JPS5833875B2 - シンキナルモルホリンユウドウタイ オヨビ ソノサンフカエンノセイゾウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式ＣＩ） ン誘導体及びその酸付加塩 で表わされる新規なるモルホ 酸付加塩の製造法に関する。

さらに詳しくは一般式〔■ リン誘導体及びその 〕 〔式中、Ｒは低級アルキル基またはアルアルキル基を表
わす。

〕で表わされるモルホリン誘導体から、Ｒで示される低
級アルキル基またはアルアルキル基を除去し、必要に応
じて、得られた化合物をその酸付加塩とすることを特徴
とする式ＣＩ）で表わされる新規モルホリン誘導体の製
造法である。

前記一般式ＣＩＩ）において、低級アルキル基としては
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル基等が挙
げられ、アルアルキル基としてはベンジル、フェネチル
基等が挙げられる。

本発明方法によれば、一般式（ＩＩ）におけるＲで示さ
れる低級アルキル基またはアルアルキル基を除去し、必
要に応じて、得られた化合物をその酸付加塩とすること
により達成されるが、当該低級アルキル基またはアルア
ルキル基を除去する方法としては、いくつかの方法が挙
げられる。

最も好ましい方法の一つとしてクロール炭酸アルキルエ
ステルまたはクロール炭酸アリールエステルを用いる方
法が挙げられる。

すなわち本方法において、一般式〔■〕で表わされる原
料化合物をクロール炭酸エステ／ＬＪ と混和反応させ
ることにより、Ｒで示される低級アルキル基あるいはア
ルアルキル基は脱離し、代って、アルコキシカルボニル
基またはアリールオキシカルボニル基が置換されるが、
これらアルコキシカルボニル基あるいはアリールオキシ
カルボニル基により置換されたる化合物は加水分解反応
により、容易にそのアルコキシカルボニル基あるいはア
リールオキシカルボニル基は分解脱離し、目的とする一
般式ＣＩ）で表わされる新規モルホリン誘導体を得るこ
とができる。

クロール炭酸エステル類との混和反応は、不活性溶媒中
たとえばベンゼン、トルエン中で、室温乃至加熱下に行
われる。

又、アルコキシカルボニル基あるいはアリールオキシカ
ルボニル基の加水分解はたとえば水酸化ナトリウムや水
酸化カリウムの様なアルカリを用いて行うことができ、
たとえば水、含水メタノールあるいは含水エタノールの
様な溶剤を用い行われる。

加水分解は加熱することにより促進または完結すするこ
とができる。

前記クロール炭酸エステル類を用いる方法以外の好まし
い方法の一つとして、ベンジル基の接触還元法による除
去法が挙げられる。

すなわち、一般式Ｃｌ、ｌなる化合物におけるＲで示さ
れる基がベンジル基である場合は、接触還元的に、これ
を除去することができる。

接触還元法としては、パラジウム炭素等の触媒の存在下
原料化合物ＣＩＤをガス状水素と接触反応させることに
より達成され、反応の進行に応じて、常圧乃至加圧下に
、あるいは室温乃至加熱下に、これを実施することがで
きる。

また、溶媒としては不活性溶媒中たとえばメタノール、
エタノール中で行なわれ、酸性触媒たとえば塩酸、酢酸
の存在により有利に促進できる。

かくして得られる式〔Ｉ〕で表わされる新規モルホリン
誘導体は所望に応じ、生理学的に許容される無機酸また
は有機酸との酸付加塩を形成させることができる。

たとえば、塩酸、硫酸、硝酸、燐酸、シュウ酸、マロン
酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、フマール酸
、蟻酸、酢酸、サリチル酸、トルエンスルホン酸等との
酸付加塩が挙げられる。

本発明方法で得られる新規モルホリン誘導体ＣＩ）は中
枢神経系に対して強い薬理作用を示し、たとえばテトラ
ベナジンに対する強い拮抗作用を示すことが見出された
。

従って本発明化合物は向精神薬、特に抗うつ剤として非
常に有用である。

従って、本発明方法の趣旨とするところのものは、新規
にして、有用な化合物の有利な製造法を提供せんとする
ものである。

本発明の原料化合物であるモルホリン誘導体Ｃｎ）は本
発明者等により同じく合成された新規化合物であるが、
その合成法としては、たとえば以下の方法が挙げられる
。

〔式中、Ｒは先と同じ意味を有する。

〕次に実施例をあげて本発明の方法をさらに詳しく説明
するが、何らこれのみにとられれるものでないことはい
うまでもない。

実施例 （１）５−（４−ベンジル−２−モルホリニルメチル）
−１０・１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾＣｂ−ｆ、Ｉ
アゼピン１．６２Ｌｆ？を２０ｒｕｌのベンゼンに加え
、さらにクロノ峻酸エチル１．４４Ｐを加え、８時間還
流した。

反応液を冷却し、少量の水を加えベンセン層を分液し、
ベンゼン層を水洗した。

次にベンゼン層を乾燥した後、ベンゼンを留去し、１．
５０Ｐのオイルを得、これをエタノール２０ＴＬｌに溶
解させ３０％水酸化ナトリウムを６．５４Ｐ加え６５℃
で５時間反応した。

反応液を冷却し、ベンゼンで抽色後、ベンゼン層を水洗
し乾燥しベンゼンを留去し、得られた残留物をイソプロ
ピルアルコールに溶解させシュウ酸を加えることにより
目的とする５−（２−モルホリニルメチル）−１０・１
１−ジヒドロ−５Ｈジベンゾ〔ｂ、ｆ〕アゼピン・シュ
ウ酸塩を白色結晶として得た。

融点１９４．５〜１９５．５°Ｃ ２） ５−−（４−ヘンシル−２−モルホリニルメチ
ル）−１０・１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾＣｂ、ｆ
〕アゼピン１．０１をメタノール３０ＴＬｌ塩酸１
ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素０．８ｒを加え常
圧下、水素の吸収が止むまで室温で接触還元を行った。

反応後パラジウム炭素を戸去し、エタノールを減圧留去
し、残査に１０％水酸化ナトリウム水を加え、ベンゼン
で抽出した。

ベンゼン層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ベ
ンゼンを減圧留去した。

得られた残留物をイソプロピルアルコールに溶解させシ
ュウ酸を加えることにより目的とする５−（２−モルホ
リニルメチル）−１０・１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベン
ゾＣｂ、ｆ、ｌアゼピン・シュウ酸塩を白色結晶として
得た。

融点１９４．５〜１９５．５℃ 参考例 ４ｒの１０・１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ（ｂ−ｆ
）アゼピンと２１のエビクロロヒドリンを２５ｍ１のベ
ンゼンに加え、４０〜５０℃に加熱した。

これに０．８Ｆｌのナトリウムアミドを少量のトルエン
に懸濁させたものを滴加した。

６時間還流攪拌し、反応液を冷却し、水を加え、ベンゼ
ン層を分取し水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥しベンセ
ンを減圧留去した。

得られた抽出物を減圧蒸留し融点７３〜７４℃の５−（
２・３−エポキシプロピル）−１０・１１−ジヒドロ−
５Ｈ−ジベンゾＣｂ、ｆ）アゼピンを得た。

上記５−（２・３−エポキシプロピル）〜１０・１１−
ジヒドロ５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ、ｆ）アゼピンを過剰のベ
ンジルアミンと９０℃で１０時間反応させ、過剰のベン
ジルアミンを減圧留去し、２．８１の５（２−ヒドロキ
シ−３−ベンジルアミノ−プロピル）−１０・１１−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ジベンゾＣｂ−ｆ）アゼピンを含む油状
物質を得た。

このものを４０ｍ１の塩化メチレンに溶解させ、０〜５
℃に冷却し、３．５１の１０％水酸化ナトリウムを加え
、更に１２のクロロアセチルクロライドを滴加した。

そのまま２時間攪拌した後、水を加え塩化メチレン層を
分取し、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、塩化メチ
レンを減圧留去することにより３．１ ｆｔの５−〔２
−ヒドロキシ−３−（Ｎ−クロロアセチル）ベンジルア
ミノ−プロピル〕−１０・１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベ
ンゾＣ’ｂ−ｆ、、）アゼピンを含む油状物質を得た。

更にこの油状物質を５０ｍ１のメタノールに溶解させ、
金属ナトリウム０．１８Ｐとメタノール１０ｒＩｌｌで
調製したすトリウムメチラート溶液を滴加し２０時間還
流した後メタノールを減圧留去し、水を加えクロロホル
ムで抽出しクロロホルム層を水洗し無水硫酸すトリウム
で乾燥後クロロホルムを減圧留去し、３．６１の５−（
４−ベンジル−５−オキソ−２−モルホリニルメチル）
−１０・１１−ジヒドロ−５Ｈジベンゾ〔ｂ−ｆ〕アゼ
ピンを含む油状物質を得た。

この油状物質を０．１５？のリチウムアルミニウムハイ
ドライドを用い４０Ｔ／Ｌｌのテトラヒドロフラン中で
４０時間還流下に反応させた。

反応液を冷却し、水を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エ
チル層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、酢酸エチ
ルを減圧留去し得られた油状物質をイソプロピルアルコ
ールに溶解させ、シュウ酸を加えることにより目的とす
る５−（４−ベンジル−２−モルホリニルメチル）−ｉ
ｏ・ｌ １−シヒトｏ−５Ｈジベイゾ（ｂ−ｆ）アゼピ
ン・シュウ酸塩を白色結晶として得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 〔式中、Ｒは低級アルキル基またはアルアルキル基を表
   わす。 〕で表わされるモルホリン誘導体からＲで示される低級
   アルキル基またはアルアルキル基を除去し、必要に応じ
   て得られた化合物をその酸付加塩とすることを特徴とす
   る式 で表わされるモルホリ の製造法。