NO145074B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dibenzazepinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dibenzazepinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO145074B NO145074B NO75754126A NO754126A NO145074B NO 145074 B NO145074 B NO 145074B NO 75754126 A NO75754126 A NO 75754126A NO 754126 A NO754126 A NO 754126A NO 145074 B NO145074 B NO 145074B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- compound
- above meaning
- preparation
- Prior art date
Links
- LCGTWRLJTMHIQZ-UHFFFAOYSA-N 5H-dibenzo[b,f]azepine Chemical class C1=CC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C21 LCGTWRLJTMHIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- -1 sulfonyloxy Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 9
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 9
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Natural products CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 3
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- SOLSOWLPTBIRMO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-ylmethyl)morpholin-4-yl]ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CCOC1CN1C2=CC=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 SOLSOWLPTBIRMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSUAJTLKVREZHV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(1-pyrrolidinyl)but-2-ynyl]pyrrolidine Chemical compound C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 JSUAJTLKVREZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCBr LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKULXSQWEYBIOG-UHFFFAOYSA-N 2-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-ylmethyl)morpholine Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC=C2N1CC1CNCCO1 WKULXSQWEYBIOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMGKUKINJVKRC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-propan-2-ylmorpholine Chemical compound CC(C)N1CCOC(CCl)C1 PBMGKUKINJVKRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMTPWEREVHNHAB-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chloro-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)methyl]morpholine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CCC2=CC=CC=C2N1CC1CNCCO1 MMTPWEREVHNHAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical class C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 231100001259 acute cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 150000003855 acyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004645 aluminates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- QLFNUXTWJGXNLH-UHFFFAOYSA-N bis(2-methoxyethoxy)alumane Chemical compound COCCO[AlH]OCCOC QLFNUXTWJGXNLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- RKWJJKZGJHLOHV-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.OCCO RKWJJKZGJHLOHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSYUEVRAMDSJKL-UHFFFAOYSA-N ethanolamine-o-sulfate Chemical compound NCCOS(O)(=O)=O WSYUEVRAMDSJKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- DIPRRGKGEKHRAO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-ylmethyl)morpholine-4-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OCC)CCOC1CN1C2=CC=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 DIPRRGKGEKHRAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 150000003947 ethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 238000003475 lamination Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
- C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
- C07D223/26—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom having a double bond between positions 10 and 11
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
- C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
- C07D223/28—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom having a single bond between positions 10 and 11
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
De nye trisykliske dibenzazeptinderivater som kan fremstilles ved analogifremgangsmåte i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan gjengis ved den generelle formel
hvori A er -CH2-CH2-, -CH=CH- eller
X er hydrogen, halogen eller C,-C 3 alkyl,
R 2 er hydrogen eller C-^-C^ alkyl og R3 er hydrogen, C^-.C^' alkyl, C-^-C,. alkenyl, C-^-C^ alkynyl, C^-Cg cykloalkyl (C1-C3) alkyl, fenyl (C1-C3)alkyl, polyhalo(C1~C2)alkyl, C1~C4 alkoksy (C1-C3)alkyl eller hydroksy (C^-C-j) alkyl, og deres ikke-giftige farmasøytisk tålbare salter.
De nye forbindelser er nyttige som antidepressiva og har lav giftighet.
Det særegne ved analogifremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er angitt i patentkravene.
De nye forbindelser kan blandes til preparater inneholdende en terapeutisk effektiv mengde av minst et av de nevnte tricykliske dibenzazepinderivater med formel I eller ikke-giftige, farmasøytiske tålbare salter derav.
Eksempler på ikke-giftige, farmasøytisk tålbare salter av de trisykliske tribenzazepinderivater med formel I omfatter syreaddisjonssalter som f.eks. hydrokloridet, hydrobromidet, sulfatet, acetatet, aoksalatet, citratet, tartratet, succinatet, fumaratet og laktatet.
De trisykliske dibenzazepinderivater med formel I kan
i henhold til oppfinnelesn fremstilles ved forskjellige metoder hvorav typiske eksempler er som følger:
Metode__(a)_:
De trisykliske dibenzazepinderivater med formel I kan fremstilles ved reduksjon av en forbindelse med formel
hvori A, X, R2 og har den ovennevnte betydning. Reduksjonen kan gjennomføres ved bruk av et reduksjonsmiddel som vanlig anvendes ved reduksjon av et laktam (-C-N ) til et amin (-CH2-N ).
Et av de mest foretrukne reduksjonsmidler er et metallhydrid som f.eks. litium-aluminiumhydrid, natrium-bis(2-metoksy) aluminiumhydrid eller natriumdihydrodietyl-aluminat. Re-duks jonsmidlet kan anvendes i støkiometrisk mengde eller mer i forhold til forbindelsen med formel II. Temperaturen for reduksjonen kan variere fra romtemperatur til tilbake-løpstemperaturen for reduksjonssystemet. Reduksjonen kan eventuelt gjennomføres i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel, f.eks: en eter som dietyleter, tetrahydrofuran', dioksan., ety lenglykol, dimety leter, et alifatisk hydrokarbon som f.eks. heptan, n-heksan, cykloheksan eller et aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen. Når natriumborhydrid. anvendes som reduksjonsmiddel er nærværet av et salt som f.eks. aluminiumklorid anbefalt.
Metode__(b)_:
De trisykliske dibenzazepinderivater med formel
hvori A, X og R2 har den ovennevnte betydning og R4 er C1~C4alkyl, C3 alkenyl, C3~C5 alkynyl, C3-Cg cykloalkyl (C1-C3)-alkyl, fenyl(C1-C3)alkyl, polyhalo(C1~C2)alkyl, C1~C4 alkoksy(C1~C3)-alkyl kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel hvori A og X har den ovennevnte betydning med en morfolinyl-metylforbindelse med den generelle formel
hvori R_ og R^ har den ovennevnte betydning og Y er halogen (f .eks.klor, brom) eller sulfonyloksy (f.eks. metansulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy) i et inert organisk løsningsmiddel som f.eks.
et aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen, xylen, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd i nærvær av en base. Eksempler på baser er metallamider som natriumamid, kaliumamid, metallisk natrium, butyl-litium, natriumhydrid, etc. Temperaturen for reaksjonen kan varieres fra romtemperatur til tilbakeløpstempe-xaturen for reaksjonssystemet.
Metode ( c):
Det trisykliske dibenzazepinderivat med formel
hvori A, X, R^ og R2 har den ovennevnte betydning og R^ er hydrogen, C1~C3 alkyl, C3~C4 alkenyl, C3~C4 alkynyl, C3~C& cykloalkyl, C3-Cg cykloalkyl (C^-C^) alkyl, fenylfCj-C,)alkyl, polyhalometyl, C1~C4 alkoksy(C1~C2)alkyl, hydroksy(c1"c2)alkyl, kan fremstilles ved å redusere en forbindelse med formel
hvori A, X, R2 og R5 har den ovennevnte betydning.Reduksjonen kan gjennomføres på hovedsakelig samme måte som metoden (a).
Metode ( d):
De trisykliske dibenzazepinderivater med formel
hvori A, x', og R» har den ovennevnte betydning, kan fremstilles ved å redusere en forbindelse med formel
hvori A,X, og R_ har den ovennevnte betydning og Rg er C^-C^ alkyl eller fenyl. Reduksjonen kan gjennomføres på hovedsakelig samme måte som under metode (a).
Metode ( e);
(I) De trisykliske dibenzazepinderivater med formel
hvori A,X, og R^ har den ovennevnte betydning, kan fremstilles fra en forbindelse med formel
hvori A, X og R. har den ovennevnte betydning og er C1~C3 a-*-kyl, fenyKC^-C^) alkyl ved substitusjon av R^
med hydrogen. En av de mest brukbare fremgangsmåter for substitusjonen er omsetningen med alkyl- eller fenyl-kloroformat som f.eks. metyl-kloroformat, etylkloroformat, fenylkloroformat, etterfulgt av hydrolyse av den resulterende alkoksykarbonyl eller fenyloksy-karbonylforbindelse. Reaksjonen med kloroformiatet kan gjennomføres ved en temperatur på fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen i et inert organisk løsningsmiddel som f.eks. benzen, toluen. Hydrolysen av den resulterende alkoksy-karbonyl- eller fenyl-oksykarbonyl-forbindelse gjennomføres i et inert organisk løsningsmiddel som f.eks. vann, vannfri metanol, vannfri etanol, i nærvær av en base som f.eks. et metallhydroksyd som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyn ved en temperatur på fra romtemperaturen til tilbakeløpstemperaturen.
Metode_X|i:
En metode for fremstilling av forbindelsen med formel (ID) hvori A er -CH2~CH2- eller
og R^ er benzyl er
katalytisk hydrogenering. Den katalytiske hydrogenering kan gjennomføres i nærvær av en katalysator som f.eks. palladium på trekull (Pd-C) under en atmosfære av hydrogengass i et inert organisk løsningsmiddel som f.eks. en alkohol som metanol eller etanol. Hydrogentrykket kan være en atmosfære
eller høyere og temperaturen kan være romtemperatur eller høyere. Nærværet av en syre som f.eks. saltsyre eller eddiksyre i reduksjonssystemet kan fremme reaksjonsforløpet.
Metode_^g]_:
De trisykliske dibenzazepinderivater med formel
hvori A, X og R2 har den ovennevnte betydning og Rg er Cl~e4 alkvl» C3_C5 alkynyl, .C3-C5 alkenyl, C3-Cg cykloalkyl-(C1-C3)alkyl, fenyKC^-C^) alkyl, polyhalo (C1-C2) alkyl, C1~C4 alkoksY'ci_C3^alky! eller hydroksy(C1~C3)alkyl kan fremstilles ved kondensering av forbindelsen med formel (ID) hvori A, X og R2 har den ovennevnte betydning med en forbindelse med formel
hvori Rg har den ovennevnte betydning og Z er halogen (f.eks. klor, brom) eller sulfonyloksy (som f.eks. metansulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy, triklorometylsulfonyloksy) i et inert organisk løsningsmiddel som f.eks. et aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen eller xylen, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller en alkohol som f.eks. metanol, etanol, propanol i nærvær av en base. Eksempler på baser er metall-karbonater som f.eks. natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, metallbikarbonater som'f.eks. natriumbikarbonat eller kalium-bikarbonat, metallhydroksyder som f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, metallhydrider som f.eks. natrium-
hydrid eller kaliumhydrid, lavere alkylamin som f.eks. trietyl-amin eller metallalkoksyd som f.eks. natrium-metoksyd eller natriumetoksyd. Basen kan anvendes i støkiometrisk mengde eller mer. Temperaturen for kondensasjonen kan variere fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen for reaksjonssystemet.
Metode ( h) :
De trisykliske dibenzazepinderivater med formel (IE) hvori Rg
er -CH2~Rg kan fremstilles ved en kondensasjonsreduksjon av den tilsvarende forbindelse (ID) med en karbonylforbindelse med formel
hvori Rg er hydrogen, C1~C3 alkyl, C3-C4 alkenyl, C^~ C4 alkynyl, C3"C6 cyk1031^1 (Cj-C^)alkyl, fenyl(Cj-C^)alkyl, <po>lyhalometyl, Cl-C4 alkoksy(C^-C2)alkyl eller hydroksy (C^-C^)alkyl.
Kondensasjons-reduksjonen kan gjennomføres ved flere i og for seg kjente metoder. Den vanlige metode i henhold til Lauckart-Wallach under anvendelse av maursyre kan anvendes ved kondensasjons-reduksjonen (Organic Reactions, Vol. 5, s. 301, John Viley & Sons, Inc.). F.eks. tilsettes den tilsvarende forbindelse med formel IX til en blanding av aminformiatet av forbindelsen med formel ID
i og maursyre, og den resulterende blanding oppvarmes ved en temperatur på fra romtemperatur til 200°C.
Kondensasjonsreduksjonen kan også gjennomføres ved hydrogenering av en blanding av forbindelsen med formel IB og forbindelsen med formel IX over en katalysator sem f .eks. Raney-nikkel, platinaoksyd eller palladium i nærvær eller fravær av et inert organisk løsningsmiddel. Trykket kan være en atmosfære eller mer. Et kondensasjonsmiddel som f.eks. natriumacetat kan anvendes.
Kondensasjonsreduksjonen kan videre gjennomføres ved å anvende natriumalkohol eller sink-syre eller alkalimetoden. Eksempler på et inert organisk løsningsmiddel er alkoholer som f.eks. metanol, etanol, isopropanol, flytende ammoniakk, eddiksyre og etere som f.eks. dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan.
Videre kan kondensasjonsreduksjonen gjennomføres ved reduksjon
av Schiffbasen eller enaminet fremstilt fra forbindelsen med formel ID og forbindelsen med formel IX ved en konvensjonell fremgangsmåte. Reduksjonen kan gjennomføres på samme måte som hydrogeneringsmetoden beskrevet ovenfor. Et reduksjonsmiddel som f.eks. natriumborhydrid, diboran, litiumaluminiumhydrid, natriumaluminiumdietyldihydrid, natriumborocyanohydrid og bis(2-metoksy-etoksy)aluminiumhydrid kan anvendes i reduksjonen i et inert løsningsmiddel som f.eks. en alkohol som metanol, etanol, isopropanol, *n-butanol, t-butanol, et aromatisk hydrokarbon som f.eks. benzen eller toluen, eller en eter som f.eks. dietyleter, diisopropyleter, dioksan eller tetrahydrofuran. Temperaturen for behandlingen kan i dette tilfelle variere fra
-10°C til tilbakeløpstemperaturen for reduksjonssystemet.
Metode ( i ) ;
De trisykliske dibenzazepinderivater med formel
hvori L, X, og R2 har den ovennevnte betydning og R^q er hydrogen, C1~C4 -alkyl, C^- C^ alkenyl, C^- C^ alkynyl, C3-C6~ cykloalkyl(C^-C^)alkyl, ar (C1~C3)alkyl, polyhalo (C^-C^) alkyl, C1~C4 alkoksy (C-^-C-^) alkyl kan frønstilles ved å omsette det tilsvarende epoksyd med formel: hvori A og X har den ovennevnte betydning med et etylen-derivat med formel
hvori og R^q har den ovennevnte betydning og W er en konvensjonell reaktiv gruppe som f.eks. halogen som klor, brom eller sulfonyloksy (f .eks. -OSC^R^ hvori R12 er hydroksy,
C^-C^ alkyl, fenyl ci_C3 alkoksy, fenyloksy ) i et inert løsningsmiddel som f.eks. en alkohol som metanol, etanol, isopropanol etylenglykol, eller en eter som f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, et aromatisk hydrokarbon som f.eks. benzen eller toluen eller blandinger derav i nærvær av en base som f.eks. et metallhydroksyd som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, barriumhydroksyd, etterfulgt av behandling av mellomproduktet med en base.
Det første trinn i denne reaksjon er lamineringen av epoksydet
med formel X med etylaminderivatet med formel XI til å gi aminoalkoholen med formel:
hvori A, X, R2 og R1Q har den ovennevnte betydning. Det annet trinn er kondenseringen av den resulterende aminoalkohol med formel XII i nærvær av en base. Det trisykliske dibenzazepinderivat med formel IF kan fremstilles uten separering av mellomprodukt-aminoalkoholen med formel XII. Temperaturen for behandlingen kan variere fra romtemperatur til tilbakeløps-temperaturen for reaksjonssystemet. Det basiske syrebindende middel kan anvendes i en støkiometrisk mengde eller mer.
Metode ( j ) :
Det trisykliske dibenzazepinderivat med formel IF kan fremstilles ved intramolekylær dehydratisering av den tilsvarende dialkohol med formel:
hvori A, X, R 2 og R^q har den ovennevnte betydning med en syre som f.eks. svovelsyre, saltsyre, p-toluen-sylfonsyre eller polyfosforsyre, tionylklorid i nævær eller fravær av et inert løsningsmiddel som f.eks. benzen, toluen,
xylen. Reaksjonstemperaturen kan variere fra romtemperatur til tilbakeløpstem<p>eraturen for reaksjonssystemet.
De således oppnådde tricykliske dibenzazepinderivater med formel I kan ommdannes til deres salter ved en konvensjonell fremgangsmåte og tilbakeomdannelse fra saltene til de opp-rinnelige fri baser kan også gjennomføres på en konvensjonell måte.
Som tidligere angitt er detricykliske dibenzazepinderivater med formel I og deres ikke-giftige farmasøytisk tålbare salter nyttige som utmerkede antidepressive midler. De har forskjellige farmakologiske virkninger, spesielt på det sentrale nervesystem og auto-nervesystemet. F.eks. er de funnet å motvirke den depressive virkning på det sentrale nervesystem som induseres av tetrabenazin og reserpin og cholin-effekten i det sentrale nervesystem indusert av tremorin og potensiere mot amfetaminvirkningen og den sentrale og perifere virkning av norepinefirin. Videre er deres akutte kardion-giftighet vesentlig lavere i sammenligning med kjente standard antidepressiva. Den akutte giftighet av disse forbindelser er re-lativt liten eller mild sammenlignet med kjente standard antidepressiva. Det vises i denne forbindelse til den forsøksrapport med kommentar som er inntatt i slutten av denne beskrivelse. Ut fra deres farmakologiske egenskaper er de foretrukne tricykliske dibenzazepinderivater med formel I
dem hvori R2 er hydrogen, R3 er hydrogen, C-^-C-^ er alkyl, cyklopropylmetyl, dimetylallyl eller C-^-C-j alkoksy (C1-C2) alkyl og X er hydrogen eller klor, og syreaddisjonssalter derav. Mest foretrukket er forbindelsene hvori X og R2 hver er hydrogen og R3 er hydrogen eller C^-C3 alkyl (foretrukket metyl)
og syreaddisjonssalter derav.
Videre er de forbindelser mest'foretrukket hvori X og R2 hver er hydrogen, R3 er hydrogen eller C^-C3 alkyl, foretrukket
metyl, og A er -CH=CH-, og syreaddisjonssalter derav.
Ved behandling av meriale depresjoner tilføres de tricykliske dibenzazepinderivater med formel I eller deres ikke-giftige farmasøytisk tålbare syreaddis jonssalter oralt eller parenteralt i en daglig dose på 5 til 300 mg/voksen person (60 kg kroppsvekt)
i en konvensjonell enhets-doseringsform.
For oral eller parenteral tilførsel kombineres forbindelsene med en vanlig farmasøytisk bærer eller fortynningsmiddel til et konvensjonelt fast eller flytende farmasøytisk preparat, f.eks. i form av pulvere, granuler, tabletter, kapsler, suspensjoner emulsjoner eller løsninger under anvendelse av konvensjonelle metoder innen det farmasøytiske området.
De tricykliske dibenzazepinutgangsforbindelser med formel II kan f.eks. greit fremstilles fra dibenzazepinforbindelser med den generelle formel
hvori A, X og R^ har den ovennevnte betydning i henhold til de følgende trinn:
hvori A, X, 1*2* R3 og Z har den ovennevnte betydning.
Det første trinn er acyleringen av den tricykliske dibenzazepinforbindelse med formel II med acylforbindélsen med formel XV i nærvær eller fravær av en base i et inert løsningsmiddel. Det annet trinn er ringslutningen av dibenzazepinforbindå.sen med formel XVI med en base i et inert løsningsmiddel.
Den tricykliske dibenzazepin-mellomproduktforbindelse med formel V kan f.eks. konvensjonelt fremstilles ved acylering av den tricykliske dibenzazepinforbindelse med formel ID, f.eks. ved behandling av den siste med et acylerende middel i nærvær eller fravær av en base i et inert løsningsmiddel.
De følgende eksempler gis for å illustrere den foreliggende oppfinnelse mer detaljert.
Eksempel 1 ( a)
Til en suspensjon av litium aluminiumhydrid (0.03 g) i tetrahydrofuran (5 ml) ble tilsatt en oppløsning av 5-(4-benzyl-5-okso-2-morfolinylmetyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz/E, £7-azepin (0.5 g) i tetrahydrofuran (15 ml) under isavkjøling og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og kokt under tilbakeløp i 10 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, blandet med vann (2 ml) og ekstrahert med benzen. Benzenekstrakten ble vasket med vann, tørret over vannfritt natriumsulfat og inndampet og ga 5- (4-benzyl-2-morfolinylmetyl) -10 , ll-dihydro-5H-dibenz/b, £7azepin som en oljeaktig substans. Smp. 139 - 140°C (oksalat).
Utgangs-5-(4-benzyl-5-oksc-2-morfolinyl-metyl)10,11-dihydro-5H-dibenz/B,f7azepinet ble fremstilt på følgende måte: Til en oppløsning av rått 5-(2-hydroksy-3-benzyl-aminopropyl)-10, ll-dihydro-5H-dibenzÆ»£7azepin (2.8 g) i metylenklorid
(40 ml) ble tilsatt i % vandig natriumhydroksyd (3.5 g) og kloroacetylklorid (1 g) under isavkjøling. Etter omrøring i 2 timer ble vann tilsatt til reaksjonsblandingen. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med vann, tørret og inndampet til å
gi 5-/2 -hydroksy-3- (N-kloroacetyl) benzylaminopropyl7"-10 ,11-dihydro-5H-dibenz/B,£7azepin som en oljeaktig substans (3.1 g). En oppløsning av denne olje i metanol (50 ml) ble tilsatt til en oppløsning av metallisk natrium (0.18 g) i metanol (10 ml) og blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 20 timer. Løsnings-midlet ble fjernet ved avdamping under et redusert trykk og resten ble fordelt mellom vann og kloroform. Kloroformlaget ble vasket, tørret og inndampet og ga 5- (4-benzyl-5-okso-2-morfolinylmetyl)-10 , ll-dihydro-5H-dibenz/E, f/azepin som en oljeaktig substans (3.6 g).
Eksempel 2 ( b)
Til en suspensjon av natriumamid (0.5 g) i benzen ble tilsatt en løsning av 10,ll-dihydro-5H-dibenz/b, £/azepin (1.0 g) i benzen ved romtemperatur og den resulterende blanding ble omrørt under tilbakeløp i 1 time. Etter avkjøling ble en løsning av 4-isopropyl-2-klorometylmorfolin (1.0 g) i benzen tilsatt til reaksjonsblandingen ved romtemperatur og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og kokt under tilbakeløp i 20 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og blandet med vann. Benzenlaget ble fraskilt, vasket med eter, tørret over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til å gi 5-(4-isopropyl-2-morfolinylmetyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz^B,fyazepin som en oljeaktig substans.
Smp. 203.5 til 204.5°C (oksalatet).
Eksempel 3 <c)
Til en suspensjon av litium aluminiumhydrid (0.08 g) i tetrahydrofuran ble tilsatt en løsning av 5-(4-acetyl-2-morfolinylmetyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz/b,f7azepin (0.34 g) i tetrahydrofuran under isavkjøling og den resulterende blanding ble omrørt under tilbakeløp i en time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, blandet med vann og ekstrahert med benzen. Benzenekstrakten ble vasket med vann, tørret over vannfritt natriumsulfat og inndampet og ga 5-(4-etyl-2-morfolinylmetyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz/B,f7azepin som en oljeaktig substans. Smp. 210 til 211°C (oksalat).
Utgangs-5- (4-acetyl-2-morfo'linylmetyl) -10, ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]-azepin ble fremstilt på følgende måte: Til en løsning av 5-(2-morfolinylmetyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz/E,f7azepin (0.34 g) i vannfritt benzen ble tilsatt overskudd av acetylklorid under isavkjøling. Etter omrøring i 4 timer ble reaksjonsblandingen vasket med vandig 2N natriumhydroksyd og deretter med vann, tørret og inndampet til å gi 5-(4-acetyl-2-morfolinylmetyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz/B, £7-azepin som en oljeaktig substans.
Eksempel 4 ( d)
På samme måte som i eksempel 3, ble 5-(4-metyl-2-morfolinylmetyl) -10 , ll-dihydro-5H-di benz [b , f Jazepin oppnådd som en oljeaktig substans fra 5-(4-etoksykarbonyl-2-forfolinyl-metyl) -10,ll-dihydro-5H-dibenz [b, fJ azepin. Smp. 210 til 211°C (oksalat) .
Eksempel 5 ( e)
En blanding av 5-(4-benzyl-2-morfolinylmetyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz b,f azepin (1,62 g) og etylkloroformat (1,44 g)
i benzen ble omrørt under tilbakeløp i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, blandet med 10% vandlig natriumhydroksyd og ekstrahert med benzen. Benzenekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet til å gi 5-(4-etoksykarbonyl-2-morfolinyl-metyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz [ b, f]azepin som en oljekatig substans. Til en opp-løsning av oljen i etanol ble tilsatt 30% vandig natriumhydroksyd og den resulterende blanding ble omrørt ved 65°C
i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og ekstrahert med benzen. Benzenekstrakten ble tørket over vannfritt natrium-sulf at og inndampet til å gi 5-(2-morfolinylmetyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzen [b,fJazepin som en oljeaktig substans. Smp. 194,5 til 195,5°C (oksalat).
Eksempel 6 ( f)
3-etyl-5-(-benzyl-2-morfolinylmetyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz [b,fJazepin (0,6 g) i etanol og en konsentrert saltsyre (1 ml) ble hydrogenert over 10 % palladium på trekull (0,4 g) . Reaks;jonsblandinqen ble filtrert og filtratet ble inndampet til tørrhet.
Resten ble oppløst i benzen, vasket med 10% vandig natriumhydroksyd og vann og tørret over vannfritt natriumsulfat og inndampet til å gi 3-etyl-5-(2-morfolinylmetyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f7azepin. Smp. 146 - 150°C (oksalatet).
Eksempel 7 ( g)
Til en suspensjon av natriumhydrid (0.05 g) i dimetylformamid ble tilsatt en løsning av 5-(2-morfolinylmetyl)-5H-dibenz/5, fj-azepin (0.2 g) i dimetylformamid under isavkjøling og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Til blandingen ble tilsatt en løsning av 3,3-dimetylallylbromid (0.12 g) i dimetylformamid og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, avkjølt, blandet med vann og ekstrahert, med benzen. Benzenekstrakten ble vasket med vann, tørret over vannfritt natriumsulfat og inndampet til å gi 5-/3- (3 , 3-dimetylallyl) -2-morfolinylmetyl7-5H- <3ibenz/E / f7-azepin. Smp. 99 til 100°C.
Eksempel 8 ( g)
En blanding av 5- (2-morf olinylmetyl)-10, ll-dihydro-5H-dibenz[b, fJ-azepin (0.2 g), kaliumkarbonat (0.1 g) og etylenbromohydrin (0.1 g) i vann og etanol ble omrørt under tilbakeløp i 10 timer. Reaks jonsblandingen ble konsentrert og ekstrahert med kloroform. Kloroformekstrakten ble vasket med vann, tørret over vannfritt natriumsulfat og inndampet til å gi 5- (4 -hydroksyety 1-2 -mor f olinylmetyl) -10,ll-dihydro-5H-dibenz/B,£7azepin som en oljeaktig substans. Smp. 186 til 188°C (oksalatet).
Eksempel 9 ( g)
Til en suspensjon av natriumamid (0.08 g) i benzen ble tilsatt en løsning av 5- (2-morfolinylmetyl) -10, ll-dihydro-5H-dibenz[b,f}-azepin (0.5 g) i benzen under isavkjøling og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt en løsning av etylbromid
(0.22 g) i benzen under isavkjøling og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblahdingen ble
avkjølt, blandet med vann og ekstrahert med benzen. Benzenekstrakten ble vasket med vann, tørret over vannfritt natriumsulfat og inndampet til å gi 5-(4-etyl-2-morfolinylmetyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz/T5,f7azepin som en oljeaktig substans.
Eksempel 10 ( g)
Til en oppløsning av 5-(2-morfolinylmetyl)-5H-dibenz/B, f_7azepin (0.23 g) i tetrahydrofuran ble tilsatt natriumamid (0.063 g). Den resulterende blanding ble omrørt ved 40°C i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt trifluoroetyl triklorontityl-sulfonat (0.265 g) i tetrahydrofuran ved romtempertur. Den resulterende blanding ble omrørt ved 50°C i 5 timer. Etter avkjøling ble reaks jonsblandingen blandet med. vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatekstrakten ble vasket med vann, tørret over vannfritt natriumsulfat og inndampet til å gi 5-(4-trifluoroetyl-2-morfolinylmetyl)-5H-dibenzZB,£7azepin. Smp. 97 til 98°C.
Eksempel 11 ( h)
En blanding av 3-etyl-5-(2-morfolinylmetyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz/B,f7azepin (0.3 g), 90% maursyre (0.7 g) og 37% formalin (0.58 ml) ble omrørt ved 90 til 100°C i 8 timer. Etter avkjøling ble 4 N saltsyre tilsatt til reaks jonsblandingen. Den resulterende blanding ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. Vann ble tilsatt til resten, nøytralisert med vandig ammoniakk og ekstrahert med benzen. Benzenekstrakten ble vasket med vann, tørret over vannfritt natriumsulfat og inndampet til å gi 3-etyl-5- (4-metyl-2-morf olinylmetyl) -10, ll-dihydro-5H-diJ3enz[b,f)-azepin som en oljeaktig substans. Smp. 168 til 170°C (oksalatet).
Eksempel 12 ( i)
En blanding av 5- (2 , 3-epoksypropyl)-10 , ll-dihydro-5H-dibenz b,f - azepin (1.0 g) , 2-aminoetyl hydrogensulfat. (3.83 g) og natriumhydroksyd (2.46 g) i vann (12.6 ml) og etanol (16.4 ml) ble omrørt under tilbakeløp i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og ekstrahert med kloroform. Klorformekstrakten ble vasket med vann, tørret over vannfritt natriumsulfat og inndampet til å gi 5-(2-morfolinylmetyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz b,f azepin som 'en oljeaktig substans.
Eksempel 13 ( j)
En blanding av 5-(N-metyl-N- & -hydroksyetylamino-2-hydroksy-propyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz/B,£7azepin (0,3 g) og konsentrert svovelsyre (1.5 ml) ble omrørt ved 80°C i 5 timer. Vann ble tilsatt tilden avkjølte reaksjonsblanding, denne ble'nøytralisert med vandig ammoniakk og ekstrahert med benzen. Benzenekstrakten ble vasket med vann, tørret over vannfritt natriumsulfat og inndampet til å gi 5-(4-metyl-2-morfolinylmetyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz/B,f7azepin som en oljeaktig substans.
De følgende forbindelser fremstilles ved en eller flere fremgangsmåter i henhold til ovenstående:
5- (2-morfolinylmetyl) -10, ll-dihydro-5H-dibenz/E>, £7azepin,
Smp. 194.5 - 195.5°C (oksalatet)
5- (2-morfolinylmetyl)-5H-dibenZj/b,fJ7azepin, Smp. 133 - 135°C
6- (2-morfolinylmetyl)-1,la,6,lOb-tetrahydrodibenz/B, £_7cyklo^ propa[jff)azepin. Smp. 223 - 225°C (oksalat) .
5-(4-metyl-2-morfolinylmetyl)-10, ll-dihydro-5H-dibenz./E, fTV azepin. Smp. 210 - 211°C (oksalat).
3-etyl-5-(4-metyl-2-morfolinylmetyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz-lp, f]- azepin. Smp. 168 - 170°C" (oksalatet) .
3-etyl-5-(2-morfolinylmetyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz/b,£?-azepin. Smp. 146 - 150°C (oksalatet).
5- (4-metyl-2-morfolinylmetyl) -5H-dibenz,/B, f_7azepin.
Smp. 207 - 209°C (oksalatet) 6-(4-metyl-2-morfolinylmetyl)-1,la,6,lOb-tetrahydrodibenz/B, fj cyklopropa/d/azepin. Smp. 224.5 - 225.5°C (oksalatet)
5- (4-etyl-2-morfolinylmetyl) -10, ll-dihydro-5H-dibenzÆ,£7-azepin. Smp. 210 - 211°C (oksalatet)
5- (4-etyl-2-morfolinylmetyl) -5H-dibenZj/B, f7azepin.
Smp. 99.5 - 100.5°C (oksalatet)
6- (4-etyl-2-morfolinylmetyl)-1,la,6,lOb-tetrahydrodibenz/B,£7-cyklopropa/cl/azepin. Smp. 226 - 229°C (oksalatet)
5-(4-isopropy1-2-morfolinylmety1)-5H-dibenz/B, f/azepin.
Smp. 146 - 147°C (oksalatet).
5-(4-isopropyl-2-morfolinylmetyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz/B,£7-azepin. Smp. 137 - 138°C.
5-(4-isobutyl-2-morfolinylmetyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz£B, £7-azepin. Smp. 137 - 138°C (oksalatet)
5- /3-(3,3-dimetylallyl)-2-morfolinylmetyl7-10,ll-dihydro-5H-dibenz/B,f7azepin. Smp. 94 - 95°C (oksalatet)
6- /3- (3 , 3-dimetylallyl) -2-morfolinylmetyl7-lf la,6,10b-tetrahydro-dibenz/B,f7cyklopropaZ^7azepin. Smp. 177 - 180°C (oksalatet)
5- (4-cyklopropylmetyl-2-morfolinylmetyl) -10, ll-dihydro-5H-dibenz-/B,f7azepin. Smp. 161.5 - 162.5°C (oksalatet)
5- (4-c<y>klo<p>rop<y>lmet<y>l-2-morfolin<y>lmet<y>l)-5H-dibenz/B,£7azepin. Smp. 153.5 - 154.5°C (oksalatet)
6- (4-cyklopropylmetyl-2-morfolinylmetyl)-1,la,6,10b-tetrahydro-dibenz/E, f7cyklopropa/cL7azepin. Smp. 206 - 207°C (oksalatet)
5-(4-benzyl-2-morfolinylmetyl)-5H-dibenzZB,f?azepin.
Smp. 122- 123°C.
5- (4-benzyl-2-morfolinylmetyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz/B,£7-azepin. Smp. 139 - 140°C (oksalatet)
5-Z3-(3,3-dimetylallyl)-2-morfolinylmetyl7-5H-dibenz/B,£7-azepin Smp. 99 - 100°C
( ^-hydroksyetyl)-2-morfolinylmetyi7-10,ll-dihydro-5H-dibenz/J5,£7azepin. Smp. 186 - 188°C (oksalatet)
5- (4-trifluorometyl-2-morfolinylmetyl)-5H-dibenz/£,£7azepin. Smp. 97 - 98°C
6- (4-benzyl-2-morfolinylmetyl HL,la,6,10b-tetrahydrodibenz/E,£7-cyklopropa/qL7azepin. Smp. 108.5 - 111°C (oksalatet)
5- (4-propargyl-2-morfolinylmetyl)-5H-dibenz/B,£7azepin.
Smp. 145 - 147°C
6- (4-propargyl-2-morfolinylmetyl)-1,la,6,10b-tetrahydrodibenz-Æ,f_7cyklopropa/cL/azepin, infrarødt absorbsjonsspektrum (film): 3380, 3050, 3000, 29'50, 2900, 2850, 2825, 1600, 1580, 1490, 1455, 1230, 1110, 1080, 770, 750, 745 cm"<1>
5-(4- P-metoksyetyl-2-morfolinylmetyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz-ZB,f7azepin. Smp. 148 - 149°C (oksalatet)
5- (4- y-metoksypropyl-2-morf olinylmetyl) -10, ll-dihydro-5H-dibenz-^B,fJ7azepin. Smp. 128.5 - 129.5°C (oksalatet)
5-(4- y^-isopropoksypropyl-2-morfolinylmetyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz/b,£7azepin. Smp. 133 - 135°C (oksalatet)
5-(4- Y -hydroksypropyl-2-morfolinylmetyl)-10,ll-dihydro-5H-. dibenz/L, £7azepin, infrarødt absorpsjonsspektrum: 3300 - 3400, 2900, 2840, 1595, 1485, 1445, 1335, 1110, 1040, 760, 750,
740 cm"<1>
5_(4_ (5 -metoksyetyl-6-metyl-2-morfolinylmetyl)-5H-dibenz/b, fj-azepin, infrarødt absorpsjonsspektrum: 2950, 2850, 1590, 1480,
1100, 1080, 750 cm
5- (4 fi-hydroksyetyl-2-morfolinylmetyl)-5H-dibenz£b, fj azepin Smp. 169,5 - 170,5°C (oksalatet).
6- (4--hydroksyetyl-2-morfolinylmetyl)-1,la,6,10b-tetra-hydrodibenz£b, fJcyklopropa£dJazepin. Smp. 203,5 - 206,0
(oksalatet)
3-kloro-5(2-morfolinylmetyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz [b,f] - azepin. Smp. 150 - 157°C (oksalatet)
3-kloro-5(4-metyl-2-morfolinylmetyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz£b,fjazepin. Smp. 193 - 194°C (oksalatet).
I det følgende er oppført resultatet av forsøk med imipramin (A) som standardforbindelse, som er bedre enn N-morfolinder-ivatene i henhold til US patentskrift 2.554.736 (B) henhv. de hydroksylerte propylerkjedederivater i US patentskrift 2.976.281 (C) som kan bestrakes som modifikasjonsvarianer fra imipramin (A), på samme måte som de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser (D) til (K). Overlegenheten av D-K kunne ikke forutsees.
Antitetrabenazin- aktivitet:
Testen ble gjennomført i henhold til beskrivelsen på sidene 683-690 i "Psychosomatic Medicine" av V.G. Vermier et al.
(utgitt av Lea & Febiger, Philadelphia).
Resultatene er vist i den følaende tabell.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive dibenzazepin-forbindelser med formel hvori A er -CH2-CH2-, -CH=CH- eller X er hydrogen, halogen eller C^-C^ alkyl, R2 er hydrogen eller C^-- C^ alkyl og R3 er hydrogen, C-^-C^ alkyl, C-^-C^ alkenyl, C3-C5 alkynyl, C3-C6 cykloalkyl (c^-C-j) alkyl, fenyl('c:L-C3)alkyl, polyhalo-(C1-C2,)alkyl, C^ C^ -alkoksyfCj-C^ alkyl eller hydroksy-(C1-C3) alkyl, og deres ikke-giftige farmasøytiske tålbare salte^ karakterisert ved at enten a) en forbindelse med formel hvori A, X, R2 og R, har den ovennevnte betydning, reduseres med et reduksjonsmiddel, eller b) for fremstilling av en forbindelse med formel hvori A, X og R2 har den ovennevnte betydning, og R4 er C1~C4 alky1' c3~c5 alkenyl, C^- C^ alkynyl, C^- C^ cykloalkyl ( c^- Cj) alkyl, feny 1 ( c^- C^) alkyl, polyhalofC-^-C^) alkyl eller C^-C4 alkoksy (C-^-C^alkyl, omsettes en forbindelse med formelhvori A og X har den ovennevnte betydning, med en forbindelse med formelhvori R 2 og R. har den ovennevnte betydning og Y er halogen eller sulfonyloksy i et inert løsningsmiddel i nærvær av en base, eller c) for fremstilling av en forbindelse med formelhvori A, X og R2 har den ovennevnte betydning og Rr> er hydrogen, C^-C^ alkyl, alkenyl, C^- C^ alkynyl,C3-Cg cykloalkyl, C3-Cfi cykloalkyl (C^-C^) alkyl, fenyKC^-C^) alkyl, polyhalometyl, C^- C^ alkoksy(C^-C2)alkyl eller hydroksy(C^-C,)alkyl, reduseres en forbindelse med formelhvori A, X, R2 og R- har ovennevnte betydning, med et reduksjonsmiddel, eller d) for fremstilling av en forbindelse med formelhvori A, X og R2 har den ovennevnte betydning, reduseres en forbindelse med formelhvori A, X og R^ nar ^en ovennevnte betydning og Rg er C^-C4 alkyl eller fenyl, med et reduksjonsmiddel, eller e) for fremstilling av en forbindelse med formelhvori A, X og R_ har den ovennevnte betydning, omsettes enforbindelse med formelhvori A, X og R2 har den ovennevnte betydning og R? er C^-C^ alkyl eller fenyl (C^-C3) alkyl, med et alkyl-klorformiat eller fenyl-klorformiat, etterfulgt av hydrolyse av det resulterende produkt, eller f) for fremstilling av en forbindelse med formel hvori X og R2 har den ovennevnte betydning og A' erCH2CH2 ellerhydrogeneres en forbindelse med formelhvori A', X og R2 har den ovennevnte betydning og 1 er benzyl, katalytisk i et inert løsningsmiddel, eller g) for fremstilling av en forbindelse med formelhvori A, X og R2 har den ovennevnte betydning og Rg er . C1-C4 alkyl, C3-C5 alkenyl, C3~C5 alkynyl, C3-Cg cyklo-(Cj^-C^) alkyl, fenyl (C^-C^) alkyl, polyhalo (C1-C3) alkyl, C1-C4 alkoksy (C^-C-j) alkyl eller hydroksy ( C^C^ alkyl, omsettes en forbindelse med formel:hvori A, X og R2 har den ovennevnte betydning, med en forbindelse med formelhvori Rg har den ovennevnte betydning og Z er halogen eller sulfonyloksy, i et inert løsningsmiddel i nærvær av en base, eller h) for fremstilling av en forbindelse med formelhvori A, X og R^ ^ar den ovennevnte betydning og R^ er hydrogen, C-^-C-j alkyl, C^-C^ alkenyl, C3-C4 alkynyl, C^- C^ cykloalkyl { C^- C2) alkyl, fenyl ( C^- C2) alkyl, polyhalometyl, C^-- C^ alkoksy (C^-C.,) alkyl eller hydroksy ( C^- C^ alkyl, kondensasjonreduseres en forbindelse med formelhvori A, X og har den ovennevnte betydning, med en forbindelse med formelhvori Rg har den ovennevnte betydning, eller i) for fremstilling av en forbindelse med formelhvori A, X og R9 har den ovennevnte betydning og R^Q er hydrogen, Cj-C4 alkyl, C-^-C^ alkenyl, C3_Cj- alkynyl, C3-C6 cykloalkyl (Cj-C-j) alkyl, fenyl (Cj-C-j) alkyl, polyhalo (C1-C2) alkyl eller C^-C^ alkoksy (C^-C-j) alkyl, omsettes en forbindelse med formelhvori A og X har den ovennevnte betydning, med en forbindelse med formelhvori R 2 og R^g har den ovennevnte betydning og W er halogen eller sulfonyloksy, i et inert løsningsmiddel i nærvær av en base, eller j) for fremstilling av en forbindelse med formelhvori A, X, °9 r^q ^ar ^en ovennevnte betydning, omsettes en forbindelse med formelhvori A, X, R2 og R10 har den ovennevnte betydning, med en syre i nærvær eller fravær av et inert løsningsmiddel, og saltene fremstilles, om ønsket, på kjent måte.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP14169174A JPS5833875B2 (ja) | 1974-12-09 | 1974-12-09 | シンキナルモルホリンユウドウタイ オヨビ ソノサンフカエンノセイゾウホウ |
JP291175A JPS5939433B2 (ja) | 1974-12-27 | 1974-12-27 | 新規なるモルホリン誘導体及びその酸付加塩の製造法 |
JP4989175A JPS5939435B2 (ja) | 1975-04-23 | 1975-04-23 | 新規なるモルホリン誘導体及びその酸付加塩の製造法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO754126L NO754126L (no) | 1976-06-10 |
NO145074B true NO145074B (no) | 1981-09-28 |
NO145074C NO145074C (no) | 1982-01-06 |
Family
ID=27275587
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO75754126A NO145074C (no) | 1974-12-09 | 1975-12-08 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dibenzazepinderivater |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4017621A (no) |
AR (2) | AR213082A1 (no) |
AT (1) | AT348532B (no) |
CA (1) | CA1064924A (no) |
CH (2) | CH622792A5 (no) |
DE (1) | DE2555351A1 (no) |
DK (1) | DK551175A (no) |
ES (1) | ES443333A1 (no) |
FI (1) | FI753414A (no) |
FR (1) | FR2293936A1 (no) |
GB (1) | GB1510669A (no) |
HU (1) | HU170641B (no) |
NL (1) | NL7514348A (no) |
NO (1) | NO145074C (no) |
SE (1) | SE419985B (no) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW248556B (no) * | 1993-01-18 | 1995-06-01 | Takeda Pharm Industry Co | |
JP2002506863A (ja) * | 1998-03-17 | 2002-03-05 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新規ヘテロ環式化合物 |
US6214816B1 (en) * | 1998-03-17 | 2001-04-10 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds |
EP1956906A4 (en) | 2005-11-09 | 2009-12-30 | Combinatorx Inc | METHODS, COMPOSITIONS AND KITS FOR THE TREATMENT OF PATHOLOGIES |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2976281A (en) * | 1961-03-21 | Substituted iminostilbenes | ||
NL110232C (no) * | 1958-12-06 | |||
CH542210A (de) * | 1969-06-20 | 1973-09-30 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur Herstellung neuer Dibenzazepinderivate |
-
1975
- 1975-11-26 US US05/635,355 patent/US4017621A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-12-02 SE SE7513577A patent/SE419985B/xx unknown
- 1975-12-04 FI FI753414A patent/FI753414A/fi not_active Application Discontinuation
- 1975-12-05 DK DK551175A patent/DK551175A/da not_active Application Discontinuation
- 1975-12-05 GB GB50019/75A patent/GB1510669A/en not_active Expired
- 1975-12-08 NO NO75754126A patent/NO145074C/no unknown
- 1975-12-08 CA CA241,209A patent/CA1064924A/en not_active Expired
- 1975-12-09 NL NL7514348A patent/NL7514348A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-12-09 CH CH1599475A patent/CH622792A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-12-09 DE DE19752555351 patent/DE2555351A1/de not_active Withdrawn
- 1975-12-09 AR AR261527A patent/AR213082A1/es active
- 1975-12-09 AT AT931175A patent/AT348532B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-12-09 ES ES75443333A patent/ES443333A1/es not_active Expired
- 1975-12-09 HU HUSU907A patent/HU170641B/hu unknown
- 1975-12-09 FR FR7537633A patent/FR2293936A1/fr active Granted
-
1976
- 1976-09-20 AR AR264773A patent/AR212970A1/es active
-
1980
- 1980-05-22 CH CH401880A patent/CH626083A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CH626083A5 (no) | 1981-10-30 |
NO754126L (no) | 1976-06-10 |
AU8734175A (en) | 1977-06-16 |
DK551175A (da) | 1976-06-10 |
DE2555351A1 (de) | 1976-06-10 |
FR2293936B1 (no) | 1978-11-10 |
GB1510669A (en) | 1978-05-10 |
FR2293936A1 (fr) | 1976-07-09 |
HU170641B (no) | 1977-07-28 |
AR212970A1 (es) | 1978-11-30 |
SE7513577L (sv) | 1976-06-10 |
US4017621A (en) | 1977-04-12 |
ATA931175A (de) | 1978-07-15 |
ES443333A1 (es) | 1978-02-01 |
CA1064924A (en) | 1979-10-23 |
NL7514348A (nl) | 1976-06-11 |
CH622792A5 (no) | 1981-04-30 |
FI753414A (no) | 1976-06-10 |
AR213082A1 (es) | 1978-12-15 |
NO145074C (no) | 1982-01-06 |
AT348532B (de) | 1979-02-26 |
SE419985B (sv) | 1981-09-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0054951B1 (en) | Dibenz(b,f)(1,4)oxazepine derivatives, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions comprising the same | |
EP0170213B1 (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
US3714161A (en) | Morpholine derivatives | |
GB2099425A (en) | Benzazepines and benzodiazines | |
JPWO2002074746A1 (ja) | ベンゾアゼピン誘導体 | |
CA1053230A (en) | 4-arylpiperidine derivatives and processes for the production thereof | |
EP0009800B1 (en) | 4-phenyl-1,3-benzodiazepines, method for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and the compounds for use as medicaments | |
US4888335A (en) | 3-alkoxy-2-aminopropyl heterocyclic amines and their use as cardiovascular agents | |
EP0179855B1 (en) | Dopamine agonists | |
NZ195423A (en) | 6-phenyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino(4,5-b)indoles | |
US3267117A (en) | Novel substituted indol-5-ols | |
DK166584B1 (da) | Substituerede 4-benzyl-1h-imidazoler, fremgangsmaade til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem | |
NO145074B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dibenzazepinderivater | |
US4612312A (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
US4085210A (en) | Novel morpholine derivatives and the treatment of mental depression | |
IL29467A (en) | N-phenyl indoline derivatives | |
TWI254707B (en) | Benzazepine derivatives as MAO-B inhibitors | |
CA1107287A (en) | Antidepressant carbazoles and intermediates thereto | |
EP0116373B1 (en) | 2h-(1) benzoxepino(5,4-b)-1,4-oxazine derivatives | |
KR910003711B1 (ko) | 2-(n-피롤리디노)-3-이소부톡시-n-치환된 페닐-n-벤질-프로필아민의 제조방법 | |
US4409218A (en) | Analgesic method | |
US3732248A (en) | 3-substituted-1-phenyl indolinones | |
US4169146A (en) | Novel morpholine derivatives and treating depression therewith | |
CA1209586A (en) | Naphthalenecarboxamides, their production and use | |
US5109006A (en) | Certain pharmaceutically active 6H-imidazo[1,2-a]pyridine-5-ones |