4,5,9b-heksahydro-3H-bents[e]indoli, (+)-3aS,5S,9bR-3-metyyli-5-fenyyli-1,2,3a,4,5,9b-heksahydro-3H-bents[e]indoli, (±)-3aS(R),5S(R),9bR(S)-3-etyyli-5-fenyyli-l,2,3a,4,5,9b-hek-sahydro-3H-bents[e]indoli ja (±)-3aS(R),5S(R),9bR(S)-3-n-25 propyyli-5-fenyyli-l, 2,3a,4, 5,9b-heksahydro-3H-bents[e] in doli.
Yksittäiset diastereomeerit voidaan jakaa antipo-deikseen rasemaattien erottamisessa tavallisesti käytettyjen menetelmien avulla kiraalisten karboksyylihappojen 30 kanssa muodostettujen suolojen kautta.
Kaavan 1 mukaisten yhdisteiden kiraalisten keskusten absoluuttinen konfiguraatio voidaan määrittää rönt-genrakenneanalyysin avulla.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja voi-35 daan valmistaa siten, että 3 ·°,ι::·ί a) yhdiste, jonka kaava on R4 r1 r2 1Γ i) R3 10 jossa R1 - R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, syklisoidaan vahvan hapon läsnäollessa tai b) yhdiste, jonka kaava on R4 r5-{- T ΊΓ hi
Ali* T j 20 R3 jossa R1 - R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkistetään; ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan suolaksi fyslolo-25 gisesti hyväksyttävän hapon kanssa.
Substituentti R2 on - kaavaa I vastaavasti - kaavan II mukaisissa yhdisteissä liittyneenä joko pyrrolidiini-renkaan 2-aseman hiileen tai tähän liittyneeseen styreeni-ryhmän hiiliatomiin.
30 Hapoiksi menetelmän a) renkaansulkureaktioon so pivat vahvat mineraalihapot, kuten suolahappo, fosfori-happo ja varsinkin polyfosforihappo ja väkevä rikkihappo. Tarkoituksenmukaista on käyttää happoa myös liuottimena. Syklisointi onnistuu lämpötiloissa 0 - 50 °C ja on tavalli-35 sesti päättynyt 1-10 tunnissa.
„ ; ο η ι; /
Jos tässä syklisolntireaktlossa käytetään cis-3-fenyyli-2-styryylipyrrolidiinijohdannaista Ila, niin saadaan selektiivisesti erityisen tehokkaita diastereomeereja Ia, joissa on cis-pyrrolidiinifuusioituminen. Jos lisäksi 5 vielä cis-pyrrolidiinijohdannaisessa Ila kaksoissidos on stabiilimassa trans-konfiguraatiossa, niin päästään selektiivisesti tehokkaaseen 3aS(R),5S(R),9bR(S)-ryhmään.
“ d'° ^ d?
Ha Ia
Kaavan III mukaisten yhdisteiden pelkistäminen suoritetaan kompleksisilla metallihydrideillä, kuten esim. litiumalumiinihydridillä, inertissä liuottimessa, edulli-20 sesti tetrahydrofuraanissa 0 °C:n ja 80 °C:n välisissä lämpötiloissa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet saadaan useimmissa tapauksissa kiteisinä ja ne voidaan puhdistaa uudelleen kiteyttämällä tavanomaisista orgaanisista liuottimista, 25 edullisesti alemmasta alkoholista, tai alemmasta esteristä, edullisesti etikkahapon etyyliesteristä, tai pylväs-kromatografiällä.
Tällöin mahdollisesti muodostuvat kaavan I mukaiset diastereomeeriseokset voidaan erottaa puhtaiksi di-30 astereomeereiksi, joissa on pyrrolidiinin cis- tai vastaavasti trans-fuusioituminen, edullisesti tämä tapahtuu uudelleenkiteytyksellä alemmasta alkoholista.
Puhtaat diastereomeerit voidaan jakaa vastaaviksi antipodeiksi tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi siten, 35 että muodostetaan diastereomeerisia suoloja optisesti ak- >'· 31a 4 5 tiivisten happojen avulla. Voidaan esimerkiksi toimia siten, että kaavan I mukainen vapaa emäs liuotetaan alempaan alkoholiin ja liuokseen lisätään 1 ekvivalentti ( + )-tai (-)-viinihappoa, (+)- tai (-)-dibentsoyyliviinihappoa 5 tai vastaavasti (+)- tai (-)-di-p-toluoyyliviinihappoa. Jakokiteytyksessä saadaan silloin ensiksi diastereomeeri-sistä suoloista vaikealiukoisempi, jota uudelleenkiteyte-tään, kunnes sen kiertokyky pysyy vakiona. Vapaan emäksen vapauttamisen jälkeen saadaan kaavan I mukaisen yhdisteen 10 enantiomeerisesti puhdas muoto.
Lähtöaineina käytettäviä kaavan 11 mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla kanelialdehydi tai bentsaaliasetoni tai niiden johdannaisia reagoimaan mono-alkyyliamiinien ja vedyn kanssa hydrauskatalyyttien läsnä 15 ollessa: σ' Η^Ν I ι ' ο ΙιΙ
2ι, r1 I II
R
25 Reaktio saatetaan tapahtumaan autoklaavissa läm pötiloissa 70 - 150 °C. Autoklaavissa saatetaan paineen alaiseksi liuottimeen suspendoitu katalyytti ja ilman poistamisen jälkeen monoalkyyliamiini. Kun on säädetty haluttu reaktiolämpötila, lisätään paineen avulla vetyä ja 30 pumpataan tyydyttymätön karbonyyliyhdiste reaktiotHaan.
Kun teoreettisesti laskettu määrä vetyä on kulunut amiiniylimäärä poistetaan, katalyytti erotetaan imusuoda-tuksella ja reaktioseos jakotislataan. Tällöin saadaan korkealla kiehuvassa fraktiossa haluttu yhdiste II, joka 35 tavallisesti on diastereomeerien seoksena.
P ° 1 i: /1 6 ' ! - -1
Katalyyttinä α,β-tyydyttymättömien karbonyyliyh-disteiden reaktiossa käytettiin Raney-kobolttia, jonka reaktiivisuutta oli vähennetty varastoimalla sitä 200 -600 tuntia vedessä 70 - 90 °C:n lämpötiloissa. Jos katalyy-5 tin inaktlvointi viedään liian pitkälle, niin hydrauksessa muodostuu ensisijaisesti korkealla kiehuvia kondensoitu-mistuotteita. Jos katalyytti on liian aktiivinen, saadaan erityisesti aminoivan hydrauksen tavanomaisia reaktiotuotteita.
10 Lähtöaineina käytettäviä kaavan II mukaisia yhdis teitä voidaan edelleen valmistaa l-alkyyli-4-fenyyli-5-formyylipyrrolidin-2-oni-johdannaisista (DE-hakemusjul kaisut 35 37 075, 36 24 102, 36 32 589) Wittig-reaktiolla bentsyylifosfoniumsuolojen tai bentsyylifosfonaattien 15 kanssa emästen läsnä ollessa ja sen jälkeen mahdollisesti suoritettavalla pelkistyksellä kompleksisilla metallihyd-rideillä, inertissä orgaanisessa liuottimessa, edullisesti tetrahydrofuraanissa, 0 - 80 °C:n lämpötiloissa. Sama koskee lähtöaineina käytettäviä kaavan III mukaisia yhdis-20 teitä, jolloin Wittig-reaktion jälkeen suoritetaan happo-katalysoitu syklisointi.
Kaavan I mukaiset vapaat 5-fenyyli-l,2,3a,4,5,9b-heksahydro-3H-bents[e]indolit voidaan muuttaa tavanomaiseen tapaan farmakologisesti hyväksyttävän hapon happo-25 additiosuolaksi, edullisesti käsittelemällä liuosta ekvi- valenttimäärällä vastaavaa happoa. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoja ovat esimerkiksi suolahappo, fosforihap-po, rikkihappo, metaanisulfonihappo, amidosulfonihappo, maleiinihappo, fumaarihappo, oksaalihappo, viinihappo ja 30 sitruunahappo.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Ne sopivat esimerkiksi psyykkisten häiriöiden, varsinkin depressioiden hoitoon, sekä sedatiiveiksi ja rauhoittaviksi aineiksi ja yllättävästi 35 myös kouristuksia ehkäisevän vaikutuksensa vuoksi kouris- tuskipujen hoitoon.
q 1 ι: λ 7 ·-> t .j
Kaavan I mukaisten yhdisteiden antidepressiivistä vaikutusta tutkittiin seuraavasti: 2,15 mg/kg reserpiiniä, joka annettiin subkutaanis-ti uroshiirille (NMRI-kanta), jotka painoivat 20 - 26 g, 5 alentaa kehonlämpöä keskimäärin 3 °C:lla mitattuna kaksi tuntia reserpiiniannon jälkeen ja ympäristön lämpötilan ollessa 20 - 22 °C. Antidepressantit estävät tätä hypoter-miaa, jolloin estovaikutus määräytyy annoksen mukaan. Tutkittavia aineita annetaan oraalisesti, kun on kulunut 60 10 minuuttia reserpiinin antamisesta.
Annos, joka estää reserpiinin aiheuttaman hypoter-mian 50-prosenttisesti, so ED 50, määritetään annoksen (mg/kg) logaritmin ja hypotermian suhteellisen vähenemisen välisestä lineaarisesta regressiosta.
15 Kouristuksia ehkäisevä vaikutus mitattiin naaras- hiirillä (NMRI-kanta), Jotka painoivat 22 - 26 g. Yhtämittaisia kouristuksia aiheutettiin korvaelektrodien kautta annetulla sähköshokilla. Ärsykearvot: Sarja suorakulmaisia impulsseja, joiden kesto oli 4,64 ms ja amplitu-20 di 14,7 mA; taajuus 100 Hz, sarjan kesto 0,2 s. Sähköshok-ki annettiin, kun oli kulunut 60 minuuttia tutkittavien yhdisteiden oraalisesta antamisesta, ja yhtämittaisten kouristusten lukumäärä laskettiin, n/annos - 8. Vaikutuksen (% suojattuja eläimiä) ja annoksen logaritmin väliset 25 suhteet laskettiin probitanalyyslllä. ED 50 on annos, joka estää yhtämittaiset kouristukset 50 %:lla eläimistä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden ED-50-arvot (taulukko 1) ovat vallitsevasti pienempiä kuin standardianti-depressantille, imipramilnille ilmoitettu ED-50-arvo; 30 näillä yhdisteillä on siis suurempi vaikutusvoima kuin vertailuaineella. Joissakin tapauksissa niiden teho on huomattavasti vahvempi kuin imipramiinin teho (esim. nro 1 tai 4, noin 45-kertainen).
Edelleen aineilla on kouristuksia ehkäiseviä omi-35 naisuuksia (taulukko 2). Niillä on yhtä vahva tai selvästi 8 ".su; 4 vahvempi (esimerkit 1, 6) vaikutus kuin fenytoiinilla, kliinisesti hyväksi osoittautuneella antiepileptikalla.
Yhdiste, jolla on antidepressiivisiä ja samalla antikonvulsiivisia ominaisuuksia, tarjoaa uuden vaikutus-5 yhdistelmän, sillä tähän asti tunnetut trisykliset anti-depressantit eivät voi vaikuttaa antikovulsiivisesti vaan kouristuksia voimistavasti.
Taulukko 1
Yhdiste esimerkistä nro Antidepressiivinen vaikutus 10 _ED 50 mg/kg, oraalinen anto 1 0,082 2 5,01 4 0,087 5 0,14 15 6 1,61 7 0,26
Imipramiini 3,82
Taulukko 2 20 Aine esimerkistä nro Antikonvulsiivinen vaikutus _ED 50 mg/kg oraalinen anto 1 1,1 4 ^46,4 5 ^,100 25 6 8,81 7 11,9
Fenytoiini 14,3
Kaavan 1 mukaisia yhdisteitä voidaan antaa tavan-30 omaiseen tapaan oraalisesti tai parenteraalisesti, intra-venöösisti tai intramuskulaarisesti.
Annostus määräytyy potilaan iän, tilan ja painon sekä antotavan mukaisesti. Tavallisesti tehoaineen vuorokausiannos on oraalisena antona noin 1 - 20 mg kehon . 35 yhtä kilogrammaa kohti ja parenteraalisena antona noin 0,1 - 2 mg kehon yhtä kilogrammaa kohti.
f' ° 1 I' A
9 f \j l M
Uusia yhdisteitä voidaan käyttää tavallisina galee-nisina käyttömuotoina kiinteinä tai nesteinä, esim. tabletteina, kalvotabletteina, kapseleina, jauheina, granu-laatteina, rakeina, peräpuikkoina, liuoksina, salvoina, 5 voiteina tai suihkeina. Nämä valmistetaan tavanomaiseen tapaan. Tehoaineet voidaan tällöin käsitellä yhdessä tavallisten apuaineiden kuten tablettien sideaineiden, täyteaineiden, säilöntäaineiden, tablettien hajotusaineiden, juoksevuutta säätelevien aineiden, pehmentimien, kostuit) tusaineiden, dispergointlaineiden, emulgaattorien, liuottimien, hidastinten, antloksidanttlen ja/tai ponnekaasujen kanssa (vrt Sucker, H et ai., Pharmazeutische Technologic, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Näin saadut käyttömuodot sisältävät tehoainetta normaalisti määrän, joka 15 on 0,1 - 99 paino-%.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
A. Lähtöaineiden valmistus a)3-fenyyli-2-trans-styryyli-N-metyylipyrrolidiini 10 litran sekoitusautoklaaviin mitattiin 1,4 kg 20 monometyyliamiinia, 1,6 kg etanolia ja 0,1 kg Raney- kobolttia. Autoklaavi kuumennettiin 100 °C:seen ja siihen johdettiin 150 barin paineessa vetyä. 10 tunnin kuluessa autoklaaviin pumpattiin 1,6 kg kanelialdehydiä. Kun vedyn kulutus oli loppunut, reaktioseos jäähdytettiin ja 25 sen jälkeen suodatettiin ja jakotlslattiin. Välillä 153 - 184 °C/2 mbar tislautunut fraktio sisälsi 99,5 g cis-3-fenyyli-2-trans-styryyli-N-metyylipyrrolidiinia ja 68,5 g trans-3-fenyyli-2-trans-styryyli-N-metyylipyrro-lidiinia.
30 Näin saatu diastereomeerien seos erotettiin iso- meereikseen jakotislaamalla täytekappalekolonnissa, jossa oli jaloteräslankaverkkokierukka (pituus 160 cm). Cis-diastereomeeri tislautui kohdassa 157 °C/2 mbar ja sen puhtaus oli yli 95 %, trans-diastereomeeri tislau-35 tui alueella 160 - 161 °C/2 mbar ja sen puhtaus oli yli 90 %.
10
Seisotettaessa trans-lsomeerl kiteytyy ja voidaan uudelleenkiteyttää etyyliasetaatista tai n-oktaanista; sp 63 - 64 °C.
b) 3-fenyyli-2-trans-styryyli-N-etyylipyrrolidiini 5 10 litran autoklaavissa saatettiin 2,0 kg kaneli- aldehydiä ja 1,4 kg etyyliamiinia reagoimaan keskenään 1,6 kg:ssa etanolia. 90 °C:ssa 150 barin vetypaineessa, jolloin mukana oli 100 g Raney-kobolttia. Aika, jonka kuluessa kanelialdehydi pumpattiin reaktiotllaan, oli 10 10 tuntia. Kun kanelialdehydi oli lisätty, reaktio-olosuhteet säilytettiin samoina vielä 6 tuntia.
Sen jälkeen reaktioseos jakotislattiin. Alueella 160 - 165 °C/2 mbar saatiin fraktio, joka sisälsi 141 g cis- ja 161 g trans-3-fenyyli-2-trans-styryyli-N-etyyli-15 pyrrolidiinia.
c) 3-fenyyli-2-trans-styryyli-N-n-propyylipyrro- lidiini 10 litran autoklaavissa saatettiin 2 kg kanelialde-hydiä ja 1,6 kg n-propyyliamiinia reagoimaan keskenään 20 90 °C:ssa ja 150 barin vetypaineessa käyttäen mukana 100 g
Raney-kobolttia. Kanelialdehydi pumpattiin reaktiotilaan 10 tunnin kuluessa. Reaktioseos jakotislattiin. Alueella 150 - 175 °C/2 mbar tislautunut fraktio jakotislattiin analogisesti kohdan a) kanssa. Alueella 164 - 166 °C/2 mbar 25 saatiin 130 g cis-3-fenyyli-2-trans-styryyli-N-n-propyyli- pyrrolidiinia (puhtaus 85 %) ja alueella 167 - 168 °C/2 mbar 145 g trans-3-fenyyli-2-trans-styryyli-N-n-propyyli-pyrrolidiinia (puhtaus 94 %).
Analogisella tavalla valmistettiin kaavan II mu-30 kaiset substituoidut 3-fenyyli-2-trans-styryylipyrroli-diinijohdannaiset käyttämällä aminoivassa hydrauksessa substituoituja kanelialdehydi- tai bentsaaliaetonijohdannaisia.
11 '-ΊΜΙΑ d) cis-l-metyyli-4-fenyyli-5-m-klooristyryylipyr-ro-l±dln-2-onl 36,0 g:aan (77 mmol) trifenyyli-m-klooribentsyyli-fosfonlumbromldla, joka oli 150 ml:ssa tolueenia, lisät-5 tiln samalla jäähdyttäen jäillä ja käyttäen typpeä suo-jakaasuna tipoittaln 20 minuutin kuluessa 32,8 g (77 mmol) n-butyylilitiumia (15 % heksaanlssa) ja oranssin väristä suspensiota sekoitettiin vielä 15 minuuttia. Sen jälkeen lisättiin tipoittaln 15,6 g (77 mmol) cis-5-formyyli-l-10 metyyli-4-fenyylipyrrolidin-2-onia (DE-hakemusjulkaisut 35 37 075; 36 32 589; J. Org. Chem. 52 (1987) s 4352) liuotettuna 120 ml:aan tolueenia ja sekoitettiin sen jälkeen 3 tuntia huoneen lämpötilassa (värin heikkeneminen vaaleankeltaiseksi). Seokseen lisättiin 200 ml vettä, teh-15 tiin happameksi laimealla HCl:lla, faasit erotettiin imu-suodatuksen jälkeen, vesifaasia uutettiin vielä kahdesti tolueenilla, yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Raakatuote otettiin 100 ml:aan metyyli-tert-butyylieetteriä ja erotettiin saostu-20 neesta trifenyylifosfiinioksidista imusuodatuksella samal la jäähdyttäen. Suodos haihdutettiin ja puhdistettiin pyl-väskromatografiällä (piigeeli, eluolntiaineena metyleeni-kloridi/metanoli 98/2);saanto: 16,1 g (67 %). xH-NMR-spekt-rin mukaan styryylisivuketju on 90-prosenttisesti trans-' 25 ja 10-prosenttisesti cis-konfiguraatiossa.
Käytettäessä bentseenirenkaastaan substituoituja 5-formyyli-l-metyyli-4-fenyylipyrrolidin-2-oni-johdannaisia saadaan analogisella tavalla vastaavia 4-fenyyliryhmästään substituoituja yhdisteitä (DE-hakemusjulkaisut 35 37 075; 30 36 32 589; J. Org. Chem. 52 (1987) s 4352).
e) cis-l-metyyli-3-fenyyli-2-trans-m-klooristyryy-lipyrrolidiini 0,65 g:aan (17 mmol) litiumalumilnihydridlä, joka oli 30 ml:ssa eetteriä, tiputettiin 0-5 °C:ssa ja typellä 35 suojattuna liuos, jossa oli 3,0 g (9,6 mmol) cis-l-metyy-li-4-fenyyli-5-m-klooristyryylipyrrolidin-2-onia liuotet- 5' Ο Λ r /1 12 " 1 '' 'Ί tuna 40 ml:aan eetteriä, ja seosta sekoitettiin 1 tunti jäähdyttäen samalla jäillä. Sen jälkeen lisättiin hitaasti tipoittain ja samalla jäähdyttäen 10-prosenttista natrium-hydroksidiliuosta, kunnes sakka erottui tarttuen astian 5 seinämiin. Päällä oleva eetterifaasi pestiin vedellä (pH = 10), kuivattiin ja haihdutettiin. Puhdistettiin pylväskro-matografiällä (piigeeli, eluointiaineena metyleeniklori-di/metanoli 95/5), jolloin saatiin vapaa emäs (2,3 g, 80 %). Tämä otettiin etyyliasetaattiin ja muutettiin HCl:n 10 eetterilluoksella hydrokloridiksi; sp 53 - 56 °C.
B. Lopputuotteiden valmistus
Esimerkki 1 (± )-3aS(R), 5S( R), 9bR( S) -3-metyyli-5-fenyyli-l ,2,3a, 4,5,9b-heksahydro-3H-bents[e]indoli-hydrokloridi 15 100,0 g (380 mmol) cis-3-fenyyli-2-trans-styryyli- N-metyylipyrrolidiinia liuotettuna 235 ml:aan metyleeni-kloridia lisättiin 0-5 °C:ssa hitaasti tipoittain seokseen, jota sekoitettiin voimakkaasti ja jonka muodosti 108 ml väkevää rikkihappoa ja 493 ml metyleenikloridia. 20 Seosta sekoitettiin vielä 1 tunti 0-5 °C:ssa ja sen jälkeen yli yön huoneen lämpötilassa. Jatkokäsittelynä seos kaadettiin 2,5 l:aan jää/vesi-seosta, säädettiin 10-pro-senttisella natriumhydroksiliuoksella pH-arvoon 8, orgaaninen faasi erotettiin ja vesifaasia uutettiin vielä kol-25 mesti metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös otettiin di-isopropyylieetteriin, liukenemattomat epäpuhtaudet poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin.
Jäljelle jäänyt öljy (96,2 g) liuotettiin 200 30 ml:aan etanolia, muutettiin suolahapon eetterilluoksella hydrokloridiksi, liuos haihdutettiin 150 ml:n tilavuuteen ja lisättiin eetteriä, kunnes ilmaantui kevyt samennus. Yön kuluessa muodostuneet, heikosti hygroskooppiset kiteet erotettiin imusuodatuksella ja kuivattiin tyhjössä. 35 Emäliuos haihdutettiin tilavuudeltaan puoleen, li sättiin taas eetteriä alkavaan samennukseen saakka ja ki- ; 0 1 r 13 e*; desakka erotettiin imusuodatuksella. Kun tämän jälkeen tämä toimenpide toistettiin vielä kahdesti ja kidesakka puhdistettiin, saatiin yhteensä eristetyksi 83,5 g (74 %) tuotetta, jonka sulamispiste oli 222 - 223 °C.
5 Röntgenrakenneanalyysi osoitti klraalisten kes kusten 3aS(R),5S(R),9b(S)-konfiguraation (cis-pyrrolidii-nifuusio).
Hydrokloridin muuttamiseksi vapaaksi emäkseksi se suspendoitiin veteen, tehtiin natriumhydroksidiliuoksel-10 la emäksiseksi ja uutettiin metyleenikloridillä. Vapaan emäksen sp 63 - 64 °C.
Esimerkki 2 (±)-3aR(S), 5R(S), 9bR(S)-3-metyyli-5-fenyyli-l,2,3a, 4,5,9b-heksahydro-3H-bents[e]indoli 15 Synteesi toteutettiin analogisesti esimerkin 1 kanssa käyttämällä trans-3-fenyyli-2-trans-styryyli-N-me-tyylipyrrolidiinia. Orgaanisen faasin haihduttamisen jälkeen jäljelle jäänyt raakatuote uudelleenkiteytettlin di-isopropyylieetteristä vapaana emäksenä. Saanto 71 %, vä-20 rlttömänä neulasia, sp 96 - 98 °C.
Röntgenrakenneanalyysi osoitti klraalisten keskusten 3aR(S),5R(S),9bR(S)-konfiguraation (trans-pyrroli-diinifuusio).
Esimerkki 3 25 (±)-3aS(R),5S(R),9bR(S)-3-metyyli-5-fenyyli-l,2, 3a,4,5,9b-heksahydro-3H-bents[e]indoli ja sen diastereo-meerit
Synteesi toteutettiin analogisesti esimerkin 2 kanssa käyttämällä ois,trans-3-fenyyli-2-trans-styryyli-30 N-metyylipyrrolidiinia. Raakatuotteen uudelleenkiteytys dl-isopropyylieetteristä antoi heikkoliukoisempana fraktiona käytännöllisesti katsoen puhtaan (±)-3aR(S),5R(S), 9bR(S)-3-fenyyli-l,2,3a,4,5,9b-heksahydro-3H-bents[e]-indolin (vrt esimerkki 2); sp 94 - 96 °C.
35 Emäliuokseen lisättiin suolahapon eetteriliuosta, kunnes ei enää muodostunut sakkaa. Reaktioseos lämmitet- -81!· «4 14 tiin 30 - 40 °C:seen ja lisättiin etanolia, kunnes oli muodostunut kirkas liuos. Sen jälkeen lisättiin eetteriä, kunnes muodostui heikko samennus. Seoksen jäähdyttämisen jälkeen kiteytyi (±)-3aS(R),5S(R),9bR(S)-3-metyyli-5-fe-5 nyyli-l,2,3a,4,5,9b-heksahydro-3H-bents[e]indolihydroklo- ridi, sp 49 - 51 °C.
Esimerkki 4 ( + )-3aS, 5S, 9bR-3-metyyli-5-fenyyli-l, 2,3a, 4, 5,9b-heksahydro-3H-bents[e]indoli 10 20,0 g:aan (76 mmol) (±)-3aS(R),5S(R),9bR(S)-3-me- tyyli-5-fenyyli-l,2,3a,4,5,9b-heksahydro-3H-bents[e]indo-11a (vrt esimerkki 1) 300 ml:ssa etanolia lisättiin 29,4 g (76 mmol) (-)-di-0-p-toluoyyli-L-viinihappoa 300 ml:ssa etanolia.Yön aikana muodostuneet kiteet erotettiin imusuo-15 dattamalla, jolloin ne vielä pestiin etanolilla, ja uudel-leenkiteytettiin vielä kahdesti etanolista: [a]D = -6,9° (DMF, c s 1,007). Suolan muuttamiseksi optisesti puhtaaksi vapaaksi emäkseksi suola jakouutettiin metyleenikloridilla ja 10-prosenttisella natriumhydroksidiliuoksella ja eris-20 tettiin tavanomaisen jatkokäsittelyn ja etanolista uudel-leenkiteyttämisen jälkeen 7,8 g (39 %) (+)-3aS,5S,9bR-3-metyyli-5-fenyyli-l,2,3a,4,5,9b-heksahydro-3H-bents[e]in-dolia, [a]D * +58,3° (etanoli, c » 0,980), sp 92 °C. Rönt-genrakenneanalyysi osoitti ilmoitetun konfiguraation. Hyd-25 rokloridin sp: 238 - 240 °C.
Analogisesti esimekkien 1-3 kanssa valmistettiin: 5. (±)-3aS(R),5S(R),9bR(S)-3-etyyli-5-fenyyli-l,2,3a,4,5, 9b-heksahydro-3H-bents[e]indoli-hydrokloridi, sp 237 -239 °C (lähtöaine: cis-3-fenyyli-2-trans-styryyli-N-etyy- 30 lipyrrolidiini); 6. (±)-3aR(S),5R(S),9bR(S)-3-etyyli-5-fenyyli-l,2,3a,4,5, 9b-heksahydro-3H-bents[e]indoli-hydrokloridi, sp 234 -236 °C, (lähtöaine: trans-3-fenyyli-2-trans-styryyli-N-etyylipyrrolidiini); 35 7. (±)-3aS(R),5S(R),9bR(S)-3-n-propyyli-5-fenyyli-l,2,3a, 4,5,9b-heksahydro-3H-bents[e]indoli-hydrokloridi, sp 255 - 15 οι r λ < ·.;· ! »j h 257 °C, (lähtöaine: cis-3-fenyyli-2-trans-styryyli-N-n- propyylipyrrolidiini); 8. (±)-3aS(R),5R(S),9bR(S)-3-n-propyyli-5-fenyyli-l,2,3a, 4,5,9b-heksahydro-3H-bents[e]indoli-hydrokloridi, sp 5 >275 °C (lähtöaine: trans-3-fenyyli-2-fenyyli-2-trans-sty- ryyli-N-n-propyylipyrrolidiini).
Esimerkki 9 (±)-2,3,3a-trimetyyli-5-fenyyli-l,2,3a,4,5,9b-hek-sahydro-3H-bents[e]indoli-hydrokloridi 10 3,5 g (12,0 mmol) 1,2,5-trimetyyli-3-fenyyli-2- trans-styryylipyrrolidiinia 10 ml:ssa metyleenikloridia lisättiin hitaasti tipoittain 0-5 °C:ssa samalla voimakkaasti sekoittaen seokseen, jonka muodosti 4,5 ml väkevää rikkihappoa ja 20 ml metyleenikloridia. Reaktioseosta se-15 koitettiin sen jälkeen vielä 1 tunti 0-5 °C:ssa ja sitten yli yön huoneen lämpötilassa. Jatkokäsittelynä seos kaadettiin 300 ml:aan jää/vesi-seosta, säädettiin pH 10-%:sella natriumhydroksidiliuoksella arvoon 8, orgaaninen faasi erotettiin ja vesifaasia uutettiin vielä kolmes-20 ti metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pes tiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin.
Erotettaessa kaksi dlastereomeeria toisistaan pyl-väskromatografialla (piigeell, metyleenikloridi/metanoli . . 95/5) saatiin epäpolaarinen ja polaarinen fraktio, jotka 25 kumpikin erikseen liuotettiin eetteriin, suodatettiin ja käsiteltiin ylimäärällä suolahapon eetteriliuosta. 15-mi-nuuttisen sekoittamisen jälkeen saostuneet värittömät kiinteät aineet erotettiin imusuodattamalla kylminä ja käyttäen typpeä suojakaasuna ja kuivattiin tyhjökuivatus-30 kaapissa.
Kumpikin diastereomeerinen hydrokloridi eristettiin saannoin 1,6 g ja 0,5 g (41 % ja 13 %) ja niiden sulamispisteet olivat 252 - 253 °C ja 264 - 266 °C.
Analogisesti esimerkin 9 kanssa valmistettiin: 35 10. (±)-l,3,4-trimetyyli-5-fenyyll-l,2,3a,4,5,9b-heksa- hydro-3H-bents[e]indoli-hydrokloridi (lähtöaine: 1,4-dime-tyyli-3-fenyyli-2-trans-B-metyylistyryylipyrrolidiini).
ρ ο λ ι: /) 16 ' ° 4 11. (±)-1,4-dimetyyli-3-etyyli-5-fenyyli-l,2,3a,3,5,9b-heksahydro-3H-bents[e]lndoll-hydrokloridi, sp 243 -246 °C.
12. (±)-2,3a-dimetyyli-3-etyyli-5-fenyyll-l,2,3a,4,5,9b-5 heksahydro-3H-bents[e]indoli-hydrokloridi, sp 187 - 190 °C.
13. (±)-7-kloori-3-metyyli-5-fenyyli-l,2,3a,4,5,9b-heksa-hydro-3H-bents[e]indoli-hydrokloridi.
14. (±)-7-kloori-3-etyyli-5-fenyyli-l,2,3a,4,5,9b-heksa- 10 hydro-3H-bents[e]indoli-hydrokloridi.
15a. (±)-3aS(R),5S(R),9bR(S)-3-metyyli-5-m-kloorifenyyli-1,2,3a,4,5,9b-heksahydro-3H-bents[e]indol-2-oni.
7,5 g (24 nunol) cis-l-metyyli-4-fenyyli-5-m-kloo-ristyryylipyrrolidin-2-onia sekoitettiin 70 g:ssa poly-15 fosforihappoa 100 °C:ssa tunnin ajan. Sen Jälkeen reaktio-seos kaadettiin 0,5 l:aan Jäävettä, tehtiin alkaliseksi väkevällä natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin vesi-faasia kahdesti metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. 20 Jäännös liuotettiin pieneen määrään etyyliasetaattia, siihen lisättiin kolminkertainen tilavuusmäärä syklohek-saania ja annettiin kiteytyä jäähdyttäen. Kiteet erotettiin lmusuodatuksella, pestiin vielä sykloheksaanilla ja kuivattiin tyhjössä. Saanto 5,9 g (79 %); sp 147 - 148 °C. 25 15b. (±)-3aS(R),9bR(S)-3-metyyli-5-m-kloorifenyyli-l,2, 3a,4,5,9b-heksahydro-3H-bents[e]indoli-hydrokloridi.
1,78 g:aan (47 mmol) litiumalumiinihydridiä 20 ml:ssa tetrahydrofuraania lisättiin tipoittain 0-5 °C:ssa ja typellä suojattuna 3,8 g (12 nunol) (± )-3aS(R), 5S(R), 30 9bR(S)-3-metyyli-5-m-kloorifenyyli-l,2,3a,4,5,9b-heksahyd- ro-3H-bents[e]indol-2-onia liuotettuna 80 ml:aan tetrahydrof uraania ja sekoitettiin vielä 3 tuntia samalla refluk-soiden. Sen jälkeen lisättiin hitaasti tipoittain 10-%:is-ta natriumhydroksidiliuosta samalla jäähdyttäen, kunnes 35 sakka erottui astian seinämille. Kun se oli poistettu imu- suodatuksella, orgaaninen faasi pestiin vedellä (pH - 10), 17 P81B4 kuivattiin ja haihdutettiin. Jäljelle jäänyt keltainen öljy otettiin 120 ml:aan eetteriä, lisättiin samalla jäähdyttäen ja typellä suojattuna suolahapon eetteriliuosta, erotettiin saostunut kiinteä aine imusuodatuksella typellä 5 suojattuna, pestiin hyvin eetterillä ja kuivattiin tuote tyhjökuivatuskaapissa. Saanto 3,4 g (85 %); sp 75 - 78 °C.
Analogisesti esimerkin 15 kanssa valmistettiin: 16. (±)-3aS(R),5S(R),9bR(S)-3-metyyli-5-p-kloorifenyyli-1,2,3a, 4, 5, 9b-heksahydro-3H-bents[e] indoli-hydrokloridi, 10 sp 214 °C (hajoaa); 17. (± )-3aS(R),5S(R),9bR(S)-3-metyyli-5-p-metyylifenyyli-1,2,3a, 4, 5,9b-heksahydro-3H-bents[e] indoli-hydrokloridi, sp 98 - 100 eC; 18. (±)-3aS(R),5S(R),9bR(S)-3-metyyli-5-m-trifluorimetyy- 15 lifenyyli-1,2,3a,4, 5,9b-heksahydro-3H-bents [e] indolihyd- rokloridi, sp 118 - 120 °C; 19. (±)-3aS(R),5S(R),9bR(S),3-metyyli-5-m-fluorifenyyli-1,2,3a, 4, 5,9b-heksahydro-3H-bents[e] indoli-hydrokloridi, 116 - 119 eC; 20 20. (±)-3aS(R),5S(R),9bR(S)-3-metyyli-5-o-kloorifenyyli- 1,2,3a, 4, 5,9b-heksahydro-3H-bents[e] indoli-hydrokloridi, 220 - 223 °C; 21. (±)-3aS(R),5S(R),9bR(S)-3-metyyli-5-p-fluorifenyyli-1,2,3a, 4,5,9b-heksahydro-3H-bents [ e ] indol i-hydroklor idi, 25 sp 204 - 205 °C; 22. (±)-3aS(R),5S(R),9bR(S)-3-metyyli-5-o-fluorifenyyli-1,2,3a, 4, 5,9b-heksahydro-3H-bents[e] indoli-hydrokloridi, sp 220 eC (hajoaa); 23. (±)-3aS(R),5S(R),9bR(S)-3-metyyli-5-p-tiometyylifenyy- 30 li-1,2,3a,4,5,9b-heksahydro-3H-bents[e]indoli-hydroklori di, sp 93 - 95 °C; 24. (±)-3aS(R),5S(R),9bR(S)-3-metyyli-5-p-metoksifenyyli-1,2,3a, 4,5,9b-heksahydro-3H-bents [e] indoli-hydrokloridi, sp 218 - 220 °C; 35 25. (±)-3aS(R),5S(R),9bR(S)-3-metyyli-5-p-hydroksifenyy- li-1,2,3a, 4,5,9b-heksahydro-3H-bents[e] indolihydroklori- 18 83154 di, sp 298 - 300 °C (valmistus yhdisteestä 24 lohkaisemalla eetteri booritribromidilla kloroformissa).

Claims (6)

19 P-81 S A
1. Menetelmä uusien kaavan 1 mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-fenyyli-l,2,3a,4,5,9b-heksahyd-5 ro-3H-bents[e]indolien ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodostamien suolojen valmistamiseksi , 10 fTj R1 15 ^'"'X3 jossa kaavassa R1 on vety tai C^-alkyyli; R2 on vety tai C^-alkyyli 3a- tai 4-asemassa;
20 R3 on vety, hydroksi, halogeeni, C^-alkyyli, C^.j-alkoksi, C^-alkyyltio tai trifluorimetyyli; R4 on vety tai halogeeni; ja R5 on vety tai C^-alkyyli; tunnettu siitä, että 25 a) yhdiste, jonka kaava on n4
30 R5'—h T II R1 r2 T J R3 35 jossa R1 - R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, syklisoidaan vahvan hapon läsnäollessa tai
20 SS154 b) yhdiste, jonka kaava on λ4 r1 r2 (γ j
10 R3 jossa R1 - R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkistetään; ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan suolaksi fysiologisesti hyväksyttävän hapon kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R1 on vety, metyyli, etyyli tai n-propyy-li, R2, R4 ja R5 tarkoittavat vetyä ja R3 on vety, fluori, kloori, trifluorimetyyli, metoksi, tiometyyli, metyyli tai 20 hydroksi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (±)-3aS(R),5S(R), 9bR(S)-3-metyyli-5-fenyyli-l,2,3a,4,5,9b-heksahydro-3H-bents[e]indoli.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan (+)-3aS,5S,9bR-3-me-tyyli-5-fenyyli-l,2,3a,4,5,9b-heksahydro-3H-bents[e]indo li.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että valmistetaan (±)-3aS(R), 5S(R),9bR(S)-3-etyyli-5-fenyyli-1,2,3a,4,5,9b-heksahydro-3H-bents[e]indoli.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (±)-3aS(R), 35 5S(R), 9bR(S)-3-n-propyyli-5-fenyyli-l, 2,3a, 4,5,9b-heksa- hydro-3H-bents[e]indoli. 2i (iS 154
FI882421A 1987-05-23 1988-05-23 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5-fenyl-1,2,3a,4,5,9b-hexahydro-3h-bens/e/indoler FI88154C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3717395 1987-05-23
DE19873717395 DE3717395A1 (de) 1987-05-23 1987-05-23 5-phenyl-1,2,3a,4,5,9b-hexahydro-3h-benz(e) indole, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI882421A0 FI882421A0 (fi) 1988-05-23
FI882421A FI882421A (fi) 1988-11-24
FI88154B FI88154B (fi) 1992-12-31
FI88154C true FI88154C (fi) 1993-04-13

Family

ID=6328243

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI882421A FI88154C (fi) 1987-05-23 1988-05-23 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5-fenyl-1,2,3a,4,5,9b-hexahydro-3h-bens/e/indoler

Country Status (8)

Country Link
US (1) US4877807A (fi)
EP (1) EP0292819B1 (fi)
JP (1) JPH01117862A (fi)
AT (1) ATE74593T1 (fi)
CA (1) CA1311762C (fi)
DE (2) DE3717395A1 (fi)
ES (1) ES2032312T3 (fi)
FI (1) FI88154C (fi)

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4930836B1 (fi) * 1971-07-22 1974-08-16
US4595688A (en) * 1983-06-23 1986-06-17 Mcneilab, Inc. Hexahydropyrrolo[2,1-a]isoquinoline derivatives and antidepressant use thereof
US4719216A (en) * 1983-06-23 1988-01-12 Mcneilab, Inc. Hexahydropyrrolo(2,1-A)isoquinoline derivatives as antidepressants
ZA844402B (en) * 1983-06-23 1986-01-29 Mcneil Pharmaceutical Hexahydropyrrolo(2,1-a)isoquinoline derivatives
US4678791A (en) * 1985-05-07 1987-07-07 Pennwalt Corporation 6-phenyl-1,2-3,4,4a,5-6,10b-octahydrobenz(h)isoquinolines useful for treating depression
DE3537075A1 (de) * 1985-10-18 1987-04-23 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von clausenamid
DE3632589A1 (de) * 1985-10-18 1987-04-23 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von (gamma)-butyrolactamen

Also Published As

Publication number Publication date
FI882421A (fi) 1988-11-24
EP0292819A3 (en) 1989-07-12
ATE74593T1 (de) 1992-04-15
DE3869830D1 (de) 1992-05-14
JPH01117862A (ja) 1989-05-10
FI88154B (fi) 1992-12-31
EP0292819B1 (de) 1992-04-08
DE3717395A1 (de) 1988-12-08
EP0292819A2 (de) 1988-11-30
CA1311762C (en) 1992-12-22
FI882421A0 (fi) 1988-05-23
US4877807A (en) 1989-10-31
ES2032312T3 (es) 1993-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0074304B1 (fr) Ethers tricycliques, leur préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FI78684C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara cis, endo-2-azabicyklo-/5.3.0/-dekan-3- karboxylsyraderivat och mellanprodukter.
WO2002074746A1 (fr) Derives de benzazepine
DE3418270A1 (de) Neue aminotetralinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US4564613A (en) Pyridoindole derivatives, compositions and use
JPS60258162A (ja) 6‐酸素化‐1,3,4,5‐テトラヒドロベンズ[cd]インドール‐4‐アミン
FI63402C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara d- och d1-trans-5-fenyl 2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3-b)indolderivat
FR2461703A1 (fr) Procede pour preparer des composes de type methylenecycloamines
EP0009800A2 (en) 4-Phenyl-1,3-benzodiazepines, method for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and the compounds for use as medicaments
JPH068285B2 (ja) 三環式アミン、その製法及び医薬組成物
FI88154C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5-fenyl-1,2,3a,4,5,9b-hexahydro-3h-bens/e/indoler
US4616011A (en) Novel indole derivatives and pharmaceutical compositions containing same
KR910003711B1 (ko) 2-(n-피롤리디노)-3-이소부톡시-n-치환된 페닐-n-벤질-프로필아민의 제조방법
KR20020074420A (ko) 인데노인돌론 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물
Bös et al. Syntheses of O‐Methylasparvenone‐Derived Serotonin‐Receptor Antagonists
AU598345B2 (en) New 2-(2,3-dihydro-2-oxo-3-benzofuranyl) acetic acid derivatives, processes for preparing them and the pharmaceutical compositions which contain them
HU177424B (en) Process for preparing carbazole derivatives with antidepressive activity
FI105097B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 4-amino-2-(4,4-dimetyyli-imidatsolidin-2-on-1-yyli)pyrimidiini-5-karboksyylihappo-[N-metyyli-N-(3-trifluorimetyylifenyyli)amidin] hydrokloridisuolan valmistamiseksi
EP0116373A1 (en) 2H-(1) benzoxepino(5,4-b)-1,4-oxazine derivatives
US5109006A (en) Certain pharmaceutically active 6H-imidazo[1,2-a]pyridine-5-ones
JPS6230779A (ja) 新規化合物,その製法及びそれを含む医薬組成物
JPH1067750A (ja) 新規なビスイミド化合物、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物
NO145074B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dibenzazepinderivater
FI80675C (fi) Azabicykloalkankarboxylsyraderivat och foerfarande foer deras framstaellning.
NO840241L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-((fenetyl)-5-((3,4-metylendioksy)-alfa-hydroksylbenzyl)pyrrolidiner

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: BASF AKTIENGESELLSCHAFT