NO145074B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dibenzazepinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dibenzazepinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO145074B
NO145074B NO75754126A NO754126A NO145074B NO 145074 B NO145074 B NO 145074B NO 75754126 A NO75754126 A NO 75754126A NO 754126 A NO754126 A NO 754126A NO 145074 B NO145074 B NO 145074B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
above meaning
preparation
Prior art date
Application number
NO75754126A
Other languages
English (en)
Other versions
NO754126L (no
NO145074C (no
Inventor
Yoshinori Takashima
Isamu Maruyama
Junki Katsube
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP14169174A external-priority patent/JPS5833875B2/ja
Priority claimed from JP291175A external-priority patent/JPS5939433B2/ja
Priority claimed from JP4989175A external-priority patent/JPS5939435B2/ja
Application filed by Sumitomo Chemical Co filed Critical Sumitomo Chemical Co
Publication of NO754126L publication Critical patent/NO754126L/no
Publication of NO145074B publication Critical patent/NO145074B/no
Publication of NO145074C publication Critical patent/NO145074C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
    • C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
    • C07D223/26—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom having a double bond between positions 10 and 11
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
    • C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
    • C07D223/28—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom having a single bond between positions 10 and 11
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

De nye trisykliske dibenzazeptinderivater som kan fremstilles ved analogifremgangsmåte i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan gjengis ved den generelle formel
hvori A er -CH2-CH2-, -CH=CH- eller
X er hydrogen, halogen eller C,-C 3 alkyl,
R 2 er hydrogen eller C-^-C^ alkyl og R3 er hydrogen, C^-.C^' alkyl, C-^-C,. alkenyl, C-^-C^ alkynyl, C^-Cg cykloalkyl (C1-C3) alkyl, fenyl (C1-C3)alkyl, polyhalo(C1~C2)alkyl, C1~C4 alkoksy (C1-C3)alkyl eller hydroksy (C^-C-j) alkyl, og deres ikke-giftige farmasøytisk tålbare salter.
De nye forbindelser er nyttige som antidepressiva og har lav giftighet.
Det særegne ved analogifremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er angitt i patentkravene.
De nye forbindelser kan blandes til preparater inneholdende en terapeutisk effektiv mengde av minst et av de nevnte tricykliske dibenzazepinderivater med formel I eller ikke-giftige, farmasøytiske tålbare salter derav.
Eksempler på ikke-giftige, farmasøytisk tålbare salter av de trisykliske tribenzazepinderivater med formel I omfatter syreaddisjonssalter som f.eks. hydrokloridet, hydrobromidet, sulfatet, acetatet, aoksalatet, citratet, tartratet, succinatet, fumaratet og laktatet.
De trisykliske dibenzazepinderivater med formel I kan
i henhold til oppfinnelesn fremstilles ved forskjellige metoder hvorav typiske eksempler er som følger:
Metode__(a)_:
De trisykliske dibenzazepinderivater med formel I kan fremstilles ved reduksjon av en forbindelse med formel
hvori A, X, R2 og har den ovennevnte betydning. Reduksjonen kan gjennomføres ved bruk av et reduksjonsmiddel som vanlig anvendes ved reduksjon av et laktam (-C-N ) til et amin (-CH2-N ).
Et av de mest foretrukne reduksjonsmidler er et metallhydrid som f.eks. litium-aluminiumhydrid, natrium-bis(2-metoksy) aluminiumhydrid eller natriumdihydrodietyl-aluminat. Re-duks jonsmidlet kan anvendes i støkiometrisk mengde eller mer i forhold til forbindelsen med formel II. Temperaturen for reduksjonen kan variere fra romtemperatur til tilbake-løpstemperaturen for reduksjonssystemet. Reduksjonen kan eventuelt gjennomføres i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel, f.eks: en eter som dietyleter, tetrahydrofuran', dioksan., ety lenglykol, dimety leter, et alifatisk hydrokarbon som f.eks. heptan, n-heksan, cykloheksan eller et aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen. Når natriumborhydrid. anvendes som reduksjonsmiddel er nærværet av et salt som f.eks. aluminiumklorid anbefalt.
Metode__(b)_:
De trisykliske dibenzazepinderivater med formel
hvori A, X og R2 har den ovennevnte betydning og R4 er C1~C4alkyl, C3 alkenyl, C3~C5 alkynyl, C3-Cg cykloalkyl (C1-C3)-alkyl, fenyl(C1-C3)alkyl, polyhalo(C1~C2)alkyl, C1~C4 alkoksy(C1~C3)-alkyl kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel hvori A og X har den ovennevnte betydning med en morfolinyl-metylforbindelse med den generelle formel
hvori R_ og R^ har den ovennevnte betydning og Y er halogen (f .eks.klor, brom) eller sulfonyloksy (f.eks. metansulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy) i et inert organisk løsningsmiddel som f.eks.
et aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen, xylen, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd i nærvær av en base. Eksempler på baser er metallamider som natriumamid, kaliumamid, metallisk natrium, butyl-litium, natriumhydrid, etc. Temperaturen for reaksjonen kan varieres fra romtemperatur til tilbakeløpstempe-xaturen for reaksjonssystemet.
Metode ( c):
Det trisykliske dibenzazepinderivat med formel
hvori A, X, R^ og R2 har den ovennevnte betydning og R^ er hydrogen, C1~C3 alkyl, C3~C4 alkenyl, C3~C4 alkynyl, C3~C& cykloalkyl, C3-Cg cykloalkyl (C^-C^) alkyl, fenylfCj-C,)alkyl, polyhalometyl, C1~C4 alkoksy(C1~C2)alkyl, hydroksy(c1"c2)alkyl, kan fremstilles ved å redusere en forbindelse med formel
hvori A, X, R2 og R5 har den ovennevnte betydning.Reduksjonen kan gjennomføres på hovedsakelig samme måte som metoden (a).
Metode ( d):
De trisykliske dibenzazepinderivater med formel
hvori A, x', og R» har den ovennevnte betydning, kan fremstilles ved å redusere en forbindelse med formel
hvori A,X, og R_ har den ovennevnte betydning og Rg er C^-C^ alkyl eller fenyl. Reduksjonen kan gjennomføres på hovedsakelig samme måte som under metode (a).
Metode ( e);
(I) De trisykliske dibenzazepinderivater med formel
hvori A,X, og R^ har den ovennevnte betydning, kan fremstilles fra en forbindelse med formel
hvori A, X og R. har den ovennevnte betydning og er C1~C3 a-*-kyl, fenyKC^-C^) alkyl ved substitusjon av R^
med hydrogen. En av de mest brukbare fremgangsmåter for substitusjonen er omsetningen med alkyl- eller fenyl-kloroformat som f.eks. metyl-kloroformat, etylkloroformat, fenylkloroformat, etterfulgt av hydrolyse av den resulterende alkoksykarbonyl eller fenyloksy-karbonylforbindelse. Reaksjonen med kloroformiatet kan gjennomføres ved en temperatur på fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen i et inert organisk løsningsmiddel som f.eks. benzen, toluen. Hydrolysen av den resulterende alkoksy-karbonyl- eller fenyl-oksykarbonyl-forbindelse gjennomføres i et inert organisk løsningsmiddel som f.eks. vann, vannfri metanol, vannfri etanol, i nærvær av en base som f.eks. et metallhydroksyd som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyn ved en temperatur på fra romtemperaturen til tilbakeløpstemperaturen.
Metode_X|i:
En metode for fremstilling av forbindelsen med formel (ID) hvori A er -CH2~CH2- eller
og R^ er benzyl er
katalytisk hydrogenering. Den katalytiske hydrogenering kan gjennomføres i nærvær av en katalysator som f.eks. palladium på trekull (Pd-C) under en atmosfære av hydrogengass i et inert organisk løsningsmiddel som f.eks. en alkohol som metanol eller etanol. Hydrogentrykket kan være en atmosfære
eller høyere og temperaturen kan være romtemperatur eller høyere. Nærværet av en syre som f.eks. saltsyre eller eddiksyre i reduksjonssystemet kan fremme reaksjonsforløpet.
Metode_^g]_:
De trisykliske dibenzazepinderivater med formel
hvori A, X og R2 har den ovennevnte betydning og Rg er Cl~e4 alkvl» C3_C5 alkynyl, .C3-C5 alkenyl, C3-Cg cykloalkyl-(C1-C3)alkyl, fenyKC^-C^) alkyl, polyhalo (C1-C2) alkyl, C1~C4 alkoksY'ci_C3^alky! eller hydroksy(C1~C3)alkyl kan fremstilles ved kondensering av forbindelsen med formel (ID) hvori A, X og R2 har den ovennevnte betydning med en forbindelse med formel
hvori Rg har den ovennevnte betydning og Z er halogen (f.eks. klor, brom) eller sulfonyloksy (som f.eks. metansulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy, triklorometylsulfonyloksy) i et inert organisk løsningsmiddel som f.eks. et aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen eller xylen, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller en alkohol som f.eks. metanol, etanol, propanol i nærvær av en base. Eksempler på baser er metall-karbonater som f.eks. natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, metallbikarbonater som'f.eks. natriumbikarbonat eller kalium-bikarbonat, metallhydroksyder som f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, metallhydrider som f.eks. natrium-
hydrid eller kaliumhydrid, lavere alkylamin som f.eks. trietyl-amin eller metallalkoksyd som f.eks. natrium-metoksyd eller natriumetoksyd. Basen kan anvendes i støkiometrisk mengde eller mer. Temperaturen for kondensasjonen kan variere fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen for reaksjonssystemet.
Metode ( h) :
De trisykliske dibenzazepinderivater med formel (IE) hvori Rg
er -CH2~Rg kan fremstilles ved en kondensasjonsreduksjon av den tilsvarende forbindelse (ID) med en karbonylforbindelse med formel
hvori Rg er hydrogen, C1~C3 alkyl, C3-C4 alkenyl, C^~ C4 alkynyl, C3"C6 cyk1031^1 (Cj-C^)alkyl, fenyl(Cj-C^)alkyl, <po>lyhalometyl, Cl-C4 alkoksy(C^-C2)alkyl eller hydroksy (C^-C^)alkyl.
Kondensasjons-reduksjonen kan gjennomføres ved flere i og for seg kjente metoder. Den vanlige metode i henhold til Lauckart-Wallach under anvendelse av maursyre kan anvendes ved kondensasjons-reduksjonen (Organic Reactions, Vol. 5, s. 301, John Viley & Sons, Inc.). F.eks. tilsettes den tilsvarende forbindelse med formel IX til en blanding av aminformiatet av forbindelsen med formel ID
i og maursyre, og den resulterende blanding oppvarmes ved en temperatur på fra romtemperatur til 200°C.
Kondensasjonsreduksjonen kan også gjennomføres ved hydrogenering av en blanding av forbindelsen med formel IB og forbindelsen med formel IX over en katalysator sem f .eks. Raney-nikkel, platinaoksyd eller palladium i nærvær eller fravær av et inert organisk løsningsmiddel. Trykket kan være en atmosfære eller mer. Et kondensasjonsmiddel som f.eks. natriumacetat kan anvendes.
Kondensasjonsreduksjonen kan videre gjennomføres ved å anvende natriumalkohol eller sink-syre eller alkalimetoden. Eksempler på et inert organisk løsningsmiddel er alkoholer som f.eks. metanol, etanol, isopropanol, flytende ammoniakk, eddiksyre og etere som f.eks. dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan.
Videre kan kondensasjonsreduksjonen gjennomføres ved reduksjon
av Schiffbasen eller enaminet fremstilt fra forbindelsen med formel ID og forbindelsen med formel IX ved en konvensjonell fremgangsmåte. Reduksjonen kan gjennomføres på samme måte som hydrogeneringsmetoden beskrevet ovenfor. Et reduksjonsmiddel som f.eks. natriumborhydrid, diboran, litiumaluminiumhydrid, natriumaluminiumdietyldihydrid, natriumborocyanohydrid og bis(2-metoksy-etoksy)aluminiumhydrid kan anvendes i reduksjonen i et inert løsningsmiddel som f.eks. en alkohol som metanol, etanol, isopropanol, *n-butanol, t-butanol, et aromatisk hydrokarbon som f.eks. benzen eller toluen, eller en eter som f.eks. dietyleter, diisopropyleter, dioksan eller tetrahydrofuran. Temperaturen for behandlingen kan i dette tilfelle variere fra
-10°C til tilbakeløpstemperaturen for reduksjonssystemet.
Metode ( i ) ;
De trisykliske dibenzazepinderivater med formel
hvori L, X, og R2 har den ovennevnte betydning og R^q er hydrogen, C1~C4 -alkyl, C^- C^ alkenyl, C^- C^ alkynyl, C3-C6~ cykloalkyl(C^-C^)alkyl, ar (C1~C3)alkyl, polyhalo (C^-C^) alkyl, C1~C4 alkoksy (C-^-C-^) alkyl kan frønstilles ved å omsette det tilsvarende epoksyd med formel: hvori A og X har den ovennevnte betydning med et etylen-derivat med formel
hvori og R^q har den ovennevnte betydning og W er en konvensjonell reaktiv gruppe som f.eks. halogen som klor, brom eller sulfonyloksy (f .eks. -OSC^R^ hvori R12 er hydroksy,
C^-C^ alkyl, fenyl ci_C3 alkoksy, fenyloksy ) i et inert løsningsmiddel som f.eks. en alkohol som metanol, etanol, isopropanol etylenglykol, eller en eter som f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, et aromatisk hydrokarbon som f.eks. benzen eller toluen eller blandinger derav i nærvær av en base som f.eks. et metallhydroksyd som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, barriumhydroksyd, etterfulgt av behandling av mellomproduktet med en base.
Det første trinn i denne reaksjon er lamineringen av epoksydet
med formel X med etylaminderivatet med formel XI til å gi aminoalkoholen med formel:
hvori A, X, R2 og R1Q har den ovennevnte betydning. Det annet trinn er kondenseringen av den resulterende aminoalkohol med formel XII i nærvær av en base. Det trisykliske dibenzazepinderivat med formel IF kan fremstilles uten separering av mellomprodukt-aminoalkoholen med formel XII. Temperaturen for behandlingen kan variere fra romtemperatur til tilbakeløps-temperaturen for reaksjonssystemet. Det basiske syrebindende middel kan anvendes i en støkiometrisk mengde eller mer.
Metode ( j ) :
Det trisykliske dibenzazepinderivat med formel IF kan fremstilles ved intramolekylær dehydratisering av den tilsvarende dialkohol med formel:
hvori A, X, R 2 og R^q har den ovennevnte betydning med en syre som f.eks. svovelsyre, saltsyre, p-toluen-sylfonsyre eller polyfosforsyre, tionylklorid i nævær eller fravær av et inert løsningsmiddel som f.eks. benzen, toluen,
xylen. Reaksjonstemperaturen kan variere fra romtemperatur til tilbakeløpstem<p>eraturen for reaksjonssystemet.
De således oppnådde tricykliske dibenzazepinderivater med formel I kan ommdannes til deres salter ved en konvensjonell fremgangsmåte og tilbakeomdannelse fra saltene til de opp-rinnelige fri baser kan også gjennomføres på en konvensjonell måte.
Som tidligere angitt er detricykliske dibenzazepinderivater med formel I og deres ikke-giftige farmasøytisk tålbare salter nyttige som utmerkede antidepressive midler. De har forskjellige farmakologiske virkninger, spesielt på det sentrale nervesystem og auto-nervesystemet. F.eks. er de funnet å motvirke den depressive virkning på det sentrale nervesystem som induseres av tetrabenazin og reserpin og cholin-effekten i det sentrale nervesystem indusert av tremorin og potensiere mot amfetaminvirkningen og den sentrale og perifere virkning av norepinefirin. Videre er deres akutte kardion-giftighet vesentlig lavere i sammenligning med kjente standard antidepressiva. Den akutte giftighet av disse forbindelser er re-lativt liten eller mild sammenlignet med kjente standard antidepressiva. Det vises i denne forbindelse til den forsøksrapport med kommentar som er inntatt i slutten av denne beskrivelse. Ut fra deres farmakologiske egenskaper er de foretrukne tricykliske dibenzazepinderivater med formel I
dem hvori R2 er hydrogen, R3 er hydrogen, C-^-C-^ er alkyl, cyklopropylmetyl, dimetylallyl eller C-^-C-j alkoksy (C1-C2) alkyl og X er hydrogen eller klor, og syreaddisjonssalter derav. Mest foretrukket er forbindelsene hvori X og R2 hver er hydrogen og R3 er hydrogen eller C^-C3 alkyl (foretrukket metyl)
og syreaddisjonssalter derav.
Videre er de forbindelser mest'foretrukket hvori X og R2 hver er hydrogen, R3 er hydrogen eller C^-C3 alkyl, foretrukket
metyl, og A er -CH=CH-, og syreaddisjonssalter derav.
Ved behandling av meriale depresjoner tilføres de tricykliske dibenzazepinderivater med formel I eller deres ikke-giftige farmasøytisk tålbare syreaddis jonssalter oralt eller parenteralt i en daglig dose på 5 til 300 mg/voksen person (60 kg kroppsvekt)
i en konvensjonell enhets-doseringsform.
For oral eller parenteral tilførsel kombineres forbindelsene med en vanlig farmasøytisk bærer eller fortynningsmiddel til et konvensjonelt fast eller flytende farmasøytisk preparat, f.eks. i form av pulvere, granuler, tabletter, kapsler, suspensjoner emulsjoner eller løsninger under anvendelse av konvensjonelle metoder innen det farmasøytiske området.
De tricykliske dibenzazepinutgangsforbindelser med formel II kan f.eks. greit fremstilles fra dibenzazepinforbindelser med den generelle formel
hvori A, X og R^ har den ovennevnte betydning i henhold til de følgende trinn:
hvori A, X, 1*2* R3 og Z har den ovennevnte betydning.
Det første trinn er acyleringen av den tricykliske dibenzazepinforbindelse med formel II med acylforbindélsen med formel XV i nærvær eller fravær av en base i et inert løsningsmiddel. Det annet trinn er ringslutningen av dibenzazepinforbindå.sen med formel XVI med en base i et inert løsningsmiddel.
Den tricykliske dibenzazepin-mellomproduktforbindelse med formel V kan f.eks. konvensjonelt fremstilles ved acylering av den tricykliske dibenzazepinforbindelse med formel ID, f.eks. ved behandling av den siste med et acylerende middel i nærvær eller fravær av en base i et inert løsningsmiddel.
De følgende eksempler gis for å illustrere den foreliggende oppfinnelse mer detaljert.
Eksempel 1 ( a)
Til en suspensjon av litium aluminiumhydrid (0.03 g) i tetrahydrofuran (5 ml) ble tilsatt en oppløsning av 5-(4-benzyl-5-okso-2-morfolinylmetyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz/E, £7-azepin (0.5 g) i tetrahydrofuran (15 ml) under isavkjøling og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og kokt under tilbakeløp i 10 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, blandet med vann (2 ml) og ekstrahert med benzen. Benzenekstrakten ble vasket med vann, tørret over vannfritt natriumsulfat og inndampet og ga 5- (4-benzyl-2-morfolinylmetyl) -10 , ll-dihydro-5H-dibenz/b, £7azepin som en oljeaktig substans. Smp. 139 - 140°C (oksalat).
Utgangs-5-(4-benzyl-5-oksc-2-morfolinyl-metyl)10,11-dihydro-5H-dibenz/B,f7azepinet ble fremstilt på følgende måte: Til en oppløsning av rått 5-(2-hydroksy-3-benzyl-aminopropyl)-10, ll-dihydro-5H-dibenzÆ»£7azepin (2.8 g) i metylenklorid
(40 ml) ble tilsatt i % vandig natriumhydroksyd (3.5 g) og kloroacetylklorid (1 g) under isavkjøling. Etter omrøring i 2 timer ble vann tilsatt til reaksjonsblandingen. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med vann, tørret og inndampet til å
gi 5-/2 -hydroksy-3- (N-kloroacetyl) benzylaminopropyl7"-10 ,11-dihydro-5H-dibenz/B,£7azepin som en oljeaktig substans (3.1 g). En oppløsning av denne olje i metanol (50 ml) ble tilsatt til en oppløsning av metallisk natrium (0.18 g) i metanol (10 ml) og blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 20 timer. Løsnings-midlet ble fjernet ved avdamping under et redusert trykk og resten ble fordelt mellom vann og kloroform. Kloroformlaget ble vasket, tørret og inndampet og ga 5- (4-benzyl-5-okso-2-morfolinylmetyl)-10 , ll-dihydro-5H-dibenz/E, f/azepin som en oljeaktig substans (3.6 g).
Eksempel 2 ( b)
Til en suspensjon av natriumamid (0.5 g) i benzen ble tilsatt en løsning av 10,ll-dihydro-5H-dibenz/b, £/azepin (1.0 g) i benzen ved romtemperatur og den resulterende blanding ble omrørt under tilbakeløp i 1 time. Etter avkjøling ble en løsning av 4-isopropyl-2-klorometylmorfolin (1.0 g) i benzen tilsatt til reaksjonsblandingen ved romtemperatur og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og kokt under tilbakeløp i 20 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og blandet med vann. Benzenlaget ble fraskilt, vasket med eter, tørret over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til å gi 5-(4-isopropyl-2-morfolinylmetyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz^B,fyazepin som en oljeaktig substans.
Smp. 203.5 til 204.5°C (oksalatet).
Eksempel 3 <c)
Til en suspensjon av litium aluminiumhydrid (0.08 g) i tetrahydrofuran ble tilsatt en løsning av 5-(4-acetyl-2-morfolinylmetyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz/b,f7azepin (0.34 g) i tetrahydrofuran under isavkjøling og den resulterende blanding ble omrørt under tilbakeløp i en time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, blandet med vann og ekstrahert med benzen. Benzenekstrakten ble vasket med vann, tørret over vannfritt natriumsulfat og inndampet og ga 5-(4-etyl-2-morfolinylmetyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz/B,f7azepin som en oljeaktig substans. Smp. 210 til 211°C (oksalat).
Utgangs-5- (4-acetyl-2-morfo'linylmetyl) -10, ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]-azepin ble fremstilt på følgende måte: Til en løsning av 5-(2-morfolinylmetyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz/E,f7azepin (0.34 g) i vannfritt benzen ble tilsatt overskudd av acetylklorid under isavkjøling. Etter omrøring i 4 timer ble reaksjonsblandingen vasket med vandig 2N natriumhydroksyd og deretter med vann, tørret og inndampet til å gi 5-(4-acetyl-2-morfolinylmetyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz/B, £7-azepin som en oljeaktig substans.
Eksempel 4 ( d)
På samme måte som i eksempel 3, ble 5-(4-metyl-2-morfolinylmetyl) -10 , ll-dihydro-5H-di benz [b , f Jazepin oppnådd som en oljeaktig substans fra 5-(4-etoksykarbonyl-2-forfolinyl-metyl) -10,ll-dihydro-5H-dibenz [b, fJ azepin. Smp. 210 til 211°C (oksalat) .
Eksempel 5 ( e)
En blanding av 5-(4-benzyl-2-morfolinylmetyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz b,f azepin (1,62 g) og etylkloroformat (1,44 g)
i benzen ble omrørt under tilbakeløp i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, blandet med 10% vandlig natriumhydroksyd og ekstrahert med benzen. Benzenekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet til å gi 5-(4-etoksykarbonyl-2-morfolinyl-metyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz [ b, f]azepin som en oljekatig substans. Til en opp-løsning av oljen i etanol ble tilsatt 30% vandig natriumhydroksyd og den resulterende blanding ble omrørt ved 65°C
i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og ekstrahert med benzen. Benzenekstrakten ble tørket over vannfritt natrium-sulf at og inndampet til å gi 5-(2-morfolinylmetyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzen [b,fJazepin som en oljeaktig substans. Smp. 194,5 til 195,5°C (oksalat).
Eksempel 6 ( f)
3-etyl-5-(-benzyl-2-morfolinylmetyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz [b,fJazepin (0,6 g) i etanol og en konsentrert saltsyre (1 ml) ble hydrogenert over 10 % palladium på trekull (0,4 g) . Reaks;jonsblandinqen ble filtrert og filtratet ble inndampet til tørrhet.
Resten ble oppløst i benzen, vasket med 10% vandig natriumhydroksyd og vann og tørret over vannfritt natriumsulfat og inndampet til å gi 3-etyl-5-(2-morfolinylmetyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f7azepin. Smp. 146 - 150°C (oksalatet).
Eksempel 7 ( g)
Til en suspensjon av natriumhydrid (0.05 g) i dimetylformamid ble tilsatt en løsning av 5-(2-morfolinylmetyl)-5H-dibenz/5, fj-azepin (0.2 g) i dimetylformamid under isavkjøling og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Til blandingen ble tilsatt en løsning av 3,3-dimetylallylbromid (0.12 g) i dimetylformamid og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, avkjølt, blandet med vann og ekstrahert, med benzen. Benzenekstrakten ble vasket med vann, tørret over vannfritt natriumsulfat og inndampet til å gi 5-/3- (3 , 3-dimetylallyl) -2-morfolinylmetyl7-5H- <3ibenz/E / f7-azepin. Smp. 99 til 100°C.
Eksempel 8 ( g)
En blanding av 5- (2-morf olinylmetyl)-10, ll-dihydro-5H-dibenz[b, fJ-azepin (0.2 g), kaliumkarbonat (0.1 g) og etylenbromohydrin (0.1 g) i vann og etanol ble omrørt under tilbakeløp i 10 timer. Reaks jonsblandingen ble konsentrert og ekstrahert med kloroform. Kloroformekstrakten ble vasket med vann, tørret over vannfritt natriumsulfat og inndampet til å gi 5- (4 -hydroksyety 1-2 -mor f olinylmetyl) -10,ll-dihydro-5H-dibenz/B,£7azepin som en oljeaktig substans. Smp. 186 til 188°C (oksalatet).
Eksempel 9 ( g)
Til en suspensjon av natriumamid (0.08 g) i benzen ble tilsatt en løsning av 5- (2-morfolinylmetyl) -10, ll-dihydro-5H-dibenz[b,f}-azepin (0.5 g) i benzen under isavkjøling og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt en løsning av etylbromid
(0.22 g) i benzen under isavkjøling og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblahdingen ble
avkjølt, blandet med vann og ekstrahert med benzen. Benzenekstrakten ble vasket med vann, tørret over vannfritt natriumsulfat og inndampet til å gi 5-(4-etyl-2-morfolinylmetyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz/T5,f7azepin som en oljeaktig substans.
Eksempel 10 ( g)
Til en oppløsning av 5-(2-morfolinylmetyl)-5H-dibenz/B, f_7azepin (0.23 g) i tetrahydrofuran ble tilsatt natriumamid (0.063 g). Den resulterende blanding ble omrørt ved 40°C i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt trifluoroetyl triklorontityl-sulfonat (0.265 g) i tetrahydrofuran ved romtempertur. Den resulterende blanding ble omrørt ved 50°C i 5 timer. Etter avkjøling ble reaks jonsblandingen blandet med. vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatekstrakten ble vasket med vann, tørret over vannfritt natriumsulfat og inndampet til å gi 5-(4-trifluoroetyl-2-morfolinylmetyl)-5H-dibenzZB,£7azepin. Smp. 97 til 98°C.
Eksempel 11 ( h)
En blanding av 3-etyl-5-(2-morfolinylmetyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz/B,f7azepin (0.3 g), 90% maursyre (0.7 g) og 37% formalin (0.58 ml) ble omrørt ved 90 til 100°C i 8 timer. Etter avkjøling ble 4 N saltsyre tilsatt til reaks jonsblandingen. Den resulterende blanding ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. Vann ble tilsatt til resten, nøytralisert med vandig ammoniakk og ekstrahert med benzen. Benzenekstrakten ble vasket med vann, tørret over vannfritt natriumsulfat og inndampet til å gi 3-etyl-5- (4-metyl-2-morf olinylmetyl) -10, ll-dihydro-5H-diJ3enz[b,f)-azepin som en oljeaktig substans. Smp. 168 til 170°C (oksalatet).
Eksempel 12 ( i)
En blanding av 5- (2 , 3-epoksypropyl)-10 , ll-dihydro-5H-dibenz b,f - azepin (1.0 g) , 2-aminoetyl hydrogensulfat. (3.83 g) og natriumhydroksyd (2.46 g) i vann (12.6 ml) og etanol (16.4 ml) ble omrørt under tilbakeløp i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og ekstrahert med kloroform. Klorformekstrakten ble vasket med vann, tørret over vannfritt natriumsulfat og inndampet til å gi 5-(2-morfolinylmetyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz b,f azepin som 'en oljeaktig substans.
Eksempel 13 ( j)
En blanding av 5-(N-metyl-N- & -hydroksyetylamino-2-hydroksy-propyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz/B,£7azepin (0,3 g) og konsentrert svovelsyre (1.5 ml) ble omrørt ved 80°C i 5 timer. Vann ble tilsatt tilden avkjølte reaksjonsblanding, denne ble'nøytralisert med vandig ammoniakk og ekstrahert med benzen. Benzenekstrakten ble vasket med vann, tørret over vannfritt natriumsulfat og inndampet til å gi 5-(4-metyl-2-morfolinylmetyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz/B,f7azepin som en oljeaktig substans.
De følgende forbindelser fremstilles ved en eller flere fremgangsmåter i henhold til ovenstående:
5- (2-morfolinylmetyl) -10, ll-dihydro-5H-dibenz/E>, £7azepin,
Smp. 194.5 - 195.5°C (oksalatet)
5- (2-morfolinylmetyl)-5H-dibenZj/b,fJ7azepin, Smp. 133 - 135°C
6- (2-morfolinylmetyl)-1,la,6,lOb-tetrahydrodibenz/B, £_7cyklo^ propa[jff)azepin. Smp. 223 - 225°C (oksalat) .
5-(4-metyl-2-morfolinylmetyl)-10, ll-dihydro-5H-dibenz./E, fTV azepin. Smp. 210 - 211°C (oksalat).
3-etyl-5-(4-metyl-2-morfolinylmetyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz-lp, f]- azepin. Smp. 168 - 170°C" (oksalatet) .
3-etyl-5-(2-morfolinylmetyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz/b,£?-azepin. Smp. 146 - 150°C (oksalatet).
5- (4-metyl-2-morfolinylmetyl) -5H-dibenz,/B, f_7azepin.
Smp. 207 - 209°C (oksalatet) 6-(4-metyl-2-morfolinylmetyl)-1,la,6,lOb-tetrahydrodibenz/B, fj cyklopropa/d/azepin. Smp. 224.5 - 225.5°C (oksalatet)
5- (4-etyl-2-morfolinylmetyl) -10, ll-dihydro-5H-dibenzÆ,£7-azepin. Smp. 210 - 211°C (oksalatet)
5- (4-etyl-2-morfolinylmetyl) -5H-dibenZj/B, f7azepin.
Smp. 99.5 - 100.5°C (oksalatet)
6- (4-etyl-2-morfolinylmetyl)-1,la,6,lOb-tetrahydrodibenz/B,£7-cyklopropa/cl/azepin. Smp. 226 - 229°C (oksalatet)
5-(4-isopropy1-2-morfolinylmety1)-5H-dibenz/B, f/azepin.
Smp. 146 - 147°C (oksalatet).
5-(4-isopropyl-2-morfolinylmetyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz/B,£7-azepin. Smp. 137 - 138°C.
5-(4-isobutyl-2-morfolinylmetyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz£B, £7-azepin. Smp. 137 - 138°C (oksalatet)
5- /3-(3,3-dimetylallyl)-2-morfolinylmetyl7-10,ll-dihydro-5H-dibenz/B,f7azepin. Smp. 94 - 95°C (oksalatet)
6- /3- (3 , 3-dimetylallyl) -2-morfolinylmetyl7-lf la,6,10b-tetrahydro-dibenz/B,f7cyklopropaZ^7azepin. Smp. 177 - 180°C (oksalatet)
5- (4-cyklopropylmetyl-2-morfolinylmetyl) -10, ll-dihydro-5H-dibenz-/B,f7azepin. Smp. 161.5 - 162.5°C (oksalatet)
5- (4-c<y>klo<p>rop<y>lmet<y>l-2-morfolin<y>lmet<y>l)-5H-dibenz/B,£7azepin. Smp. 153.5 - 154.5°C (oksalatet)
6- (4-cyklopropylmetyl-2-morfolinylmetyl)-1,la,6,10b-tetrahydro-dibenz/E, f7cyklopropa/cL7azepin. Smp. 206 - 207°C (oksalatet)
5-(4-benzyl-2-morfolinylmetyl)-5H-dibenzZB,f?azepin.
Smp. 122- 123°C.
5- (4-benzyl-2-morfolinylmetyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz/B,£7-azepin. Smp. 139 - 140°C (oksalatet)
5-Z3-(3,3-dimetylallyl)-2-morfolinylmetyl7-5H-dibenz/B,£7-azepin Smp. 99 - 100°C
( ^-hydroksyetyl)-2-morfolinylmetyi7-10,ll-dihydro-5H-dibenz/J5,£7azepin. Smp. 186 - 188°C (oksalatet)
5- (4-trifluorometyl-2-morfolinylmetyl)-5H-dibenz/£,£7azepin. Smp. 97 - 98°C
6- (4-benzyl-2-morfolinylmetyl HL,la,6,10b-tetrahydrodibenz/E,£7-cyklopropa/qL7azepin. Smp. 108.5 - 111°C (oksalatet)
5- (4-propargyl-2-morfolinylmetyl)-5H-dibenz/B,£7azepin.
Smp. 145 - 147°C
6- (4-propargyl-2-morfolinylmetyl)-1,la,6,10b-tetrahydrodibenz-Æ,f_7cyklopropa/cL/azepin, infrarødt absorbsjonsspektrum (film): 3380, 3050, 3000, 29'50, 2900, 2850, 2825, 1600, 1580, 1490, 1455, 1230, 1110, 1080, 770, 750, 745 cm"<1>
5-(4- P-metoksyetyl-2-morfolinylmetyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz-ZB,f7azepin. Smp. 148 - 149°C (oksalatet)
5- (4- y-metoksypropyl-2-morf olinylmetyl) -10, ll-dihydro-5H-dibenz-^B,fJ7azepin. Smp. 128.5 - 129.5°C (oksalatet)
5-(4- y^-isopropoksypropyl-2-morfolinylmetyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz/b,£7azepin. Smp. 133 - 135°C (oksalatet)
5-(4- Y -hydroksypropyl-2-morfolinylmetyl)-10,ll-dihydro-5H-. dibenz/L, £7azepin, infrarødt absorpsjonsspektrum: 3300 - 3400, 2900, 2840, 1595, 1485, 1445, 1335, 1110, 1040, 760, 750,
740 cm"<1>
5_(4_ (5 -metoksyetyl-6-metyl-2-morfolinylmetyl)-5H-dibenz/b, fj-azepin, infrarødt absorpsjonsspektrum: 2950, 2850, 1590, 1480,
1100, 1080, 750 cm
5- (4 fi-hydroksyetyl-2-morfolinylmetyl)-5H-dibenz£b, fj azepin Smp. 169,5 - 170,5°C (oksalatet).
6- (4--hydroksyetyl-2-morfolinylmetyl)-1,la,6,10b-tetra-hydrodibenz£b, fJcyklopropa£dJazepin. Smp. 203,5 - 206,0
(oksalatet)
3-kloro-5(2-morfolinylmetyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz [b,f] - azepin. Smp. 150 - 157°C (oksalatet)
3-kloro-5(4-metyl-2-morfolinylmetyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz£b,fjazepin. Smp. 193 - 194°C (oksalatet).
I det følgende er oppført resultatet av forsøk med imipramin (A) som standardforbindelse, som er bedre enn N-morfolinder-ivatene i henhold til US patentskrift 2.554.736 (B) henhv. de hydroksylerte propylerkjedederivater i US patentskrift 2.976.281 (C) som kan bestrakes som modifikasjonsvarianer fra imipramin (A), på samme måte som de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser (D) til (K). Overlegenheten av D-K kunne ikke forutsees.
Antitetrabenazin- aktivitet:
Testen ble gjennomført i henhold til beskrivelsen på sidene 683-690 i "Psychosomatic Medicine" av V.G. Vermier et al.
(utgitt av Lea & Febiger, Philadelphia).
Resultatene er vist i den følaende tabell.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive dibenzazepin-forbindelser med formel hvori A er -CH2-CH2-, -CH=CH- eller X er hydrogen, halogen eller C^-C^ alkyl, R2 er hydrogen eller C^-- C^ alkyl og R3 er hydrogen, C-^-C^ alkyl, C-^-C^ alkenyl, C3-C5 alkynyl, C3-C6 cykloalkyl (c^-C-j) alkyl, fenyl('c:L-C3)alkyl, polyhalo-(C1-C2,)alkyl, C^ C^ -alkoksyfCj-C^ alkyl eller hydroksy-(C1-C3) alkyl, og deres ikke-giftige farmasøytiske tålbare salte^ karakterisert ved at enten a) en forbindelse med formel hvori A, X, R2 og R, har den ovennevnte betydning, reduseres med et reduksjonsmiddel, eller b) for fremstilling av en forbindelse med formel hvori A, X og R2 har den ovennevnte betydning, og R4 er C1~C4 alky1' c3~c5 alkenyl, C^- C^ alkynyl, C^- C^ cykloalkyl ( c^- Cj) alkyl, feny 1 ( c^- C^) alkyl, polyhalofC-^-C^) alkyl eller C^-C4 alkoksy (C-^-C^alkyl, omsettes en forbindelse med formel
    hvori A og X har den ovennevnte betydning, med en forbindelse med formel
    hvori R 2 og R. har den ovennevnte betydning og Y er halogen eller sulfonyloksy i et inert løsningsmiddel i nærvær av en base, eller c) for fremstilling av en forbindelse med formel
    hvori A, X og R2 har den ovennevnte betydning og Rr> er hydrogen, C^-C^ alkyl, alkenyl, C^- C^ alkynyl,
    C3-Cg cykloalkyl, C3-Cfi cykloalkyl (C^-C^) alkyl, fenyKC^-C^) alkyl, polyhalometyl, C^- C^ alkoksy(C^-C2)alkyl eller hydroksy(C^-C,)alkyl, reduseres en forbindelse med formel
    hvori A, X, R2 og R- har ovennevnte betydning, med et reduksjonsmiddel, eller d) for fremstilling av en forbindelse med formel
    hvori A, X og R2 har den ovennevnte betydning, reduseres en forbindelse med formel
    hvori A, X og R^ nar ^en ovennevnte betydning og Rg er C^-C4 alkyl eller fenyl, med et reduksjonsmiddel, eller e) for fremstilling av en forbindelse med formel
    hvori A, X og R_ har den ovennevnte betydning, omsettes en
    forbindelse med formel
    hvori A, X og R2 har den ovennevnte betydning og R? er C^-C^ alkyl eller fenyl (C^-C3) alkyl, med et alkyl-klorformiat eller fenyl-klorformiat, etterfulgt av hydrolyse av det resulterende produkt, eller f) for fremstilling av en forbindelse med formel hvori X og R2 har den ovennevnte betydning og A' er
    CH2CH2 eller
    hydrogeneres en forbindelse med formel
    hvori A', X og R2 har den ovennevnte betydning og 1 er benzyl, katalytisk i et inert løsningsmiddel, eller g) for fremstilling av en forbindelse med formel
    hvori A, X og R2 har den ovennevnte betydning og Rg er . C1-C4 alkyl, C3-C5 alkenyl, C3~C5 alkynyl, C3-Cg cyklo-(Cj^-C^) alkyl, fenyl (C^-C^) alkyl, polyhalo (C1-C3) alkyl, C1-C4 alkoksy (C^-C-j) alkyl eller hydroksy ( C^C^ alkyl, omsettes en forbindelse med formel:
    hvori A, X og R2 har den ovennevnte betydning, med en forbindelse med formel
    hvori Rg har den ovennevnte betydning og Z er halogen eller sulfonyloksy, i et inert løsningsmiddel i nærvær av en base, eller h) for fremstilling av en forbindelse med formel
    hvori A, X og R^ ^ar den ovennevnte betydning og R^ er hydrogen, C-^-C-j alkyl, C^-C^ alkenyl, C3-C4 alkynyl, C^- C^ cykloalkyl { C^- C2) alkyl, fenyl ( C^- C2) alkyl, polyhalometyl, C^-- C^ alkoksy (C^-C.,) alkyl eller hydroksy ( C^- C^ alkyl, kondensasjonreduseres en forbindelse med formel
    hvori A, X og har den ovennevnte betydning, med en forbindelse med formel
    hvori Rg har den ovennevnte betydning, eller i) for fremstilling av en forbindelse med formel
    hvori A, X og R9 har den ovennevnte betydning og R^Q er hydrogen, Cj-C4 alkyl, C-^-C^ alkenyl, C3_Cj- alkynyl, C3-C6 cykloalkyl (Cj-C-j) alkyl, fenyl (Cj-C-j) alkyl, polyhalo (C1-C2) alkyl eller C^-C^ alkoksy (C^-C-j) alkyl, omsettes en forbindelse med formel
    hvori A og X har den ovennevnte betydning, med en forbindelse med formel
    hvori R 2 og R^g har den ovennevnte betydning og W er halogen eller sulfonyloksy, i et inert løsningsmiddel i nærvær av en base, eller j) for fremstilling av en forbindelse med formel
    hvori A, X, °9 r^q ^ar ^en ovennevnte betydning, omsettes en forbindelse med formel
    hvori A, X, R2 og R10 har den ovennevnte betydning, med en syre i nærvær eller fravær av et inert løsningsmiddel, og saltene fremstilles, om ønsket, på kjent måte.
NO75754126A 1974-12-09 1975-12-08 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dibenzazepinderivater NO145074C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP14169174A JPS5833875B2 (ja) 1974-12-09 1974-12-09 シンキナルモルホリンユウドウタイ オヨビ ソノサンフカエンノセイゾウホウ
JP291175A JPS5939433B2 (ja) 1974-12-27 1974-12-27 新規なるモルホリン誘導体及びその酸付加塩の製造法
JP4989175A JPS5939435B2 (ja) 1975-04-23 1975-04-23 新規なるモルホリン誘導体及びその酸付加塩の製造法

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO754126L NO754126L (no) 1976-06-10
NO145074B true NO145074B (no) 1981-09-28
NO145074C NO145074C (no) 1982-01-06

Family

ID=27275587

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO75754126A NO145074C (no) 1974-12-09 1975-12-08 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dibenzazepinderivater

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4017621A (no)
AR (2) AR213082A1 (no)
AT (1) AT348532B (no)
CA (1) CA1064924A (no)
CH (2) CH622792A5 (no)
DE (1) DE2555351A1 (no)
DK (1) DK551175A (no)
ES (1) ES443333A1 (no)
FI (1) FI753414A (no)
FR (1) FR2293936A1 (no)
GB (1) GB1510669A (no)
HU (1) HU170641B (no)
NL (1) NL7514348A (no)
NO (1) NO145074C (no)
SE (1) SE419985B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW248556B (no) * 1993-01-18 1995-06-01 Takeda Pharm Industry Co
JP2002506863A (ja) * 1998-03-17 2002-03-05 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規ヘテロ環式化合物
US6214816B1 (en) * 1998-03-17 2001-04-10 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds
EP1956906A4 (en) 2005-11-09 2009-12-30 Combinatorx Inc METHODS, COMPOSITIONS AND KITS FOR THE TREATMENT OF PATHOLOGIES

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2976281A (en) * 1961-03-21 Substituted iminostilbenes
NL110232C (no) * 1958-12-06
CH542210A (de) * 1969-06-20 1973-09-30 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur Herstellung neuer Dibenzazepinderivate

Also Published As

Publication number Publication date
CH626083A5 (no) 1981-10-30
NO754126L (no) 1976-06-10
AU8734175A (en) 1977-06-16
DK551175A (da) 1976-06-10
DE2555351A1 (de) 1976-06-10
FR2293936B1 (no) 1978-11-10
GB1510669A (en) 1978-05-10
FR2293936A1 (fr) 1976-07-09
HU170641B (no) 1977-07-28
AR212970A1 (es) 1978-11-30
SE7513577L (sv) 1976-06-10
US4017621A (en) 1977-04-12
ATA931175A (de) 1978-07-15
ES443333A1 (es) 1978-02-01
CA1064924A (en) 1979-10-23
NL7514348A (nl) 1976-06-11
CH622792A5 (no) 1981-04-30
FI753414A (no) 1976-06-10
AR213082A1 (es) 1978-12-15
NO145074C (no) 1982-01-06
AT348532B (de) 1979-02-26
SE419985B (sv) 1981-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0054951B1 (en) Dibenz(b,f)(1,4)oxazepine derivatives, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions comprising the same
EP0170213B1 (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
US3714161A (en) Morpholine derivatives
GB2099425A (en) Benzazepines and benzodiazines
JPWO2002074746A1 (ja) ベンゾアゼピン誘導体
CA1053230A (en) 4-arylpiperidine derivatives and processes for the production thereof
EP0009800B1 (en) 4-phenyl-1,3-benzodiazepines, method for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and the compounds for use as medicaments
US4888335A (en) 3-alkoxy-2-aminopropyl heterocyclic amines and their use as cardiovascular agents
EP0179855B1 (en) Dopamine agonists
NZ195423A (en) 6-phenyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino(4,5-b)indoles
US3267117A (en) Novel substituted indol-5-ols
DK166584B1 (da) Substituerede 4-benzyl-1h-imidazoler, fremgangsmaade til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem
NO145074B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dibenzazepinderivater
US4612312A (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
US4085210A (en) Novel morpholine derivatives and the treatment of mental depression
IL29467A (en) N-phenyl indoline derivatives
TWI254707B (en) Benzazepine derivatives as MAO-B inhibitors
CA1107287A (en) Antidepressant carbazoles and intermediates thereto
EP0116373B1 (en) 2h-(1) benzoxepino(5,4-b)-1,4-oxazine derivatives
KR910003711B1 (ko) 2-(n-피롤리디노)-3-이소부톡시-n-치환된 페닐-n-벤질-프로필아민의 제조방법
US4409218A (en) Analgesic method
US3732248A (en) 3-substituted-1-phenyl indolinones
US4169146A (en) Novel morpholine derivatives and treating depression therewith
CA1209586A (en) Naphthalenecarboxamides, their production and use
US5109006A (en) Certain pharmaceutically active 6H-imidazo[1,2-a]pyridine-5-ones