JP2997979B2 - ５−アミノレブリン酸の製造方法 - Google Patents

５−アミノレブリン酸の製造方法

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    • C07C227/02—Formation of carboxyl groups in compounds containing amino groups, e.g. by oxidation of amino alcohols

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、種々の化学品の原料及
び農薬等として有用な５−アミノレブリン酸の工業的に
有利な製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】５−アミノレブリン酸は、ヘム、ビタミ
ンＢ12、チトクローム等の生合成中間体として知られて
おり、また農薬及び化学品の原料として有用な化合物で
あると共に、米国イリノイ大学のリバイツらにより、選
択的除草作用を有することが報告されている。
【０００３】従来、５−アミノレブリン酸の製造方法と
しては光合成菌を利用する方法及び化学的に合成する方
法があり、就中後者の方法としては、（１）コハク酸を
原料とし、これをモノエステルとした後、炭素−窒素ユ
ニットを導入し、更にこれを還元する方法、（２）レブ
リン酸を原料とし、これを酸化して２位及び３位炭素を
二重結合として保護した後、５位炭素をアミノ化し、更
に還元する方法、及び（３）２−ヒドロキシピリジンを
酸化して２，５−ジヒドロキシピリジンとなし、次いで
これを還元して２，５−ピペリジンジオンとなし、更に
これを加水分解する方法が知られている。
【０００４】しかしながら、（１）の方法は、コハク酸
の一個のカルボキシル基を保護しなければならず、また
炭素−窒素ユニットの導入にシアン化銅、シアン化銀等
の猛毒なシアン化合物を必要とすると共に、還元時にも
亜鉛等の毒性物質を取り扱わなければならないという難
点があった。また（２）の方法は、アミノ基の導入に際
し、導入位置を選択して導入する方法がないので、本来
構造変化させる必要のない部分を変化させ元に戻すとい
う上記のような厄介な手順を必要とする。更にまた
（３）の方法は比較的工程は短いが、原料の２−ヒドロ
キシピリジンが高価でしかも入手困難であると共に、総
収率も約８〜１０％と低いものであった。
【０００５】また、比較的効率的な合成法として近年、
Ｎ−保護フルフリルアミン（アミノ基が保護されている
フルフリルアミン）をメタノール中で電解酸化又は臭素
酸化し、還元の後、再びＫＭｎＯ4 で酸化を行う方法
や、フルフリルアミンを還元して得られるテトラヒドロ
フルフリルアミンを原料にして、ルテニウムオキシドで
酸化を行う方法が開示されている。
【０００６】しかしながら、これらの方法は化学酸化剤
を多量に消費するため、製造コストが高いという問題が
あった。とりわけ前者の方法ではＫＭｎＯ4 は使い捨て
で、回収して再利用できず、また、廃液の処理も困難で
あり、更に初期の酸化工程での酸化が十分でないため、
その工程を２段にしなければならないという欠点があっ
た。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、安価で入手容易な原料を使用して簡単な操作により
高収率で５−アミノレブリン酸を製造する方法を提供す
ることにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】斯かる実状において、本
発明者は鋭意研究を行った結果、Ｎ−保護フルフリルア
ミンを出発原料とし、これに光照射下に分子状酸素を反
応させ、得られた成績体を水素化し、これを加水分解す
れば、５−アミノレブリン酸が工業的に有利に得られる
ことを見出し本発明を完成した。
【０００９】本発明方法は、（１）アミノ基が保護され
たフルフリルアミンに、増感剤の存在下、光照射下に分
子状酸素を反応させる工程〔酸化工程〕、（２）得られ
た酸化生成物を金属触媒の存在下水素化する工程〔還元
工程〕、及び（３）水素化物を加水分解する工程〔加水
分解工程〕の三工程からなるものであり、次の反応式の
如く進行するものと推定される。
【００１０】
【化１】
【００１１】（式中、Ｒ1 及びＲ2 はアミノ基の保護基
を示し、Ｒ3 は水素原子又はアルキル基を示す）
【００１２】次に、本発明の各工程について説明する。 （１）酸化工程 Ｎ−保護フルフリルアミン（Ａ）を酸化する工程であ
る。原料となるＮ−保護フルフリルアミン（Ａ）は、フ
ルフリルアミンより一般的な方法〔日本化学会編，“新
実験化学講座，１４巻，有機化合物の合成と反応Ｖ”，
丸善（１９７８），P.２５５８及び“Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ”，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．５，Ｊｏｈ
ｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９７８），P.９４
４〕で容易に合成できる。この保護基としては、フタル
イミドの如く環状のものであっても、鎖状のものであっ
てもよいが、アシル基が特に好ましい。
【００１３】酸化工程は溶媒中に原料を溶解せしめ、こ
れに増感剤を加え、光照射下において分子状酸素を通気
することにより行われる。
【００１４】ここにおいて、溶媒としてはピリジンを用
いるのが好ましいが、２５容量％以上のピリジンを含有
するアセトン、メチルエチルケトン、トルエン、ベンゼ
ン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、メタ
ノール、エタノール等の有機溶媒を使用することもでき
る。溶媒の使用量はＮ−保護フルフリルアミン１mmol当
り３〜３０mlが好ましい。
【００１５】増感剤としては、一般的に用いられるロー
ズベンガル、エリスロシン、メチレンブルー、クロロフ
ィル、ヘマトポリフィリン等の有機色素や、コロネン、
フラーレン等の多環芳香族化合物等が利用でき、その使
用量は溶媒中濃度で１０-2〜１０-5mol／ｌで実施可能
であるが、反応の効率、経済性及び後の工程への増感剤
の混入防止等の見地から１０-3〜１０-4mol／ｌとする
ことが好適である。
【００１６】酸化剤としての分子状酸素は、ここでは大
気中のＯ２や一般に市販されている酸素ガスをいい、酸
素原子やオゾンを除く。なお、本工程において分子状酸
素は窒素等の不活性ガスで希釈されていてもよい。分子
状酸素の通気量は、ガス中の酸素濃度と溶媒量、原料濃
度、反応温度により適宜決定されるが、例えば原料１０
０ｍｍｏｌ／ｌ、ローズベンガル１０−４ｍｏｌ／ｌ、
０℃の条件で酸素ガスを通気する場合には、反応液１０
０ｍｌ当り５〜５０ｍｌ／ｍｉｎの通気範囲が好適であ
る。反応は溶存酸素によって進行するため過剰の酸素は
無駄であり、少なすぎれば反応は進行しない。
【００１７】光照射の光源は、特に限定されず、太陽
光、蛍光灯、タングステン−ハロゲン灯、高圧水銀灯
等、任意のものが使用できるが、特に可視光エネルギー
効率の高い蛍光灯、タングステン−ハロゲン灯、高圧水
銀灯等が好ましい。反応温度は−８０℃以上で実施可能
であるが、反応効率と安全性の見地から０℃〜２５℃の
範囲が好適であり、通常３〜１５時間で反応は終了す
る。
【００１８】反応終了後は、溶媒を留去すれば、前記
（Ｂ）で表わされるＮ−保護５−アミノメチル−５−ヒ
ドロキシ−２，５−ジヒドロフラン−２−オン又はその
開環体である４−オキソ−５−フタルイミドペンテン酸
が得られる。これらはたがいに互変異性体の関係にあ
り、反応系中で、あるいは分析条件等の外部環境によ
り、その状態が変化する。酸化生成物は再結晶等の通常
の操作で単離精製することができるが、これを単離する
ことなく、活性炭による脱色を行ってそのまま次の工程
に用いることもできる。
【００１９】（２）還元工程（水素化） 本工程は前記酸化成績体を還元する工程である。本工程
は、従来公知の任意の方法で実施できるが、反応の経済
性から金属触媒を用いた水素化が好ましい。触媒はVIII
族金属が好適で、担体に担持されたパラジウム又はニッ
ケル、ラネーニッケル等が利用できる。本工程は、具体
的には、例えば５％−炭素担持パラジウム触媒を用い、
原料の５〜２０倍量のメタノール中、常圧〜３気圧の水
素雰囲気下、０℃〜５０℃の条件で実施可能である。ま
た、溶媒はエタノール、プロパノール等の低級アルコー
ル、酢酸等の低級脂肪酸が使用できる。なお、低級アル
コール中の反応では、反応式中、Ｒ3 のアルキル化が起
ることもあるが、これらは次の工程にそのまま利用でき
るので、５−アミノレブリン酸の製造には問題ない。
【００２０】反応後は、触媒を濾過により除去した後、
溶媒を留去して得られる固体をそのまま次工程に利用す
ることができる。
【００２１】（３）加水分解工程 本工程は、加水分解により５−アミノレブリン酸を得る
工程である。加水分解には、酸を用いるのが好ましく、
この酸は、加水分解後５−アミノレブリン酸の塩となる
もので、目的に応じて酢酸、トルエンスルホン酸、塩
酸、硫酸等より任意のものが選択できる。溶媒は水又は
水にジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール等水
溶性有機溶媒を混合したものが使用できる。反応後は、
溶媒を留去すれば５−アミノレブリン酸塩が得られ、更
に、水−エタノールや酢酸エチル−エタノール等を用い
る再結晶等の公知の方法により精製が可能である。ま
た、得られた５−アミノレブリン酸塩は、当量のアルカ
リで中和することにより遊離の５−アミノレブリン酸と
することができる。
【００２２】このようにして得られた５−アミノレブリ
ン酸は、ヘム、ビタミンＢ12、チトクローム等の製造中
間体として使用できる他、農薬、化学品の原料として用
いることもできる。
【００２３】
【発明の効果】本発明の製造法によれば、安価で入手容
易な原料から、簡単な操作により、高い収率で５−アミ
ノレブリン酸を製造することができる。
【００２４】
【実施例】以下に実施例をあげて本発明方法を説明する
が、本発明は、これらに限定されるものではない。
【００２５】実施例１ （１）酸化工程 Ｎ−フルフリルフタルイミド２．２７ｇ（１０．０mmo
l）を酸素吹き込み管、温度計、還流冷却器を備えた容
量２００mlのガラス製三ツ口フラスコに入れ、１００ml
の無水ピリジンで溶解した。次いでローズベンガル７．
０mgを加えて１０〜２０℃の温度で光照射を行いなが
ら、２０ml／min の速度で酸素ガスを通じた。光源に
は、２７Ｗ白色蛍光灯を用い、フラスコ外部より照射を
行った。７時間後、光照射を止め、減圧下にピリジンを
留去したところ、淡茶色の半結晶性物質２．４７ｇを得
た。
【００２６】（２）還元工程（水素化） （１）で得られた半結晶性固体２．００ｇを４０mlのメ
タノールに溶解し、５％Ｐｄ−Ｃ触媒２００mgの共存下
大気圧の水素雰囲気下で、５０℃で攪拌を行った。５時
間後、室温まで放冷し、濾過により触媒を除去した後メ
タノールを留去したところ、白色結晶２．１１ｇが得ら
れた。
【００２７】（３）加水分解工程 （２）で得られた白色結晶２．１１ｇに６Ｎ−塩酸１０
０mlを加え、５時間加熱還流を行った。次いで、減圧下
塩酸を留去し、得られた茶色の固体をエタノールに溶解
し、アセトンを加えて生じた結晶を濾別したところ、５
−アミノレブリン酸塩酸塩０．６８９ｇが得られた。Ｎ
−フルフリルフタルイミドからの収率は５１％であっ
た。
【００２８】このようにして得られた５−アミノレブリ
ン酸塩酸塩のスペクトルデータを表１に示す。
【００２９】
【表１】
【００３０】実施例２ Ｎ−フルフリルフタルイミド２．２７ｇ（１０．０mmo
l）を酸素吹き込み管、温度計、水ジャケット付ランプ
保護管を備えた容量２００mlのガラス製三ツ口フラスコ
に入れ、１００mlの無水ピリジンで溶解した。次いでロ
ーズベンガル７．０mgを加えて１０〜１５℃の温度で光
照射を行いながら、２０ml／min の速度で酸素ガスを通
じた。光源には、１００Ｗタングステン−ハロゲン灯を
用い、フラスコ内部より照射を行った。３時間後、光照
射を止め、減圧下にピリジンを留去したところ、赤色の
タール状物質が得られた。このタール状物質を水１００
mlに溶解し、不溶分を濾過により除き、濾液を濃縮、乾
固して淡茶色結晶の酸化生成物２．５７ｇを得た。得ら
れた結晶をＨＰＬＣ分析に付したところ、ピリジンの存
在が認められ、ピリジンを除いた純度は８５％であっ
た。また、ＮＭＲ分析ではピリジン及び４−オキソ−５
−フタルイミドペンテン酸が確認された。ピリジンの含
有量を測定したところ酸化生成物と同モルの２３％であ
った。得られた酸化生成物の収率は７６％であった。
【００３１】このようにして得られた酸化生成物のスペ
クトルデータを表２に示す。
【００３２】
【表２】
【００３３】（２）還元工程（水素化） （１）で得られた淡茶色結晶２．５０ｇを実施例１と同
様の操作で還元し、淡黄色結晶１．８８ｇを得た。この
結晶は、ＮＭＲ分析の結果から、５−フタルイミドレブ
リン酸であることが確認された。その収率は９７％であ
った。
【００３４】このようにして得られた５−フタルイミド
レブリン酸のスペクトルデータを表３に示す。
【００３５】
【表３】
【００３６】（３）加水分解工程 （２）で得られた５−フタルイミドレブリン酸１．８０
ｇを用いて実施例１と同様の操作で加水分解を行ったと
ころ、淡黄色結晶の５−アミノレブリン酸塩酸塩０．８
６２ｇ（Ｎ−フルフリルフタルイミドからの収率７５
％）が得られた。
【００３７】実施例３ （酸化工程）溶媒を無水ピリジン１００mlに代えてアセ
トン６０mlとピリジン４０mlの混合溶媒を用いた以外、
実施例２の酸化工程と同様に実施したところ、ピリジ
ン、５−フタルイミドメチル−５−ヒドロキシ−２，５
−ジヒドロフラン−２−オン及び４−オキソ−５−フタ
ルイミドペンテン酸から成る酸化生成物が淡茶色結晶と
して２．４６ｇ得られた。得られた組成物中のピリジン
を除いた純度は８７％で、酸化生成物の収率は７３％で
あった。
【００３８】次いで、上で得た酸化生成物を実施例１と
同様の操作で還元し、更に加水分解工程を経て、５−ア
ミノレブリン酸塩酸塩の淡黄色結晶０．８５５ｇ（Ｎ−
フルフリルフタルイミドからの収率５１％）を得た。
【００３９】実施例４ （酸化工程）溶媒を無水ピリジン１００mlに代えてメタ
ノール５０mlとピリジン５０mlの混合溶媒を用いた以
外、実施例２の酸化工程と同様に実施したところ、ピリ
ジン、５−フタルイミドメチル−５−ヒドロキシ−２，
５−ジヒドロフラン−２−オン及び４−オキソ−５−フ
タルイミドペンテン酸から成る酸化生成物が淡黄色結晶
として２．０１ｇ（収率５９％）得られた。
【００４０】次いで、上で得た酸化生成物を実施例１と
同様の操作で還元し、更に加水分解工程を経て、５−ア
ミノレブリン酸塩酸塩の淡黄色結晶０．６７０ｇ（Ｎ−
フルフリルフタルイミドからの収率４０％）を得た。
【００４１】実施例５ （酸化工程）溶媒を無水ピリジン１００mlに代えて、ク
ロロホルム５０mlとピリジン５０mlの混合溶媒を用いた
以外、実施例２の酸化工程と同様に実施したところ、ピ
リジン、５−フタルイミドメチル−５−ヒドロキシ−
２，５−ジヒドロフラン−２−オン及び４−オキソ−５
−フタルイミドペンテン酸から成る酸化生成物が淡茶色
結晶として２．２１ｇ得られた。得られた酸化生成物中
のピリジンを除いた純度は８６％で、収率は６５％であ
った。
【００４２】次いで、上で得た酸化生成物を実施例１と
同様の操作で還元し、更に、加水分解工程を経て、５−
アミノレブリン酸塩酸塩の淡黄色結晶０．７８８ｇ（Ｎ
−フルフリルフタルイミドからの収率４７％）を得た。
【００４３】実施例６ （酸化工程）増感剤をローズベンガル７．０mgに代えて
コロネン５０mgを用いた以外、実施例３と同様に実施し
たところ、ピリジン、５−フタルイミドメチル−５−ヒ
ドロキシ−２，５−ジヒドロフラン−２−オン及び４−
オキソ−５−フタルイミドペンテン酸から成る酸化生成
物が淡黄色結晶として２．２６ｇ得られた。得られた酸
化生成物の収率は６７％であった。
【００４４】次いで、上で得た酸化生成物を実施例１と
同様の操作で還元し、更に加水分解工程を経て、５−ア
ミノレブリン酸塩酸塩の淡黄色結晶０．７７１ｇ（Ｎ−
フルフリルフタルイミドからの収率４６％）を得た。
【００４５】実施例７ （酸化工程）増感剤をローズベンガル７．０mgに代えて
フラーレン（Ｃ60）１０mgを用いた以外、実施例５と同
様に実施したところ、ピリジン、５−フタルイミドメチ
ル−５−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロフラン−２−オ
ン及び４−オキソ−５−フタルイミドペンテン酸から成
る酸化生成物が淡かっ色結晶として２．５４ｇ得られ
た。得られた酸化生成物の収率は７５％であった。
【００４６】次いで、上で得た酸化生成物を実施例１と
同様の操作で還元し、更に加水分解工程を経て、５−ア
ミノレブリン酸塩酸塩の淡黄色結晶０．８３８ｇ（Ｎ−
フルフリルフタルイミドからの収率５０％）を得た。
【００４７】比較例１ （酸化工程）溶媒を無水ピリジン１００mlに代えてトル
エン１００mlを用いた以外、実施例２の酸化工程と同様
に実施し、３時間後及び５時間後にＨＰＬＣで分析した
ところ、反応の進行は全く認められなかった。
【００４８】（酸化工程）溶媒を無水ピリジン１００ml
に代えてアセトン５０ml、トリエチルアミン５０mlの混
合溶媒を用いた以外、実施例２の酸化工程と同様に実施
し、３時間後及び５時間後にＨＰＬＣで分析したとこ
ろ、反応の進行は全く認められなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 植木 弘之 埼玉県幸手市権現堂1134−２ 株式会社 コスモ総合研究所研究開発センター内 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 229/22 C07C 227/22

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 アミノ基が保護されたフルフリルアミン
    に、増感剤の存在下、ピリジンを２５容量％以上含有す
    る有機溶媒中で、光照射下に分子状酸素を反応させ、得
    られた成績体を金属触媒の存在下に水素化し、次いで当
    該水素化物を加水分解することを特徴とする５−アミノ
    レブリン酸又はその塩の製造方法。
  2. 【請求項２】 アミノ基が保護されたフルフリルアミン
    に増感剤の存在下、光照射下に分子状酸素を反応させる
    に際し、溶媒としてピリジンを用いることを特徴とする
    請求項１記載の５−アミノレブリン酸又はその塩の製造
    方法。
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