KR100371087B1 - 2-아세틸니코티닉산의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 2-아세틸니코티닉산의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 니코티닉산 N-옥사이드를 무수 아세트산과 반응시키고 탈산소화하여 2-아세틸니코티닉산을 제조함에 있어, 상기 종래 탈산소화 반응이 PBr3또는 PCl3를 사용하므써 공해를 유발하고 생산비가 상승하였는데 반하여 탈산소화 반응을 Pd/C 촉매 및 수소분위기 조건하에서 수행한 후에 알카리 수용액 및 산 수용액으로 처리하여 저렴한 생산비로 고수율 및 고순도의 2-아세틸니코티닉산을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

2-아세틸니코티닉산의 제조방법{A process for preparing 2-acetyl nicotinic acid}
본 발명은 2-아세틸니코티닉산의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 니코티닉산 N-옥사이드를 무수 아세트산과 반응시키고 탈산소화하여 2-아세틸니코티닉산을 제조함에 있어, 상기 종래 탈산소화 반응이 PBr3또는 PCl3를 사용하므써 공해를 유발하고 생산비가 상승하였는데 반하여 탈산소화 반응을 Pd/C 촉매 및 수소분위기 조건하에서 수행한 후에 알카리 수용액 및 산 수용액으로 처리하여 저렴한 생산비로 고수율 및 고순도의 2-아세틸니코티닉산을 제조하는 방법에 관한 것이다.
니코티닉산은 그 자체가 비타민 엔자임 보조효소로 쓰이기도 한다. 이외에 2-아세틸 니코티닉산 유도체를 포함하는 니코티닉산 유도체들은 이마자피어(imazapyr), 피클로람(picloram), 이미다졸리논(imidazolinone), 이마제타피어(imazethapyr) 및 이마자퀸(imazaquine) 등의 제초제 합성을 위한 핵심 중간체로서는 물론이고, 염증 치료제인 니플루믹산(Niflumic acid), 관절염 치료제인 디소피라미드(disopyramide) 등을 비롯하여, 호모니코티닉산(homonicotinic acid), 메티리딘(methyridine), 피코페린(picoperine) 등 셀 수 없이 많은 화합물들의 중간체로 사용되고 있다.
니코티닉산을 원료로 사용하여 2-아세틸니코티닉산을 비롯한 피리딘 유도체를 합성하는 종래 방법으로서, 니코티닉산과 뜨거운 무수 아세트산을 반응시켜 소량의 2-피리돈 및 6-피리돈과 2-아세틸니코티닉산이 얻어진다는 논문[Bain, P. Met al.,Chem. Ind.1960, 402; Idem,J. Chem. Soc.,1961, 6261]이 발표된 이후로도 몇편의 논문이 더 발표된 바 있다. 그러나, 상기한 반응에서 얻어지는 주 화합물이 2-아세틸니코티닉산이 아닌 3-아세톡시-4-아자-3-메틸-1(3H)-아이소벤조퓨라논 4-옥사이드라고 밝혀지고[Heterocycles, Hiroyuki Naganoet al.1987,36(5), 1263∼1270], 이 화합물의 형성 메카니즘이 제안되었다.
본 발명이 목적하는 2-아세틸니코티닉산의 합성방법으로는 현재까지 두 가지 방법이 제안되어 있다. 첫 번째 방법은 니코티닉산 N-옥사이드에 무수 아세트산을 넣고 환류하고 PBr3또는 PCl3를 사용하여 탈산소화시키고 수산화나트륨 수용액 또는 염산 수용액으로 처리하여 2-아세틸니코티닉산을 얻는 방법[Heterocycles, Hiroyuki Naganoet al.1987,36(5), 1263∼1270]이며, 이 방법의 경우 공해의 문제와 가격 경쟁력의 문제점이 있다. 두 번째 방법은o-톨루이딘을 글리세린,황산, NaI의 화합물을 사용하여 8-메틸퀴놀린을 합성하고 이 화합물을 오존반응시키거나[Synthesis, O'Murchu,1989, 880∼882], KMnO4로 산화시켜 얻는 방법이며, 이 방법 역시 만족스러운 방법은 아니다.
따라서, 제초제, 살균제, 살충제, 의약품 및 염료 등의 중간체로서 유용한 2-아세틸니코티닉산을 저렴한 생산비로 고수율 및 고순도로 합성하는 새로운 제조방법의 개발이 절실히 요구되어 왔다.
본 발명은 니코티닉산 N-옥사이드를 원료로 사용하고, 이를 무수 아세트산과 반응시킨 후에 Pd/C 촉매 및 수소분위기 조건하에서 탈산소화 반응을 수행하고 알카리 수용액 및 산 수용액으로 처리하여 고수율 및 고순도의 2-아세틸니코티닉산을 제조하는 방법을 개발함으로써 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 비교적 환경 친화적이면서도 고수율 및 고순도의 2-아세틸니코티닉산을 제조하는 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 니코티닉산 N-옥사이드를 아세틸화하고 탈산소화한 후에 알칼리 수용액 및 산 수용액으로 처리하여 2-아세틸니코티닉산을 제조하는 방법에 있어서, 상기 탈산소화 반응을 알콜용매와 Pd/C 촉매 및 수소분위기 조건으로 수행하는데그 특징이 있다.
본 발명에 따른 2-아세틸니코티닉산의 제조과정을 간략히 도시하면 다음 반응식 1과 같다.
먼저, 상기 화학식 2로 표시되는 니코티닉산 N-옥사이드를 무수 아세트산과 환류하여 상기 화학식 3으로 표시되는 3-아세톡시-4-아자-3-메틸-1(3H)-아이소벤조퓨라논 4-옥사이드를 제조한다. 반응온도는 반응액의 환류온도 범위이며, 바람직하기로는 100 ∼ 120 ℃를 유지하는 것이다.
그리고, 제조된 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 수소기압하에 그리고 Pd/C 촉매 존재하에 탈산소화반응시켜 상기 화학식 4로 표시되는 3-아세톡시-4-아자-3-메틸-1(3H)-아이소벤조퓨라논을 제조한다. 본 발명의 특징이 탈산소화 반응조건에 있는 바, 종래 방법이 PBr3또는 PCl3사용에 따른 공해유발 및 생산비 상승의 문제로 공업적으로 적용하는데 한계가 있는데 반하여 본 발명에 따른 탈산소화 반응은 비교적 환경친화적이라 할 수 있을 뿐만 아니라 생산비가 저렴하고 특히 수율 및 순도가 높아 공업적 적용에 유리하다. 본 발명의 탄산소화 반응을 알콜용매 하에서 반응촉매로서 Pd/C를 0.5 ∼ 3 % 범위로 사용하여 1 ∼ 10 atm의 수소분위기에서 수행할 때 목적하는 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 고수율로 합성할 수 있다. 상기한 탈산소화 반응조건은 본 발명자들의 오랜 연구결과로 얻은 최적의 조건이다.
예컨대, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 알콜용매 하에서 반응촉매로서 Pd(OH)2를 5 % 범위로 사용하여 1 ∼ 10 atm의 수소분위기에서 반응을 수행하는 경우, 다음 화학식 4a로 표시되는 아세트산 7-메틸-5-옥소-1,2,3,4,5,7-헥사하이드로-퓨로[3,4-b]피리딘-7-일 에스터가 주생성물로 생성된다. 또한, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 알콜용매 하에서 반응촉매로서 Pd/C를 5 % 범위로 사용하여 1 ∼ 10 atm의 수소분위기에서 반응을 수행하는 경우, 다음 화학식 4b로 표시되는 7-메틸-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-퓨로[3,4-b]피리딘-5-온이 주생성물로 생성된다.
다음으로는, 상기한 탈산화 반응결과로 생성된 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 알칼리 수용액으로 처리한 후에 산 수용액으로 처리하여 본 발명이 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 피리딘 유도체를 고수율로 제조한다. 좀더 자세히 설명하면, 4% 수산화나트륨 수용액을 2.5당량 반응액에 첨가하고 실온에서 교반한 후에, 염산 수용액 등의 산 수용액을 첨가하여 반응액의 pH를 2∼3 정도로 조절한다. 그런 다음, 통상의 방법으로 추출 및 분리 정제하게 되면 본 발명이 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 2-아세틸니코티닉산을 93 % 이상의 고수율로 얻게 된다.
이와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 3-아세톡시-4-아자-3-메틸-1(3 H )-아이소벤조퓨라논 4-옥사이드의 제조
니코티닉산 N-옥사이드 30 g(0.11 mol)을 무수 아세트산 180 mL 용액 속에서 6 시간 동안 100∼110 ℃로 반응시키고 난 다음 반응하지 않은 니코티닉산 N-옥사이드를 회수하고, 여액은 증류를 통하여 과량으로 들어간 무수 아세트산 제거한 뒤 에탄올에서 재결정 과정을 거쳐 3-아세톡시-4-아자-3-메틸-1(3H)-아이소벤조퓨라논 4-옥사이드를 얻었다.
수율 60%; 녹는점 128∼129 ℃(문헌값 126 ℃); Rf0.76(CHCl3/MeOH/NH4OH = 3/1/0.1);1H NMR(CDCl3) δ8.32(d,J=6.5 Hz, 1H), 7.75(d,J=11.9 Hz, 1H), 7.49(t,J=7.6 Hz, 1H), 2.11(s, 3H), 2.08(s, 3H).
실시예 2 : 3-아세톡시-4-아자-3-메틸-1(3 H )-아이소벤조퓨라논의 제조
3-아세톡시-4-아자-3-메틸-1(3H)-아이소벤조퓨라논 4-옥사이드 0.1 g(0.45 mmol)을 메탄올 5.0 mL에 녹인 다음 1% Pd/C (30 mg)을 넣어 주고 1 기압의 수소 분위기하에서 실온에서 5 시간 동안 저어 주었다. 반응용액은 셀라이트(Celite)를 이용해서 여과하고 용매를 제거시켜서 3-아세톡시-4-아자-3-메틸-1(3H)-아이소벤조퓨라논을 얻었다.
수율 90.2 %; 녹는점 94∼96 ℃; Rf0.78(에틸 아세테이트);1H NMR(CDCl3) δ8.82( dd,J=5.0, 1.5 Hz, 1H), 8.17(dd,J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.60(dd,J=7.7, 5.0 Hz, 1H), 2.03(s, 3H),1.91(s, 3H).
실시예 3 : 3-아세톡시-4-아자-3-메틸-1(3 H )-아이소벤조퓨라논의 제조
3-아세톡시-4-아자-3-메틸-1(3H)-아이소벤조퓨라논 4-옥사이드 0.1 g(0.45 mmol)을 메탄올 5.0 mL에 녹인 다음 1 % Pd/C (15 mg)을 넣어 주고 3 기압의 수소 분위기하에서 실온에서 5 시간 동안 저어 주었다. 반응용액은 셀라이트(Celite)를 이용해서 여과하고 용매를 제거시켜서 3-아세톡시-4-아자-3-메틸-1(3H)-아이소벤조퓨라논(수율 92 %)을 얻었다.
실시예 4 : 2-아세틸니코티닉산의 제조
3-아세톡시-4-아자-3-메틸-1(3H)-아이소벤조퓨라논 1.0 g(5.23 mmol)을 4 % 수산화나트륨 수용액 20 mL에 녹인 다음 실온에서 30 분 동안 저어주었다. 반응 용액에 묽은 염산을 이용해서 pH 2로 산성화시켜 준 뒤 테트라하이드로퓨란(THF)으로 추출하고 물과 소금으로 씻어주었다. 용매를 제거해 결정을 얻고 여과할 때 소량의 클로로포름과 디에틸 에테르로 씻어 줌으로써 2-아세틸니코티닉산을 얻었다.
수율 93.4 %; 녹는점 125∼126 ℃(문헌값 127∼128 ℃); Rf0.18(CHCl3/MeOH/NH4OH = 2/1/0.1);1H NMR(DMSO-d6) δ8.80(d,J=3.1 Hz, 1H), 8.16(dd,J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.64(dd,J=7.9, 4.8 Hz, 1H), 2.23(s, 3H).
비교예 1 : 7-메틸-2,3,4,7-테트라하이드로-1 H -퓨로[3,4-b]피리딘-5-온의 제조
3-아세톡시-4-아자-3-메틸-1(3H)-아이소벤조퓨라논 4-옥사이드 0.1 g(0.45 mmol)을 메탄올 10.0 mL에 녹인 다음 5% Pd/C (50 mg)을 넣어 주고, 1 기압의 수소 분위기하에서 실온에서 9 시간 동안 저어 주었다. 반응용액을 셀라이트(Celite)를 이용해서 여과하고 용매를 제거시켜서 7-메틸-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-퓨로[3,4-b]피리딘-5-온을 얻었다.
수율 95.8 %; 녹는점 83∼85 ℃; Rf0.43(에틸 아세테이트);1H NMR(CDCl3) δ5.78(s, 1H), 4.79(dd,J=13.3, 6.6 Hz, 1H), 3.34∼3.31(m, 2H), 2.24(t,J=6.1 Hz, 2H), 1.85∼1.77(m, 2H), 1.44(d,J=6.6 Hz, 3H).
비교예 2 : 아세트산 7-메틸-5-옥소-1,2,3,4,5,7-헥사하이드로-퓨로[3,4-b]피리딘-7-일 에스터의 제조
3-아세톡시-4-아자-3-메틸-1(3H)-아이소벤조퓨라논 4-옥사이드 0.1 g(0.45 mmol)을 메탄올 5.0 mL에 녹인 다음 5 % Pd(OH)2(25 mg)을 넣어 주고, 1 기압의 수소 분위기 하에서 6 시간동안 반응시켰다. 반응용액은 셀라이트(Celite)를 이용해서 여과하고 관 크로마토그램(n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)을 통해서 아세트산 7-메틸-5-옥소-1,2,3,4,5,7-헥사하이드로-퓨로[3,4-b]피리딘-7-일 에스터를 얻었다.
수율 70%; 녹는점 167∼169 ℃; Rf0.65(에틸 아세테이트);1H NMR(CDCl3) δ5.99(s, 1H), 3.31∼3.29(m, 2H), 2.23(t,J=6.0 Hz, 2H), 2.05(s, 3H), 1.80(s, 3H),1.79∼1.73(m, 2H).
2-아세틸니코티닉산이 제초제, 살균제, 살충제, 의약품 및 염료 등의 완제품을 생산하기 위한 중간체로서 그 용도가 다양한 바, 이러한 유효 중간체를 경제성있게 합성하는 본원발명은 산업적으로 그 적용가치가 매우 크고, 또한 유사 중간체 합성에도 그 기여하는 바가 매우 크다.

Claims (2)

  1. 니코티닉산 N-옥사이드를 아세틸화하고 탈산소화한 후에 알칼리 수용액 및 산 수용액으로 처리하여 2-아세틸니코티닉산을 제조하는 방법에 있어서,
    상기 탈산소화 반응을 알콜용매와 Pd/C 촉매 및 수소분위기 조건으로 수행하는 것을 특징으로 하는 2-아세틸니코티닉산의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 탈산소화 반응은 알콜용매와 0.5 ∼ 3 % Pd/C 촉매 및 1 ∼ 10 atm의 수소분위기 조건으로 수행하는 것을 특징으로 하는 2-아세틸니코티닉산의 제조방법.
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