FI88154C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5-fenyl-1,2,3a,4,5,9b-hexahydro-3h-bens/e/indoler - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5-fenyl-1,2,3a,4,5,9b-hexahydro-3h-bens/e/indoler Download PDFInfo
- Publication number
- FI88154C FI88154C FI882421A FI882421A FI88154C FI 88154 C FI88154 C FI 88154C FI 882421 A FI882421 A FI 882421A FI 882421 A FI882421 A FI 882421A FI 88154 C FI88154 C FI 88154C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- phenyl
- benz
- hexahydro
- hydrogen
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- HHXUVDOSVCBKLS-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1h-benzo[e]indole Chemical class N1CCC(C2=CC=CC=C22)C1CC2C1=CC=CC=C1 HHXUVDOSVCBKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ALGIYXGLGIECNT-UHFFFAOYSA-N 3h-benzo[e]indole Chemical compound C1=CC=C2C(C=CN3)=C3C=CC2=C1 ALGIYXGLGIECNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 12
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 abstract description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 3
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 abstract 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- -1 phenyl-1,2,3a, 4,5,9b-hexahydro-3H-benz [e] indoles Chemical class 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 6
- 241000723347 Cinnamomum Species 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 5
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 5
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 5
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 4
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 4
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 4
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 4
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHIUMYOZKWMUIC-ACBHZAAOSA-N (3aS)-3-methyl-5-phenyl-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indole Chemical compound CN1CCC2C3=C(C(C[C@H]12)C1=CC=CC=C1)C=CC=C3 WHIUMYOZKWMUIC-ACBHZAAOSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940117916 cinnamic aldehyde Drugs 0.000 description 3
- KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N cinnamic aldehyde Natural products O=CC=CC1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- 238000012982 x-ray structure analysis Methods 0.000 description 3
- SDVLNFMUEFCFRV-ABHNRTSZSA-N (3aS)-5-(3-chlorophenyl)-3-methyl-3a,4,5,9b-tetrahydro-1H-benzo[e]indol-2-one Chemical compound CN1C(CC2C3=C(C(C[C@H]12)C1=CC(=CC=C1)Cl)C=CC=C3)=O SDVLNFMUEFCFRV-ABHNRTSZSA-N 0.000 description 2
- KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N (E)-cinnamaldehyde Chemical compound O=C\C=C\C1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGNOUQVUYRSMSD-XOJQGUGTSA-N Cl.C(C)N1CCC2C3=C(C(C[C@H]12)C1=CC=CC=C1)C=CC=C3 Chemical compound Cl.C(C)N1CCC2C3=C(C(C[C@H]12)C1=CC=CC=C1)C=CC=C3 OGNOUQVUYRSMSD-XOJQGUGTSA-N 0.000 description 2
- QXPNDMYBYDKCAZ-POAWQLQASA-N Cl.CN1CCC2C3=C(C(C[C@H]12)C1=CC=CC=C1)C=CC=C3 Chemical compound Cl.CN1CCC2C3=C(C(C[C@H]12)C1=CC=CC=C1)C=CC=C3 QXPNDMYBYDKCAZ-POAWQLQASA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXMVYSVVTMKQSL-UHFFFAOYSA-N UNPD142122 Natural products OC1=CC=C(C=CC=O)C=C1O AXMVYSVVTMKQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N (2s,3s)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- QMNTXYWPNPEOLS-UHFFFAOYSA-M (3-chlorophenyl)methyl-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].ClC1=CC=CC(C[P+](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 QMNTXYWPNPEOLS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UCTJATKSSUBGIA-MHJFOBGBSA-N (3aS)-3-ethyl-5-phenyl-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indole Chemical compound C(C)N1CCC2C3=C(C(C[C@H]12)C1=CC=CC=C1)C=CC=C3 UCTJATKSSUBGIA-MHJFOBGBSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- NJSMSOSBMMZSSB-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenylpyrrolidin-2-one Chemical compound C1C(=O)N(C)CC1C1=CC=CC=C1 NJSMSOSBMMZSSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYJUDDQCGHNPBK-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-oxo-3-phenylpyrrolidine-2-carbaldehyde Chemical group C1C(=O)N(C)C(C=O)C1C1=CC=CC=C1 JYJUDDQCGHNPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZPYOYEKMVZJY-UHFFFAOYSA-N 1-phenylbenzo[h]isoquinoline Chemical class C1=CC=CC=C1C1=NC=CC2=CC=C(C=CC=C3)C3=C12 VYZPYOYEKMVZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGYGKXWWBXGZQR-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a-trimethyl-5-phenyl-2,4,5,9b-tetrahydro-1h-benzo[e]indole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C2(C)N(C)C(C)CC2C2=CC=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 BGYGKXWWBXGZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTOIKDYVJIWVSU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 NTOIKDYVJIWVSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRYHQUZNJPBZFK-UHFFFAOYSA-N 5-(3-fluorophenyl)-3-methyl-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indole;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1CCC(C2=CC=CC=C22)C1CC2C1=CC=CC(F)=C1 CRYHQUZNJPBZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBLYMOWPXVEIQA-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-ethyl-5-phenyl-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indole;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN1CCC(C2=CC=C(Cl)C=C22)C1CC2C1=CC=CC=C1 GBLYMOWPXVEIQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFPQNYUESYNNNV-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-methyl-5-phenyl-1,2,3a,4,5,9b-hexahydrobenzo[e]indole;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1CCC(C2=CC=C(Cl)C=C22)C1CC2C1=CC=CC=C1 UFPQNYUESYNNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWHOZHOGCMHOBV-UHFFFAOYSA-N Benzalacetone Natural products CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 BWHOZHOGCMHOBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGBVRMYSNSKIEF-UHFFFAOYSA-N Benzylphosphonic acid Chemical class OP(O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OGBVRMYSNSKIEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JABMFPBSZYUCSC-ZVAWYAOSSA-N C1(=CC=CC=C1)N1CCC2C3=C(CC[C@H]12)C=CC=C3 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1CCC2C3=C(CC[C@H]12)C=CC=C3 JABMFPBSZYUCSC-ZVAWYAOSSA-N 0.000 description 1
- OZODOOFBYODSGC-ACBHZAAOSA-N CN1CCC2C3=C(C(C[C@H]12)C1=CC=C(C=C1)F)C=CC=C3 Chemical compound CN1CCC2C3=C(C(C[C@H]12)C1=CC=C(C=C1)F)C=CC=C3 OZODOOFBYODSGC-ACBHZAAOSA-N 0.000 description 1
- CSISQVDSNRUPBB-ACBHZAAOSA-N CN1CCC2C3=C(C(C[C@H]12)C1=CC=C(C=C1)O)C=CC=C3 Chemical compound CN1CCC2C3=C(C(C[C@H]12)C1=CC=C(C=C1)O)C=CC=C3 CSISQVDSNRUPBB-ACBHZAAOSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVYIQGGMIAPCJF-GMIOCVINSA-N Cl.C(CC)N1CCC2C3=C(C(C[C@H]12)C1=CC=CC=C1)C=CC=C3 Chemical compound Cl.C(CC)N1CCC2C3=C(C(C[C@H]12)C1=CC=CC=C1)C=CC=C3 JVYIQGGMIAPCJF-GMIOCVINSA-N 0.000 description 1
- YZCQFEAUFRZDPN-UHFFFAOYSA-N Cl.C1CNC2CCC3C(=C12)C=CC=C3 Chemical compound Cl.C1CNC2CCC3C(=C12)C=CC=C3 YZCQFEAUFRZDPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDZUTPUAACQZGH-HBUHALJHSA-N Cl.CN1CCC2C3=C(C(C[C@H]12)C1=C(C=CC=C1)F)C=CC=C3 Chemical compound Cl.CN1CCC2C3=C(C(C[C@H]12)C1=C(C=CC=C1)F)C=CC=C3 SDZUTPUAACQZGH-HBUHALJHSA-N 0.000 description 1
- IZAPKMQQRCVOAA-POAWQLQASA-N Cl.CN1CCC2C3=C(C(C[C@H]12)C1=CC(=CC=C1)Cl)C=CC=C3 Chemical compound Cl.CN1CCC2C3=C(C(C[C@H]12)C1=CC(=CC=C1)Cl)C=CC=C3 IZAPKMQQRCVOAA-POAWQLQASA-N 0.000 description 1
- AEUYOJSDTQICFM-XOJQGUGTSA-N Cl.CN1CCC2C3=C(C(C[C@H]12)C1=CC=C(C=C1)C)C=CC=C3 Chemical compound Cl.CN1CCC2C3=C(C(C[C@H]12)C1=CC=C(C=C1)C)C=CC=C3 AEUYOJSDTQICFM-XOJQGUGTSA-N 0.000 description 1
- SEDIHXIDBFGOGK-POAWQLQASA-N Cl.CN1CCC2C3=C(C(C[C@H]12)C1=CC=C(C=C1)Cl)C=CC=C3 Chemical compound Cl.CN1CCC2C3=C(C(C[C@H]12)C1=CC=C(C=C1)Cl)C=CC=C3 SEDIHXIDBFGOGK-POAWQLQASA-N 0.000 description 1
- PHZJJPXTSAYKIW-XOJQGUGTSA-N Cl.CN1CCC2C3=C(C(C[C@H]12)C1=CC=C(C=C1)OC)C=CC=C3 Chemical compound Cl.CN1CCC2C3=C(C(C[C@H]12)C1=CC=C(C=C1)OC)C=CC=C3 PHZJJPXTSAYKIW-XOJQGUGTSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- RQBJDYBQTYEVEG-UHFFFAOYSA-N benzylphosphane Chemical class PCC1=CC=CC=C1 RQBJDYBQTYEVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001853 cinnamic aldehyde derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical class 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000005562 fading Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- HBMUMVMGBLMQJT-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,1-a]isoquinoline Chemical class C12=CC=CC=C2C=CN2C1=CC=C2 HBMUMVMGBLMQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 125000003011 styrenyl group Chemical group [H]\C(*)=C(/[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- BWHOZHOGCMHOBV-BQYQJAHWSA-N trans-benzylideneacetone Chemical compound CC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 BWHOZHOGCMHOBV-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
- C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
Description
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-fenyy- li-1,2,3a,4,5,9b-heksahydro-3H-bents[e]indolien valmista miseksi ,· ο ί r ] 1 ' 5 Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten 5-fenyy- li-l,2,3a,4,5,9b-heksahydro-3H-bents[e]indolien ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodostamien suolojen valmistusta, R4 10 15 ^>>C "5
RJ
jossa kaavassa R1 on vety tai C^-alkyyli; R2 on vety tai C^-alkyyli 3a- tai 4-asemassa; R3 on vety, hydroksi, halogeeni, C^-alkyyli, C1.3-alkoksi, 20 Cj^-alkyyltio tai trifluorimetyyli; R4 on vety tai halogeeni; Ja R5 on vety tai C^-alkyyli.
Aikaisemmin on jo kuvattu trisyklisiä pyrrolo-[2,l-a]isokinoliinijohdannaisia ja vastaavasti fenyyli-25 bents[h]isokinolilnijohdannaisia, joilla sanotaan olevan antidepressiivinen vaikutus (EP-hakemusjulkaisu 130 069, EP-hakemusjulkaisu 201 085).
Nyt on havaittu, että kaavan 1 mukaisilla 5-fenyy-li-l,2,3a,4,5,9b-heksahydro-3H-bents[e]indolellla ja nii-30 den fysiologisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodos tamilla suoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia.
Erityisen edullisiksi ovat osoittautuneet yhdis teet, joissa R1 on vety tai edullisesti metyyli, etyyli tai . 35 n-propyyli, R2, R4 ja R5 merkitsevät vetyä ja R3 on fluori,
»' r> ί r -I
2 1 ·; kloori, trifluorimetyyli, motoksi, tiometyyli, metyyli, hydroksi tai varsinkin vety.
Huomattakoon, että kaavan I mukaisissa yhdisteissä on vähintään kolme kiraalista keskusta asemissa 3a,5, ja 5 9a ja ne esiintyvät sen vuoksi erilaisina diastereomeerei-na, jotka voidaan erottaa esim. jakokiteytyksellä. Erityisen tehokkaiksi ovat tällöin osoittautuneet yhdisteet, joissa on pyrrolidiini liittyneenä cis-asentoon ja joilla on kaava Ia 10
vQ
15 X-Ia
il H H I
Erityisesti on mainittava seuraavat yhdisteet: 20 (±)-3aS(R),5S(R),9bR(S)-3-metyyli-5-fenyyli-l, 2,3a,4,5,9b-heksahydro-3H-bents[e]indoli, (+)-3aS,5S,9bR-3-metyyli-5-fenyyli-1,2,3a,4,5,9b-heksahydro-3H-bents[e]indoli, (±)-3aS(R),5S(R),9bR(S)-3-etyyli-5-fenyyli-l,2,3a,4,5,9b-hek-sahydro-3H-bents[e]indoli ja (±)-3aS(R),5S(R),9bR(S)-3-n-25 propyyli-5-fenyyli-l, 2,3a,4, 5,9b-heksahydro-3H-bents[e] in doli.
Yksittäiset diastereomeerit voidaan jakaa antipo-deikseen rasemaattien erottamisessa tavallisesti käytettyjen menetelmien avulla kiraalisten karboksyylihappojen 30 kanssa muodostettujen suolojen kautta.
Kaavan 1 mukaisten yhdisteiden kiraalisten keskusten absoluuttinen konfiguraatio voidaan määrittää rönt-genrakenneanalyysin avulla.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja voi-35 daan valmistaa siten, että 3 ·°,ι::·ί a) yhdiste, jonka kaava on R4 r1 r2 1Γ i) R3 10 jossa R1 - R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, syklisoidaan vahvan hapon läsnäollessa tai b) yhdiste, jonka kaava on R4 r5-{- T ΊΓ hi
Ali* T j 20 R3 jossa R1 - R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkistetään; ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan suolaksi fyslolo-25 gisesti hyväksyttävän hapon kanssa.
Substituentti R2 on - kaavaa I vastaavasti - kaavan II mukaisissa yhdisteissä liittyneenä joko pyrrolidiini-renkaan 2-aseman hiileen tai tähän liittyneeseen styreeni-ryhmän hiiliatomiin.
30 Hapoiksi menetelmän a) renkaansulkureaktioon so pivat vahvat mineraalihapot, kuten suolahappo, fosfori-happo ja varsinkin polyfosforihappo ja väkevä rikkihappo. Tarkoituksenmukaista on käyttää happoa myös liuottimena. Syklisointi onnistuu lämpötiloissa 0 - 50 °C ja on tavalli-35 sesti päättynyt 1-10 tunnissa.
„ ; ο η ι; /
Jos tässä syklisolntireaktlossa käytetään cis-3-fenyyli-2-styryylipyrrolidiinijohdannaista Ila, niin saadaan selektiivisesti erityisen tehokkaita diastereomeereja Ia, joissa on cis-pyrrolidiinifuusioituminen. Jos lisäksi 5 vielä cis-pyrrolidiinijohdannaisessa Ila kaksoissidos on stabiilimassa trans-konfiguraatiossa, niin päästään selektiivisesti tehokkaaseen 3aS(R),5S(R),9bR(S)-ryhmään.
“ d'° ^ d?
Ha Ia
Kaavan III mukaisten yhdisteiden pelkistäminen suoritetaan kompleksisilla metallihydrideillä, kuten esim. litiumalumiinihydridillä, inertissä liuottimessa, edulli-20 sesti tetrahydrofuraanissa 0 °C:n ja 80 °C:n välisissä lämpötiloissa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet saadaan useimmissa tapauksissa kiteisinä ja ne voidaan puhdistaa uudelleen kiteyttämällä tavanomaisista orgaanisista liuottimista, 25 edullisesti alemmasta alkoholista, tai alemmasta esteristä, edullisesti etikkahapon etyyliesteristä, tai pylväs-kromatografiällä.
Tällöin mahdollisesti muodostuvat kaavan I mukaiset diastereomeeriseokset voidaan erottaa puhtaiksi di-30 astereomeereiksi, joissa on pyrrolidiinin cis- tai vastaavasti trans-fuusioituminen, edullisesti tämä tapahtuu uudelleenkiteytyksellä alemmasta alkoholista.
Puhtaat diastereomeerit voidaan jakaa vastaaviksi antipodeiksi tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi siten, 35 että muodostetaan diastereomeerisia suoloja optisesti ak- >'· 31a 4 5 tiivisten happojen avulla. Voidaan esimerkiksi toimia siten, että kaavan I mukainen vapaa emäs liuotetaan alempaan alkoholiin ja liuokseen lisätään 1 ekvivalentti ( + )-tai (-)-viinihappoa, (+)- tai (-)-dibentsoyyliviinihappoa 5 tai vastaavasti (+)- tai (-)-di-p-toluoyyliviinihappoa. Jakokiteytyksessä saadaan silloin ensiksi diastereomeeri-sistä suoloista vaikealiukoisempi, jota uudelleenkiteyte-tään, kunnes sen kiertokyky pysyy vakiona. Vapaan emäksen vapauttamisen jälkeen saadaan kaavan I mukaisen yhdisteen 10 enantiomeerisesti puhdas muoto.
Lähtöaineina käytettäviä kaavan 11 mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla kanelialdehydi tai bentsaaliasetoni tai niiden johdannaisia reagoimaan mono-alkyyliamiinien ja vedyn kanssa hydrauskatalyyttien läsnä 15 ollessa: σ' Η^Ν I ι ' ο ΙιΙ
2ι, r1 I II
R
25 Reaktio saatetaan tapahtumaan autoklaavissa läm pötiloissa 70 - 150 °C. Autoklaavissa saatetaan paineen alaiseksi liuottimeen suspendoitu katalyytti ja ilman poistamisen jälkeen monoalkyyliamiini. Kun on säädetty haluttu reaktiolämpötila, lisätään paineen avulla vetyä ja 30 pumpataan tyydyttymätön karbonyyliyhdiste reaktiotHaan.
Kun teoreettisesti laskettu määrä vetyä on kulunut amiiniylimäärä poistetaan, katalyytti erotetaan imusuoda-tuksella ja reaktioseos jakotislataan. Tällöin saadaan korkealla kiehuvassa fraktiossa haluttu yhdiste II, joka 35 tavallisesti on diastereomeerien seoksena.
P ° 1 i: /1 6 ' ! - -1
Katalyyttinä α,β-tyydyttymättömien karbonyyliyh-disteiden reaktiossa käytettiin Raney-kobolttia, jonka reaktiivisuutta oli vähennetty varastoimalla sitä 200 -600 tuntia vedessä 70 - 90 °C:n lämpötiloissa. Jos katalyy-5 tin inaktlvointi viedään liian pitkälle, niin hydrauksessa muodostuu ensisijaisesti korkealla kiehuvia kondensoitu-mistuotteita. Jos katalyytti on liian aktiivinen, saadaan erityisesti aminoivan hydrauksen tavanomaisia reaktiotuotteita.
10 Lähtöaineina käytettäviä kaavan II mukaisia yhdis teitä voidaan edelleen valmistaa l-alkyyli-4-fenyyli-5-formyylipyrrolidin-2-oni-johdannaisista (DE-hakemusjul kaisut 35 37 075, 36 24 102, 36 32 589) Wittig-reaktiolla bentsyylifosfoniumsuolojen tai bentsyylifosfonaattien 15 kanssa emästen läsnä ollessa ja sen jälkeen mahdollisesti suoritettavalla pelkistyksellä kompleksisilla metallihyd-rideillä, inertissä orgaanisessa liuottimessa, edullisesti tetrahydrofuraanissa, 0 - 80 °C:n lämpötiloissa. Sama koskee lähtöaineina käytettäviä kaavan III mukaisia yhdis-20 teitä, jolloin Wittig-reaktion jälkeen suoritetaan happo-katalysoitu syklisointi.
Kaavan I mukaiset vapaat 5-fenyyli-l,2,3a,4,5,9b-heksahydro-3H-bents[e]indolit voidaan muuttaa tavanomaiseen tapaan farmakologisesti hyväksyttävän hapon happo-25 additiosuolaksi, edullisesti käsittelemällä liuosta ekvi- valenttimäärällä vastaavaa happoa. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoja ovat esimerkiksi suolahappo, fosforihap-po, rikkihappo, metaanisulfonihappo, amidosulfonihappo, maleiinihappo, fumaarihappo, oksaalihappo, viinihappo ja 30 sitruunahappo.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Ne sopivat esimerkiksi psyykkisten häiriöiden, varsinkin depressioiden hoitoon, sekä sedatiiveiksi ja rauhoittaviksi aineiksi ja yllättävästi 35 myös kouristuksia ehkäisevän vaikutuksensa vuoksi kouris- tuskipujen hoitoon.
q 1 ι: λ 7 ·-> t .j
Kaavan I mukaisten yhdisteiden antidepressiivistä vaikutusta tutkittiin seuraavasti: 2,15 mg/kg reserpiiniä, joka annettiin subkutaanis-ti uroshiirille (NMRI-kanta), jotka painoivat 20 - 26 g, 5 alentaa kehonlämpöä keskimäärin 3 °C:lla mitattuna kaksi tuntia reserpiiniannon jälkeen ja ympäristön lämpötilan ollessa 20 - 22 °C. Antidepressantit estävät tätä hypoter-miaa, jolloin estovaikutus määräytyy annoksen mukaan. Tutkittavia aineita annetaan oraalisesti, kun on kulunut 60 10 minuuttia reserpiinin antamisesta.
Annos, joka estää reserpiinin aiheuttaman hypoter-mian 50-prosenttisesti, so ED 50, määritetään annoksen (mg/kg) logaritmin ja hypotermian suhteellisen vähenemisen välisestä lineaarisesta regressiosta.
15 Kouristuksia ehkäisevä vaikutus mitattiin naaras- hiirillä (NMRI-kanta), Jotka painoivat 22 - 26 g. Yhtämittaisia kouristuksia aiheutettiin korvaelektrodien kautta annetulla sähköshokilla. Ärsykearvot: Sarja suorakulmaisia impulsseja, joiden kesto oli 4,64 ms ja amplitu-20 di 14,7 mA; taajuus 100 Hz, sarjan kesto 0,2 s. Sähköshok-ki annettiin, kun oli kulunut 60 minuuttia tutkittavien yhdisteiden oraalisesta antamisesta, ja yhtämittaisten kouristusten lukumäärä laskettiin, n/annos - 8. Vaikutuksen (% suojattuja eläimiä) ja annoksen logaritmin väliset 25 suhteet laskettiin probitanalyyslllä. ED 50 on annos, joka estää yhtämittaiset kouristukset 50 %:lla eläimistä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden ED-50-arvot (taulukko 1) ovat vallitsevasti pienempiä kuin standardianti-depressantille, imipramilnille ilmoitettu ED-50-arvo; 30 näillä yhdisteillä on siis suurempi vaikutusvoima kuin vertailuaineella. Joissakin tapauksissa niiden teho on huomattavasti vahvempi kuin imipramiinin teho (esim. nro 1 tai 4, noin 45-kertainen).
Edelleen aineilla on kouristuksia ehkäiseviä omi-35 naisuuksia (taulukko 2). Niillä on yhtä vahva tai selvästi 8 ".su; 4 vahvempi (esimerkit 1, 6) vaikutus kuin fenytoiinilla, kliinisesti hyväksi osoittautuneella antiepileptikalla.
Yhdiste, jolla on antidepressiivisiä ja samalla antikonvulsiivisia ominaisuuksia, tarjoaa uuden vaikutus-5 yhdistelmän, sillä tähän asti tunnetut trisykliset anti-depressantit eivät voi vaikuttaa antikovulsiivisesti vaan kouristuksia voimistavasti.
Taulukko 1
Yhdiste esimerkistä nro Antidepressiivinen vaikutus 10 _ED 50 mg/kg, oraalinen anto 1 0,082 2 5,01 4 0,087 5 0,14 15 6 1,61 7 0,26
Imipramiini 3,82
Taulukko 2 20 Aine esimerkistä nro Antikonvulsiivinen vaikutus _ED 50 mg/kg oraalinen anto 1 1,1 4 ^46,4 5 ^,100 25 6 8,81 7 11,9
Fenytoiini 14,3
Kaavan 1 mukaisia yhdisteitä voidaan antaa tavan-30 omaiseen tapaan oraalisesti tai parenteraalisesti, intra-venöösisti tai intramuskulaarisesti.
Annostus määräytyy potilaan iän, tilan ja painon sekä antotavan mukaisesti. Tavallisesti tehoaineen vuorokausiannos on oraalisena antona noin 1 - 20 mg kehon . 35 yhtä kilogrammaa kohti ja parenteraalisena antona noin 0,1 - 2 mg kehon yhtä kilogrammaa kohti.
f' ° 1 I' A
9 f \j l M
Uusia yhdisteitä voidaan käyttää tavallisina galee-nisina käyttömuotoina kiinteinä tai nesteinä, esim. tabletteina, kalvotabletteina, kapseleina, jauheina, granu-laatteina, rakeina, peräpuikkoina, liuoksina, salvoina, 5 voiteina tai suihkeina. Nämä valmistetaan tavanomaiseen tapaan. Tehoaineet voidaan tällöin käsitellä yhdessä tavallisten apuaineiden kuten tablettien sideaineiden, täyteaineiden, säilöntäaineiden, tablettien hajotusaineiden, juoksevuutta säätelevien aineiden, pehmentimien, kostuit) tusaineiden, dispergointlaineiden, emulgaattorien, liuottimien, hidastinten, antloksidanttlen ja/tai ponnekaasujen kanssa (vrt Sucker, H et ai., Pharmazeutische Technologic, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Näin saadut käyttömuodot sisältävät tehoainetta normaalisti määrän, joka 15 on 0,1 - 99 paino-%.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
A. Lähtöaineiden valmistus a)3-fenyyli-2-trans-styryyli-N-metyylipyrrolidiini 10 litran sekoitusautoklaaviin mitattiin 1,4 kg 20 monometyyliamiinia, 1,6 kg etanolia ja 0,1 kg Raney- kobolttia. Autoklaavi kuumennettiin 100 °C:seen ja siihen johdettiin 150 barin paineessa vetyä. 10 tunnin kuluessa autoklaaviin pumpattiin 1,6 kg kanelialdehydiä. Kun vedyn kulutus oli loppunut, reaktioseos jäähdytettiin ja 25 sen jälkeen suodatettiin ja jakotlslattiin. Välillä 153 - 184 °C/2 mbar tislautunut fraktio sisälsi 99,5 g cis-3-fenyyli-2-trans-styryyli-N-metyylipyrrolidiinia ja 68,5 g trans-3-fenyyli-2-trans-styryyli-N-metyylipyrro-lidiinia.
30 Näin saatu diastereomeerien seos erotettiin iso- meereikseen jakotislaamalla täytekappalekolonnissa, jossa oli jaloteräslankaverkkokierukka (pituus 160 cm). Cis-diastereomeeri tislautui kohdassa 157 °C/2 mbar ja sen puhtaus oli yli 95 %, trans-diastereomeeri tislau-35 tui alueella 160 - 161 °C/2 mbar ja sen puhtaus oli yli 90 %.
10
Seisotettaessa trans-lsomeerl kiteytyy ja voidaan uudelleenkiteyttää etyyliasetaatista tai n-oktaanista; sp 63 - 64 °C.
b) 3-fenyyli-2-trans-styryyli-N-etyylipyrrolidiini 5 10 litran autoklaavissa saatettiin 2,0 kg kaneli- aldehydiä ja 1,4 kg etyyliamiinia reagoimaan keskenään 1,6 kg:ssa etanolia. 90 °C:ssa 150 barin vetypaineessa, jolloin mukana oli 100 g Raney-kobolttia. Aika, jonka kuluessa kanelialdehydi pumpattiin reaktiotllaan, oli 10 10 tuntia. Kun kanelialdehydi oli lisätty, reaktio-olosuhteet säilytettiin samoina vielä 6 tuntia.
Sen jälkeen reaktioseos jakotislattiin. Alueella 160 - 165 °C/2 mbar saatiin fraktio, joka sisälsi 141 g cis- ja 161 g trans-3-fenyyli-2-trans-styryyli-N-etyyli-15 pyrrolidiinia.
c) 3-fenyyli-2-trans-styryyli-N-n-propyylipyrro- lidiini 10 litran autoklaavissa saatettiin 2 kg kanelialde-hydiä ja 1,6 kg n-propyyliamiinia reagoimaan keskenään 20 90 °C:ssa ja 150 barin vetypaineessa käyttäen mukana 100 g
Raney-kobolttia. Kanelialdehydi pumpattiin reaktiotilaan 10 tunnin kuluessa. Reaktioseos jakotislattiin. Alueella 150 - 175 °C/2 mbar tislautunut fraktio jakotislattiin analogisesti kohdan a) kanssa. Alueella 164 - 166 °C/2 mbar 25 saatiin 130 g cis-3-fenyyli-2-trans-styryyli-N-n-propyyli- pyrrolidiinia (puhtaus 85 %) ja alueella 167 - 168 °C/2 mbar 145 g trans-3-fenyyli-2-trans-styryyli-N-n-propyyli-pyrrolidiinia (puhtaus 94 %).
Analogisella tavalla valmistettiin kaavan II mu-30 kaiset substituoidut 3-fenyyli-2-trans-styryylipyrroli-diinijohdannaiset käyttämällä aminoivassa hydrauksessa substituoituja kanelialdehydi- tai bentsaaliaetonijohdannaisia.
11 '-ΊΜΙΑ d) cis-l-metyyli-4-fenyyli-5-m-klooristyryylipyr-ro-l±dln-2-onl 36,0 g:aan (77 mmol) trifenyyli-m-klooribentsyyli-fosfonlumbromldla, joka oli 150 ml:ssa tolueenia, lisät-5 tiln samalla jäähdyttäen jäillä ja käyttäen typpeä suo-jakaasuna tipoittaln 20 minuutin kuluessa 32,8 g (77 mmol) n-butyylilitiumia (15 % heksaanlssa) ja oranssin väristä suspensiota sekoitettiin vielä 15 minuuttia. Sen jälkeen lisättiin tipoittaln 15,6 g (77 mmol) cis-5-formyyli-l-10 metyyli-4-fenyylipyrrolidin-2-onia (DE-hakemusjulkaisut 35 37 075; 36 32 589; J. Org. Chem. 52 (1987) s 4352) liuotettuna 120 ml:aan tolueenia ja sekoitettiin sen jälkeen 3 tuntia huoneen lämpötilassa (värin heikkeneminen vaaleankeltaiseksi). Seokseen lisättiin 200 ml vettä, teh-15 tiin happameksi laimealla HCl:lla, faasit erotettiin imu-suodatuksen jälkeen, vesifaasia uutettiin vielä kahdesti tolueenilla, yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Raakatuote otettiin 100 ml:aan metyyli-tert-butyylieetteriä ja erotettiin saostu-20 neesta trifenyylifosfiinioksidista imusuodatuksella samal la jäähdyttäen. Suodos haihdutettiin ja puhdistettiin pyl-väskromatografiällä (piigeeli, eluolntiaineena metyleeni-kloridi/metanoli 98/2);saanto: 16,1 g (67 %). xH-NMR-spekt-rin mukaan styryylisivuketju on 90-prosenttisesti trans-' 25 ja 10-prosenttisesti cis-konfiguraatiossa.
Käytettäessä bentseenirenkaastaan substituoituja 5-formyyli-l-metyyli-4-fenyylipyrrolidin-2-oni-johdannaisia saadaan analogisella tavalla vastaavia 4-fenyyliryhmästään substituoituja yhdisteitä (DE-hakemusjulkaisut 35 37 075; 30 36 32 589; J. Org. Chem. 52 (1987) s 4352).
e) cis-l-metyyli-3-fenyyli-2-trans-m-klooristyryy-lipyrrolidiini 0,65 g:aan (17 mmol) litiumalumilnihydridlä, joka oli 30 ml:ssa eetteriä, tiputettiin 0-5 °C:ssa ja typellä 35 suojattuna liuos, jossa oli 3,0 g (9,6 mmol) cis-l-metyy-li-4-fenyyli-5-m-klooristyryylipyrrolidin-2-onia liuotet- 5' Ο Λ r /1 12 " 1 '' 'Ί tuna 40 ml:aan eetteriä, ja seosta sekoitettiin 1 tunti jäähdyttäen samalla jäillä. Sen jälkeen lisättiin hitaasti tipoittain ja samalla jäähdyttäen 10-prosenttista natrium-hydroksidiliuosta, kunnes sakka erottui tarttuen astian 5 seinämiin. Päällä oleva eetterifaasi pestiin vedellä (pH = 10), kuivattiin ja haihdutettiin. Puhdistettiin pylväskro-matografiällä (piigeeli, eluointiaineena metyleeniklori-di/metanoli 95/5), jolloin saatiin vapaa emäs (2,3 g, 80 %). Tämä otettiin etyyliasetaattiin ja muutettiin HCl:n 10 eetterilluoksella hydrokloridiksi; sp 53 - 56 °C.
B. Lopputuotteiden valmistus
Esimerkki 1 (± )-3aS(R), 5S( R), 9bR( S) -3-metyyli-5-fenyyli-l ,2,3a, 4,5,9b-heksahydro-3H-bents[e]indoli-hydrokloridi 15 100,0 g (380 mmol) cis-3-fenyyli-2-trans-styryyli- N-metyylipyrrolidiinia liuotettuna 235 ml:aan metyleeni-kloridia lisättiin 0-5 °C:ssa hitaasti tipoittain seokseen, jota sekoitettiin voimakkaasti ja jonka muodosti 108 ml väkevää rikkihappoa ja 493 ml metyleenikloridia. 20 Seosta sekoitettiin vielä 1 tunti 0-5 °C:ssa ja sen jälkeen yli yön huoneen lämpötilassa. Jatkokäsittelynä seos kaadettiin 2,5 l:aan jää/vesi-seosta, säädettiin 10-pro-senttisella natriumhydroksiliuoksella pH-arvoon 8, orgaaninen faasi erotettiin ja vesifaasia uutettiin vielä kol-25 mesti metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös otettiin di-isopropyylieetteriin, liukenemattomat epäpuhtaudet poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin.
Jäljelle jäänyt öljy (96,2 g) liuotettiin 200 30 ml:aan etanolia, muutettiin suolahapon eetterilluoksella hydrokloridiksi, liuos haihdutettiin 150 ml:n tilavuuteen ja lisättiin eetteriä, kunnes ilmaantui kevyt samennus. Yön kuluessa muodostuneet, heikosti hygroskooppiset kiteet erotettiin imusuodatuksella ja kuivattiin tyhjössä. 35 Emäliuos haihdutettiin tilavuudeltaan puoleen, li sättiin taas eetteriä alkavaan samennukseen saakka ja ki- ; 0 1 r 13 e*; desakka erotettiin imusuodatuksella. Kun tämän jälkeen tämä toimenpide toistettiin vielä kahdesti ja kidesakka puhdistettiin, saatiin yhteensä eristetyksi 83,5 g (74 %) tuotetta, jonka sulamispiste oli 222 - 223 °C.
5 Röntgenrakenneanalyysi osoitti klraalisten kes kusten 3aS(R),5S(R),9b(S)-konfiguraation (cis-pyrrolidii-nifuusio).
Hydrokloridin muuttamiseksi vapaaksi emäkseksi se suspendoitiin veteen, tehtiin natriumhydroksidiliuoksel-10 la emäksiseksi ja uutettiin metyleenikloridillä. Vapaan emäksen sp 63 - 64 °C.
Esimerkki 2 (±)-3aR(S), 5R(S), 9bR(S)-3-metyyli-5-fenyyli-l,2,3a, 4,5,9b-heksahydro-3H-bents[e]indoli 15 Synteesi toteutettiin analogisesti esimerkin 1 kanssa käyttämällä trans-3-fenyyli-2-trans-styryyli-N-me-tyylipyrrolidiinia. Orgaanisen faasin haihduttamisen jälkeen jäljelle jäänyt raakatuote uudelleenkiteytettlin di-isopropyylieetteristä vapaana emäksenä. Saanto 71 %, vä-20 rlttömänä neulasia, sp 96 - 98 °C.
Röntgenrakenneanalyysi osoitti klraalisten keskusten 3aR(S),5R(S),9bR(S)-konfiguraation (trans-pyrroli-diinifuusio).
Esimerkki 3 25 (±)-3aS(R),5S(R),9bR(S)-3-metyyli-5-fenyyli-l,2, 3a,4,5,9b-heksahydro-3H-bents[e]indoli ja sen diastereo-meerit
Synteesi toteutettiin analogisesti esimerkin 2 kanssa käyttämällä ois,trans-3-fenyyli-2-trans-styryyli-30 N-metyylipyrrolidiinia. Raakatuotteen uudelleenkiteytys dl-isopropyylieetteristä antoi heikkoliukoisempana fraktiona käytännöllisesti katsoen puhtaan (±)-3aR(S),5R(S), 9bR(S)-3-fenyyli-l,2,3a,4,5,9b-heksahydro-3H-bents[e]-indolin (vrt esimerkki 2); sp 94 - 96 °C.
35 Emäliuokseen lisättiin suolahapon eetteriliuosta, kunnes ei enää muodostunut sakkaa. Reaktioseos lämmitet- -81!· «4 14 tiin 30 - 40 °C:seen ja lisättiin etanolia, kunnes oli muodostunut kirkas liuos. Sen jälkeen lisättiin eetteriä, kunnes muodostui heikko samennus. Seoksen jäähdyttämisen jälkeen kiteytyi (±)-3aS(R),5S(R),9bR(S)-3-metyyli-5-fe-5 nyyli-l,2,3a,4,5,9b-heksahydro-3H-bents[e]indolihydroklo- ridi, sp 49 - 51 °C.
Esimerkki 4 ( + )-3aS, 5S, 9bR-3-metyyli-5-fenyyli-l, 2,3a, 4, 5,9b-heksahydro-3H-bents[e]indoli 10 20,0 g:aan (76 mmol) (±)-3aS(R),5S(R),9bR(S)-3-me- tyyli-5-fenyyli-l,2,3a,4,5,9b-heksahydro-3H-bents[e]indo-11a (vrt esimerkki 1) 300 ml:ssa etanolia lisättiin 29,4 g (76 mmol) (-)-di-0-p-toluoyyli-L-viinihappoa 300 ml:ssa etanolia.Yön aikana muodostuneet kiteet erotettiin imusuo-15 dattamalla, jolloin ne vielä pestiin etanolilla, ja uudel-leenkiteytettiin vielä kahdesti etanolista: [a]D = -6,9° (DMF, c s 1,007). Suolan muuttamiseksi optisesti puhtaaksi vapaaksi emäkseksi suola jakouutettiin metyleenikloridilla ja 10-prosenttisella natriumhydroksidiliuoksella ja eris-20 tettiin tavanomaisen jatkokäsittelyn ja etanolista uudel-leenkiteyttämisen jälkeen 7,8 g (39 %) (+)-3aS,5S,9bR-3-metyyli-5-fenyyli-l,2,3a,4,5,9b-heksahydro-3H-bents[e]in-dolia, [a]D * +58,3° (etanoli, c » 0,980), sp 92 °C. Rönt-genrakenneanalyysi osoitti ilmoitetun konfiguraation. Hyd-25 rokloridin sp: 238 - 240 °C.
Analogisesti esimekkien 1-3 kanssa valmistettiin: 5. (±)-3aS(R),5S(R),9bR(S)-3-etyyli-5-fenyyli-l,2,3a,4,5, 9b-heksahydro-3H-bents[e]indoli-hydrokloridi, sp 237 -239 °C (lähtöaine: cis-3-fenyyli-2-trans-styryyli-N-etyy- 30 lipyrrolidiini); 6. (±)-3aR(S),5R(S),9bR(S)-3-etyyli-5-fenyyli-l,2,3a,4,5, 9b-heksahydro-3H-bents[e]indoli-hydrokloridi, sp 234 -236 °C, (lähtöaine: trans-3-fenyyli-2-trans-styryyli-N-etyylipyrrolidiini); 35 7. (±)-3aS(R),5S(R),9bR(S)-3-n-propyyli-5-fenyyli-l,2,3a, 4,5,9b-heksahydro-3H-bents[e]indoli-hydrokloridi, sp 255 - 15 οι r λ < ·.;· ! »j h 257 °C, (lähtöaine: cis-3-fenyyli-2-trans-styryyli-N-n- propyylipyrrolidiini); 8. (±)-3aS(R),5R(S),9bR(S)-3-n-propyyli-5-fenyyli-l,2,3a, 4,5,9b-heksahydro-3H-bents[e]indoli-hydrokloridi, sp 5 >275 °C (lähtöaine: trans-3-fenyyli-2-fenyyli-2-trans-sty- ryyli-N-n-propyylipyrrolidiini).
Esimerkki 9 (±)-2,3,3a-trimetyyli-5-fenyyli-l,2,3a,4,5,9b-hek-sahydro-3H-bents[e]indoli-hydrokloridi 10 3,5 g (12,0 mmol) 1,2,5-trimetyyli-3-fenyyli-2- trans-styryylipyrrolidiinia 10 ml:ssa metyleenikloridia lisättiin hitaasti tipoittain 0-5 °C:ssa samalla voimakkaasti sekoittaen seokseen, jonka muodosti 4,5 ml väkevää rikkihappoa ja 20 ml metyleenikloridia. Reaktioseosta se-15 koitettiin sen jälkeen vielä 1 tunti 0-5 °C:ssa ja sitten yli yön huoneen lämpötilassa. Jatkokäsittelynä seos kaadettiin 300 ml:aan jää/vesi-seosta, säädettiin pH 10-%:sella natriumhydroksidiliuoksella arvoon 8, orgaaninen faasi erotettiin ja vesifaasia uutettiin vielä kolmes-20 ti metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pes tiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin.
Erotettaessa kaksi dlastereomeeria toisistaan pyl-väskromatografialla (piigeell, metyleenikloridi/metanoli . . 95/5) saatiin epäpolaarinen ja polaarinen fraktio, jotka 25 kumpikin erikseen liuotettiin eetteriin, suodatettiin ja käsiteltiin ylimäärällä suolahapon eetteriliuosta. 15-mi-nuuttisen sekoittamisen jälkeen saostuneet värittömät kiinteät aineet erotettiin imusuodattamalla kylminä ja käyttäen typpeä suojakaasuna ja kuivattiin tyhjökuivatus-30 kaapissa.
Kumpikin diastereomeerinen hydrokloridi eristettiin saannoin 1,6 g ja 0,5 g (41 % ja 13 %) ja niiden sulamispisteet olivat 252 - 253 °C ja 264 - 266 °C.
Analogisesti esimerkin 9 kanssa valmistettiin: 35 10. (±)-l,3,4-trimetyyli-5-fenyyll-l,2,3a,4,5,9b-heksa- hydro-3H-bents[e]indoli-hydrokloridi (lähtöaine: 1,4-dime-tyyli-3-fenyyli-2-trans-B-metyylistyryylipyrrolidiini).
ρ ο λ ι: /) 16 ' ° 4 11. (±)-1,4-dimetyyli-3-etyyli-5-fenyyli-l,2,3a,3,5,9b-heksahydro-3H-bents[e]lndoll-hydrokloridi, sp 243 -246 °C.
12. (±)-2,3a-dimetyyli-3-etyyli-5-fenyyll-l,2,3a,4,5,9b-5 heksahydro-3H-bents[e]indoli-hydrokloridi, sp 187 - 190 °C.
13. (±)-7-kloori-3-metyyli-5-fenyyli-l,2,3a,4,5,9b-heksa-hydro-3H-bents[e]indoli-hydrokloridi.
14. (±)-7-kloori-3-etyyli-5-fenyyli-l,2,3a,4,5,9b-heksa- 10 hydro-3H-bents[e]indoli-hydrokloridi.
15a. (±)-3aS(R),5S(R),9bR(S)-3-metyyli-5-m-kloorifenyyli-1,2,3a,4,5,9b-heksahydro-3H-bents[e]indol-2-oni.
7,5 g (24 nunol) cis-l-metyyli-4-fenyyli-5-m-kloo-ristyryylipyrrolidin-2-onia sekoitettiin 70 g:ssa poly-15 fosforihappoa 100 °C:ssa tunnin ajan. Sen Jälkeen reaktio-seos kaadettiin 0,5 l:aan Jäävettä, tehtiin alkaliseksi väkevällä natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin vesi-faasia kahdesti metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. 20 Jäännös liuotettiin pieneen määrään etyyliasetaattia, siihen lisättiin kolminkertainen tilavuusmäärä syklohek-saania ja annettiin kiteytyä jäähdyttäen. Kiteet erotettiin lmusuodatuksella, pestiin vielä sykloheksaanilla ja kuivattiin tyhjössä. Saanto 5,9 g (79 %); sp 147 - 148 °C. 25 15b. (±)-3aS(R),9bR(S)-3-metyyli-5-m-kloorifenyyli-l,2, 3a,4,5,9b-heksahydro-3H-bents[e]indoli-hydrokloridi.
1,78 g:aan (47 mmol) litiumalumiinihydridiä 20 ml:ssa tetrahydrofuraania lisättiin tipoittain 0-5 °C:ssa ja typellä suojattuna 3,8 g (12 nunol) (± )-3aS(R), 5S(R), 30 9bR(S)-3-metyyli-5-m-kloorifenyyli-l,2,3a,4,5,9b-heksahyd- ro-3H-bents[e]indol-2-onia liuotettuna 80 ml:aan tetrahydrof uraania ja sekoitettiin vielä 3 tuntia samalla refluk-soiden. Sen jälkeen lisättiin hitaasti tipoittain 10-%:is-ta natriumhydroksidiliuosta samalla jäähdyttäen, kunnes 35 sakka erottui astian seinämille. Kun se oli poistettu imu- suodatuksella, orgaaninen faasi pestiin vedellä (pH - 10), 17 P81B4 kuivattiin ja haihdutettiin. Jäljelle jäänyt keltainen öljy otettiin 120 ml:aan eetteriä, lisättiin samalla jäähdyttäen ja typellä suojattuna suolahapon eetteriliuosta, erotettiin saostunut kiinteä aine imusuodatuksella typellä 5 suojattuna, pestiin hyvin eetterillä ja kuivattiin tuote tyhjökuivatuskaapissa. Saanto 3,4 g (85 %); sp 75 - 78 °C.
Analogisesti esimerkin 15 kanssa valmistettiin: 16. (±)-3aS(R),5S(R),9bR(S)-3-metyyli-5-p-kloorifenyyli-1,2,3a, 4, 5, 9b-heksahydro-3H-bents[e] indoli-hydrokloridi, 10 sp 214 °C (hajoaa); 17. (± )-3aS(R),5S(R),9bR(S)-3-metyyli-5-p-metyylifenyyli-1,2,3a, 4, 5,9b-heksahydro-3H-bents[e] indoli-hydrokloridi, sp 98 - 100 eC; 18. (±)-3aS(R),5S(R),9bR(S)-3-metyyli-5-m-trifluorimetyy- 15 lifenyyli-1,2,3a,4, 5,9b-heksahydro-3H-bents [e] indolihyd- rokloridi, sp 118 - 120 °C; 19. (±)-3aS(R),5S(R),9bR(S),3-metyyli-5-m-fluorifenyyli-1,2,3a, 4, 5,9b-heksahydro-3H-bents[e] indoli-hydrokloridi, 116 - 119 eC; 20 20. (±)-3aS(R),5S(R),9bR(S)-3-metyyli-5-o-kloorifenyyli- 1,2,3a, 4, 5,9b-heksahydro-3H-bents[e] indoli-hydrokloridi, 220 - 223 °C; 21. (±)-3aS(R),5S(R),9bR(S)-3-metyyli-5-p-fluorifenyyli-1,2,3a, 4,5,9b-heksahydro-3H-bents [ e ] indol i-hydroklor idi, 25 sp 204 - 205 °C; 22. (±)-3aS(R),5S(R),9bR(S)-3-metyyli-5-o-fluorifenyyli-1,2,3a, 4, 5,9b-heksahydro-3H-bents[e] indoli-hydrokloridi, sp 220 eC (hajoaa); 23. (±)-3aS(R),5S(R),9bR(S)-3-metyyli-5-p-tiometyylifenyy- 30 li-1,2,3a,4,5,9b-heksahydro-3H-bents[e]indoli-hydroklori di, sp 93 - 95 °C; 24. (±)-3aS(R),5S(R),9bR(S)-3-metyyli-5-p-metoksifenyyli-1,2,3a, 4,5,9b-heksahydro-3H-bents [e] indoli-hydrokloridi, sp 218 - 220 °C; 35 25. (±)-3aS(R),5S(R),9bR(S)-3-metyyli-5-p-hydroksifenyy- li-1,2,3a, 4,5,9b-heksahydro-3H-bents[e] indolihydroklori- 18 83154 di, sp 298 - 300 °C (valmistus yhdisteestä 24 lohkaisemalla eetteri booritribromidilla kloroformissa).
Claims (6)
1. Menetelmä uusien kaavan 1 mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-fenyyli-l,2,3a,4,5,9b-heksahyd-5 ro-3H-bents[e]indolien ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodostamien suolojen valmistamiseksi , 10 fTj R1 15 ^'"'X3 jossa kaavassa R1 on vety tai C^-alkyyli; R2 on vety tai C^-alkyyli 3a- tai 4-asemassa;
20 R3 on vety, hydroksi, halogeeni, C^-alkyyli, C^.j-alkoksi, C^-alkyyltio tai trifluorimetyyli; R4 on vety tai halogeeni; ja R5 on vety tai C^-alkyyli; tunnettu siitä, että 25 a) yhdiste, jonka kaava on n4
30 R5'—h T II R1 r2 T J R3 35 jossa R1 - R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, syklisoidaan vahvan hapon läsnäollessa tai
20 SS154 b) yhdiste, jonka kaava on λ4 r1 r2 (γ j
10 R3 jossa R1 - R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkistetään; ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan suolaksi fysiologisesti hyväksyttävän hapon kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R1 on vety, metyyli, etyyli tai n-propyy-li, R2, R4 ja R5 tarkoittavat vetyä ja R3 on vety, fluori, kloori, trifluorimetyyli, metoksi, tiometyyli, metyyli tai 20 hydroksi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (±)-3aS(R),5S(R), 9bR(S)-3-metyyli-5-fenyyli-l,2,3a,4,5,9b-heksahydro-3H-bents[e]indoli.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan (+)-3aS,5S,9bR-3-me-tyyli-5-fenyyli-l,2,3a,4,5,9b-heksahydro-3H-bents[e]indo li.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että valmistetaan (±)-3aS(R), 5S(R),9bR(S)-3-etyyli-5-fenyyli-1,2,3a,4,5,9b-heksahydro-3H-bents[e]indoli.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (±)-3aS(R), 35 5S(R), 9bR(S)-3-n-propyyli-5-fenyyli-l, 2,3a, 4,5,9b-heksa- hydro-3H-bents[e]indoli. 2i (iS 154
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3717395 | 1987-05-23 | ||
| DE19873717395 DE3717395A1 (de) | 1987-05-23 | 1987-05-23 | 5-phenyl-1,2,3a,4,5,9b-hexahydro-3h-benz(e) indole, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI882421A0 FI882421A0 (fi) | 1988-05-23 |
| FI882421L FI882421L (fi) | 1988-11-24 |
| FI88154B FI88154B (fi) | 1992-12-31 |
| FI88154C true FI88154C (fi) | 1993-04-13 |
Family
ID=6328243
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI882421A FI88154C (fi) | 1987-05-23 | 1988-05-23 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5-fenyl-1,2,3a,4,5,9b-hexahydro-3h-bens/e/indoler |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4877807A (fi) |
| EP (1) | EP0292819B1 (fi) |
| JP (1) | JPH01117862A (fi) |
| AT (1) | ATE74593T1 (fi) |
| CA (1) | CA1311762C (fi) |
| DE (2) | DE3717395A1 (fi) |
| ES (1) | ES2032312T3 (fi) |
| FI (1) | FI88154C (fi) |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4930836B1 (fi) * | 1971-07-22 | 1974-08-16 | ||
| ZA844402B (en) * | 1983-06-23 | 1986-01-29 | Mcneil Pharmaceutical | Hexahydropyrrolo(2,1-a)isoquinoline derivatives |
| US4719216A (en) * | 1983-06-23 | 1988-01-12 | Mcneilab, Inc. | Hexahydropyrrolo(2,1-A)isoquinoline derivatives as antidepressants |
| US4595688A (en) * | 1983-06-23 | 1986-06-17 | Mcneilab, Inc. | Hexahydropyrrolo[2,1-a]isoquinoline derivatives and antidepressant use thereof |
| US4678791A (en) * | 1985-05-07 | 1987-07-07 | Pennwalt Corporation | 6-phenyl-1,2-3,4,4a,5-6,10b-octahydrobenz(h)isoquinolines useful for treating depression |
| DE3632589A1 (de) * | 1985-10-18 | 1987-04-23 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von (gamma)-butyrolactamen |
| DE3537075A1 (de) * | 1985-10-18 | 1987-04-23 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von clausenamid |
-
1987
- 1987-05-23 DE DE19873717395 patent/DE3717395A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-05-14 DE DE8888107782T patent/DE3869830D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-14 ES ES198888107782T patent/ES2032312T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-14 EP EP88107782A patent/EP0292819B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-14 AT AT88107782T patent/ATE74593T1/de active
- 1988-05-20 CA CA000567366A patent/CA1311762C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-23 FI FI882421A patent/FI88154C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-05-23 JP JP63124049A patent/JPH01117862A/ja active Pending
- 1988-05-23 US US07/197,274 patent/US4877807A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE74593T1 (de) | 1992-04-15 |
| FI882421L (fi) | 1988-11-24 |
| JPH01117862A (ja) | 1989-05-10 |
| FI882421A0 (fi) | 1988-05-23 |
| EP0292819A3 (en) | 1989-07-12 |
| FI88154B (fi) | 1992-12-31 |
| CA1311762C (en) | 1992-12-22 |
| ES2032312T3 (es) | 1993-02-01 |
| DE3869830D1 (de) | 1992-05-14 |
| US4877807A (en) | 1989-10-31 |
| EP0292819A2 (de) | 1988-11-30 |
| EP0292819B1 (de) | 1992-04-08 |
| DE3717395A1 (de) | 1988-12-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0074304B1 (fr) | Ethers tricycliques, leur préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FI78684B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara cis, endo-2-azabicyklo-/5.3.0/-dekan-3- karboxylsyraderivat och mellanprodukter. | |
| WO2002074746A1 (en) | Benzazepine derivatives | |
| DE3418270A1 (de) | Neue aminotetralinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung | |
| NO831168L (no) | Nye derivater av cykloalka(c)pyrrol-karboksylsyrer, fremgangsmaate til deres fremstilling, midler inneholdende disse og deres anvendelse samt nye cykloalka(c)pyrrol-karboksylsyrer som mellomtrinn og fremgangsmaate til deres fremst | |
| US4564613A (en) | Pyridoindole derivatives, compositions and use | |
| JPS60258162A (ja) | ６‐酸素化‐１，３，４，５‐テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール‐４‐アミン | |
| FR2461703A1 (fr) | Procede pour preparer des composes de type methylenecycloamines | |
| JPH068285B2 (ja) | 三環式アミン、その製法及び医薬組成物 | |
| FI63402C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara d- och d1-trans-5-fenyl 2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3-b)indolderivat | |
| FI88154C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5-fenyl-1,2,3a,4,5,9b-hexahydro-3h-bens/e/indoler | |
| US4616011A (en) | Novel indole derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
| CA1107287A (en) | Antidepressant carbazoles and intermediates thereto | |
| KR910003711B1 (ko) | 2-(n-피롤리디노)-3-이소부톡시-n-치환된 페닐-n-벤질-프로필아민의 제조방법 | |
| AU598345B2 (en) | New 2-(2,3-dihydro-2-oxo-3-benzofuranyl) acetic acid derivatives, processes for preparing them and the pharmaceutical compositions which contain them | |
| Bös et al. | Syntheses of O‐Methylasparvenone‐Derived Serotonin‐Receptor Antagonists | |
| KR20020074420A (ko) | 인데노인돌론 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물 | |
| US20020065291A1 (en) | Amine salts of an integrin receptor antagonist | |
| FI105097B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 4-amino-2-(4,4-dimetyyli-imidatsolidin-2-on-1-yyli)pyrimidiini-5-karboksyylihappo-[N-metyyli-N-(3-trifluorimetyylifenyyli)amidin] hydrokloridisuolan valmistamiseksi | |
| EP0116373A1 (en) | 2H-(1) benzoxepino(5,4-b)-1,4-oxazine derivatives | |
| US5109006A (en) | Certain pharmaceutically active 6H-imidazo[1,2-a]pyridine-5-ones | |
| JPS6230779A (ja) | 新規化合物，その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| AU4116999A (en) | Process for preparing quinolone and naphthyridone carboxylic acids | |
| JPH1067750A (ja) | 新規なビスイミド化合物、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物 | |
| NO145074B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dibenzazepinderivater |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BASF AKTIENGESELLSCHAFT |