CH626083A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- CH626083A5 CH626083A5 CH401880A CH401880A CH626083A5 CH 626083 A5 CH626083 A5 CH 626083A5 CH 401880 A CH401880 A CH 401880A CH 401880 A CH401880 A CH 401880A CH 626083 A5 CH626083 A5 CH 626083A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- carbon atoms
- radical
- formula
- alkyl
- morpholinylmethyl
- Prior art date
Links
- -1 morpholinylmethyl compound Chemical class 0.000 claims description 58
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 56
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 11
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- LCGTWRLJTMHIQZ-UHFFFAOYSA-N 5H-dibenzo[b,f]azepine Chemical class C1=CC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C21 LCGTWRLJTMHIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- ZSMRRZONCYIFNB-UHFFFAOYSA-N 6,11-dihydro-5h-benzo[b][1]benzazepine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C12 ZSMRRZONCYIFNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBLGRLFNLCIMSV-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-ylmethyl)morpholine Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC=C2N1CC(OCC1)CN1CC1=CC=CC=C1 FBLGRLFNLCIMSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- KTICDWYHOWWALA-UHFFFAOYSA-N 2-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-ylmethyl)-4-methylmorpholine Chemical compound C1N(C)CCOC1CN1C2=CC=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 KTICDWYHOWWALA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UACNFGYIMGTVPW-UHFFFAOYSA-N 2-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-ylmethyl)-4-propan-2-ylmorpholine Chemical compound C1N(C(C)C)CCOC1CN1C2=CC=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 UACNFGYIMGTVPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 2
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSUAJTLKVREZHV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(1-pyrrolidinyl)but-2-ynyl]pyrrolidine Chemical compound C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 JSUAJTLKVREZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOAMZFNAPHWBEN-UHFFFAOYSA-N 2-$l^{1}-oxidanylpropane Chemical compound CC(C)[O] ZOAMZFNAPHWBEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXLIEDFAJMIORI-UHFFFAOYSA-N 2-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-ylmethyl)-4-(2-methylpropyl)morpholine Chemical compound C1N(CC(C)C)CCOC1CN1C2=CC=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 DXLIEDFAJMIORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKULXSQWEYBIOG-UHFFFAOYSA-N 2-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-ylmethyl)morpholine Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC=C2N1CC1CNCCO1 WKULXSQWEYBIOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVIJHJXBVPEKKI-UHFFFAOYSA-N 2-(benzo[b][1]benzazepin-11-ylmethyl)-3-methylmorpholine Chemical compound CC1NCCOC1CN1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 RVIJHJXBVPEKKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRUUNYNWFSGUOL-UHFFFAOYSA-N 2-(benzo[b][1]benzazepin-11-ylmethyl)-4-(cyclopropylmethyl)morpholine Chemical compound C1COC(CN2C3=CC=CC=C3C=CC3=CC=CC=C32)CN1CC1CC1 ZRUUNYNWFSGUOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZKRQCDULCACFU-UHFFFAOYSA-N 2-(benzo[b][1]benzazepin-11-ylmethyl)-4-(trifluoromethyl)morpholine Chemical compound C1N(C(F)(F)F)CCOC1CN1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 HZKRQCDULCACFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIQVHNWFTXVYIL-UHFFFAOYSA-N 2-(benzo[b][1]benzazepin-11-ylmethyl)-4-benzylmorpholine Chemical compound C12=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C2N1CC(OCC1)CN1CC1=CC=CC=C1 YIQVHNWFTXVYIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPYNNPPFKZKNAD-UHFFFAOYSA-N 2-(benzo[b][1]benzazepin-11-ylmethyl)-4-ethylmorpholine Chemical compound C1N(CC)CCOC1CN1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 ZPYNNPPFKZKNAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBZGMNMNBPIQPL-UHFFFAOYSA-N 2-(benzo[b][1]benzazepin-11-ylmethyl)-4-methylmorpholine Chemical compound C1N(C)CCOC1CN1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 LBZGMNMNBPIQPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIIYVVYKTFXDKC-UHFFFAOYSA-N 2-(benzo[b][1]benzazepin-11-ylmethyl)-4-prop-2-ynylmorpholine Chemical compound C1N(CC#C)CCOC1CN1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 FIIYVVYKTFXDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIWRPYBOTIADLA-UHFFFAOYSA-N 2-(benzo[b][1]benzazepin-11-ylmethyl)-4-propan-2-ylmorpholine Chemical compound C1N(C(C)C)CCOC1CN1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 QIWRPYBOTIADLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROOCBJKEADQQIM-UHFFFAOYSA-N 2-(benzo[b][1]benzazepin-11-ylmethyl)morpholine Chemical compound C12=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C2N1CC1CNCCO1 ROOCBJKEADQQIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMGKUKINJVKRC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-propan-2-ylmorpholine Chemical compound CC(C)N1CCOC(CCl)C1 PBMGKUKINJVKRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZCSTPNNGZODII-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chloro-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)methyl]-4-methylmorpholine Chemical compound C1N(C)CCOC1CN1C2=CC(Cl)=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 HZCSTPNNGZODII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLPGAHBFYVCLDD-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chlorobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)methyl]-4-methylmorpholine Chemical compound C1N(C)CCOC1CN1C2=CC(Cl)=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 FLPGAHBFYVCLDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFDNFVUMDVEXIZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chlorobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)methyl]morpholine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C=CC2=CC=CC=C2N1CC1CNCCO1 NFDNFVUMDVEXIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTGVMMRLONLRPK-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-ethyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)methyl]-4-methylmorpholine Chemical compound C12=CC(CC)=CC=C2CCC2=CC=CC=C2N1CC1CN(C)CCO1 HTGVMMRLONLRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGZAOXLFHKCEOI-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-ethyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)methyl]morpholine Chemical compound C12=CC(CC)=CC=C2CCC2=CC=CC=C2N1CC1CNCCO1 NGZAOXLFHKCEOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGPFXFCAACSNDV-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methoxy-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)methyl]morpholine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CCC2=CC=CC=C2N1CC1CNCCO1 MGPFXFCAACSNDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKGQASBCZHKIIY-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methoxybenzo[b][1]benzazepin-11-yl)methyl]morpholine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2C=CC2=CC=CC=C2N1CC1CNCCO1 QKGQASBCZHKIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJRWSASSHIYEPP-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(trifluoromethyl)benzo[b][1]benzazepin-11-yl]methyl]morpholine Chemical compound C12=CC(C(F)(F)F)=CC=C2C=CC2=CC=CC=C2N1CC1CNCCO1 HJRWSASSHIYEPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUIVCEWCGJZZOA-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2-[(2-chlorobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)methyl]morpholine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C=CC2=CC=CC=C2N1CC(OCC1)CN1CC1=CC=CC=C1 JUIVCEWCGJZZOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJZOPGHCYAEOSE-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2-[(2-ethyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)methyl]morpholine Chemical compound C12=CC(CC)=CC=C2CCC2=CC=CC=C2N1CC(OCC1)CN1CC1=CC=CC=C1 NJZOPGHCYAEOSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 231100001259 acute cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000006232 ethoxy propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DIPRRGKGEKHRAO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-ylmethyl)morpholine-4-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OCC)CCOC1CN1C2=CC=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 DIPRRGKGEKHRAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006229 isopropoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC([H])([H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000003102 mental depression Diseases 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- RMCDUNHIVVEEDD-UHFFFAOYSA-N methylcyclopropane Chemical compound [CH2]C1CC1 RMCDUNHIVVEEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
- C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
- C07D223/26—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom having a double bond between positions 10 and 11
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
- C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
- C07D223/28—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom having a single bond between positions 10 and 11
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzazepinderivaten und deren nicht 40 toxischen, pharmazeutisch zulässigen Salzen, welche als antidepressive Mittel wertvoll sind.
Es waren bereits gewisse tricyclische Verbindungen bekannt und als antidepressive Mittel verwendet, darunter insbesondere das Handelsprodukt Imipramin (USA-Patentschrift Nr. 45 2 554 736). Andererseits werden in der veröffentlichten dänischen Patentanmeldung Nr. 135 505 Verbindungen beschrieben, welche einen Morpholinring aufweisen. Von beiden erwähnten Verbindungsgruppen unterscheiden sich die neuen Dibenzazepinderivate eindeutig.
so Die erfindungsgemäss erhältlichen tricyclischen Dibenzazepinderivate entsprechen nämlich der Formel:
(IA)
626083
worin A den Rest — CH2—CH2—, — CH = CH— oder
-CH-CH-,
\/
CH2
X das Wasserstoffatom, ein Halogenatom, die Nitrogruppe, die Trifluormethylgruppe, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Ri und R2 jeweils Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R4 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylalkylrest, in welchem die Cycloalkylkomponente 3 bis 6 Kohlenstoff atome und die Alkylkomponente 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten, einen Aralkylrest, dessen Alkylkomponente 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, einen Polyhalo-genalkylrest, dessen Alkylkomponente 1 oder 2 Kohlenstoffatome aufweist, oder einen Alkoxyalkylrest, dessen Alkoxy-komponente 1 bis 4 Kohlenstoffatome und dessen Alkylkomponente 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, bedeuten. Auch deren nicht toxischen, pharmazeutisch zulässigen Salze lassen sich erfindungsgemäss herstellen.
Die tricyclischen Dibenzazepinderivate der Formel I und deren nicht toxischen, pharmazeutisch zulässigen Salze zeichnen sich durch verschiedene, hervorragende, pharmakologische Eigenschaften aus. So sind sie hervorragende antidepressive Mittel mit niedriger Toxizität und eignen sich daher als antidepressive Mittel.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich daher auf Verfahren zur Herstellung dieser tricyclischen Dibenzazepinderivate der Formel I und von nicht toxischen, pharmazeutisch zulässigen Salzen davon. Man kann mit den neuen tricyclischen Dibenz-azepinderivaten der Formel I auch pharmazeutische Präparate herstellen, welche mindestens eine dieser Wirksubstanzen oder nicht toxische, pharmazeutisch zulässige Salze derselben in einer therapeutisch wirksamen Menge enthalten.
Diese Bezeichnungen «Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen» bzw. «Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen» bedeuten im vorliegenden Falle sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkylreste mit der angegebenen Anzahl Kohlen-stoffatomen, wie z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder sek.-Butylreste. Die Bezeichnung «Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen» bedeutet geradkettige oder verzweigte Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z.B. den Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy- oder Isopropoxyrest. Beispiele von Alkenylresten mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen sind die Propenyl-, Butenyl-, 3,3-Dimethylallylreste usw., während als Beispiele von Alkinylresten mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen die Propargyl- oder Butinylreste usw. in Frage kommen. Beispiele von Cycloalkylalkylresten, deren Cycloalkylkomponente 3 bis 6 Kohlenstoffatome und deren Alkylkomponente 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten, sind Cyclo-propylmethyl- oder Cyclopropyläthylreste usw., während Beispiele von Aralkylresten, deren Alkylkomponenten 1 bis 3 Kohlenstoffatomen enthalten, die Benzyl-, Phenyl-äthyl- oder Naphthylmethylreste usw. sein können. Beispiele von Polyha-logenalkylresten, deren Alkylkomponenten 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten, sind Trifluormethyl-, Trifluoräthyl- oder Difluoräthylreste usw. Beispiele von Alkoxyalkylresten, deren Alkoxykomponenten 1 bis 4 Kohlenstoffatome und deren Alkylkomponenten 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten, sind die Methoxyäthyl-, Methoxypropyl-, Äthoxyäthyl-, Äthoxy-propyl-, n-Propoxyäthyl-, n-Propoxypropyl-, Isopropoxyäthyl-oder Isopropoxypropylreste usw. Beispiele für Halogenatome sind Chlor-, Brom-, Fluoratome usw.
Beispiele von nicht toxischen, pharmazeutisch zulässigen
Salzen der tricyclischen Dibenzazepinderivaten der Formel I umfassen die Säureadditionssalze, wie z.B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Acetate, Oxalate, Citrate, Tartrate, Succinate, Fumarate und Lactate.
Die Dibenzazepinderivate der Formel I werden erfindungsgemäss durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:
10
[III]
15 worin A und X die obigen Bedeutungen haben, und einer Morpholinylmethylverbindung der Formel:
20
25
~CH2\/'0\/R2
[IV]
worin Ri, R2 und R4 die obigen Bedeutungen haben und Y eine abspaltbare Gruppe bedeutet, erhalten.
30 Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform ist die abspaltbare Gruppe ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, oder eine Sulfonyloxygruppe, wie eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, und das Verfahren wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem aromatischen 3s Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, in Dime-thylformamid oder Dimethylsulfoxyd, in Gegenwart einer Base durchgeführt. Beispiele von Basen sind Metallamide, wie Natriumamid oder Kaliumamid, metallisches Natrium, Butylli-thium, Natriumhydrid usw. Die für diese Umsetzung zur 40 Anwendung gelangende Temperatur kann zwischen Zimmertemperatur und der Rückflusstemperatur des Reaktionssystems schwanken.
Nach einer anderen Ausführungsform des Verfahrens werden Verbindungen der Formel:
50
60
worin X die obige Bedeutung hat und A" den Rest — CH2-CH2— oder — CH=CH— bedeutet und Rj' einen Alkylrest 65 mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylalkylrest, dessen Cycloalkylkomponente 3 bis 6 Kohlenstoffatome und dessen Alkylkomponente 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten, oder einen
5
626083
Aralkylrest, dessen Alkylkomponente 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, bedeutet, durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel:
H
und eines reaktionsfähigen Esters einer entsprechenden Verbindung der Formel:
HO-CH
erhalten.
Die tricyclischen Dibenzazepinderivate der folgenden Formel:
worin A, X, Ri und R.2 die obigen Bedeutungen haben, werden auch aus einer wie vorstehend hergestellten Verbindung der folgenden Formel:
R.
worin A, X, Ri und R2 die obigen Bedeutungen haben und R7 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen
Aralkylrest, dessen Alkylkomponente 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, dadurch erhalten, dass man entalkyliert oder entaralkyliert. Für diese Reaktion verfährt man durch Umsetzung mit einem Chlorameisensäurealkylester oder Chloramei-sensäurearylester, z.B. Chlorameisensäuremethylester, Chlorameisensäureäthylester oder Chlorameisensäurephenylester, worauf man die so erhaltene Alkoxycarbonyl- bzw. Aryloxy-carbonylverbindung hydrolysiert. Die Umsetzung mit einem Chlorameisensäurealkylester bzw. -arylester kann bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und der Rückflusstemperatur in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Benzol oder Toluol, erfolgen. Die Hydrolyse der erhaltenen Alkoxycarbonyl- bzw. Aryloxycarbonylverbindung erfolgt zweckmässig in Wasser oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie wasserfreiem Methanol oder wasserfreiem Äthanol, in Gegenwart einer Base, beispielsweise in Gegenwart eines Metallhydroxyds, z.B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und der Rückflusstemperatur.
Ein anderes wertvolles Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel ID, worin A den Rest —CH2—CH2— oder
-CH-CH-
bedeutet, besteht in der katalytischen Hydrierung einer entsprechenden Verbindung der Formel VII, worin A die soeben erwähnte Bedeutung hat und R7 den Benzylrest bedeutet. Diese katalytische Hydrierung erfolgt in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Palladium-auf-Kohle (Pd-C), in einer Wasserstoffatmosphäre in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem Alkohol, wie Methanol oder Äthanol. Der Wasserstoff druck kann 1 atü oder aber ein höherer Druck sein. Die Temperatur kann Zimmertemperatur oder aber eine höhere Temperatur sein. Die Gegenwart einer Säure, z.B. Salzsäure oder Essigsäure, in diesem Reduktionssystem vermag den Reaktionsverlauf zu beschleunigen.
Die erhaltenen Verbindungen I können in ihre Salze übergeführt werden, wobei man ebenfalls diese Salze in an sich bekannter Weise in die ursprünglichen freien Basen zurücküberführen kann.
Wie bereits oben ausgeführt worden ist, sind die tricyclischen Dibenzazepinderivate der Formel I und deren nicht toxischen, pharmazeutisch zulässigen Salze wertvolle antidepressive Mittel. Sie besitzen verschiedene pharmakologische Wirkungen. So sind sie insbesondere wirksam auf das zentrale Nervensystem und auf das vegetative Nervensystem. So hat man beispielsweise feststellen können, dass sie einen Antagonismus gegen die durch Tetrabenazin und Reserpin herbeigeführte depressive Wirkung auf das Zentralnervensystem bewirken. Auch wurde festgestellt, dass sie einen Antagonismus in bezug auf die cholinergische Wirkung, welche durch Tremorin im Zentralnervensystem induziert wird, ausüben. Auch potenzieren sie die Methamphetaminwirkung und die zentrale und periphere Wirkung von Norepinephrin. Hinzu kommt, dass deren akute Kardiotoxizität wesentlich geringer ist als jene der bekannten, üblicherweise angewandten antidepressiven Mittel. Die akute Toxizität dieser neuen Verbindungen ist relativ niedrig oder schwach, verglichen mit den bisher bekannten antidepressiven Mitteln.
Unter Berücksichtigung der pharmakologischen Eigenschaften gelten jene tricyclischen Diazepinderivate der Formel I als die bevorzugtesten, bei welchen Ri und R2 jeweils Wasser-stoffatome, R4 das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, den Cyclopropylmethylrest, den Dime-
s
10
IS
20
25
30
35
40
45
SO
55
60
65
626083
6
thylallylrest oder einen Alkoxyalkylrest, deren Alkoxykompo-nente 1 bis 3 Kohlenstoffatome und deren Alkylkomponente 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, und X das Wasserstoffoder Chloratom bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugt unter diesen bereits bevorzugten Verbindungen sind jene, bei welchen X, Ri und R2 jeweils Wasserstoffatome und R4 das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise den Methyl-rest, bedeutet, sowie die entsprechenden Säureadditionssalze dieser Verbindungen, wobei unter diesen Verbindungen vor allem jene einen Vorrang haben, bei welchen X, Ri und R2 das Wasserstoffatom, R4 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise den Methylrest, und A den Rest -CH = CH— bedeuten, sowie die entsprechenden Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Bei der Behandlung von Geistesdepressionen können die tricyclischen Dibenzazepinderivate der Formel I und deren nicht toxischen pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze oral oder parenteral bei täglichen Dosierungen von 5 bis 300 mg/erwachsene Person (60 kg Körpergewicht) in üblichen Dosierungseinheitsformen verabreicht werden.
Für die orale oder parenterale Verabreichung kann man diese Substanz allein oder zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägermitteln oder Verdünnungsmitteln in Form von festen oder flüssigen pharmazeutischen Präparaten, z.B. Pulvern, Granulaten, Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen, unter Verwendung der auf dem pharmazeutischen Gebiet üblichen Methoden anwenden.
Beispiel 1
Zu einer Suspension von 0,5 g Natriumamid in Benzol gibt man eine Lösung von 1,0 g 10,ll-Dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin in Benzol bei Zimmertemperatur hinzu und rührt dann das erhaltene Gemisch während 1 Stunde unter gleichzeitigem Erhitzen unter Rückfluss. Nach dem Kühlen versetzt man mit einer Lösung von 1,0 g 4-Isopropyl-2-chlormethylmorpholin in Benzol bei Zimmertemperatur, worauf man das Gemisch während 1 Stunde bei Zimmertemperatur und anschliessend während 20 Stunden unter Rückflusstemperatur rührt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend gekühlt und mit Wasser versetzt. Die Benzolschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 5-(4-Isopropyl-2-morpholinylme-thyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin als ölige Substanz erhält. Schmelzpunkt 203,5 bis 204,5°C (Oxalat).
In der gleichen Weise, wie oben beschrieben wurde, können auch die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
5-(4-Benzyl-2-morpholinylmethyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]azepin, ölige Substanz, deren Oxalat bei 139 bis 140°C schmilzt;
5-(4-Äthyl-2-morpholinylmethyl)-l 0,11 -dihydro-5H-dibenz-[b,f]azepin, ölige Substanz, deren Oxalat bei 210 bis 211°C schmilzt;
5 - (4-Methyl-2-morpholinylmethyl) -10,11 -dihydro- 5H-dibenz-[b,f]azepin, ölige Substanz, deren Oxalat bei 210 bis 211°C schmilzt.
Beispiel 2
Ein Gemisch von 1,62 g 5-(4-Benzyl-2-morpholinylmethyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin und 1,44 g Chlorameisensäureäthylester in Benzol wird während 8 Stunden unter Rühren und unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch gekühlt, mit einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung vermischt und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 5-(4-Äthoxycarbonyl-2-morpholinylmethyl)-10,11 -dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin als ölige Substanz erhält. Zu einer Lösung dieses Öls in Äthanol gibt man eine 30%ige wässrige Natriumhydroxydlösung hinzu, worauf man das Gemisch während 5 Stunden bei 65°C rührt. Dann wird das Reaktionsgemisch gekühlt und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 5-(2-Morpholinylmethyl)-10,l l-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin als ölige Substanz, Schmelzpunkt 194,5 bis 195,5°C (Oxalat) erhält.
Beispiel 3
0,6 g 3-Äthyl-5-(4-benzyl-2-morpholinylmethyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin in Äthanol und 1 ml konz. Salzsäure werden vermischt und dieses Gemisch über 10%igem Palladium-auf-Kohle (0,4 g) hydriert. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Benzol gelöst, mit einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung und hierauf mit Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schliesslich eingedampft, wobei man 3-Äthyl-5-(2-morpholinylmethyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-aze-pin, Schmelzpunkt 146 bis 150°C (Oxalat) erhält.
Die folgenden Verbindungen lassen sich nach einem oder mehreren der oben erwähnten Verfahren herstellen:
5-(2-Morpholinylmethyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin, Smp. 194,5 bis 195,5°C (Oxalat),
5-(2-Morpholinylmethyl)-5H-dibenz-[b,f]-azepin,
Smp. 133 bis 135°C,
6-(2-Morpholinylmethyl)-l,la,6,10b-tetrahydrodibenz-[b,f]-cyclopropa[d]azepin, Smp. 223 bis 225°C (Oxalat), 5-(4-Methyl-2-morpholinylmethyl)-10,11 -dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin, Smp. 210 bis 211°C (Oxalat), 3-Äthyl-5-(4-methyl-2-morpholinylmethyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin, Smp. 168 bis 170°C (Oxalat), 3-Äthyl-5-(2-morpholinylmethyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin, Smp. 146 bis 150°C (Oxalat),
5-(4-Methyl-2-morpholinylmethyl)-5H-dibenz-[b,f]-azepin, Smp. 207 bis 209°C (Oxalat),
6-(4-Methyl-2-morpholinylmethyl)-1, la,6,10b-tetrahydrodibenz-[b,f]-cyclopropa[d]azepin,
Smp. 224,5 bis 225,5°C (Oxalat),
5-(4-Äthyl-2-morpholinylmethyl)-l 0,11 -dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin, Smp. 210 bis 211°C (Oxalat),
5-(4-Äthyl-2-morpholinylmethyl)-5H-dibenz-[b,f]-azepin, Smp. 99,5 bis 100,5°C (Oxalat),
6-(4-Äthyl-2-morpholinylmethyl)-l,12,-6,10b-tetra-hydrodibenz-[b,f]-cyclopropa[d]azepin, Smp. 226 bis 229°C (Oxalat),
5-(4-Isopropyl-2-morpholinylmethyl)-5H-dibenz-[b,f]-azepin, Smp. 146 bis 147°C (Oxalat), 5 - (4-Isopropyl-2-morpholinylmethyl) -10,11 -dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin, Smp. 203,5-204,5°C (Oxalat), 5-(4-Isobutyl-2-morpholinylmethyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin, Smp. 137 bis 138°C (Oxalat),
5-[4-(3,3-Dimethylallyl)-2-morpholinylmethyl]-10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin, Smp. 94 bis 95°C (Oxalat),
6-[4-(3,3-Dimethylallyl)-2-morpholinylmethyl]-l,la,6,-10b-tetrahydrodibenz-[b,f]-cyclopropa[d]-azepin,
Smp. 177 bis 180°C (Oxalat), 5-(4-Cyclopropylmethyl-2-morpholinylmethyl)-
10,1 l-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin,
Smp. 161,5 bis 162,5°C (Oxalat),
5-(4-Cyclopropylmethyl-2-morpholinylmethyl)-5H-dibenz-[b,f]-azepin, Smp. 153,5 bis 154,5°C (Oxalat),
6-(4-CyclopropylmethyI-2-morpholinylmethyl)-l,la,6,-10b-tetrahydrodibenz-[b,f]-cyclopropa[d]azepin,
Smp. 206 bis 207°C (Oxalat),
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
5-(4-Benzyl-2-morpholinylmethyl)-5H-dibenz-[b,f]-azepin, Smp. 122 bis 123°C; 5-(4-Benzyl-2-morpholinylmethyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin, Smp. 139 bis 140°C (Oxalat),
5 - [4-(3,3 -Dimethylallyl) -2-morpholinylmethyl] - 5
5H-dibenz-[b,f]-azepin, Smp. 99 bis 100°C;
5-(4-Trifluoromethyl-2-morpholinylmethyl)-5H-dibenz-[b,f]-azepin, Smp. 97 bis 98°C;
6-(4-Benzyl-2-morpholinylmethyl)-l, la, 6,10b-tetrahydrodibenz-[b,f]-cyclopropa[d] azepin, i° Smp. 108,5 bis 111°C (Oxalat),
5-(4-Propargyl-2-morpholinylmethyl)-5H-dibenz-[b,f]-azepin, Smp. 145 bis 147°C;
6-(4-Propargyl-2-morpholinylmethyl)-l,la,6,10b-tetrahydro-dibenz-[b,f]-cyclopropa[d]-azepin, Infrarotabsorptionsspek- is trum (Film): 3380,3050,3000,2950,2900,2850,2825,1600, 1580,1490,1455,1230,1110, 1080, 770, 750, 745 cm"1; 5-(4-ß-Methoxyäthyl-2-morpholinylmethyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin,
Smp. 148 bis 149°C (Oxalat), 20
5-(4-7-Methoxypropyl-2-morpholinylmethyl)-
10,11 -dihydro-5H-dibenz-[b,f ]-azepin,
Smp. 128,5 bis 129,5°C (Oxalat),
5-(4-Y-Isopropoxypropyl-2-morpholinylmethyl)-
10,11 -dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin, 25
Smp. 133 bis 135°C (Oxalat),
5-(4-ß-Methoxyäthyl-6-methyl-2-morpholinylmethyl)-5H-dibenz-[b,f]-azepin, Infrarotabsorptionsspektrum: 2950, 2850,1590,1480,1100, 1080, 750 cm"1.
30
Beispiele von anderen typischen tricyclischen Dibenzazepin-derivaten, welche man erfindungsgemäss erhalten kann, sind die folgenden:
3-Chlor-5-(2-morpholinylmethyl)-10,ll-dihydro- 35
626083
5H-dibenz-[b,f]-azepin,
3-Chlor-5-(2-morpholinylmethyl)-5H-dibenz-[b,f]-azepin,
4-Chlor-6-(2-morpholinylmethyl)-1,1 a,6,10b-tetrahydrodibenz-[b,f]-cyclopropa-[d]-azepin, 3-Chlor-5-(4-methyl-2-morpholinylmethyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin,
3-Chlor-5-(4-methyl-2-morpholinylmethyl)-5H-dibenz-[b,f]-azepin,
4-Chlor-6-(4-methyl-2-morpholinylmethyl)-
1, la,6,10b-tetrahydrodibenz-[b,f]-cyclopropa[d]azepin,
3-Chlor-5-(4-benzyl-2-morpholinylmethyl)-
10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin,
3-Chlor-5-(4-benzyl-2-morpholinylmethyl)-5H-dibenz-[b,f]-azepin,
4-Chlor-6-(4-benzyl-2-morpholinylmethyl)-
1,1 a, 6,1 Ob-tetrahydrodibenz- [b ,f ] -cycloprop a [d] azepine ;
3-Nitro-5-(4-isopropyl-2-morpholinylmethyl)-
10,11 -dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin,
3-Nitro-5-(4-isopropyl-2-morpholinylmethyl)-
5H-dibenz-[b,f]-azepin,
3-Trifluor-methyl-5-(2-morpholinylmethyl)-
10,1 l-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin,
3-Trifluor-methyl-5-(2-morpholinylmethyl)-5H-dibenz-[b,f]-azepin,
4-Trifluor-methyl-6-(2-morpholinylmethyl)-l,la,6,10b-tetrahydrodibenz-[b,f]-cyclopropa-[d]-azepin, 3 -Methoxy-5 - (2-morpholinylmethyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin,
3-Methoxy-5-(2-morpholinylmethyl)-5H-dibenz-[b,f]-azepin,
4-Methoxy-6-(2-morpholinylmethyl)-l,la,6,10b-tetrahydrodibenz-[b,f]-cyclopropa[d]azepin,
5-(3-Methyl-2-morpholinylmethyl)-5H-dibenz-[b,f]-azepin, usw.
B
Claims (9)
- 626 0832PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen der Formel:worin A den Rest — CH2—CH2—, — CH=CH— oder-CH-CH-\/CH2X das Wasserstoffatom, ein Halogenatom, die Nitrogruppe, die Trifluormethylgruppe, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Ri und R2 jeweils Wasserstoff a tome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R4 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylalkylrest, in welchem die Cycloalkylkomponente 3 bis 6 Kohlenstoffatome und die Alkylkomponente 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten, einen Aralkylrest, dessen Alkylkomponente 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, einen Polyhalo-genalkylrest, dessen Alkylkomponente 1 oder 2 Kohlenstoffatome aufweist, oder einen Alkoxyalkylrest, dessen Alkoxy-komponente 1 bis 4 Kohlenstoffatome und dessen Alkylkomponente 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, bedeuten, und von nicht toxischen, pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:Hworin A und X die obigen Bedeutungen haben, mit einer Morpholinylmethylverbindung der Formel:Y-CHworin Ri, R2 und R4 die obigen Bedeutungen haben und Y eine abspaltbare Gruppe bedeutet, umsetzt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die abspaltbare Gruppe aus einem Halogenatom, wie Chlor oder Brom, oder einer Sulfonyloxygruppe, wie einer Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, besteht und die Umsetzung in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Base ein Metallamid, metallisches Natrium, Butylli-thium oder Natriumhydrid verwendet wird.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel:worin X, Ri und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und A" den Rest — CH2—CH2— oder -CH = CH- bedeutet und R3 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylalkylrest, dessen Cycloalkylkomponente 3 bis 6 Kohlenstoffatome und dessen Alkylkomponente 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten, oder einen Aralkylrest, dessen Alkylkomponente 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, bedeutet, durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel:Hmit einem reaktionsfähigen Ester einer entsprechenden Verbindung der Formel:HO-CH
- 5. Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen der Formel:s10IS202530354045505560653626 083(ID)worin X, Ri und R2 die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben und A' den Rest — CH2 —CH2— oder-CH-CH-\/Cta bedeutet,sowie von nicht toxischen, pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel:ISworin A, X, Ri und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sowie von nicht toxischen, pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel:(VII)worin A, X, Ri und R2 die obigen Bedeutungen haben und R7 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest, dessen Alkylkomponente 1-3 C-Atome enthält, bedeutet, herstellt und diese Verbindung durch Umsetzung mit einem Chlorameisensäurealkylester oder Chlorameisensäure-arylester und anschliessende Hydrolyse der erhaltenen Alk-oxycarbonyl- bzw. Aryloxycarbonylverbindung entalkyliert bzw. entaralkyliert.
- 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,dass man die Umsetzung und die Hydrolyse in einem inerten Lösungsmittel durchführt.
- 7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,dass man die Hydrolyse in Gegenwart einer Base durchführt.
- 8. Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen der Formel:„A*252 6 5worin A', X, Ri und R2 die obigen Bedeutungen haben, her-30 stellt und diese Verbindung in einem inerten Lösungsmittel katalytisch hydriert.
- 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladium auf Kohle in einer Wasserstoffatmosphäre durchführt.35
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14169174A JPS5833875B2 (ja) | 1974-12-09 | 1974-12-09 | シンキナルモルホリンユウドウタイ オヨビ ソノサンフカエンノセイゾウホウ |
| JP291175A JPS5939433B2 (ja) | 1974-12-27 | 1974-12-27 | 新規なるモルホリン誘導体及びその酸付加塩の製造法 |
| JP4989175A JPS5939435B2 (ja) | 1975-04-23 | 1975-04-23 | 新規なるモルホリン誘導体及びその酸付加塩の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH626083A5 true CH626083A5 (de) | 1981-10-30 |
Family
ID=27275587
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1599475A CH622792A5 (de) | 1974-12-09 | 1975-12-09 | |
| CH401880A CH626083A5 (de) | 1974-12-09 | 1980-05-22 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1599475A CH622792A5 (de) | 1974-12-09 | 1975-12-09 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4017621A (de) |
| AR (2) | AR213082A1 (de) |
| AT (1) | AT348532B (de) |
| CA (1) | CA1064924A (de) |
| CH (2) | CH622792A5 (de) |
| DE (1) | DE2555351A1 (de) |
| DK (1) | DK551175A (de) |
| ES (1) | ES443333A1 (de) |
| FI (1) | FI753414A (de) |
| FR (1) | FR2293936A1 (de) |
| GB (1) | GB1510669A (de) |
| HU (1) | HU170641B (de) |
| NL (1) | NL7514348A (de) |
| NO (1) | NO145074C (de) |
| SE (1) | SE419985B (de) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW248556B (de) * | 1993-01-18 | 1995-06-01 | Takeda Pharm Industry Co | |
| US6214816B1 (en) * | 1998-03-17 | 2001-04-10 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds |
| WO1999047517A1 (en) * | 1998-03-17 | 1999-09-23 | Novo Nordisk A/S | Novel heterocyclic compounds |
| AU2006311577B2 (en) | 2005-11-09 | 2013-02-07 | Zalicus Inc. | Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2976281A (en) * | 1961-03-21 | Substituted iminostilbenes | ||
| NL110232C (de) * | 1958-12-06 | |||
| CH542210A (de) * | 1969-06-20 | 1973-09-30 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur Herstellung neuer Dibenzazepinderivate |
-
1975
- 1975-11-26 US US05/635,355 patent/US4017621A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-12-02 SE SE7513577A patent/SE419985B/xx unknown
- 1975-12-04 FI FI753414A patent/FI753414A/fi not_active Application Discontinuation
- 1975-12-05 DK DK551175A patent/DK551175A/da not_active Application Discontinuation
- 1975-12-05 GB GB50019/75A patent/GB1510669A/en not_active Expired
- 1975-12-08 NO NO75754126A patent/NO145074C/no unknown
- 1975-12-08 CA CA241,209A patent/CA1064924A/en not_active Expired
- 1975-12-09 FR FR7537633A patent/FR2293936A1/fr active Granted
- 1975-12-09 NL NL7514348A patent/NL7514348A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-12-09 CH CH1599475A patent/CH622792A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-12-09 DE DE19752555351 patent/DE2555351A1/de not_active Withdrawn
- 1975-12-09 HU HUSU907A patent/HU170641B/hu unknown
- 1975-12-09 AR AR261527A patent/AR213082A1/es active
- 1975-12-09 ES ES75443333A patent/ES443333A1/es not_active Expired
- 1975-12-09 AT AT931175A patent/AT348532B/de not_active IP Right Cessation
-
1976
- 1976-09-20 AR AR264773A patent/AR212970A1/es active
-
1980
- 1980-05-22 CH CH401880A patent/CH626083A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU170641B (de) | 1977-07-28 |
| FR2293936B1 (de) | 1978-11-10 |
| ATA931175A (de) | 1978-07-15 |
| US4017621A (en) | 1977-04-12 |
| CH622792A5 (de) | 1981-04-30 |
| SE419985B (sv) | 1981-09-07 |
| AR212970A1 (es) | 1978-11-30 |
| NO145074B (no) | 1981-09-28 |
| ES443333A1 (es) | 1978-02-01 |
| SE7513577L (sv) | 1976-06-10 |
| DK551175A (da) | 1976-06-10 |
| AT348532B (de) | 1979-02-26 |
| GB1510669A (en) | 1978-05-10 |
| NL7514348A (nl) | 1976-06-11 |
| DE2555351A1 (de) | 1976-06-10 |
| NO145074C (no) | 1982-01-06 |
| AR213082A1 (es) | 1978-12-15 |
| FR2293936A1 (fr) | 1976-07-09 |
| NO754126L (de) | 1976-06-10 |
| FI753414A (de) | 1976-06-10 |
| CA1064924A (en) | 1979-10-23 |
| AU8734175A (en) | 1977-06-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2657013A1 (de) | Phthalanderivate und verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische mittel | |
| EP0148440A1 (de) | 1,3,4,5-Tetrahydrobenz[c,d]indole, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| CH646696A5 (de) | Dibenzazepine, ihre herstellung und verwendung. | |
| CH638186A5 (de) | Neue pyridinyl-aminoalkylaether. | |
| DE1942755A1 (de) | 1,2,3,11b-Tetrahydropyrido[3,4,5-m,n]thioxanthene,deren Saeureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1445845A1 (de) | Neue Benzomorphane und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CH649553A5 (de) | Azepinoindole und verfahren zu deren herstellung. | |
| CH642077A5 (de) | 3-fluor-10-piperazino-8-substituierte 10,11-dihydrodibenzo-(b,f)-thiepine, deren saeureadditionssalze, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende zubereitungen. | |
| CH643263A5 (de) | Benzodiazepine, ihre herstellung und verwendung. | |
| DE2633889C2 (de) | Neue Aminobenzocyclohepten-Derivate und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| CH626083A5 (de) | ||
| DE2451474A1 (de) | Neue phenylpropenylaminderivate | |
| DE2749584A1 (de) | Ueberbrueckte geminale diphenylpiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DD219765A5 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten hexahydropyrrolo (-1,2-a)-chinolin-, hexahydro-1h-pyrido (1,2-a)chinolin-, hexahydrobenzo(e)inden- und octahydrophenanthren-zns-mitteln | |
| DE2526966A1 (de) | Tricyclische alkylaminverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende mittel | |
| CH621781A5 (de) | ||
| EP0017727A1 (de) | Polysubstituierte Diazatricyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| CH636076A5 (de) | Benzylalkoholderivate und verfahren zu deren herstellung. | |
| CH617920A5 (de) | ||
| DE2233088A1 (de) | Benzomorphanderivate | |
| DE3323575A1 (de) | Apovincaminsaeuren beziehungsweise apovincaminsaeurederivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE3320028C2 (de) | ||
| DE2039396A1 (de) | Neue Dibenzazepinderivate und ihre Herstellung | |
| DE3431195A1 (de) | Neue benzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung | |
| CH619237A5 (de) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |